JPH10265464A - Ldl受容体遺伝子発現増強剤 - Google Patents
Ldl受容体遺伝子発現増強剤Info
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- JPH10265464A JPH10265464A JP9090208A JP9020897A JPH10265464A JP H10265464 A JPH10265464 A JP H10265464A JP 9090208 A JP9090208 A JP 9090208A JP 9020897 A JP9020897 A JP 9020897A JP H10265464 A JPH10265464 A JP H10265464A
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】
【課題】直接的または間接的に染色体レベルでLDL受
容体合成を制御し、高脂血症の処置に有用な化合物を提
供する。 【解決手段】次式で表される化合物またはその医薬的に
受容しうる塩を含有するLDL受容体遺伝子発現増強
剤。 【化1】 式中、R1 はフェニル又はヘテロ環基を表す。R2 はフ
ェニル、ナフチル、アラルキル、複素芳香環基、アルキ
ル又はアルケニルを表し、これらは置換基を有していて
もよい。X及びR3 は又はのとおりである。Xは
酸素原子又は硫黄原子を表し、R3 はフェニル、ナフチ
ル、アラルキル、複素芳香環基、アルキル、シクロアル
キル又はアルケニルを表し、これらは置換基を有してい
てもよい。Xは−NR4 −基(R4 は水素原子又は置
換されていてもよいアルキル基を表す)を示し、R3 は
上記のとおりであるか、又はR4 とR3 とが結合し、こ
れらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素ヘテロ環
基を表す。
容体合成を制御し、高脂血症の処置に有用な化合物を提
供する。 【解決手段】次式で表される化合物またはその医薬的に
受容しうる塩を含有するLDL受容体遺伝子発現増強
剤。 【化1】 式中、R1 はフェニル又はヘテロ環基を表す。R2 はフ
ェニル、ナフチル、アラルキル、複素芳香環基、アルキ
ル又はアルケニルを表し、これらは置換基を有していて
もよい。X及びR3 は又はのとおりである。Xは
酸素原子又は硫黄原子を表し、R3 はフェニル、ナフチ
ル、アラルキル、複素芳香環基、アルキル、シクロアル
キル又はアルケニルを表し、これらは置換基を有してい
てもよい。Xは−NR4 −基(R4 は水素原子又は置
換されていてもよいアルキル基を表す)を示し、R3 は
上記のとおりであるか、又はR4 とR3 とが結合し、こ
れらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素ヘテロ環
基を表す。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、中でも高脂血症治療剤
として有用なLDL受容体遺伝子発現増強剤に関し、さ
らに、 LDL受容体遺伝子発現増強作用を有する新規
な1,2,4−トリアジン誘導体に関する。
として有用なLDL受容体遺伝子発現増強剤に関し、さ
らに、 LDL受容体遺伝子発現増強作用を有する新規
な1,2,4−トリアジン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】肝細胞における低密度リポタンパク(l
ow density lipoprotein; L
DL)受容体は、血中コレステロール濃度の調節に重要
な役割を持っている。すなわち、3−ヒドロキシ−3−
メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素
阻害剤による肝細胞におけるコレステロール合成阻害が
間接的にLDL受容体の発現を増加させ、その結果、L
DL受容体による血中からのLDLの取り込みが増加し
て、血中コレステロールの低下を導くことが明らかとな
っている。また、1,2,4−トリアジン誘導体につい
ては、例えば、LiebigsAnnalen der
Chemie、631頁、1990年や、Chemi
cal and Pharmaceutical Bu
lletin、926頁、1973年、薬学雑誌、第1
12巻、729頁、1992年、Journalof
Organic Chemistry、第52巻、42
87頁、1987年、特開昭63−225366号公
報、特開平5−45816号公報等に記載されている
が、LDL受容体遺伝子発現増強剤および高脂血症治療
薬としては知られていない。
ow density lipoprotein; L
DL)受容体は、血中コレステロール濃度の調節に重要
な役割を持っている。すなわち、3−ヒドロキシ−3−
メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素
阻害剤による肝細胞におけるコレステロール合成阻害が
間接的にLDL受容体の発現を増加させ、その結果、L
DL受容体による血中からのLDLの取り込みが増加し
て、血中コレステロールの低下を導くことが明らかとな
っている。また、1,2,4−トリアジン誘導体につい
ては、例えば、LiebigsAnnalen der
Chemie、631頁、1990年や、Chemi
cal and Pharmaceutical Bu
lletin、926頁、1973年、薬学雑誌、第1
12巻、729頁、1992年、Journalof
Organic Chemistry、第52巻、42
87頁、1987年、特開昭63−225366号公
報、特開平5−45816号公報等に記載されている
が、LDL受容体遺伝子発現増強剤および高脂血症治療
薬としては知られていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】HMG−CoA還元酵
素阻害剤は、血中コレステロールを低下させることが出
来る薬剤として臨床上高い評価を受けている。しかしな
がら、高い血清コレステロール値を持つ家族性高コレス
テロール血症の患者、あるいは冠動脈疾患をもつ患者に
対し、目標とする低レベルの血清コレステロール値まで
下げるには十分な効果を有しておらず、このような患者
にも有効な、よりシャープな血中LDL濃度低下作用を
有する高脂血症治療剤が望まれている。
素阻害剤は、血中コレステロールを低下させることが出
来る薬剤として臨床上高い評価を受けている。しかしな
がら、高い血清コレステロール値を持つ家族性高コレス
テロール血症の患者、あるいは冠動脈疾患をもつ患者に
対し、目標とする低レベルの血清コレステロール値まで
下げるには十分な効果を有しておらず、このような患者
にも有効な、よりシャープな血中LDL濃度低下作用を
有する高脂血症治療剤が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】HMG−CoA還元酵素
阻害剤が、コレステロール合成阻害を介して間接的にL
DL受容体の合成を促進するのに対し、 LDL受容体
遺伝子発現増強剤は、より直接的にLDL受容体の合成
を促進することにより、よりシャープな血中LDL濃度
低下作用を示すことが期待できる。LDL受容体の各々
の遺伝子の上流には、それぞれSRE(Sterol
Regulatory Element)と呼ばれる配
列が存在し、細胞内遊離コレステロールにより転写調節
を受けている(Goldstein & Brown、
Nature、第343巻、425ページ、1990
年)。近年、LDL受容体遺伝子のSREに結合する物
質としてSREBP(SRE bindingprot
ein)が同定され( Goldstein、Brow
nら、TheJournal of Biologic
al Chemistry、第268巻、14497ペ
ージ、1993年)、このSREBPがLDL受容体遺
伝子のSREに結合することによりLDL受容体遺伝子
の転写が活性化されることが報告された( Golds
tein、Brownら、Cell、第75巻、187
ページ、1993年およびProceeding of
the Natural Academy of S
cience、第90巻、11603ページ、1993
年)。これらの作用を利用し、選択的にLDL受容体の
発現を活性化することにより、血中コレステロールを低
下させる新しい作用機序の薬剤を開発することができ
る。
阻害剤が、コレステロール合成阻害を介して間接的にL
DL受容体の合成を促進するのに対し、 LDL受容体
遺伝子発現増強剤は、より直接的にLDL受容体の合成
を促進することにより、よりシャープな血中LDL濃度
低下作用を示すことが期待できる。LDL受容体の各々
の遺伝子の上流には、それぞれSRE(Sterol
Regulatory Element)と呼ばれる配
列が存在し、細胞内遊離コレステロールにより転写調節
を受けている(Goldstein & Brown、
Nature、第343巻、425ページ、1990
年)。近年、LDL受容体遺伝子のSREに結合する物
質としてSREBP(SRE bindingprot
ein)が同定され( Goldstein、Brow
nら、TheJournal of Biologic
al Chemistry、第268巻、14497ペ
ージ、1993年)、このSREBPがLDL受容体遺
伝子のSREに結合することによりLDL受容体遺伝子
の転写が活性化されることが報告された( Golds
tein、Brownら、Cell、第75巻、187
ページ、1993年およびProceeding of
the Natural Academy of S
cience、第90巻、11603ページ、1993
年)。これらの作用を利用し、選択的にLDL受容体の
発現を活性化することにより、血中コレステロールを低
下させる新しい作用機序の薬剤を開発することができ
る。
【0005】本発明は、直接的にまたは間接的に遺伝子
の転写レベルでLDL受容体合成を制御し、高脂血症の
処置に有用なLDL受容体遺伝子発現増強剤を提供す
る。また、本発明は、LDL受容体合成の制御、血清L
DLコレステロール濃度の低下および動脈硬化症防止の
治療に有用な新規な化合物を提供する。すなわち、本発
明は式(I)
の転写レベルでLDL受容体合成を制御し、高脂血症の
処置に有用なLDL受容体遺伝子発現増強剤を提供す
る。また、本発明は、LDL受容体合成の制御、血清L
DLコレステロール濃度の低下および動脈硬化症防止の
治療に有用な新規な化合物を提供する。すなわち、本発
明は式(I)
【化6】 [式中、R1 は置換されていてもよいフェニルまたは置
換されていてもよいヘテロ環基を表す。R2 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、または置換されていてもよいアルケニルを表
す。X及びR3 は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置
換されていてもよいアルケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を表す。)で表される基
を示し、R3 は上記と同じものを表すか、またはR4 と
R3 とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒にな
って、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基を表
す。]で表される1,2,4−トリアジン誘導体または
その医薬的に受容しうる塩を含有するLDL受容体遺伝
子発現増強剤に関する。さらに本発明は、上記式(I)
において、 R1 は置換されていてもよい含窒素芳香環
基であり、R2 は置換されていてもよいフェニル、置換
されていてもよいナフチル、置換されていてもよいアラ
ルキル、置換されていてもよい5〜6員複素芳香環基、
置換されていてもよいアルキル、または置換されていて
もよいアルケニルであり、Xは酸素原子または硫黄原子
であり、X及びR3 は下記またはのとおり(R3
は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよ
いナフチル、置換されていてもよいアラルキル、置換さ
れていてもよい5〜6員複素芳香環基、置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル
または置換されていてもよいアルケニルである。Xは
式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置換され
ていてもよいアルキル基を表す。)で表される基であ
り、R3 は上記と同じものであるか、またはR4 とR3
とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基であ
る。)である、新規な1,2,4−トリアジン誘導体ま
たはその医薬的に受容しうる塩に関する。
換されていてもよいヘテロ環基を表す。R2 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、または置換されていてもよいアルケニルを表
す。X及びR3 は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置
換されていてもよいアルケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を表す。)で表される基
を示し、R3 は上記と同じものを表すか、またはR4 と
R3 とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒にな
って、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基を表
す。]で表される1,2,4−トリアジン誘導体または
その医薬的に受容しうる塩を含有するLDL受容体遺伝
子発現増強剤に関する。さらに本発明は、上記式(I)
において、 R1 は置換されていてもよい含窒素芳香環
基であり、R2 は置換されていてもよいフェニル、置換
されていてもよいナフチル、置換されていてもよいアラ
ルキル、置換されていてもよい5〜6員複素芳香環基、
置換されていてもよいアルキル、または置換されていて
もよいアルケニルであり、Xは酸素原子または硫黄原子
であり、X及びR3 は下記またはのとおり(R3
は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよ
いナフチル、置換されていてもよいアラルキル、置換さ
れていてもよい5〜6員複素芳香環基、置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル
または置換されていてもよいアルケニルである。Xは
式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置換され
ていてもよいアルキル基を表す。)で表される基であ
り、R3 は上記と同じものであるか、またはR4 とR3
とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基であ
る。)である、新規な1,2,4−トリアジン誘導体ま
たはその医薬的に受容しうる塩に関する。
【0006】以下、本明細書で使われる用語について詳
説する。「置換フェニル」、「置換ナフチル」、「置換
フリル」、「置換ピリジル」および「置換チエニル」の
置換基は1個または複数個置換していてもよく、そのよ
うな置換基としては、例えばハロ、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メル
カプト、−S(O)n(C1〜C4アルキル)、カルボキ
シ、エステル、非置換または置換アミノ、非置換または
置換アミド、非置換または置換フェニル、非置換または
置換フェニルオキシ等を挙げることができる(上記式に
おいて、nは0、1または2である。以下同じ)。「アラ
ルキル」としては炭素原子数13個以下のアラルキルが
挙げられ、さらにそのアリール部分としては、例えばフ
ェニル、ナフチル等の炭素原子数10以下のアリール基
が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル等の炭素原子数3以下のアルキル基が挙げられ
る。代表的なアラルキル基は例えばベンジル基が挙げら
れる。
説する。「置換フェニル」、「置換ナフチル」、「置換
フリル」、「置換ピリジル」および「置換チエニル」の
置換基は1個または複数個置換していてもよく、そのよ
うな置換基としては、例えばハロ、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メル
カプト、−S(O)n(C1〜C4アルキル)、カルボキ
シ、エステル、非置換または置換アミノ、非置換または
置換アミド、非置換または置換フェニル、非置換または
置換フェニルオキシ等を挙げることができる(上記式に
おいて、nは0、1または2である。以下同じ)。「アラ
ルキル」としては炭素原子数13個以下のアラルキルが
挙げられ、さらにそのアリール部分としては、例えばフ
ェニル、ナフチル等の炭素原子数10以下のアリール基
が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル等の炭素原子数3以下のアルキル基が挙げられ
る。代表的なアラルキル基は例えばベンジル基が挙げら
れる。
【0007】「置換アラルキル」の置換基は、アリール
部分および/またはアルキル部分に1個または複数個置
換していてもよく、そのような置換基としては、例えば
ハロ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル、
C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ニトロ、メルカプト、−S(O)n (C1〜C4
アルキル)、カルボキシ、エステル、非置換または置換
アミノ、非置換または置換アミド、置換フェニルオキシ
等を挙げることができる。
部分および/またはアルキル部分に1個または複数個置
換していてもよく、そのような置換基としては、例えば
ハロ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル、
C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロ
キシ、ニトロ、メルカプト、−S(O)n (C1〜C4
アルキル)、カルボキシ、エステル、非置換または置換
アミノ、非置換または置換アミド、置換フェニルオキシ
等を挙げることができる。
【0008】「5〜6員複素芳香環基」としては、例え
ば酸素原子、硫黄原子、窒素原子等の複素原子1個と炭
素原子からなる5〜6員複素芳香環が挙げられ、さらに
具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル等を
例示することができる。「置換5〜6員複素芳香環基」
の置換基は1個または複数個置換していてもよく、その
ような置換基としては、例えばハロ、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、−S(O)n (C1〜C4アル
キル)、カルボキシ、エステル、非置換または置換アミ
ノ、非置換または置換アミド、非置換または置換フェニ
ルオキシ等を挙げることができる。
ば酸素原子、硫黄原子、窒素原子等の複素原子1個と炭
素原子からなる5〜6員複素芳香環が挙げられ、さらに
具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル等を
例示することができる。「置換5〜6員複素芳香環基」
の置換基は1個または複数個置換していてもよく、その
ような置換基としては、例えばハロ、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、−S(O)n (C1〜C4アル
キル)、カルボキシ、エステル、非置換または置換アミ
ノ、非置換または置換アミド、非置換または置換フェニ
ルオキシ等を挙げることができる。
【0009】「シクロアルキル」としては、例えば、シ
クロプロピル、シクロへキシル等の3〜8員の環構造を
有する飽和炭化水素基が挙げられ、「置換シクロアルキ
ル」の置換基は1個または複数個置換していてもよく、
そのような置換基としては、例えばハロ、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−S(O)n (C1〜C4アルキル)、非置換また
は置換アミノ、非置換または置換アミド等を挙げること
ができる。「アルキル」は、それ自身または他の置換基
の部分として、別段の指摘がない限り、例えば炭素原子
1〜6個を持つ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基であ
って、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、n−ペンチル、n−ヘキシルのような直鎖または分
枝鎖の基、および指摘したところでは2−メチルペンチ
ルなどのようなさらに高級な同族体と異性体を表す。
クロプロピル、シクロへキシル等の3〜8員の環構造を
有する飽和炭化水素基が挙げられ、「置換シクロアルキ
ル」の置換基は1個または複数個置換していてもよく、
そのような置換基としては、例えばハロ、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−S(O)n (C1〜C4アルキル)、非置換また
は置換アミノ、非置換または置換アミド等を挙げること
ができる。「アルキル」は、それ自身または他の置換基
の部分として、別段の指摘がない限り、例えば炭素原子
1〜6個を持つ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基であ
って、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、n−ペンチル、n−ヘキシルのような直鎖または分
枝鎖の基、および指摘したところでは2−メチルペンチ
ルなどのようなさらに高級な同族体と異性体を表す。
【0010】「置換アルキル」の置換基は1個または複
数個置換していてもよく、そのような置換基としては、
例えばハロ、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、エス
テル、カルボン酸、メルカプト、−S(O)n (C1〜
C4アルキル)、非置換または置換アミノ、非置換また
は置換アミド、非置換または置換フリル、非置換または
置換チエニル、非置換または置換ピリジル等を挙げるこ
とができる。更に具体的には、フリルメチル、チエニル
メチル、ピリジルメチル、エトキシエチル、ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシペンチル、ジメチルアミノエチル、
ジエチルアミノエチル、ジイソプロピルアミノエチル、
ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルエチル等を挙げることができる。
「アルケニル」としては、ビニル、1−プロペニル、ア
リル、イソプロペニル、多数のブテニル異性体等の炭素
原子数2〜6の直鎖または分枝鎖のモノ不飽和炭化水素
基が挙げられ、「置換アルケニル」の置換基は1個また
は複数個置換していてもよく、そのような置換基として
は、例えばハロ、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、
エステル、メルカプト、S(O)n(C1〜C4アルキ
ル)、非置換または置換アミノ、非置換または置換アミ
ド等を挙げることができる。「ハロ」は、クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヨードを意味する。
数個置換していてもよく、そのような置換基としては、
例えばハロ、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、エス
テル、カルボン酸、メルカプト、−S(O)n (C1〜
C4アルキル)、非置換または置換アミノ、非置換また
は置換アミド、非置換または置換フリル、非置換または
置換チエニル、非置換または置換ピリジル等を挙げるこ
とができる。更に具体的には、フリルメチル、チエニル
メチル、ピリジルメチル、エトキシエチル、ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシペンチル、ジメチルアミノエチル、
ジエチルアミノエチル、ジイソプロピルアミノエチル、
ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルエチル等を挙げることができる。
「アルケニル」としては、ビニル、1−プロペニル、ア
リル、イソプロペニル、多数のブテニル異性体等の炭素
原子数2〜6の直鎖または分枝鎖のモノ不飽和炭化水素
基が挙げられ、「置換アルケニル」の置換基は1個また
は複数個置換していてもよく、そのような置換基として
は、例えばハロ、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、
エステル、メルカプト、S(O)n(C1〜C4アルキ
ル)、非置換または置換アミノ、非置換または置換アミ
ド等を挙げることができる。「ハロ」は、クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヨードを意味する。
【0011】「置換アミノ」は、アミノ基の水素が一つ
または両方が独立に、例えばハロ、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、−S(O)n(C1〜C4アルキ
ル)等の基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ
等を挙げることができる。「ヘテロ環基」は芳香環また
は飽和もしくは不飽和脂肪族ヘテロ環であってよく、例
えばピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペリジ
ニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピロリジニ
ル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ
ニル、チアジアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、
テトラヒドロピラニル、チエニル、チアモルホリニル、
チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスル
ホン、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルなどの、
窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた1〜3個のヘテロ原
子と炭素原子で構成される5員環もしくは6員環ヘテロ
環基が挙げられ、その置換基としては、例えばハロ、C
1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4
アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−S(O)n(C
1〜C4アルキル)、カルボキシ、エステル、非置換ま
たは置換アミノ、非置換または置換アミド等から独立に
1〜2個選ばれる。
または両方が独立に、例えばハロ、C1〜C4アルキ
ル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、−S(O)n(C1〜C4アルキ
ル)等の基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ
等を挙げることができる。「ヘテロ環基」は芳香環また
は飽和もしくは不飽和脂肪族ヘテロ環であってよく、例
えばピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペリジ
ニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピロリジニ
ル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ
ニル、チアジアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、
テトラヒドロピラニル、チエニル、チアモルホリニル、
チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスル
ホン、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルなどの、
窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた1〜3個のヘテロ原
子と炭素原子で構成される5員環もしくは6員環ヘテロ
環基が挙げられ、その置換基としては、例えばハロ、C
1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4
アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−S(O)n(C
1〜C4アルキル)、カルボキシ、エステル、非置換ま
たは置換アミノ、非置換または置換アミド等から独立に
1〜2個選ばれる。
【0012】「含窒素ヘテロ環基」としては、窒素原子
1〜2個、酸素原子0〜1個、硫黄原子0〜1個および
炭素原子で構成される5〜6員の飽和もしくは不飽和脂
肪族のヘテロ環基が挙げられ、さらに具体的には例え
ば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ
等が挙げられる。その置換基としては、例えばハロ、非
置換または置換C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケ
ニル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−S(O)n(C1〜C4アルキル)、カルボキシ、
エステル、非置換または置換アミノ、非置換または置換
アミド等から独立に1〜2個選ばれる。「含窒素芳香環
基」としては、例えばピリジル、ピリダジル、ピリミジ
ル、ピラジルなどの、窒素原子1〜2個と炭素原子で構
成される6員環芳香環基が挙げられ、その置換基として
は、例えばハロ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アル
ケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−S(O)n(C1〜C4アルキル)、カルボキシ、
エステル、非置換または置換アミノ、非置換または置換
アミド等から独立に1〜2個選ばれる。
1〜2個、酸素原子0〜1個、硫黄原子0〜1個および
炭素原子で構成される5〜6員の飽和もしくは不飽和脂
肪族のヘテロ環基が挙げられ、さらに具体的には例え
ば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ
等が挙げられる。その置換基としては、例えばハロ、非
置換または置換C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケ
ニル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−S(O)n(C1〜C4アルキル)、カルボキシ、
エステル、非置換または置換アミノ、非置換または置換
アミド等から独立に1〜2個選ばれる。「含窒素芳香環
基」としては、例えばピリジル、ピリダジル、ピリミジ
ル、ピラジルなどの、窒素原子1〜2個と炭素原子で構
成される6員環芳香環基が挙げられ、その置換基として
は、例えばハロ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アル
ケニル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、−S(O)n(C1〜C4アルキル)、カルボキシ、
エステル、非置換または置換アミノ、非置換または置換
アミド等から独立に1〜2個選ばれる。
【0013】「エステル」とはエステル化されたカルボ
キシル基を意味し、例えば(C1〜C4アルコキシ)カ
ルボニル基、(炭素原子数10個以下のアリール)オキ
シカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル等が含ま
れる。「エステル」の代表例としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等を挙げることができる。 「アミド」とはアミ
ド化されたカルボキシル基、あるいはアシル化されたア
ミノ基を意味し、例えば、メチルカルボニルアミノなど
が挙げられる。「アシル」には、非置換または置換フェ
ニルカルボニル、非置換または置換ナフチルカルボニ
ル、非置換または置換アラルキルカルボニル、非置換ま
たは置換5〜6員環複素芳香環カルボニル、非置換また
は置換(C1〜C6アルキル)カルボニル、非置換また
は置換(C2〜C6アルケニル)カルボニル等を挙げる
ことができる。「置換アミド」は、アミド窒素に結合す
る水素が一つまたは両方が独立に、例えばハロ、C1〜
C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アル
コキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−S(O)n(C1〜
C4アルキル)等の基で置換されたアミド基を意味す
る。「ピリジル」には、2−ピリジル、3−ピリジル、
4−ピリジルがあり、好適には2−ピリジルが挙げられ
る。
キシル基を意味し、例えば(C1〜C4アルコキシ)カ
ルボニル基、(炭素原子数10個以下のアリール)オキ
シカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル等が含ま
れる。「エステル」の代表例としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等を挙げることができる。 「アミド」とはアミ
ド化されたカルボキシル基、あるいはアシル化されたア
ミノ基を意味し、例えば、メチルカルボニルアミノなど
が挙げられる。「アシル」には、非置換または置換フェ
ニルカルボニル、非置換または置換ナフチルカルボニ
ル、非置換または置換アラルキルカルボニル、非置換ま
たは置換5〜6員環複素芳香環カルボニル、非置換また
は置換(C1〜C6アルキル)カルボニル、非置換また
は置換(C2〜C6アルケニル)カルボニル等を挙げる
ことができる。「置換アミド」は、アミド窒素に結合す
る水素が一つまたは両方が独立に、例えばハロ、C1〜
C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アル
コキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−S(O)n(C1〜
C4アルキル)等の基で置換されたアミド基を意味す
る。「ピリジル」には、2−ピリジル、3−ピリジル、
4−ピリジルがあり、好適には2−ピリジルが挙げられ
る。
【0014】本発明LDL受容体遺伝子発現増強剤の有
効成分として好適な化合物は次式に示す構造を持つ。
効成分として好適な化合物は次式に示す構造を持つ。
【化7】 [式中、R1 は置換されていてもよい含窒素芳香環基を
表す。R2 は置換されていてもよいフェニル基を表す。
X及びR3 は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいシク
ロアルキルまたは置換されていてもよいC1〜C6アル
ケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表す。)で
表される基を示し、R3 は上記と同じものを表すか、ま
たはR4 とR3 とが結合し、これらが結合する窒素原子
と一緒になって、置換されてもいてもよいピロリジノ、
置換されていてもよいピペリジノ、置換されていてもよ
いモルホリノまたは置換されていてもよいピペラジノを
表す。]
表す。R2 は置換されていてもよいフェニル基を表す。
X及びR3 は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいシク
ロアルキルまたは置換されていてもよいC1〜C6アル
ケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表す。)で
表される基を示し、R3 は上記と同じものを表すか、ま
たはR4 とR3 とが結合し、これらが結合する窒素原子
と一緒になって、置換されてもいてもよいピロリジノ、
置換されていてもよいピペリジノ、置換されていてもよ
いモルホリノまたは置換されていてもよいピペラジノを
表す。]
【0015】本発明LDL受容体遺伝子発現増強剤の有
効成分としてより好適な化合物は次式に示す構造を持
つ。
効成分としてより好適な化合物は次式に示す構造を持
つ。
【化8】 [式中、R1 は置換されていてもよいピリジル基を表
す。R2 は置換されていてもよいフェニル基を表す。X
及びR3 は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香族環、置換されていてもよいC
1〜C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ
ルまたは置換されていてもよいC1〜C6アルケニルを
表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表す。)で
表される基を示し、R3 は上記と同じものを表すか、ま
たはR4 とR3 とが結合し、これらが結合する窒素原子
と一緒になって、置換されてもいてもよいピロリジノ、
置換されていてもよいピペリジノ、置換されていてもよ
いモルホリノまたは置換されていてもよいピペラジノを
表す。]
す。R2 は置換されていてもよいフェニル基を表す。X
及びR3 は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香族環、置換されていてもよいC
1〜C6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ
ルまたは置換されていてもよいC1〜C6アルケニルを
表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表す。)で
表される基を示し、R3 は上記と同じものを表すか、ま
たはR4 とR3 とが結合し、これらが結合する窒素原子
と一緒になって、置換されてもいてもよいピロリジノ、
置換されていてもよいピペリジノ、置換されていてもよ
いモルホリノまたは置換されていてもよいピペラジノを
表す。]
【0016】本発明医薬の有効成分として有用な化合物
を具体的に列挙すると以下のようになる。5−アリルア
ミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−
ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5−(t−ブチ
ルアミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−3−
(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5−ベン
ジルアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−3−
(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、6−
(2,4−ジクロロフェニル)−5−シクロへキシルア
ミノ−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−ベンジルアミノ−6−(4−メトキシフェニ
ル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(4−フルオロベンジルアミノ)−6−(4−
メトキシフェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,
4−トリアジン、5−(4−クロロベンジルアミノ)−
6−(4−メトキシフェニル)−3−(2−ピリジル)
−1,2,4−トリアジン、5−ベンジルアミノ−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−フルオロ
ベンジルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン、5−(3−メトキシベンジ
ルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、
を具体的に列挙すると以下のようになる。5−アリルア
ミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(2−
ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5−(t−ブチ
ルアミノ)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−3−
(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5−ベン
ジルアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)−3−
(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、6−
(2,4−ジクロロフェニル)−5−シクロへキシルア
ミノ−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−ベンジルアミノ−6−(4−メトキシフェニ
ル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(4−フルオロベンジルアミノ)−6−(4−
メトキシフェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,
4−トリアジン、5−(4−クロロベンジルアミノ)−
6−(4−メトキシフェニル)−3−(2−ピリジル)
−1,2,4−トリアジン、5−ベンジルアミノ−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−フルオロ
ベンジルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン、5−(3−メトキシベンジ
ルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、
【0017】5−(2−メトキシベンジルアミノ)−3
−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−ジメチ
ルアミノベンジルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、5−(4−ニトロベンジルアミノ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、3−(2−ピリジ
ル)−5−(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)
−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,
4−トリアジン、3−(2−ピリジル)−5−(2−ピ
リジルメチルアミノ)−6−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,2,4−トリアジン、3−(2−ピリ
ジル)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、3−(2−ピリジル)−5−(4−ピリジルメチ
ルアミノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン、5−ペンチルアミノ−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、
−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−ジメチ
ルアミノベンジルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、5−(4−ニトロベンジルアミノ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、3−(2−ピリジ
ル)−5−(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)
−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,
4−トリアジン、3−(2−ピリジル)−5−(2−ピ
リジルメチルアミノ)−6−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,2,4−トリアジン、3−(2−ピリ
ジル)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、3−(2−ピリジル)−5−(4−ピリジルメチ
ルアミノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン、5−ペンチルアミノ−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、
【0018】5−(2−エトキシエチルアミノ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、3−(2−ピリジ
ル)−5−(2−チエニルメチルアミノ)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、1−フェニルー2−(3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−ジオ
ール、(ベンジル−(3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン−5−イル)−アミノ)−エタノール、5−(2−
フェニルエチルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン、5−(N−メチルベンジルアミノ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−メトキシ
フェニルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−モルホリノ−3
−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン−5−イルアミノ)−ペンタ
ン−1−オール、
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、3−(2−ピリジ
ル)−5−(2−チエニルメチルアミノ)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、1−フェニルー2−(3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−ジオ
ール、(ベンジル−(3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン−5−イル)−アミノ)−エタノール、5−(2−
フェニルエチルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン、5−(N−メチルベンジルアミノ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−メトキシ
フェニルアミノ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−モルホリノ−3
−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフ
ェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン−5−イルアミノ)−ペンタ
ン−1−オール、
【0019】2−(4−(3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン−5−イル)−ピペラジン−1−イル)−エタ
ノール、 2−エチル−2−(3−(2−ピリジル)−
6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4
−トリアジン−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−
ジオール、5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェ
ニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)
−3−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5
−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3−
(4−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5−エト
キシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−メト
キシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−ベン
ジルオキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5
−ベンジルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−エチルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、5−フルフリルチオ−3−(2−ピリジル)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン−5−イル)−ピペラジン−1−イル)−エタ
ノール、 2−エチル−2−(3−(2−ピリジル)−
6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4
−トリアジン−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−
ジオール、5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェ
ニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)
−3−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5
−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3−
(4−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、5−エト
キシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−メト
キシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−ベン
ジルオキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5
−ベンジルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−エチルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、5−フルフリルチオ−3−(2−ピリジル)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、
【0020】5−フェニルチオ−3−(2−ピリジル)
−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,
4−トリアジン、5−(2−ジメチルアミノエチルチ
オ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4
−クロロベンジルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン、5−(2−フルオロベンジルチオ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(4−メチルベンジルチオ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、5−(2−エトキシカルボニ
ルエチルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、3−(2−ピリジル)−5−(2−ピリジルチオ)
−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,
4−トリアジン、5−エトキシカルボニルメチルチオ−
3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,2,4−トリアジン、
−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,
4−トリアジン、5−(2−ジメチルアミノエチルチ
オ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4
−クロロベンジルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン、5−(2−フルオロベンジルチオ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(4−メトキシ
ベンジルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(4−メチルベンジルチオ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、5−(2−エトキシカルボニ
ルエチルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、3−(2−ピリジル)−5−(2−ピリジルチオ)
−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,
4−トリアジン、5−エトキシカルボニルメチルチオ−
3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,2,4−トリアジン、
【0021】2−(3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン−5−イルスルファニル)−エタノール、5−アリル
チオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−ペン
チルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−
シクロへキシルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、5−(2−ジイソプロピルアミノエチルチオ)−
3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(2 −ア
セチルアミノエチルチオ)−3−(2−ピリジル)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−
5−イルスルファニル)酢酸、5−(2−ジエチルアミ
ノエチルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(2−フェニルエチルチオ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン−5−イルスルファニル)−エタノール、5−アリル
チオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−ペン
チルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、5−
シクロへキシルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、5−(2−ジイソプロピルアミノエチルチオ)−
3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,2,4−トリアジン、5−(2 −ア
セチルアミノエチルチオ)−3−(2−ピリジル)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−
5−イルスルファニル)酢酸、5−(2−ジエチルアミ
ノエチルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、5−(2−フェニルエチルチオ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、
【0022】5−(3−フェニルプロピルチオ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(3−ジメチル
アミノプロピルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン。
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、5−(3−ジメチル
アミノプロピルチオ)−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン。
【0023】上述の通り、本発明医薬の有効成分には、
前記式(1)で示される化合物の医薬品として許容され
る塩が含まれる。本発明の特定化合物は多数の無機酸、
有機酸、または無機塩基と反応して医薬的に許容しうる
塩を形成する。酸付加塩を形成するために通常用いる酸
は、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸などが挙げられる。有機カルボン酸としては、例え
ばギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベ
ンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸な
どが挙げられる。塩基付加塩はアンモニウム、アルカリ
金属やアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものが含まれる。
塩基付加塩を製造するのに有用な塩基は、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げら
れる。カリウムおよびナトリウムは殊に好適である。さ
らに、本発明医薬の有効成分である前記化合物またはそ
の塩は、無水物であるほか、一水和物、二水和物などの
水和物あるいは溶媒和物であってもよい。
前記式(1)で示される化合物の医薬品として許容され
る塩が含まれる。本発明の特定化合物は多数の無機酸、
有機酸、または無機塩基と反応して医薬的に許容しうる
塩を形成する。酸付加塩を形成するために通常用いる酸
は、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸などが挙げられる。有機カルボン酸としては、例え
ばギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。
スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベ
ンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸な
どが挙げられる。塩基付加塩はアンモニウム、アルカリ
金属やアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
などのような無機塩基から誘導されるものが含まれる。
塩基付加塩を製造するのに有用な塩基は、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げら
れる。カリウムおよびナトリウムは殊に好適である。さ
らに、本発明医薬の有効成分である前記化合物またはそ
の塩は、無水物であるほか、一水和物、二水和物などの
水和物あるいは溶媒和物であってもよい。
【0024】本発明医薬の有効成分は当業者に公知の方
法、例えば、Liebigs Annalen der
Chemie、631頁、1990年や、Heter
ocycles、第26巻、3259頁、1987年に
記載の方法に準じて合成される。すなわち、前記一般式
(I)によって示される1,2,4−トリアジン誘導体
は、一般式(II)
法、例えば、Liebigs Annalen der
Chemie、631頁、1990年や、Heter
ocycles、第26巻、3259頁、1987年に
記載の方法に準じて合成される。すなわち、前記一般式
(I)によって示される1,2,4−トリアジン誘導体
は、一般式(II)
【化9】 [式中、R1 、R2 は前記と同じ]によって示される
1,2,4−トリアジン−5−オン誘導体を一般式(I
II)
1,2,4−トリアジン−5−オン誘導体を一般式(I
II)
【化10】 [式中、R1 、R2 は前記と同じ]で示される5−クロ
ロ−1,2,4−トリアジン誘導体に導き、次いで、所
望のアミンあるいはアルコキサイドあるいはチオールと
反応させることにより製造される。
ロ−1,2,4−トリアジン誘導体に導き、次いで、所
望のアミンあるいはアルコキサイドあるいはチオールと
反応させることにより製造される。
【0025】一般式(I)によって示される化合物のう
ち5−アミノ−1,2,4−トリアジン誘導体、および
5−オキシ−1,2,4−トリアジン誘導体の製造法を
さらに詳しく説明すると、1,2,4−トリアジン−5
−オン誘導体(II)を塩化チオニル存在下、また必要
があれば適当な溶媒中にて加熱することにより、目的の
5−クロロ−1,2,4−トリアジン誘導体(III)
を製造することができる。生成した5−クロロ−1,
2,4−トリアジン誘導体(III)を所望のアミンあ
るいはアルコキサイドを過剰量用い、適当な溶媒中で反
応させることにより、目的の一般式(I)によって示さ
れる化合物のうち5−アミノ−1,2,4−トリアジン
誘導体、および5−オキシ−1,2,4−トリアジン誘
導体が製造される。一般式(I)によって示される化合
物のうち5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体の製
造法をさらに詳しく説明すると、5−クロロ−1,2,
4−トリアジン誘導体(III)を適当な溶媒中にて塩
基性物質存在下、所望のチオールを過剰量用い反応させ
ることにより、目的の一般式(I)によって示される化
合物のうち5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体が
製造される。また1,2,4−トリアジン誘導体(I)
を製造する際、5−クロロ−1,2,4−トリアジン誘
導体は必ずしも単離の必要はなく、そのまま次の工程へ
と用いることができる。使用される溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、四塩
化炭素、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
およびジメチルホルムアミドなどが挙げられるが、特に
これに限定するものではなく、反応に支障無い溶媒なら
ば使用可能である。反応は、一般式(I)で示される化
合物のうち、5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体
を得る場合は0〜100℃の間の温度で、好ましくは0
〜60℃の間の温度で反応を行う。その他の化合物
(I)及び化合物(III)の製造工程においては40
〜200℃の間の温度で、好ましくは60〜150℃の
間の温度で反応を行う。また一般式(I)で示される化
合物のうち、5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体
を得る場合に用いられる塩基性物質としては、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の有機塩基性物質、あるいは
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基性物質が挙げられる。
ち5−アミノ−1,2,4−トリアジン誘導体、および
5−オキシ−1,2,4−トリアジン誘導体の製造法を
さらに詳しく説明すると、1,2,4−トリアジン−5
−オン誘導体(II)を塩化チオニル存在下、また必要
があれば適当な溶媒中にて加熱することにより、目的の
5−クロロ−1,2,4−トリアジン誘導体(III)
を製造することができる。生成した5−クロロ−1,
2,4−トリアジン誘導体(III)を所望のアミンあ
るいはアルコキサイドを過剰量用い、適当な溶媒中で反
応させることにより、目的の一般式(I)によって示さ
れる化合物のうち5−アミノ−1,2,4−トリアジン
誘導体、および5−オキシ−1,2,4−トリアジン誘
導体が製造される。一般式(I)によって示される化合
物のうち5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体の製
造法をさらに詳しく説明すると、5−クロロ−1,2,
4−トリアジン誘導体(III)を適当な溶媒中にて塩
基性物質存在下、所望のチオールを過剰量用い反応させ
ることにより、目的の一般式(I)によって示される化
合物のうち5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体が
製造される。また1,2,4−トリアジン誘導体(I)
を製造する際、5−クロロ−1,2,4−トリアジン誘
導体は必ずしも単離の必要はなく、そのまま次の工程へ
と用いることができる。使用される溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、四塩
化炭素、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
およびジメチルホルムアミドなどが挙げられるが、特に
これに限定するものではなく、反応に支障無い溶媒なら
ば使用可能である。反応は、一般式(I)で示される化
合物のうち、5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体
を得る場合は0〜100℃の間の温度で、好ましくは0
〜60℃の間の温度で反応を行う。その他の化合物
(I)及び化合物(III)の製造工程においては40
〜200℃の間の温度で、好ましくは60〜150℃の
間の温度で反応を行う。また一般式(I)で示される化
合物のうち、5−チオ−1,2,4−トリアジン誘導体
を得る場合に用いられる塩基性物質としては、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の有機塩基性物質、あるいは
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基性物質が挙げられる。
【0026】本工程で得られる化合物(I)は、一般に
クロマトグラフィーで分離精製されるが、再結晶等、当
業者に公知の他の分離技術も使える。化合物(I)を得
る際に用いられるアミン、アルコキサイド及びチオール
は、市販されているか、もしくは当業者において公知の
方法により製造することができる。例えば、アルコキサ
イドはHeterocycles、第26巻、3259
頁、1987年に記載されている方法により製造するこ
とができる。また、チオールはJournal of
Organometallic Chemistry、
第480巻、177頁、1994年に記載されている方
法により製造することができる。
クロマトグラフィーで分離精製されるが、再結晶等、当
業者に公知の他の分離技術も使える。化合物(I)を得
る際に用いられるアミン、アルコキサイド及びチオール
は、市販されているか、もしくは当業者において公知の
方法により製造することができる。例えば、アルコキサ
イドはHeterocycles、第26巻、3259
頁、1987年に記載されている方法により製造するこ
とができる。また、チオールはJournal of
Organometallic Chemistry、
第480巻、177頁、1994年に記載されている方
法により製造することができる。
【0027】一般式(II)によって示される1,2,
4−トリアジン−5−オン誘導体は当業者に公知の方
法、例えば、米国特許第4343801号明細書に記載
の方法に準じて製造される。すなわち、前記一般式(I
I)によって示される1,2,4−トリアジン−5−オ
ン誘導体は、一般式(IV)
4−トリアジン−5−オン誘導体は当業者に公知の方
法、例えば、米国特許第4343801号明細書に記載
の方法に準じて製造される。すなわち、前記一般式(I
I)によって示される1,2,4−トリアジン−5−オ
ン誘導体は、一般式(IV)
【化11】 [式中、R2 は、前記と同じ。R5 は、水素原子または
低級アルキルを表す]によって示されるケトカルボン酸
誘導体と式(V)
低級アルキルを表す]によって示されるケトカルボン酸
誘導体と式(V)
【化12】 [式中、R1 は、前記と同じ]で表されるアミドラゾン
誘導体を縮合し、一般式(VI)
誘導体を縮合し、一般式(VI)
【化13】 [式中、R1 、R2 、R5 は、前記と同じ]で示される
シッフ塩基を形成し、次いで閉環することにより製造さ
れる。一般式(II)で表される化合物の製造法を更に
詳しく説明すると、ケトカルボン酸(IV)とアミドラ
ゾン(V)を等モル使用し、溶媒中室温にて縮合させる
ことにより目的のシッフ塩基(VI)を製造することが
できる。生成したシッフ塩基(VI)を溶媒中で加熱す
ることにより、目的の一般式(II)の化合物が製造さ
れる。また、1,2,4−トリアジン−5−オン誘導体
(II)を製造する際、シッフ塩基は必ずしも単離の必
要はなく、ケトカルボン酸誘導体(IV)とアミドラゾ
ン(V)とを適当な溶媒中で加熱することにより、一挙
に目的物(II)を製造することができる。使用される
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、四塩化炭素、塩化メチレン等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、およびジメチルホルムアミドなどが挙げら
れるが、特にこれに限定するものではなく、反応に支障
無い溶媒ならば使用可能である。反応は、一般式(V
I)の化合物を得る場合は通常、室温で行うが、化合物
(II)の製造工程においては40〜300℃の間の温
度で、好ましくは60〜200℃の間の温度で反応を行
う。本工程で得られる化合物(II)は、一般にクロマ
トグラフィーで分離精製されるが、再結晶等、当業者に
公知の他の分離技術も使える。
シッフ塩基を形成し、次いで閉環することにより製造さ
れる。一般式(II)で表される化合物の製造法を更に
詳しく説明すると、ケトカルボン酸(IV)とアミドラ
ゾン(V)を等モル使用し、溶媒中室温にて縮合させる
ことにより目的のシッフ塩基(VI)を製造することが
できる。生成したシッフ塩基(VI)を溶媒中で加熱す
ることにより、目的の一般式(II)の化合物が製造さ
れる。また、1,2,4−トリアジン−5−オン誘導体
(II)を製造する際、シッフ塩基は必ずしも単離の必
要はなく、ケトカルボン酸誘導体(IV)とアミドラゾ
ン(V)とを適当な溶媒中で加熱することにより、一挙
に目的物(II)を製造することができる。使用される
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、四塩化炭素、塩化メチレン等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、およびジメチルホルムアミドなどが挙げら
れるが、特にこれに限定するものではなく、反応に支障
無い溶媒ならば使用可能である。反応は、一般式(V
I)の化合物を得る場合は通常、室温で行うが、化合物
(II)の製造工程においては40〜300℃の間の温
度で、好ましくは60〜200℃の間の温度で反応を行
う。本工程で得られる化合物(II)は、一般にクロマ
トグラフィーで分離精製されるが、再結晶等、当業者に
公知の他の分離技術も使える。
【0028】ケトカルボン酸誘導体(IV)およびアミ
ドラゾン(V)は、市販されているか、もしくは当業者
において公知の方法により製造することができる。たと
えば、ケト酸はCollection of Czec
hoslovak Chemical Communi
cation、第29巻、97頁、1964年や、Jo
unal of Organic Chemistr
y、第52巻、5026頁、1987年、Medici
nal Chemistry Research、第4
巻、385頁、1994年、もしくは佐世保工業高等専
門学校研究報告、第25巻、119頁、1988年等に
記載されている方法により製造することができる。ま
た、アミドラゾンは、たとえば、Chemical R
eviews、第70巻、151頁、1970年等に記
載されている方法により製造することができる。
ドラゾン(V)は、市販されているか、もしくは当業者
において公知の方法により製造することができる。たと
えば、ケト酸はCollection of Czec
hoslovak Chemical Communi
cation、第29巻、97頁、1964年や、Jo
unal of Organic Chemistr
y、第52巻、5026頁、1987年、Medici
nal Chemistry Research、第4
巻、385頁、1994年、もしくは佐世保工業高等専
門学校研究報告、第25巻、119頁、1988年等に
記載されている方法により製造することができる。ま
た、アミドラゾンは、たとえば、Chemical R
eviews、第70巻、151頁、1970年等に記
載されている方法により製造することができる。
【0029】式(I)で表される化合物およびその塩
は、これを医薬として用いるにあたり経口的または非経
口的に投与することができる。すなわち通常用いられる
投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁
液等の形で経口的に投与することができ、あるいはその
溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の形にしたものを注射の形
で非経口投与することができる。坐剤の形で直腸投与す
ることもできる。また、前記の適当な投与剤型は許容さ
れる通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化
合物を配合することにより製造することができる。ま
た、注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解
補助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投
与回数は症状、年令、体重、投与形態によって異なる
が、通常は成人に対し1日あたり経口の場合には約1〜
2000mg、好ましくは5〜1000mgを、注射の
場合には0.1〜500mgを1回または数回に分けて
投与することができる。
は、これを医薬として用いるにあたり経口的または非経
口的に投与することができる。すなわち通常用いられる
投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁
液等の形で経口的に投与することができ、あるいはその
溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の形にしたものを注射の形
で非経口投与することができる。坐剤の形で直腸投与す
ることもできる。また、前記の適当な投与剤型は許容さ
れる通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化
合物を配合することにより製造することができる。ま
た、注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解
補助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投
与回数は症状、年令、体重、投与形態によって異なる
が、通常は成人に対し1日あたり経口の場合には約1〜
2000mg、好ましくは5〜1000mgを、注射の
場合には0.1〜500mgを1回または数回に分けて
投与することができる。
【0030】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。実施例は本発明の範囲をいかなる意味でも限
定する意図ではなく、そう解釈すべきでもない。 実施例1 5−ベンジルアミノ−6―(2,4―ジクロロフェニ
ル)―3―(2―ピリジル)―1,2,4−トリアジン
の製造 6―(2,4―ジクロロフェニル)―3―(2―ピリジ
ル)−1,2,4−トリアジン−5−オン(5.00
g,15.7mmol)と塩化チオニル(50mL)の
混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒を
減圧留去した後、残さにテトラヒドロフラン(50m
L)、ベンジルアミン(4.20g,39.2mmo
l,2.5eq.)を加え、2時間加熱還流した。室温
まで放冷後、反応液に水(150mL)を加え、塩化メ
チレン(600mL)にて抽出し、5%炭酸水素カリウ
ム水溶液(150mL)、次いで5%食塩水(150m
L)にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥
し、濾過後溶媒を減圧留去した。得られた固体をフラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレ
ン)にて精製して、標記の化合物を淡黄色結晶として製
造した(3.64g,57%)。 NMR(CDCl3) 4.85 (br, 2H), 5.28 (br, 1H), 7.25-
7.48 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.87 (t, J=7.58Hz, 1
H), 8.51 (d, J=7.58Hz, 1H), 8.84 (d, J=3.96Hz).
説明する。実施例は本発明の範囲をいかなる意味でも限
定する意図ではなく、そう解釈すべきでもない。 実施例1 5−ベンジルアミノ−6―(2,4―ジクロロフェニ
ル)―3―(2―ピリジル)―1,2,4−トリアジン
の製造 6―(2,4―ジクロロフェニル)―3―(2―ピリジ
ル)−1,2,4−トリアジン−5−オン(5.00
g,15.7mmol)と塩化チオニル(50mL)の
混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒を
減圧留去した後、残さにテトラヒドロフラン(50m
L)、ベンジルアミン(4.20g,39.2mmo
l,2.5eq.)を加え、2時間加熱還流した。室温
まで放冷後、反応液に水(150mL)を加え、塩化メ
チレン(600mL)にて抽出し、5%炭酸水素カリウ
ム水溶液(150mL)、次いで5%食塩水(150m
L)にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥
し、濾過後溶媒を減圧留去した。得られた固体をフラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレ
ン)にて精製して、標記の化合物を淡黄色結晶として製
造した(3.64g,57%)。 NMR(CDCl3) 4.85 (br, 2H), 5.28 (br, 1H), 7.25-
7.48 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.87 (t, J=7.58Hz, 1
H), 8.51 (d, J=7.58Hz, 1H), 8.84 (d, J=3.96Hz).
【0031】実施例1と同様の方法により実施例2〜3
4の化合物を製造した。
4の化合物を製造した。
【表1】
【表2】
【0032】
【表3】
【表4】
【表5】
【0033】実施例35 5−エトキシ−3―(2―ピリジル)―6―(4−トリ
フルオロメチルフェニル)―1,2,4−トリアジンの
製造 3―(2―ピリジル)−6―(4−トリフルオロメチル
フェニル)―1,2,4−トリアジン−5−オン(1
0.00g,31.4mmol)と塩化チオニル(10
0mL)の混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷
後、溶媒を減圧留去した後、残さにテトラヒドロフラン
(100mL)、ナトリウムエトキシド(10.69
g,157mmol,5.0eq.)を加え、2時間加
熱還流した。室温まで放冷後、反応液に水(300m
L)を加え、塩化メチレン(300mL)にて抽出し、
水(200mL)、次いで5%食塩水(200mL)に
て洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾
過後溶媒を減圧留去した。得られた固体をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキ
サン)にて精製して、標記の化合物を淡黄色プリズム晶
として製造した(7.57g,70%)。 NMR(CDCl3) 1.55(t, J= 7.26Hz, 3H), 4.81(q, J=
7.26Hz, 2H) , 7.48(dd,J= 3.63, 7.59Hz, 1H), 7.79
(d,J= 8.25Hz, 2H), 7.92(td, J= 7.92, 1.65Hz,1H),
8.34(d, J= 8.25Hz, 2H), 8.61(d, J= 8.24Hz, 1H), 8.
90(d, J= 3.95Hz,1H).
フルオロメチルフェニル)―1,2,4−トリアジンの
製造 3―(2―ピリジル)−6―(4−トリフルオロメチル
フェニル)―1,2,4−トリアジン−5−オン(1
0.00g,31.4mmol)と塩化チオニル(10
0mL)の混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷
後、溶媒を減圧留去した後、残さにテトラヒドロフラン
(100mL)、ナトリウムエトキシド(10.69
g,157mmol,5.0eq.)を加え、2時間加
熱還流した。室温まで放冷後、反応液に水(300m
L)を加え、塩化メチレン(300mL)にて抽出し、
水(200mL)、次いで5%食塩水(200mL)に
て洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾
過後溶媒を減圧留去した。得られた固体をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキ
サン)にて精製して、標記の化合物を淡黄色プリズム晶
として製造した(7.57g,70%)。 NMR(CDCl3) 1.55(t, J= 7.26Hz, 3H), 4.81(q, J=
7.26Hz, 2H) , 7.48(dd,J= 3.63, 7.59Hz, 1H), 7.79
(d,J= 8.25Hz, 2H), 7.92(td, J= 7.92, 1.65Hz,1H),
8.34(d, J= 8.25Hz, 2H), 8.61(d, J= 8.24Hz, 1H), 8.
90(d, J= 3.95Hz,1H).
【0034】実施例35と同様の方法により実施例36
〜37の化合物を製造した。
〜37の化合物を製造した。
【表6】
【0035】実施例38 5−ベンジルチオ−3―(2―ピリジル)―6―(4−
トリフルオロメチルフェニル)―1,2,4−トリアジ
ンの製造 3―(2―ピリジル)−6―(4−トリフルオロメチル
フェニル)―1,2,4−トリアジン−5−オン(20
0mg,0.63mmol)と塩化チオニル(5mL)
の混合物を30分加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒
を減圧留去した後、残さにテトラヒドロフラン(4m
L)、フェニルメタンチオール(195mg,1.57
mmol,2.5eq.)、トリエチルアミン(159
mg,1.57mmol,2.5eq.)を加え、室温
にて1時間撹拌した。反応液に塩化メチレン(50m
L)を加え、水(20mL)、飽和炭酸水度ナトリウム
水溶液(20mL)、飽和食塩水(20mL)にて洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後溶
媒を減圧留去した。得られた固体をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製
して、標記の化合物を淡黄色結晶として製造した(24
8mg,93%)。 NMR(CDCl3) 4.62(s, 2H), 7.27-7.32(m, 3H), 7.4
5-7.53(m, 3H), 7.79(d, J= 7.92Hz, 2H), 7.90-7.99
(m, 3H), 8.58(d, J= 8.25Hz, 1H), 8.90-8.93(m, 1H).
トリフルオロメチルフェニル)―1,2,4−トリアジ
ンの製造 3―(2―ピリジル)−6―(4−トリフルオロメチル
フェニル)―1,2,4−トリアジン−5−オン(20
0mg,0.63mmol)と塩化チオニル(5mL)
の混合物を30分加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒
を減圧留去した後、残さにテトラヒドロフラン(4m
L)、フェニルメタンチオール(195mg,1.57
mmol,2.5eq.)、トリエチルアミン(159
mg,1.57mmol,2.5eq.)を加え、室温
にて1時間撹拌した。反応液に塩化メチレン(50m
L)を加え、水(20mL)、飽和炭酸水度ナトリウム
水溶液(20mL)、飽和食塩水(20mL)にて洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後溶
媒を減圧留去した。得られた固体をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製
して、標記の化合物を淡黄色結晶として製造した(24
8mg,93%)。 NMR(CDCl3) 4.62(s, 2H), 7.27-7.32(m, 3H), 7.4
5-7.53(m, 3H), 7.79(d, J= 7.92Hz, 2H), 7.90-7.99
(m, 3H), 8.58(d, J= 8.25Hz, 1H), 8.90-8.93(m, 1H).
【0036】実施例38と同様の方法により実施例39
〜60の化合物を製造した。
〜60の化合物を製造した。
【表7】
【0037】
【表8】
【表9】
【0038】参考例 3―(2―ピリジル)―6―(4−トリフルオロメチル
フェニル)―1,2,4−トリアジン―5―オンの製造 2―ピリジルアミドラゾン(78.0g,573mmo
l)のエタノール(800mL)溶液に、4ートリフル
オロメチルフェニルピルビン酸(125g,573mm
ol,1.0eq.)のエタノール(350mL)溶液
を加え、室温で1時間撹拌後、9時間加熱還流した。反
応液を室温まで放冷後、析出した固体を濾取した。この
固体を熱クロロホルム(300mL)に分散させ、室温
まで放冷後、析出した黄色プリズムを濾取して標記化合
物を製造した(119g,69%)。 NMR(DMSO) 7.74(dd, J= 4.95, 7.59Hz, 1H), 7.87
(d, J= 8.58Hz, 2H), 8.13(dt, J= 1.65, 7.58Hz, 1H),
8.35(m, 3H), 8.83(d, J= 4.62Hz, 1H).
フェニル)―1,2,4−トリアジン―5―オンの製造 2―ピリジルアミドラゾン(78.0g,573mmo
l)のエタノール(800mL)溶液に、4ートリフル
オロメチルフェニルピルビン酸(125g,573mm
ol,1.0eq.)のエタノール(350mL)溶液
を加え、室温で1時間撹拌後、9時間加熱還流した。反
応液を室温まで放冷後、析出した固体を濾取した。この
固体を熱クロロホルム(300mL)に分散させ、室温
まで放冷後、析出した黄色プリズムを濾取して標記化合
物を製造した(119g,69%)。 NMR(DMSO) 7.74(dd, J= 4.95, 7.59Hz, 1H), 7.87
(d, J= 8.58Hz, 2H), 8.13(dt, J= 1.65, 7.58Hz, 1H),
8.35(m, 3H), 8.83(d, J= 4.62Hz, 1H).
【0039】
試験例1 LDL受容体増強活性 リポタンパク除去血清、25ーヒドロキシコレステロー
ル、および被検化合物を含む培地で培養したHepG2
細胞からJounal of Biological
Chemistry、第266巻、16764頁、19
91年に記載の方法に従ってLDL受容体を検出した。
ただし、125I―anti―mouse IgGをA
nti―mouse Ig、horseradish
peroxidase(アマシャム)に変更してウェス
タン・ブロッティングを行い、ECLウェスタン・ブロ
ッティング検出システム(アマシャム)によりLDL受
容体を検出した。実施例8の化合物は1.2μMにおい
てコントロール群と比べて優れたLDL受容体の蛋白質
量の増加作用を示した。
ル、および被検化合物を含む培地で培養したHepG2
細胞からJounal of Biological
Chemistry、第266巻、16764頁、19
91年に記載の方法に従ってLDL受容体を検出した。
ただし、125I―anti―mouse IgGをA
nti―mouse Ig、horseradish
peroxidase(アマシャム)に変更してウェス
タン・ブロッティングを行い、ECLウェスタン・ブロ
ッティング検出システム(アマシャム)によりLDL受
容体を検出した。実施例8の化合物は1.2μMにおい
てコントロール群と比べて優れたLDL受容体の蛋白質
量の増加作用を示した。
【0040】
【作用および発明の効果】化合物(I)は、LDL受容
体遺伝子の発現(mRNA量)を増加させることにより
LDL受容体の量を増加させ、血清コレステロールを低
下させることができる。従って、高脂血症治療薬として
使用することができる。
体遺伝子の発現(mRNA量)を増加させることにより
LDL受容体の量を増加させ、血清コレステロールを低
下させることができる。従って、高脂血症治療薬として
使用することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07D 401/14 253 C07D 401/14 253 (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中3丁目1番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、 R1 は置換されていてもよいフェニルまたは置換されて
いてもよいヘテロ環基を表す。R2 は置換されていても
よいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換さ
れていてもよいアラルキル、置換されていてもよい5〜
6員複素芳香環基、置換されていてもよいアルキル、ま
たは置換されていてもよいアルケニルを表す。X及びR
3 は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子、または硫黄原子を表し、R3は置換さ
れていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置
換されていてもよいアルケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を表す。)で表される基
を示し、R3 は上記と同じものを表すか、またはR4 と
R3とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒にな
って、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基を表
す。]で表される1,2,4−トリアジン誘導体または
その医薬的に受容しうる塩を含有するLDL受容体遺伝
子発現増強剤。 - 【請求項2】 一般式(I) 【化2】 [式中、 R1 は置換されていてもよい含窒素芳香環基を表す。R
2 は置換されていてもよいフェニルを表す。X及びR3
は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル
または置換されていてもよいアルケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を表す。)で表される基
を示し、R3 は上記と同じものを表すか、またはR4 と
R3 とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒にな
って、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基を表
す。]で表される1,2,4−トリアジン誘導体または
その医薬的に受容しうる塩を含有するLDL受容体遺伝
子発現増強剤。 - 【請求項3】 一般式(I) 【化3】 [式中、 R1 は置換されていてもよいピリジルを表す。R2 は置
換されていてもよいフェニルを表す。X及びR3 は下記
またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置
換されていてもよいアルケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を表す。)で表される基
を示し、R3 は上記と同じものを表すか、またはR4 と
R3 とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒にな
って、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基を表
す。]で表される1,2,4−トリアジン誘導体または
その医薬的に受容しうる塩を含有するLDL受容体遺伝
子発現増強剤。 - 【請求項4】 以下の化合物群から選ばれる1,2,4
−トリアジン誘導体またはその医薬的に受容しうる塩を
含有する請求項1記載のLDL受容体遺伝子発現増強
剤。 5−アリルアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)
−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−(t−ブチルアミノ)−6−(2,4−ジクロロフ
ェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−ベンジルアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、 6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−シクロへキシ
ルアミノ−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−ベンジルアミノ−6−(4−メトキシフェニル)−
3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−(4−フルオロベンジルアミノ)−6−(4−メト
キシフェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−
トリアジン、 5−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(4−メトキ
シフェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−ト
リアジン、 5−ベンジルアミノ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(3−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(2−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(4−ジメチルアミノベンジルアミノ)−3−(2
−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,4−トリアジン、 5−(4−ニトロベンジルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(4−トリフルオロメチル
ベンジルアミノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(2−ピリジルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(3−ピリジルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(4−ピリジルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−ペンチルアミノ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−(2−エトキシエチルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(2−チエニルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 1−フェニル−2−(3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−ジオー
ル、 (ベンジル−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−
5−イル)−アミノ)−エタノール、 5−(2−フェニルエチルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(N−メチルベンジルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(4−メトキシフェニルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)−3−(2
−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,4−トリアジン、 5−モルホリノ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−イル
アミノ)−ペンタン−1−オール、 2−(4−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5
−イル)−ピペラジン−1−イル)−エタノール、 2
−エチル−2−(3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン
−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−ジオール、 5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3
−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3
−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3
−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−エトキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、 5−メトキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、 5−ベンジルオキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−ベンジルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−エチルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−フルフリルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−フェニルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−(2−ピ
リジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(4−クロロベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(2−フルオロベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(4−メトキシベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(4−メチルベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(2−エトキシカルボニルエチルチオ)−3−(2
−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(2−ピリジルチオ)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、 5−エトキシカルボニルメチルチオ−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 2−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−イル
スルファニル)−エタノール、 5−アリルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−ペンチルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−シクロへキシルチオ−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン、 5−(2−ジイソプロピルアミノエチルチオ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、 5−(2 −アセチルアミノエチルチオ)−3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン、 (3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−イルスル
ファニル)酢酸、 5−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−3−(2−ピ
リジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(2−フェニルエチルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(3−フェニルプロピルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン。 - 【請求項5】 一般式(I) 【化4】 [式中、 R1 は置換されていてもよい含窒素芳香環基を表す。R
2 は置換されていてもよいフェニル、置換されていても
よいナフチル、置換されていてもよいアラルキル、置換
されていてもよい5〜6員複素芳香環基、置換されてい
てもよいアルキル、または置換されていてもよいアルケ
ニルを表す。X及びR3 は下記またはのとおりであ
る。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3 は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置
換されていてもよいアルケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を表す。)で表される基
を示し、R3 は上記と同じものを表すか、またはR4 と
R3 とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒にな
って、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基を表
す。]で表される1,2,4−トリアジン誘導体または
その医薬的に受容しうる塩。 - 【請求項6】 一般式(I) 【化5】 [式中、 R1 は置換されていてもよい含窒素芳香環基を表す。R
2 は置換されていてもよいフェニルを表す。X及びR3
は下記またはのとおりである。 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、R3は置換され
ていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチ
ル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていて
もよい5〜6員複素芳香環基、置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置
換されていてもよいアルケニルを表す。 Xは式:−NR4 −(ここでR4 は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を表す。)で表される基
を示し、R3 は上記と同じものを表すか、またはR4 と
R3 とが結合し、これらが結合する窒素原子と一緒にな
って、置換されてもいてもよい含窒素ヘテロ環基を表
す。]で表される1,2,4−トリアジン誘導体または
その医薬的に受容しうる塩。 - 【請求項7】以下の化合物群から選ばれる請求項5記載
の1,2,4−トリアジン誘導体またはその医薬的に受
容しうる塩。 5−アリルアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニル)
−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−(t−ブチルアミノ)−6−(2,4−ジクロロフ
ェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリア
ジン 、5−ベンジルアミノ−6−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジ
ン、 6−(2,4−ジクロロフェニル)−5−シクロへキシ
ルアミノ−3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−ベンジルアミノ−6−(4−メトキシフェニル)−
3−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−(4−フルオロベンジルアミノ)−6−(4−メト
キシフェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−
トリアジン、 5−(4−クロロベンジルアミノ)−6−(4−メトキ
シフェニル)−3−(2−ピリジル)−1,2,4−ト
リアジン、 5−ベンジルアミノ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−(4−フルオロベンジルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(3−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン 、5−(2−メトキシベンジルアミノ)−3−(2−ピ
リジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(4−ジメチルアミノベンジルアミノ)−3−(2
−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,4−トリアジン、 5−(4−ニトロベンジルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(4−トリフルオロメチル
ベンジルアミノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(2−ピリジルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(3−ピリジルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(4−ピリジルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−ペンチルアミノ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−(2−エトキシエチルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(2−チエニルメチルアミ
ノ)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 1−フェニルー2−(3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−ジオー
ル、 (ベンジル−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−
5−イル)−アミノ)−エタノール、 5−(2−フェニルエチルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(N−メチルベンジルアミノ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(4−メトキシフェニルアミノ)−3−(2−ピリ
ジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)−3−(2
−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,4−トリアジン、 5−モルホリノ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−イル
アミノ)−ペンタン−1−オール、 2−(4−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5
−イル)−ピペラジン−1−イル)−エタノール、 2
−エチル−2−(3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン
−5−イルアミノ)−プロパン−1,3−ジオール、 5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3
−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3
−(3−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−ベンジルアミノ−6−(4−クロロフェニル)−3
−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアジン、 5−エトキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、 5−メトキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジン、 5−ベンジルオキシ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−ベンジルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−エチルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−フルフリルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン 、5−フェニルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリア
ジン、 5−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−(2−ピ
リジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(4−クロロベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(2−フルオロベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(4−メトキシベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン 、5−(4−メチルベンジルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(2−エトキシカルボニルエチルチオ)−3−(2
−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,4−トリアジン、 3−(2−ピリジル)−5−(2−ピリジルチオ)−6
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−
トリアジン、 5−エトキシカルボニルメチルチオ−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 2−(3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロ
メチルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−イル
スルファニル)−エタノール、 5−アリルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−ペンチルチオ−3−(2−ピリジル)−6−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−トリアジ
ン、 5−シクロへキシルチオ−3−(2−ピリジル)−6−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−ト
リアジン、 5−(2−ジイソプロピルアミノエチルチオ)−3−
(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−トリアジン、 5−(2 −アセチルアミノエチルチオ)−3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン、 (3−(2−ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−イルスル
ファニル)酢酸、 5−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−3−(2−ピ
リジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−トリアジン、 5−(2−フェニルエチルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(3−フェニルプロピルチオ)−3−(2−ピリジ
ル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−トリアジン、 5−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−3−(2−
ピリジル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−トリアジン。
Priority Applications (4)
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---|---|---|---|
JP9090208A JPH10265464A (ja) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Ldl受容体遺伝子発現増強剤 |
US09/381,829 US6159974A (en) | 1997-03-24 | 1998-03-23 | LDL receptor gene expression promoters |
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Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
JP9090208A JPH10265464A (ja) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Ldl受容体遺伝子発現増強剤 |
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JPH10265464A true JPH10265464A (ja) | 1998-10-06 |
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ID=13992078
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP9090208A Pending JPH10265464A (ja) | 1997-03-24 | 1997-03-24 | Ldl受容体遺伝子発現増強剤 |
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CO5210943A1 (es) | 1999-05-04 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Compuestos plaguicidas derivados de triazina, composiciones para el control de plagas que comprenden dicho compuesto y cuando menos un auxiliar y metodos para controlar plagas |
JP2002226464A (ja) * | 2001-01-30 | 2002-08-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | トリアリール類縁体およびその利用 |
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DE59305012D1 (de) * | 1992-02-22 | 1997-02-20 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
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-
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- 1998-03-23 US US09/381,829 patent/US6159974A/en not_active Expired - Fee Related
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