JPH08259437A - リキフラッシュ粒子及びその製造方法 - Google Patents

リキフラッシュ粒子及びその製造方法

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JPH08259437A JP7281758A JP28175895A JPH08259437A JP H08259437 A JPH08259437 A JP H08259437A JP 7281758 A JP7281758 A JP 7281758A JP 28175895 A JP28175895 A JP 28175895A JP H08259437 A JPH08259437 A JP H08259437A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 物質の微細な塊を商用規模で自然に形成する
のに非常に有効かつ予測可能な手段を提供することにあ
る。 【解決手段】a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変
換し得る固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に暴
露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を
得、そして b)充分な量の剪断力を工程“ａ”から得られる前記流動
供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態に
ある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記
流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子
を分離し、そして必要により、 C)前記の不連続にされた分離粒子を冷却することを特徴
とする不連続粒子の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は物質の処理技術、特
に、自然の塊形成力を利用する方法、及びそれから得ら
れる製品に関する。
【０００２】
【従来の技術】かなりの年数にわたって、種々の物質を
利用するための異なる要件を満足するために、エネルギ
ー及び費用が、特異な形態を有する物質の製造方法を考
案するのに費やされていた。例えば、多粒状物は宿主被
験者に活性成分の生物利用能を与えるのに有益であるこ
とがわかった。多粒状物から調製された投薬単位は、a)
自由に分散し、b)増大された表面積により吸収を最大に
するとともに、c)毒性が最小にされる形態で活性成分を
導入することができる。過去20年間中に、多粒状物の分
野における研究が生物系への送出のための活性成分を有
する球形粒子の開発をもたらした。この方法は、一般
に、本明細書中で球状化と時折称されるであろう。球状
化は、球状凝集（例えば、ボーリング、ペレット化）、
噴霧凝固、及び低温ペレット化の如き幾つかの技術の開
発をもたらした。
【０００３】例えば、球状凝集方法は傾斜ディッシュペ
レット化装置、回転流動床グラニュレーター、及びマル
メライザー(marumerizers)を使用する。これらの系の夫
々は主として結合のために液体ブリッジング並びに分子
間力及び静電力に頼り、しばしば製剤化の必要な部分と
して結合剤を使用する。ディッシュペレット化方法は非
粉末凝集物の製造に最も有益とわかった。粉末凝集物を
製造するために、回転流動床グラニュレーターが使用さ
れていた。この方法は、ディッシュペレット化装置を使
用して製造された粒子よりも小さい粒子を製造し得る。
噴霧凝固方法において、薬剤または活性成分は、ガム、
ワックス、脂肪、及びその他の物質、例えば、賦形剤の
ホットメルト中に溶融または分散し得る。溶融塊は、空
気、超音波、またはスピニングディスクを使用して噴霧
される。通常、この方法は粒子サイズの広い分布をもた
らし、粒子の適用に所望される正確なサイズの範囲を得
るために注意が払われる必要がある。噴霧凝固は、熱感
受性薬剤を含む粒状物を調製するのに有益とは考えられ
ない。何となれば、高温への暴露は活性成分の安定性及
び生存可能性に有害であり得るからである。
【０００４】実際に、熱感受性活性成分を含む粒状物を
調製することに対する要望は、低温ペレット化と称され
る球状化技術の別の最近の進歩をもたらした。低温ペレ
ット化は水充填剤及び結合剤による薬剤または活性成分
の溶解または分散を含む。得られる溶解系の粘度は非常
に低い。それ故、溶解物は液体窒素に注入され、それに
より溶解系が窒素に落下する際に液滴を形成することが
できる。液滴は迅速に凍結し、その後、凍結乾燥されて
0.8 〜2.0 mmの最大寸法（例えば、直径）を有するかな
り大きいビード状グラニュールを生じる。低温ペレット
化は一般に無溶剤製品に関する熱ストレスの欠点を軽減
するが、欠点として、製造のコスト、粒子サイズ、及び
生産量が挙げられる。マルメライジング(marumerizing)
と称される更に別の方法は、薬剤または活性成分、水及
び結合剤から調製された湿潤ペーストがスクリーン中を
押出されて押出物を製造する方法である。押出物は、そ
れが押出機開口部を出る際に細断されて棒形粒子を生じ
る。更に、棒形粒子は、回転プレートにより与えられる
遠心力及び摩擦力を使用して球体に成形される。マルメ
ライジングは、組成要件、困難かつ複雑な処理工程、並
びに処理装置を駆動するのに必要とされる機械エネルギ
ー及び電気エネルギーを含む幾つかの欠点を問題として
いる。更に、マルメライジング方法によりサイズ及び形
状の高度の一致性を維持することが困難である。
【０００５】粒状物調製の技術において現在知られてい
る方法のいずれもが、高度の一致性でもって物質の塊を
形成する自然の能力を（商用の製造体積で）利用するこ
とができなかった。代理人の事件番号447-87/89 を有す
る、“フラッシュフロー成形ソロイド送出系" という発
明の名称の共有の米国特許出願（その内容が参考として
本明細書に含まれる）において、ソロイドの形成方法が
開示されている。ソロイド形成方法は、組成物（これは
活性を有する非脂肪物質及び室温で固体の脂肪を含む）
を、好ましくは押出機に供給し、その組成物をフラッシ
ュフロー条件に暴露し、そして組成物に破壊力をかけな
がら組成物を流動可能な状態で放出して不連続固体を形
成することを伴う。その方法は、活性成分が運ばれるキ
ャリヤー要素を含む。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】それ故、本発明の目的
は、物質の微細な塊を商用規模で自然に形成するのに高
度に有効かつ予測可能な手段を提供することである。本
発明のその他の目的及び更に別の目的は、以下の開示に
鑑みて当業者により認められるでろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、溶解媒体の実
質的な不在下で液形態に変換し得る固体の有機供給原料
をリキフラッシュ(liquiflash)条件に暴露して実質的に
妨害されない内部流を得ることによる不連続粒子の製造
方法を含む。こうして妨害されない内部流に変化された
供給原料は、続いて剪断力の存在下で流動供給原料の自
然な塊分離により不連続にされてシャーライト(shearli
te) 粒子、即ち、シャーフォーム(shearform) パールと
して現れる粒子を形成する。また、本発明は、被覆の目
的で支持体、即ち、シャーライト粒子を得る新規な方法
に関する。本発明に従って調製されたシャーライト粒子
は被覆に理想的に適している。高度に一致した球形及び
狭い範囲のサイズ分布が、シャーライト粒子を一様かつ
容易に流動させ、かつ最小量の被覆材料で一様な被覆を
受け易くする。それ故、シャーライト粒子が有効に被覆
されて相当する一様に被覆された製品を得ることができ
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】シャーライト粒子は、非活性支持
体、例えば、糖（実施例１を参照のこと）、または活性
支持体、例えば、鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤、等で
あってもよい。いずれにしても、被覆物が高度に有効な
方法でそれに適用されて所望の結果を得ることができ
る。こうして、シャーライト粒子が非活性支持体である
場合、被覆物として、活性成分、徐放性薬剤、味覚変更
成分、例えば、香辛料、解毒剤、粘膜付着剤、脂肪、乳
化剤、ポリマー、等、及びこれらの混合物が挙げられる
が、これらに限定されない。本明細書で使用される“リ
キフラッシュ条件”という用語は、液体状態、次に固体
状態への固体の変換（例えば、固体−液体−固体）を瞬
時に与える条件を意味する。瞬時は、数秒未満、殆どの
場合、１秒の何分の１かのオーダー、最も好ましくは数
ミリ秒を意味する。こうして、確かに固体から液体、次
に固体への変換が５秒未満、好ましくは１秒未満、最も
好ましくは0.1 秒未満の期間で起こる。
【０００９】この迅速な転移中に、剪断力が物質に作用
して供給原料を不連続にすることができる。こうして、
リキフラッシュ条件は、有機供給原料が剪断力の作用に
より不連続にされている際に、有機供給原料を流動さ
せ、そして変化された形状に再度固化させるように誘導
する温度及び力の組み合わせである。好ましい実施態様
において、サイズ及び新規な形状が不連続にされた粒子
間で高度に一致する。こうして、その形状は球形である
ことが好ましく、またサイズ分布がごくわずかな変化で
非常に制限される。本発明の方法の結果として、製造さ
れた不連続粒子は微小球体であることが好ましく、これ
らはここで使用されるように、約500 μm 以下、更に好
ましくは約400 μm 以下、最も好ましくは約300 μm 以
下を意味する。本発明の好ましい方法において、リキフ
ラッシュ条件は、遠心力のもとに流動している供給原料
の通過のための出口開口部を備えた加熱周辺バリヤーを
有するスピニングヘッドにより与えられる。上記の剪断
力は、供給原料がスピニングヘッドを出る際に、液形の
供給原料に対する周囲大気の抵抗により流動供給原料に
与えられる。
【００１０】周囲大気は、スピニングヘッドの運動によ
る以外は乱されない。また、スピニングヘッドのまわり
の周囲雰囲気は、処理バリヤーの外表面に隣接する正の
向流または並流であり得る。これは液形の供給原料の不
連続化の更に大きな調節を可能にする。流動供給原料の
塊から分離された不連続化粒子は冷却される。本発明の
好ましい形態において、不連続化粒子が単分散される。
本明細書で使用される“単分散”は、多数の一様な球形
粒状物、例えば、シャーライトの製造を表す。先に説明
されたように、当業界で知られている供給原料のバリヤ
ー処理の方法は一般に多種のサイズ及び形状を有する製
品をもたらす。これは多くの因子のためであり、それら
の全てが粒状物の形成の制御を基本的に欠如しているこ
とに起因する。しかしながら、本発明において、微細な
物質の塊中で利用できる自然の塊形成力、例えば、エン
トロピー、等が予測できる一様なサイズを与える。こう
して、単分散は、本発明の製品の少なくとも約40重量
％、好ましくは少なくとも約60重量％、最も好ましくは
少なくとも約80％が、平均粒径の60％以内にある最大直
径を有する。粒径は、三次元粒状物により採られる最大
平面中の最大の直線寸法である寸法である。一般に、粒
状物が球形である場合、粒状物の直径は球体の直径であ
る。好ましい実施態様において、単分散性は、粒状物の
少なくとも40％が平均粒状物直径の50％以内にあり、最
も好ましい実施態様において、平均粒状物直径の40％以
内にあることを意味する。
【００１１】本発明に使用される処理可能な供給原料物
質は主として“有機物質”である。本明細書に使用され
る有機物質は、炭素含有化合物、例えば、炭素含有化合
物の組成物及び構造を意味するが、無機物質（または化
合物）は有機型炭素を含まない物質に関連する。ポリカ
ーボン炭素化合物が本発明において使用されることが好
ましい。炭化水素が有機物質の主要部分であり、また本
発明における使用に好ましい。金属、無機の炭酸塩及び
ケイ酸塩、例えば、ガラスは、本発明の目的のために有
機物質と考えられない。更に、高分子量を有するタンパ
ク質物質は、ここに使用される“有機物質”と考えられ
ない。本発明の好ましい実施態様において、供給原料物
質は薬剤を含み、その結果、得られる製品は投薬単位中
の混入のための送出系であってもよい。別の好ましい実
施態様は、高度に一致した小さいサイズ及び球形を有す
る蔗糖製品である。そのサイズ範囲は５μm から100 μ
m までであり、好ましくは10μm から50μm まで、理想
的には、15μ−30μであり、25μm 付近に集中される。
この製品はチョコレートの脂肪含量を低下できることの
ためにチョコレート製品に非常に有益である。こうし
て、約25μm に集中したサイズ範囲を有する高度に一様
な蔗糖シャーライトからつくられた低脂肪チョコレート
製品がまた本発明に意図されている。
【００１２】また、本発明は本発明の方法により形成さ
れた不連続粒子を含む。別の好ましい実施態様は、実質
的に不連続性を有しない固体の球体を有する薬剤からな
る不連続粒子である。それ故、球体は、標準の温度及び
圧力で薬剤の理論密度の少なくとも80％であり、好まし
くは少なくとも90％であり、最も好ましくは理論密度の
95％以上である実質的に純粋な薬剤または活性成分であ
ってもよい。一つ以上の球体は、本明細書に定義された
ような微小球体であることが好ましい。本発明の結果と
して、薬剤または薬剤の組み合わせが賦形剤と合わさ
れ、商用規模で調製されて高度のサイズ一致性を有する
球形粒子を得ることができる。この可能性は、徐放性送
出系を調製する技術において重要な利点を与える。本発
明の製品は異なる薬剤もしくは活性成分の真のアマルガ
ムまたはアマルガムの組み合わせ並びに薬剤成分と非薬
剤成分の混合物であり得る。供給原料中に含まれる２種
以上の薬剤成分が類似の融点を有する場合、その製品は
通常薬剤成分の真のアマルガムであろう。一種以上の活
性成分が一種以上のその他の成分より高い融点を有する
場合、高融点の薬剤は、低融点の成分が処理される時に
液形中に実質的に一様に分散するであろう。最後に、成
分の一種、例えば、低融点成分は非活性成分であり得
る。例えば、蔗糖は活性成分と組み合わされて使用され
て実質的に均一に分布された活性成分を有する非分散球
形粒状物製品を形成し得る。活性薬剤の一つの特に有益
な組み合わせとして、咳及び風邪の治療として使用され
る薬剤が挙げられる。
【００１３】また、本発明の製品は、物質が付着し得る
支持体として使用されて生物系から毒素を除去し得る。
本発明の製品は生物系に優れた送出ビヒクルであるの
で、例えば、毒素を除去する物質がそれに付着し得る。
付着される物質は、機械的、化学的、または生物学的に
作用して生物系、例えば、人体から望まれない薬剤を抽
出する吸着剤または吸収剤であり得る。このような物質
はオオバコ、エピクロルヒドリン、または生物接合体、
等であり得る。本発明の更に別の利点として、高度の一
致性で商用製造規模で約500 μm までの範囲の粒子サイ
ズを生じることができることが挙げられる。もう一度、
粒子の球形及び狭い粒子サイズ範囲は均一な溶解、ひい
ては予測可能な生物利用能を与える能力を増進する。本
発明の更に別の局面は、球形粒子を均一な被覆物で被覆
することができることを利用する。均一な被覆物は薬剤
または活性成分の徐放を与える目的のために非常に望ま
しい。このような被覆の能力は、そうしないと口に合わ
ない活性成分の味をマスクすることができることを増進
する。高度に予測可能な小さな球形粒子は、医師に薄い
一様な被覆を得ることを可能にし、更に良好な口当たり
及び味覚を使用者に与えることを可能にする。
【００１４】また、本発明は、少なくとも一種の被覆物
をリキフラッシュ処理により調製された不連続粒子に与
えることを含む被覆不連続粒子の製造方法を含む。不連
続粒子は、固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に
暴露し、不連続粒子をそれから分離することにより調製
される。また、本発明はこのような粒子を被覆すること
から得られる製品を提供する。本発明のこの局面の好ま
しい実施態様において、供給原料はサッカリド系物質、
好ましくは、糖であり得る。また、供給原料物質それ自
体は、一種以上の活性薬剤を含む医薬品であり得る。一
種以上の被覆物は、薬剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変
更物質、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれ
得る。本発明の一つの好ましい実施態様において、被覆
物は少なくとも一種以上の脂肪、乳化剤、及びこれらの
組み合わせを含む。本発明のこの局面における使用に意
図される薬剤は、下記の一種以上の活性薬剤を含む。徐
放性物質は、当業界で知られているものであり、その幾
つかが本明細書の開示中に特別に記載されている。味覚
変更物質として、味覚をマスクする物質、甘味料、香辛
料、そして一般に、リキフラッシュ処理から得られる製
品の自然の感覚刺激性の知覚を変化するあらゆる物質が
挙げられる。
【００１５】本発明の更に好ましい実施態様において、
薬剤として、抗炎症性物質が挙げられ、これはサリチル
酸、酢酸、プロピオン酸、フェナメート、オキシカム、
及びテニダップからなる群から選ばれた非ステロイド抗
炎症剤である。特に好ましい非ステロイド抗炎症剤はイ
ブプロフェンであり、これはプロピオン酸抗炎症剤であ
る。その他のプロピオン酸抗炎症剤として、フルビプロ
フェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンが挙げられ
る。本発明の好ましい実施態様の更に別の好ましい実施
態様において、薬剤は活性薬剤としてＨ2 アンタゴニス
トを含む。本発明の更に別の局面は、本発明に従って物
質をリキフラッシュ条件に暴露して高度に均一な実質的
に球形の不連続粒子を得ることにより物質の流動特性を
改良する方法である。本明細書に使用される物質の流動
特性は、流動する物質の能力を意味する。物質の塊は、
物質が“静止した”位置から離れる方向に重力のもとに
移動するまで所定量の物質が静止する表面を傾けること
により流動させ得る。良好な流動特性を有する物質は、
静止した位置から離れて容易かつ一様に移動するであろ
う。このような物質が、圧縮錠剤、カプセル、等を調製
するための処理装置中で容易に利用される。良好な流動
特性を有しない物質は、容易に流動せず、しかも一般に
一様な状態で移動しない。このような物質は一般に“静
止した”位置から凝集塊または不均一な塊の形態で輸送
される。
【００１６】本発明の一つの最も好ましい実施態様にお
いて、支持体及びその上の被覆物は咳及び風邪の治療を
与えるための活性薬剤を備えていることが意図される。
このような咳及び風邪の治療の組み合わせとして、シュ
ードエフェドリン、クロルフェニラミン、ジフェンヒド
ラミン、デクストロメトルファン、及び鎮痛薬が挙げら
れるが、これらに限定されない。本発明から得られる高
度に一様な球状形態は、カプセルを充填する目的で錠剤
成形機への成分の流れを誘導する能力を改良する。例え
ば、アスコルビン酸が本発明に従って高度に一致した球
形粒状物中で調製される場合、得られる製品が直接錠剤
成形し得る。一方、本発明によらずに調製されたアスコ
ルビン酸は直接錠剤成形し得ない。その他の適用は、非
薬剤物質を球形粒子に、例えば、洗剤酵素をサッカリド
に配合し、または異なる薬剤もしくは薬剤の異なるファ
ミリーを単一球形粒子に組み合わせることができること
を含む。粒子は予測可能に高度に均一であるので、簡単
な混合が薬剤の均一性だけでなく、送出の一様性を確実
にする。粒状物製品は、幾つかの用途、例えば、工業用
及び食品用のために商用規模で製造し得る。糖微小球体
が製造され、例えば、ポリビニルアルコール（エルバノ
ール（商標))による被覆用の支持体として使用し得る。
糖または澱粉の微小球体は酵素を安定化するための担体
または支持体として使用でき、また粉塵の防止、例え
ば、酵素含有物質の取扱いから生じる粉塵の除去に使用
し得る。
【００１７】本発明により与えられる少ない粉塵及び良
好な流動性の恩恵を受け得るその他の工業薬品の例とし
て、フェノール、スチレン、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール(BHA) 、tertブチルヒドロキシヒドロキノン(TBH
Q)、ヒドロキノン、殺虫剤、除草剤、殺虫剤と除草剤の
組み合わせ、抗菌剤が挙げられるが、これらに限定され
ない。爆発及び／または個人の接触からの損傷を防止す
る多くのその他の化学物質がある。本発明は、本発明の
局面としてリキフラッシュ条件下の全てのこのような物
質の処理及び／または被覆を含む。本発明のその他の利
点及び更に別の利点が本明細書の開示に鑑みて当業者に
より認められ、そして本発明の一部として全てのこのよ
うな利点を含み、また特許請求の範囲内に含まれること
が意図されている。
【００１８】本発明は、自然の塊形成能を利用すること
による物質の不連続粒子の製造方法を含む。物質塊の間
及びその中に存在する力は全世界に存在する無数の球体
を形成していたので、本発明者らは固体から液形態そし
て固体への瞬時の変換により最小の表面積につき最適の
塊を与える自然の傾向を利用した。本発明の方法は、溶
解媒体の不在下で液形態に変換し得る供給原料をリキフ
ラッシュ条件に暴露して実質的に阻害されない内部流を
得ることにより実施される。本発明における使用に意図
される供給原料は、固体から液体に、そして逆に固体に
瞬時に変換し得る供給原料である。“フラッシュフロ
ー”は、固体供給原料を熱履歴の不在下で異なる形態及
び／または化学構造を有する新規な固体に変換するのに
必要とされる温度及び力の条件を表すことが、物質処理
の当業者、特に、本発明の所有者の技術に詳しい当業者
に知られるようになってきている。フラッシュフローは
“フラッシュ熱”処理により実施し得る。フラッシュ熱
という用語は、供給原料を温度、熱勾配、流動、流動速
度及び本明細書に記載された機械中で生じた型の機械力
の組み合わせに暴露することを含む方法を意味するもの
と理解される。“フラッシュフロー”という用語は、19
93年８月17日に発行された共有米国特許第5,236,734
号、1993年８月24日に発行された米国特許第5,238,696
号、並びに1991年11月４日に出願された共同未決米国特
許出願第07/787,254号、及び米国特許出願第07/893,238
号に記載されており、これらの内容が参考として本明細
書に含まれる。
【００１９】現在までに当業界で知られているフラッシ
ュフロー処理は、流動状態に実質的に達した直後の供給
原料物質の変換（それによりその物質が二次粒子(subpa
rticle) レベルで移動し得る）を意図している。しかし
ながら、リキフラッシュ処理は、液体流に対するあらゆ
る抵抗、例えば、液滴を形成する傾向を阻害する粘度が
排除される状態への熱及び圧力の条件下の供給原料物質
の転化を意図している。マクロ規模では、この条件は液
体または液形態（これらの用語は本明細書中互換可能に
使用される）を与えることが明らかである。リキフラッ
シュ処理により、供給原料は、液体流に対する実質的に
全ての抵抗が除去される状態に一旦変えられると、剪断
力が塊から個々の粒子または不連続粒子を分離するのに
充分な量で流動供給原料に加えられる。不連続化と本明
細書で称される、この分離方法により生じた粒子は、作
用する剪断力の存在下で流動供給原料の自然な塊分離の
みにより影響されたサイズ及び形状を有する。こうして
形成された粒子は、シャーライト粒子または粒状物、例
えば、シャーフォームパールと称することができる。作
用する力が、生じた分離が連続流の分離であるようなも
のである場合、不連続化が起こらなかった。
【００２０】更に、本発明における使用に意図される供
給原料は、その中に存在する物質のかなりの劣化を生じ
ないで、好ましくは殆ど劣化を生じないで必要とされる
変換を受けることができなければならない。本発明の方
法におけるリキフラッシュ条件及びその後それに加えら
れる剪断力は、本明細書に記載されたフラッシュ熱処理
に近似する“バリヤー処理”により与えられ得る。フラ
ッシュ熱方法は、供給原料が“綿菓子”加工型機械に導
入し得る方法である。フラッシュ熱方法を行うのに使用
されるスピニング機械は、オハイオ、シンチナチーのゴ
ールド・メタル・プロダクツ社により製造されたエコノ
・フロス・モデル3017の如き綿菓子型機械であり得る。
本発明の方法に有益な機械が、1992年９月30日に出願さ
れた共同未決米国特許出願第954,257 号（参考として本
明細書に含まれる）、及び“供給原料物質をスピニング
するための改良された方法及び装置”という発明の名称
の、代理人事件簿番号447-119 を有する共同未決米国特
許出願（また、参考として本明細書に含まれる）に見ら
れる。しかしながら、本発明において必要とされるリキ
フラッシュ方法を実施するために、フラッシュ熱装置及
び方法が改良された。特に、充分なエネルギーを供給原
料の変換の位置、例えば、スピニングヘッドのバリヤー
に送ってそれを瞬時に液化するように改良した。
【００２１】本発明の目的を成功して行うための考慮
は、下記の特徴の適当な組み合わせにある。 I.スピナーヘッド； II. 温度及び遠心力のリキフラッシュ条件； III.バリヤーの特性及びサイズ；並びに IV. スピナーヘッドに隣接する周囲条件の特性。 スピナーヘッドは微小球体を製造するのに採用し得る。
一般に、現在入手し得るスピナーヘッドの幾つかが供給
原料に充分なエネルギーを与えるように改良でき、その
結果、適当な遠心力の存在下で、供給原料は液形態に変
換し、そして実質的に瞬時に処理される。ガス（空気）
抵抗が供給原料を不連続化する。上記の要素が調節され
て特別な供給原料につき不連続化を最適化し得る。リキ
フラッシュ条件を得るのに充分なエネルギーを送出する
ために、本発明者らは、バリヤーに送出される熱が増大
される装置の形状を考案した。この要件は代理人事件番
号447-119 を有する共同未決米国特許出願（これが参考
として本明細書に含まれている）に開示された装置にお
いて達成された。例えば、スピニングヘッドの周辺の個
々のヒーターの数が増大し得る。供給原料に送られる熱
エネルギーを増大する別法は、スピニングヘッドの周辺
にあるバリヤー中の供給原料の移動を遅延する湾曲した
通路を用意することによる。当業者は、熱の送出を増大
することと供給原料の流れを遅延することの組み合わせ
がその方法、ひいてはその製品において最適の結果を得
るための種々の設計上の特徴により組み合わされること
を理解するであろう。上記のように、リキフラッシュ条
件を与える手段としての熱の送出及びバリヤー中の供給
原料の通過の速度に関する全てのこのような調節の変化
を包含することが意図されている。
【００２２】供給原料と接触するスピナーヘッドの表面
は低い自由表面エネルギー物質で被覆されることが好ま
しい。例えば、テフロン（商標）系被覆物は、供給原料
が処理境界に向かって移動し、そしてそれに対して押し
やられる際に供給原料とスピナーヘッドの表面の間の摩
擦を低減するであろう。図４、５及び６を参照して、リ
キフラッシュの特異な現象が図示される。スピニングヘ
ッド中で生じた遠心力は供給原料Ｆをスピニングヘッド
の周辺に見られるバリヤーに放出する。周辺に用意され
た加熱要素Ｈは、供給原料を液形状態に変え、内部流が
阻害されないようになる。この液形状態において、遠心
力が周辺バリヤー中に用意された開口部Ｏ中で供給原料
を移動させ、その結果、液体がヘッドの直ぐ外に見られ
る周囲大気により与えられる剪断力に暴露される。流動
供給原料は、充分な体積が層流中につくられ、それによ
り液形供給原料の小さな塊ｍが一般に変形された液滴、
例えば、涙状の形状Ｔを形成し始める（これはスピニン
グヘッドの周囲の大気により満足される）まで、ヘッド
の外部の表面に沿って層ｌとして徐々に移動するものと
考えられる。流動供給原料により形成される涙状の形状
Ｔに加えられる剪断力は自然の塊分離により液滴Ｄを不
連続粒子として分離する。この位置における自然の塊分
離は、重量、液形供給原料中に存在する内部凝集分子内
力及び分子間力並びに液形供給原料とスピニングヘッド
の外表面の間の接着力の組み合わせである。供給原料の
連続流がある限り、涙状物が連続的に形成され、そして
不連続化粒子Ｄまたはシャーライト粒子として分離され
る。
【００２３】涙状物に与えられる遠心力は、不連続化粒
子を周囲大気に放出して不連続固体粒子Ｄの形成を可能
にする。この特異な方法の結果として、それにより形成
された不連続粒子は高度に均一な微小球体、即ち、500
μm 以下のサイズを有し、殆どの場合、25〜300 μm の
大きさを有するパール状球体であることがわかった。更
に、この方法の結果として製造された不連続化粒子は高
い純度を有することがわかった。こうして、添加剤の不
在下で処理されるどんな薬剤であろうとも、それらを予
測可能な薬剤送出系に理想的にする形態の変化を経験す
ることがわかった。薬剤製品は高度に一様な球体として
製剤中に導入でき、または送出成分、味覚マスキング成
分、味覚変更剤、溶解遅延剤、溶解賦形剤、等で被覆し
得る。また、不連続化粒子を分離するのに必要とされる
力は、スピニングヘッドの周囲の大気を変更することに
より変化し得ることが意図されている。例えば、その装
置は数大気圧を有し、または圧力を実際に有しないチャ
ンバー中で運転し得る。
【００２４】リキフラッシュの条件、即ち、主として温
度及び遠心力は、遠心力を可能にする程度に溶融する
と、液形物質を出口オリフィスに移動させ、それらを通
過して移動させることが達成し得るように慎重に調節さ
れる必要がある。純粋な化合物でこれを得るために、作
業者はその既知の融点により指導し得る。物質の混合物
の場合、試験融点が実験を開始する前におおよその指標
として得られる。殆ど実験をしないで、ヒーター抵抗電
力が物質を含むスピナーヘッドに徐々に供給されて微小
球体に変換させ、同時に、リキフラッシュ条件が満足さ
れるまでヘッドの回転の速度が増大し得る。所望のサイ
ズ範囲の微小球体の外観は、最適のリキフラッシュ条件
がこの特別な物質につき満足されたことを証明する。例
えば、下記の実施例２において、融点169-170.5 ℃のア
セトアミノフェン粉末を上記の装置中で使用し、そして
スピナーヘッドを約3600 rpmに増大する間に熱をその粉
末の融点に向かって次第に上昇させた。溶融後に、420
μまでのサイズ範囲の球体が現れた時に、これがアセト
アミノフェンのこのサイズ範囲の微小球体につき最適の
リキフラッシュ条件を構成した。本発明における使用に
意図される供給原料として、サッカリド、特に、糖、例
えば、蔗糖、及び活性薬剤を、単独でまたはその他の活
性薬剤もしくはその他の成分と組み合わせて含み得る薬
剤が挙げられる。実に驚くべきことに、サッカリド及び
薬剤は劣化しないで処理し得る。
【００２５】本発明において使用し得る薬剤は変化され
る。この薬剤中に含まれ得る活性薬剤の非限定リストは
以下のとおりである。鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、充血除
去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、ビタミ
ン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール血症
剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲抑制
剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠拡
張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向精神
薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め製
剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管収
縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗
精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、催
眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇
薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿
薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加
剤、抗肥満症薬、同化薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳
止め薬、粘液溶解薬、抗尿酸血薬及びこれらの混合物。
本発明における使用に意図されるその他の活性成分はＨ
2 アンタゴニストである。抗酸剤はリキフラッシュ処理
の候補と考えられないが、リキフラッシュ処理できるそ
の他の活性または不活性な有機供給原料物質と組み合わ
せての使用に意図される。例えば、炭酸カルシウム(CaC
O3) が、単独で、または水酸化マグネシウム及び／また
は水酸化アルミニウムと組み合わせて、担体として使用
されるその他の供給原料とともに含まれ得る。こうし
て、抗酸剤は、リキフラッシュ処理を受け得るＨ2 アン
タゴニスト、イブプロフェン、ケトプロフェン、等と組
み合わせて使用し得る。
【００２６】活性抗酸剤成分として、下記の物質が挙げ
られるが、これらに限定されない。水酸化アルミニウ
ム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミ
ノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウ
ムナトリウムカーボネート、重炭酸塩、アルミン酸ビス
マス、炭酸ビスマス、亜炭酸ビスマス、亜没食子酸ビス
マス、亜硝酸ビスマス、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、クエン酸イオン（酸または塩）、アミノ酢酸、水
和アルミン酸マグネシウムスルフェート、マガルドレー
トマグネシウムアルミノシリケート、炭酸マグネシウ
ム、マグネシウムグリシネート、水酸化マグネシウム、
酸化マグネシウム、マグネシウムトリシリケート、固形
ミルク、アルミニウムモノ−オジ塩基性(odibasic)また
はモノ−二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウ
ム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム、マグネシウムアルミノシリケート、酒石酸及びそ
の塩。鎮痛薬として、アスピリン、アセトアミノフェ
ン、及びアセトアミノフェン＋カフェインが挙げられ
る。本発明における使用に好ましいその他の薬剤または
その他の活性成分として、下痢止め薬、例えば、イモジ
ウムAD、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、充血除去剤、ビタミ
ン、及び呼吸フレッシュナーが挙げられる。抗不安薬、
例えば、キサナックス；抗精神病薬、例えば、クロザリ
ル及びハルドール；非ステロイド抗炎症剤（NSAID)、例
えば、ボルタレン及びロジン；抗ヒスタミン剤、例え
ば、セルダン、ヒスマナール、レラフェン、及びタビス
ト；鎮吐薬、例えば、キトリル及びセサメット；気管支
拡張薬、例えば、ベントリン、プロベンチル；抗鬱病
薬、例えば、プロザック、ゾロフト、及びパキシル；抗
偏頭痛薬、例えば、イミグラン；ACE インヒビター、例
えば、バソテック、カポテン及びゼストリル；抗アルツ
ハイマー薬、例えば、ニセルゴリン；並びにCaH アンタ
ゴニスト、例えば、プロカルジア、アダラット、及びカ
ランがまた本発明における使用に意図されている。本発
明における使用に意図される良く知られているＨ2 アン
タゴニストとして、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、フ
ァモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジ
ン、ロキサチジン、ピサチジン及びアセロキサチジンが
挙げられる。
【００２７】本発明の別の局面は、少なくとも一種の被
覆物と組み合わせて支持体を用意することから得られる
新規な粒状物である。支持体は不活性成分、例えば、サ
ッカリド系物質、好ましくは蔗糖の如き糖であってもよ
く、または支持体は活性薬剤、もしくは活性薬剤の組み
合わせであってもよい。こうして、本発明のこの局面の
一つの顕在化において、支持体は糖シャーライト粒子、
例えば、下記の実施例１で製造されたものであってもよ
い。次いで薬剤がその上に単独で、またはその他の型の
被覆材と組み合わせて被覆し得る。更に別の被覆物が所
望により添加し得る。また、シャーライト粒子それ自体
は活性成分または活性成分の組み合わせ、例えば、アマ
ルガムの形成に関して上記されたものであってもよい。
粒子の狭いサイズ範囲及び特異かつ再現性の形状の結果
として、被覆材は非常に薄い均一な被覆物として高度に
有効に付着し得る。それ故、所望の効果、例えば、経時
放出、香味の増進または変更が、経済的かつ有効に得ら
れる。
【００２８】本発明の一つの特別な実施態様において、
シャーライト粒子は活性成分及び解毒剤を送出するよう
に設計し得る。例えば、シャーライト粒子は解毒剤また
は非活性成分から調製し得る。粒子が解毒剤である場
合、それは活性成分で被覆し得る。粒子が非活性成分か
らつくられる場合、それは解毒剤で被覆され、続いて活
性成分で再度被覆し得る。いずれの場合にも、徐放性被
覆物がその上に施され、かつ／または被覆物の間に点在
し得る。更に、粘膜付着剤の如き別の被覆物が付着され
て、活性成分が生体の所望の部分に送出されることを確
実にし得る。本発明の更に別の好ましい実施態様は、咳
及び風邪の治療として設計される活性成分の組み合わせ
を提供することを含む。こうして、例えば、２種以上の
活性成分が供給原料中に含まれてアマルガムを形成で
き、次いでこれが味覚変更及び／または徐放性につき所
望されるように被覆し得る。また、咳及び風邪の活性成
分は支持体の一つ以上に施され、層がその上に付着し得
る。“徐放性”は、本明細書中で宿主の生物系に利用可
能な活性成分をつくるための方法及び組成物を記載する
のに使用される。徐放性は瞬時の放出、遅延放出、及び
持続放出の使用を含む。“瞬時の放出”は、それが宿主
の生物系への即時の放出を表す点で自明である。“遅延
放出”は、投与後しばらくたつまで活性成分が宿主に利
用可能にされないことを意味する。（投薬量は本発明の
状況下で経口摂取により通常投与されるが、その他の形
態の投与が本発明の範囲から除外されない）。“持続放
出”は一般に活性成分の放出を表し、それにより宿主に
利用可能な活性成分のレベルが所定の期間にわたって或
るレベルで維持される。放出の夫々の型を行う方法は変
化し得る。
【００２９】特許及び科学文献が種々の持続放出(SR)方
法及び製剤を充分に記載している。SR系を得る普通の方
法につき、持続放出性及び徐放性の薬剤送出系, Robins
on,JosephR., 編集, 138-171 頁, 1978, マーセル・デ
ッカー社, ニューヨーク, NYを参照のこと。SRは、ゲ
ル、ワックス、脂肪、乳化剤、脂肪と乳化剤の組み合わ
せ、ポリマー、澱粉、等を含む被覆物の使用により行い
得る。通常のSR製剤は一般に延長された期間、通常８−
24時間にわたってそれらの活性成分を放出するように設
計される。通常のSR製剤はワックスまたは親水性ガムを
使用して活性成分の放出を引き延ばす。医薬製剤中に使
用される通常のワックス及びワックス状物質はカルナウ
バワックス、鯨ワックス、カンデリラワックス、ココア
バター、セトステリルアルコール、蜜蝋、部分水添植物
油、セレシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ス
テアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリン
酸である。それらは一般に全製剤の約10重量％から約50
重量％までの量で使用される。
【００３０】また、親水性ガムが高投薬量及び低投薬量
の薬剤の両方のSR担体としてかなり有効であることが知
られていた。SR担体物質として使用される典型的な親水
性ガムはアカシア、ゼラチン、トラガカント、ビーガ
ム、キサンチンガム、カルボキシメチルセルロース(CM
C) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒ
ドロキシプロピルセルロース(HPC) 及びヒドロキシエチ
ルセルロース(HEC) である。一般にこれらの物質は最終
製剤の約10重量％から約50重量％までの量で存在する。
澱粉USP(ジャガイモまたはトウモロコシ）が徐放性製剤
中の成分として使用し得る。それは一般に通常の用途に
おいて経口投薬形態で希釈剤または崩壊剤として作用す
る。また、澱粉ペーストがこれらの製品中で結合剤とし
てしばしば使用される。種々の変性澱粉、例えば、商品
名エクスプロタブまたはプリモジェルとして現在市販さ
れるカルボキシメチル澱粉が崩壊剤として使用される。
文献は、天然澱粉及び変性澱粉が固体の経口投薬形態か
らの薬剤の迅速な放出を促進するのに有益であることを
開示している。
【００３１】全ての徐放技術において、活性成分を劣化
しないで活性成分を単一投薬単位でその徐放パターンで
混入できることが望ましい。更に、投薬単位はその放出
パターンを妨害しないでその系を送出できるべきであ
る。ポリマーが本発明において被覆物として非常に有益
である。溶液被覆物及び分散被覆物がシャーライト粒子
を被覆するのに使用し得る。また、可塑剤が有機溶剤系
及び水系の両方に通常含まれる。被覆に有益な幾つかの
ポリマーとして、下記のポリマーが挙げられるが、これ
らに限定されない。メチルセルロース（ダウケミカル製
メトセル（商標）Ａ）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ダウケミカルにより提供されるメトセルＥまた
は信越化学により提供されるファーマコート（商標))、
エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロース
トリアセテート、セルロースアセテートブチレート、セ
ルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート
トリメリテート（イーストマンコダックにより提供され
る）、カルボキシメチルエチルセルロース（ドゥオドセ
ル（商標）／フロインド）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ポリメタクリル酸−メタクリル
酸コポリマー（型Ａ1:1 エウドラギットL100；型Ｂ1:2
エウドラギットS100；及び型Ｃ1:1 エウドラギットL100
-55 、水性分散液30％の固形分、エウドラギットL30D)
、ポリ（メタ）アクリルエステル：ポリ（エチルアク
リレート、メチルメタクリレート2:1)、エウドラギット
NE30D 水性分散液30％の固形分、ポリアミノメタクリレ
ートエウドラギットE100、ポリ（トリメチルアンモニオ
エチルメタクリレートクロリド）−アンモニオメタクリ
レートコポリマー、エウドラギットRL30D 及びエウドラ
ギットRS30D 。
【００３２】本発明において使用し得る上記の溶剤可塑
剤中に使用される可塑剤は以下のとおりである。ジエチ
ルフタレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレ
ート、グリセロールトリアセテート、及びジブチルセバ
ケート。本発明において被覆物として有益な水性ポリマ
ー分散液として、エウドラギットL30D及びRS/RL30D、及
びNE30D 、アクアコートブランドのエチルセルロース、
シュアーリースブランドのエチルセルロース、ECブラン
ドのN-10F エチルセルロース、アクアテリックブランド
のセルロースアセテートフタレート、コアテリックブラ
ンドのポリ（酢酸ビニルフタレート）、並びにアクオー
トブランドのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートスクシネートが挙げられる。これらの分散液の殆
どがラテックス、シュードラテックス粉末または微粉砕
粉末媒体である。
【００３３】水性被覆物に使用し得る可塑剤として、下
記の物質が挙げられるが、これらに限定されない。プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG400)、
トリアセチン、ポリソルベート80、トリエチルシトレー
ト、d-酒石酸ジエチル。例えば、腸被覆物は、一般に、
セルロースアセテートフタレートの多孔質フィルム（イ
ーストマンコダックにより提供される）を、その細孔を
ブロックするための蜜蝋と組み合わせて含み得る。その
他の組み合わせとして、セラックとエチルセルロースの
混合物、及びセラック、メチルアルコールとひまし油の
混合物が挙げられる。また、エチレン−酢酸ビニルコポ
リマー、例えば、デュポンのエルバックス40が使用し得
る。本発明において被覆物として使用される腸物質は、
それらの分子中に多くのカルボキシル基を有するポリア
クリレート物質である。これらの例はメタクリル酸−エ
チルアクリレートコポリマー［ローム−ファーマ社（西
ドイツ）製、エウドラギット（商標）L300D ］、メタク
リル酸−メチルメタクリレートコポリマー（エウドラギ
ット（商標）Ｌまたはエウドラギット（商標）Ｓ）、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化
学社製、HP-50 、HP-55 、HP-55S) 、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートフタレート（信越化学社
製、AS-LG 、AS-LF 、AS-MG 、AS-MF 、AS-HG 、AS-H
F)、カルボキシメチルエチルセルロース［フロイント工
業（日本）製］、セルロースアセテートフタレート、及
びビニルメチルエーテル無水リンゴ酸コポリマー［GAP
社（米国）製、AN-139、AN-169］である。
【００３４】エウドラギット（商標）Ｌ、エウドラギッ
ト（商標）Ｓ及びHP55が使用されることが好ましい。何
となれば、それらは高い安全性で高含量のカルボキシル
基を有するからである。一般に、被覆粒子を調製するの
に当業界で知られている方法が使用し得る。例えば、米
国特許第4,971,805 号明細書に開示されているような粒
子の調製方法がシャーライト粒子との使用に意図されて
いる。これらの方法が参考として本明細書に含まれ、そ
して米国特許第4,971,805 号明細書に示された開示が特
に参考として本明細書に含まれる。また、コクボらの米
国特許第4,948,622 号明細書を参照のこと。これが参考
として本明細書に含まれる。コクボらの米国特許第4,94
8,622 号明細書において、グラニュール、ビーズ及び錠
剤がセルロースエーテルの分散液で被覆され、次いで加
熱してワックス処理を受けてワックスのマスキング層を
形成した。また、本発明において被覆材としてワックス
を使用することが意図されている。前記のように、ワッ
クスとして、カルナウバワックス、蜜蝋、植物ワック
ス、動物ワックス（鯨）及び合成ワックス、例えば、カ
ルボワックス、例えば、ポリエーテルが挙げられる。ま
た、本発明における使用に意図されるものとして、炭化
水素ワックス、例えば、パラフィン及びペトロラタムが
挙げられる。高級アルコール、例えば、セチルアルコー
ル及びステアリルアルコール、高級脂肪酸、例えば、ス
テアリン酸、高級脂肪酸のエステル、グリセリンの脂肪
酸エステル、例えば、牛脂、ラード、硬化大豆油及び硬
化ひまし油並びにポリエチレングリコール、例えば、PE
G-6000及びPEG-20,000並びにルブリワックス−100 ペク
トロール（これはグリセリンのモノ−、ジ−及びトリパ
ルミテートの混合物である）、等。これらのワックス物
質が、必要に応じて単独で、または２種以上の混合物と
して使用し得る。
【００３５】また、本発明は本発明により製造された製
品中の被覆物中の脂肪の使用を意図している。脂肪とし
て、高級脂肪酸のエステル、例えば、Ｃ10-24 脂肪酸の
グリセリド、アルコール、塩、エーテルまたはこれらの
混合物が挙げられる。それらはその脂質の間で分類され
る。また、乳化剤が脂肪と一緒に含まれることが意図さ
れている。乳化剤として、脂肪酸及び硫酸処理脂肪及び
油とのエタノールアミンの塩が挙げられる。好ましい脂
肪として、脂肪酸の長鎖のモノ−、ジ−またはトリ−グ
リセリルエステルを有する組成物が挙げられる。これら
として、50℃より高い融点を有するステアレート、パル
ミテート、ラウレート、リノレート、オレエート、及び
これらの残基または混合物が挙げられるが、これらに限
定されない。米国特許第5,213,810 号はこれらの物質を
含む組成物に関するものであり、米国特許第5,213,810
号明細書が本明細書に含まれる。
【００３６】被覆方法は、多種の脂肪またはワックスを
含む被覆物をシャーライト粒子に噴霧することにより行
い得る。このような被覆物が典型的には味覚マスキング
及び徐放性のために使用し得る。高い均一性及び狭いサ
イズ分布の結果として、シャーライト粒子は目的とする
効果を生じるために実質的に少ない被覆材の使用を可能
にする。こうして、単一の完全であるが薄い被覆によ
り、高度の味覚マスキング及び有効な徐放が行い得る。
この利点を実証するために、例（実施例12）が以下に含
まれ、その実施例においてイブプロフェン供給原料が被
覆され、そして被覆されているイブプロフェンシャーラ
イト粒子と比較される。２種の被覆イブプロフェン物質
が味覚につき比較された。シャーライト粒子に変換され
なかった被覆イブプロフェンは許容できず、一方、処理
イブプロフェン（続いて被覆された）は非常に許容でき
ることがわかった。未処理のイブプロフェンの顕微鏡試
験は、種々の厚さの被覆物を有するイブプロフェンの凝
集針状体を明らかにした。逆に、シャーライトイブプロ
フェン粒子は、味覚マスキング及び徐放性に理想的であ
る一様な厚さの被覆物を示した。
【００３７】本発明の別の具体化は、脂肪またはワック
スの如き低融点被覆物と、シャーライト粒子に変換され
た活性成分との組み合わせである。その物質が押出さ
れ、そしてフラッシュ剪断方法または従来の噴霧凝固を
使用して噴霧される。本発明により与えられる特異な利
点の更に別の例において、解毒剤物質がシャーライト粒
子に変換され、次いで活性成分により被覆し得る。解毒
剤及び活性成分の両方は溶解を増進し、または溶解を遅
延するための徐放性薬剤を含んでいてもよく、または含
んでいなくてもよい。解毒剤中の活性成分のあらゆる組
み合わせが、医師の要望に応じて製剤化し得る。こうし
て、活性薬剤がシャーライト粒子であってもよく、一
方、解毒剤が被覆物であってもよい。付加的な被覆物が
多重被覆製品中に含まれて活性成分及び解毒剤を与え得
る。所望の目的に適したこれらの薬剤のあらゆる組み合
わせが本発明により包含されるものと意図される。更
に、粉塵の減少及び良好な流動特性の利益を受ける工業
薬品からのリキフラッシュ処理及び製品が本発明の一部
として意図されている。このような工業薬品として、下
記の物質が挙げられるが、これらに限定されない。フェ
ノール、スチレン、ブチル化ヒドロキシアニソール(BH
A) 、tertブチルヒドロキシヒドロキノン(TBHQ)、ヒド
ロキノン、殺虫剤、除草剤、殺虫剤と除草剤の組み合わ
せ、抗菌剤及び接触により爆発を生じ、または個人に危
害を与え得る粉塵を問題とするその他の薬剤。
【００３８】バリヤー処理装置 図７、８、及び９を参照して、リキフラッシュ方法に使
用し得る第一スピニングヘッドが示されている。組み立
てヘッド10が図７に示される。このヘッドは、1992年９
月30日に出願された米国特許出願第07/954,257号及び19
94年２月４日に出願された出願番号第08/192,133号を有
するその一部継続出願（これらの両方が参考として本明
細書に含まれる）に開示されている型のものである。図
７に示されたスピニングヘッドを参照して、一つ以上の
加熱部材がらせん状に巻かれている連続ケーブル12とし
て示されている。ケーブル加熱部材は幾つかのケーブル
またはヘッド10の周辺に連続的に巻かれている丁度一つ
のケーブルからなることができる。上記の二つの出願に
開示された実施態様は、フラッシュフロー処理のために
或る特徴、例えば、スリット、等を有する。しかしなが
ら、本発明において、ヘッド中の小さい開口部はヒータ
ー10のコイルの間にシム14を組み合わせることにより得
られる。図９はこの実施態様の線図スケッチである。シ
ム材料14はステンレス鋼の如き食品銘柄の金属の非常に
薄いストリップであることが好ましい。シムの厚さは厚
さ0.001 〜0.006 インチであってもよい。シムの厚さは
約0.002 インチであることが好ましい。シムは幅約0.10
0 インチであってもよい。レーシングはヘッドの周辺付
近の幾つかの位置で用意し得る。更に、加熱部材の表面
の摩擦を低下するために、テフロン被覆絶縁材が加熱ケ
ーブルと一緒に用意し得る。
【００３９】本発明において使用し得る装置の更に別の
実施態様が図10、11、及び12に示されている。本発明に
おいて使用される型の装置が、1994年６月27日に出願さ
れた米国特許出願第08/226,234号（これが参考として本
明細書に含まれる）に開示されている。図10〜12を参照
して、隔置されて突き出しているリブ17（その中に小さ
い開口部が孔開けされている）を有するスピニングヘッ
ドシルエット16が示されている。開口部は直径0.020 イ
ンチのオーダーであることが好ましい。図11を参照し
て、図10のヘッドの断面が***リブ17中に孔18を備えて
示されている。次いで、スピニングヘッドの内表面で供
給原料を溶融するのに充分な熱を与えるために、加熱部
材19がヘッド16の外表面のまわりに巻き付けることがで
きる。孔の間隔及び形状は、所望される結果を得るため
に当業者により調節し得る。この説明が上記の継続中の
米国特許出願に充分に示されている。孔のサイズ、孔の
間隔、及びヘッド中の開口部の形状を含むこの実施態様
の変化が、その用途に応じて変化し得る。また、図10〜
12に示された形状の開口部はレーザービームで孔開けす
ることにより理想的に用意されることがわかった。
【００４０】本発明の方法に使用される更に別の装置が
図13、14、及び15に示されている。これらの図に示され
た装置は、代理人の事件番号447-119 を有し、かつ発明
の名称“供給原料物質をスピニングするための改良され
た方法及び装置" を有する共有の共同未決米国特許出願
に開示された型のものである。図13において、垂直の近
くに隔置された加熱部材22を備えたスピニングヘッド20
が示されている。好ましい実施態様において、電流が夫
々の部材に与えられる。このように、高度の調節が処理
バリヤーに供給される熱に対して維持し得る。更に、液
形物質の通過のために制限された通路を与えるために、
部材はできるだけ一緒に近くに隔置し得る。図５に示さ
れた別の好ましい実施態様において、バリヤー中の開口
部のサイズに影響し、また液滴形成を増進するレリーフ
をバリヤーに与えるために、連続スクリーンが加熱部材
の間にからみ合わせ得る。60メッシュ及び30メッシュの
スクリーンが使用し得ることがわかった。実際の開口部
サイズ、例えば、メッシュは当業者により選択し得る。
【００４１】更に別の実施態様において、夫々の加熱部
材22は、加熱部材の間のサイズを更に減少するシム24を
個々に備え得る。シムを使用する結果として、0.005-0.
007インチのオーダーの開口部サイズが0.002 インチの
オーダーの開口部に減少し得る。夫々の実施態様におい
て、ヘッドは約３インチの直径を有する。本発明の装置
はほぼ3,000-5,000 rpm の付近の回転速度で現在運転さ
れている。実際の速度は500 rpm 程度の低速から100,00
0 rpm の高速まで変化し得る。多くの商用の実施態様は
35,000-40,000 rpm 付近で運転されることが意図されて
いる。もう一度、ヘッドのサイズ及びヘッドの回転速度
は、所望の結果、並びにその他の因子、例えば、供給原
料のサイズ及び性質、及びスピニングヘッドに隣接する
周囲大気に依存するであろう。図16及び17を参照して、
上記の医薬製品に特に有益な、スピナーヘッド10の更な
る改良が示されている。スピナーヘッド10は、上記の実
施態様と同様の方法で改良され、この場合、幾つかの管
状加熱部材30が用意された。しかしながら、供給原料物
質が排出される開口部を狭くするために、この実施態様
は加熱部材30にフィットする個々のモジュラーブロック
32を使用する。
【００４２】夫々のモジュラーブロック32は、個々の管
状加熱部材30を収容するようにつくられ、配置されてい
る中央円筒形通路34を有する金属伝熱体を含む。また、
夫々のモジュラーブロック30は供給原料チャンバーと内
向きに面する小さい壁36と反対側の広い外壁38を有する
一般に台形の断面を有する。好ましい形態において、外
壁38はとがった表面39を含んでいてもよく、これはモジ
ュラーブロック30の塊を増大しないで長い向かい合った
側壁40及び42を与える。モジュラーブロック30は管状加
熱部材30の上ですべらされ得る。図17に示されるよう
に、壁40及び42は、供給原料物質が先の実施態様に関し
て先に説明された方法と同様の方法で処理され、排出し
得る隣接するモジュラーブロック32の間で半径方向のス
ロットを形成する。半径方向のスロットは、供給原料物
質が排出される通路のサイズを変えるように調節し得
る。図17に示されるように、ブロック32は管状加熱部材
30のまわりを回転され（矢印Ｂを参照のこと）ブロック
を傾け、またはねじり、それによりスロットの間隔及び
／または方向を変えることができる。ブロック32の回転
は個々に行うことができ、または適当な機構（図示され
ていない）でそろって回転されてもよい。このような機
構により、モジュラーブロック32はカメラのアイリス絞
りと同様の方法で移動してスロットにより形成された通
路のサイズを増大または減少し得る。
【００４３】ブロック50の更に別の構造が図18に示さ
れ、この場合、横スロットが形成される。モジュラーブ
ロック50は、一連の垂直に隔置された水平に延びるフィ
ン52を有するように形成されたボディを含み得る。モジ
ュラーブロック50は、一組のフィン52a が隣接のモジュ
ラーブロック50の隣接の組のフィン52b ととじ込むよう
につくられる。このように、一連の垂直に隔置された横
スロット54が形成され、その中で供給原料物質が処理し
得る。図19を参照して、本発明のスピナーヘッドの更に
別の実施態様が示されている。本発明のスピナーヘッド
55は、水平に配置された管状加熱部材56の一般に周辺の
アレイ55a を含む。垂直に隔置された水平に延びる加熱
部材56の組が隣接の対の垂直に延びる支持部材57の間に
配置し得る。夫々の支持部材57はベース55b のまわりの
周辺の様式で配置され、隔置し得る。適当に、形成され
た保持開口部55c が用意されて支持部材57を収容する。
水平に配置された管状加熱部材56は、先に既に記載され
た管状部材と同様の構造のものであり得る。管状加熱部
材56の全部または選択されたものが本発明に従って個々
に動かされてもよい。また、水平に延びる管状加熱部材
56を支持することに加えて垂直の支持部材57が共通の電
力バスを与えて個々の管状加熱部材にエネルギーを与え
得ることが意図されている。垂直の支持部材57は、界面
フィットして管状加熱部材56の端部をその中に収容する
それに沿って隔置された適当な開口部を含み、その結
果、管状加熱部材56と垂直の支持部材57の間の固定が周
囲温度と運転温度の両方のもとに得られる。隣接の水平
に配置された管状加熱部材56の間のスペースは、供給原
料物質が処理される開口部を変化するように調節し得
る。
【００４４】一様なサイズ及び形状または異なるサイズ
及び形状の管状加熱部材が同じスピニングヘッド中で使
用し得ることが更に意図されている。同一、または異な
るサイズの管状加熱部材の配置は、スピナーヘッドを静
的かつ／または直径方向にバランスさせることを可能に
する。垂直に配置された管状加熱部材を有するスピナー
ヘッドに関して上記されたように、この実施態様の水平
に配置された管状加熱部材56は傾けられ、そして支持部
材57に対して斜めに向けられる。更に、図19はアレイ55
a の一つの周辺配置を示すとしても、その他の配置がま
た本発明の意図内にある。更に、水平に配置された管状
加熱部材のアレイの複数の同心の組が本発明の意図内に
ある。また、図18に示された実施態様は医薬製品に関し
て特別な実用性を有する。何となれば、共通のバス、例
えば、垂直の支持部材57の間に支持された個々の管状加
熱部材56が医薬製品の処理において必要に応じて洗浄の
ために容易に除去し得るからである。当業者は、その他
の因子が装置のサイズ及び形状に直接に影響し、そして
特許請求の範囲に特定された本発明の精神の中に入る全
ての変化を含むことが意図されていることを理解するで
あろう。
【００４５】
【実施例】実施例１ 蔗糖球体 最初の実施例において、図13に開示された装置を、蔗糖
を変換するためのリキフラッシュ方法に使用した。図13
に示された装置中の隣接の加熱部材の間の開口部は0.20
インチであった。ヘッドを180 ℃に加熱した際にそれを
3600 rpmで回転させた。温度がそのピークに達した際
に、蔗糖をリキフラッシュ条件に暴露し、遠心力の結果
としてスピニングヘッドから出した。固体球体を形成
し、これらは直径約100-200 μm のサイズの範囲であっ
た。非常に特異かつ一様なサイズ分布が図20の顕微鏡写
真で明らかに示される。図16及び17の倍率は50である。
この特別な場合において、ロックキャンデーのサイズは
バリヤー中の通過を阻止し、蔗糖を液形に変換させ、そ
して図20に示された高度に一様な微小球体に瞬時に処理
させるのに充分なバリヤーにおける遅延を与えた。これ
らの球体は実質的に固体であり、種々の方法、例えば、
物質の付着のための支持体に使用し得る。約5-50μm 、
好ましくは約25μm の直径を有する微小球体はチョコレ
ートと一緒に使用するのに優れていることが注目される
べきである。非常に小さく、かつ高度に一様な微小球体
は、医師が高度に許容し得る低脂肪チョコレート製品を
提供することを可能にする。こうして、ロックシュガー
の形態のような蔗糖の処理がチョコレート製品の調製の
ための成分を与えるのに非常に有効に使用し得る。
【００４６】実施例２ アセトアミノフェン球体 この実施例において、アセトアミノフェンを図14に示さ
れた装置を使用して処理し、この場合、スクリーンは隣
接の加熱部材の間に曲がりくねった様式で配置された60
メッシュのスクリーンであった。アセトアミノフェン粉
末（融点169-170.5 ℃）を約3600 rpmで運転したスピニ
ングヘッドに供給した。供給原料を遠心力にかけた間
に、アセトアミノフェン粉末を液形に変化させるまで温
度を上昇させた。スピニングヘッドにより発生した力が
アセトアミノフェンをスピナーヘッドから排出し、それ
を60メッシュのスクリーン中に押し進めた。製品をヘッ
ドの下に約６〜８フィートの距離だけ自由落下させた。
この転移中に、全てが約420 μm 未満である微小球体を
形成した。この物質4.33キログラムを40メッシュのスク
リーンに通し、製品1.39キログラムを保持した。供給原
料、及びこの実験から得られる製品を図１、２、及び３
に示した。図２中、供給原料の顕微鏡写真が125 の倍率
で示されている。処理後に、得られる製品を回収し、図
１に示される顕微鏡写真を撮った。見られるように、高
度に一致し、かつ非常に一様な球形の製品を製造した。
図１に示された製品を図２の供給原料と比較して、当業
者は、本発明の結果として与えられる増進された予測可
能性及び加工性を容易に確かめることができる。図３は
図１に示された球体の断面を撮った500 の倍率の顕微鏡
写真である。見られるように、その球体は実際に開口部
またはボイドをその中に有しない実質的に固体である。
もう一度、この製品は、当業者が送出系に容易に使用し
得る高度に有効な薬剤製品を得ることを可能にする。
【００４７】実施例３ 被覆アセトアミノフェン球体 実施例２で調製されたアセトアミノフェン球体を、その
後、５対１の比でアセトン及びメタノールを有する溶剤
中2.5 のエウドラギット（商標）E100、7.5 ％のエトセ
ルからなる配合物で被覆した。エウドラギット（商標）
は、西ドイツ、ウェッターシュタットにあるローム・フ
ァルモから入手し得るメタクリル酸とメチルメタクリレ
ートのポリマーである。仕上げ製品は精密に被覆された
アセトアミノフェンビーズ568gを与えた。この実施例の
被覆製品を125 の倍率で図21に示した。被覆活性成分を
錠剤成形機に供給し、またカプセルに充填する目的で容
易に使用し得る非常に一様な被覆製品が示された。ここ
に提供されたような薄い一様な被覆物は、良好な得られ
る味覚マスキング及び徐放性を得るのに必要とされる極
めて少量の被覆材をもたらす。本発明の製品の単分散特
性の結果として、過剰サイズの材料の結果としての製品
の損失が少ない。被覆は一般に本発明の一様に分散され
た微小球体を提供することにより著しく増進される。例
えば、流動床型被覆において、流動床中に確立された平
衡条件は、一致し、かつ有効な被覆につき同様のサイズ
を有する粒子を保持する傾向を有する。こうして、一様
な粒子サイズの範囲外の大小の粒子が被覆中に流動床か
ら出る。その場合、被覆用の活性成分を得るために活性
成分が循環され、そして再度処理される必要がある。本
発明において、非一様なサイズが実際に排除される。
【００４８】実施例４ イブプロフェン球体 図14に示されたのと同じ装置を使用して、60メッシュの
スクリーンを用いて、イブプロフェンを本発明に従って
処理した。イブプロフェン粉末供給原料をスピニングヘ
ッドに供給し、加熱部材をリキフラッシュ条件を生じる
温度に上昇させる間にそのヘッドを約4800 rpmで回転さ
せた。また、供給原料は15％のコンプリトール888ATO及
び５％のゲルサイアー50/13 からなっていた（コンプリ
トール888ATOはフランスの会社であるガッテフォッセS.
A.により市販されるグリセロールベヘネートNFである。
ゲルサイアーはまたガッテフォッセS.A.から入手し得る
表面活性剤である）。スピニングヘッドはその物質をス
クリーンに押しやり、製品をスピニングヘッドの下に６
−８フィートの距離だけ自由落下させた。回収した製品
を、50の倍率を有する図22の顕微鏡写真で示す。図22か
ら見られるように、球体は直径約50-200ミクロンの範囲
の高度に一致した粒子サイズを有する。また、製品を溶
解試験にかけて活性成分の溶解に必要とされる時間を測
定した。そのモノグラフは、イブプロフェン溶解の研究
に関する米国ファーマコポエイアル・ナショナル・フォ
ーミュラリー・モノグラフ、U.S.23 NF 18、786 頁(199
5)において米国ファーマコポエイアル・コンベンション
社により提供される。これらの結果が図23に示される。
80％のイブプロフェンの比較レベルでは、イブプロフェ
ンの殆どの溶解の時間が約15分で生じ、実際に完全溶解
が約20-25 分で生じたことがわかる。これらの結果は、
本発明に従って製造される微小球体の使用により生物系
への送出に関する高い予測可能性を示す。
【００４９】実施例５ アスコルビン酸球体 この実施例において、アスコルビン酸を、実施例5Cに記
載された装置を使用してリキフラッシュ方法により処理
した。加熱部材の夫々を包囲する約0.006 インチの厚さ
を有する短いブラスベインの結果として、0.002 インチ
の間隙が与えられた。更に、ヘッドを回収表面から10フ
ィートに配置して本発明のシャーライト粒子の障害のな
い形成及び固化を可能にした。粉末をリキフラッシュ処
理の目的で液形に変化させる点までヘッドを加熱する間
にアスコルビン酸粉末を約1800 rpmで回転するスピナー
に供給した。微細なビーズをスピニングヘッドから排出
した。ビーズ形成が約15秒後に開始し、製品形成を約15
-20 秒の実際のスピニング時間で完結した。ビーズ製造
サイズは以下のとおりであった。0.10％がNo.10 メッシ
ュで保持され、0.62％がNo.20 メッシュで保持され、2
1.10 ％がNo.40 メッシュで保持され、40.35 ％がNo.60
メッシュで保持され、23.10 ％がNo.80 メッシュで保
持され、そして14.70 ％がNo.80 メッシュを通過した。
こうして、シャーライトの高度の予測可能性が本発明の
方法を使用してアスコルビン酸から生じたことがわか
る。
【００５０】実施例６ 結合剤を使用しないアスコルビン酸錠剤の製造 錠剤４に従って製造されたアスコルビン酸シャーライト
粒子を篩サイズに従って分級した。No.80 メッシュを通
過する部分を使用して錠剤成形プレスに供給した。使用
した錠剤成形プレスはスペカク(Specac)モデル15.011錠
剤プレスであった。実に重要なことに、アスコルビン酸
製品は静止の非常に小さい角度を使用して錠剤プレスに
有効に供給することができた。静止の角度は、錠剤プレ
スへの錠剤供給原料の流れを誘導するのに必要とされる
角度を意味する。静止の低い角度が有効な処理の目的に
非常に望ましい。錠剤を１平方インチ当たり42トンの圧
力で製造した。得られる錠剤は優れた凝集性を示し、し
かもダイからの除去中に粘着を示さなかったつやのある
表面を有する。更に、本発明の結果として調製された優
れた錠剤製品は錠剤の凝集性を確実にするための結合剤
またはその他の添加剤を必要としなかった。
【００５１】実施例７ シュードエフェドリンビーズ ２種の実験を行って供給原料としてのシュードエフェド
リンの加工性を測定した。これらの実施例に使用した装
置は、図10、11、及び12に示され、記載された装置であ
る。95％のシュードエフェドリン（クロル331151) 及び
５％のポリエチレングリコール(PEG 1450)からなる供給
原料を、ポリエチレングリコールを溶融し、シュードエ
フェドリンをそれに添加し、ブレンドし、次いでその混
合物を固化することにより調製した。次いで固化した混
合物を粉砕装置中で粉末にした。スピニングヘッドを33
00 rpmで回転させ、供給原料物質をリキフラッシュ条件
に変化させるまで供給原料を導入した。それから得られ
る製品は形状が非常に一様であり、球体の大半が約160
ミクロンであった。この最初の実験の結果を図24の顕微
鏡写真に示し、また溶解特性を12C に示した。これらの
図面からわかるように、製品は活性成分の即時の溶解を
実証する非常に一様な球形ビーズであった。図24及び25
に示された製品中のシュードエフェドリンの実際の含量
は95％であった。この実施例の第二の部分を、最初の実
験で報告されたのと同じ成分を使用して行い、その結果
がまた同様であった。図25に示された製品は、160 〜18
0 μm のサイズを有する非常に一様な球形を有する。活
性成分の実際の含量は96.06 ％であった。溶解特性を図
25に示し、これは活性成分の優れた、しかも予測可能な
放出速度を示す。
【００５２】実施例８ シュードエフェドリン及びグリセロールモノステアレー
ト この実施例において、30％のシュードエフェドリン及び
70％のグリセロールモノステアレート（ミベロール18-0
6)をブレンドし、図10、11、及び12に示された装置に導
入した。ヘッドを3300 rpmで回転させ、供給原料が液形
になるまで温度を上昇させた。リキフラッシュ処理の結
果として形成された製品は、送出系中の混入に理想的に
適した一様な球形製品であった。その製品を図28に示
し、これは50の倍率で撮った顕微鏡写真である。実施例９ デクストロメトルファン及びグリセロールモノステアレ
ート この実施例において、活性のデクストロメトルファンを
グリセロールモノステアレート（ミベロール18-06)と混
合した。デクストロメトルファンHBr(30％) を70％のミ
ベロール18-06 ブランドのグリセロールモノステアレー
トと混合し、ブレンドし、次いで上記のようにスピニン
グヘッドに導入した。スピニングヘッドを3300 rpmで回
転させ、供給原料が液形として処理されるまで温度を上
昇させた。球体が二つの主要なサイズ群として現れ、一
つが40〜80ミクロン範囲で現れ、また別の群が160-200
ミクロン範囲で現れた。これらの二つの群は形状が非常
に一様であり、多くの球体がそれらの中に封入された小
さい結晶粒子を示した。製品は非常にきれいであり、図
29に50の倍率で顕微鏡写真に示された。
【００５３】実施例10 デクストロメトルファン−シュードエフェドリンアマル
ガム この実施例において、咳及び風邪の治療薬を、シュード
エフェドリンとデクストロメトルファンからアマルガム
を調製することにより製造した。シャーライト粒子を２
種の活性成分からつくった。デクストロメトルファンHB
r 及びシュードエフェドリンHCl を、12.5％のデクスト
ロメトルファン、25％のシュードエフェドリン、及び6
2.5％のミベロールを与える量のミベロール18-06 と混
合した。活性薬剤を混合し、次いでミベロールに添加
し、その後、それらをブレンドした。次いでブレンドを
図10〜12に示された装置中で3300 rpmのリキフラッシュ
処理にかけた。製品は形状及びサイズの点で非常に一様
なシャーライト粒子であった。二つのサイズ群を製造
し、一つは20〜80ミクロンであり、別のものは120 〜22
0 ミクロンであった。製品の顕微鏡写真を図30に示す。
製品は、咳及び風邪の治療として使用し得る優れたアマ
ルガムであった。
【００５４】実施例11 クロルフェニラミン−ジフェンヒドラミン−シュードエ
フェドリンアマルガム この実施例において、活性成分を合わせて別の咳及び風
邪の治療薬を得た。特に、クロルフェニラミンマレエー
トを、58.7％のミベロール18-06 と組み合わせた17.5％
のジフェンヒドラミンHCl 及び21％のシュードエフェド
リンHCl と2.8％の割合で合わせた。活性成分をブレン
ドし、次いでミベロールと混合し、再度ブレンドした。
得られる混合物を図10〜12に示された装置中で3300 rpm
でリキフラッシュ処理した。この実施例に従って製造さ
れた製品の顕微鏡写真を図31に示す。優れたシャーライ
ト粒子を、３種の薬剤の組み合わせにより製造した。二
つの主要サイズ範囲を製造し、一つは40〜80ミクロンで
あり、別のものは160-220 ミクロンであった。この実施
例は、真のアマルガムが異なる活性成分から生成されて
医師に合った医療措置を与えることを示す。更に、被覆
物が本発明に従って所望により施されてもよい。こうし
て、徐放及び味覚マスキングが、シャーライト粒子を被
覆することにより行い得る。
【００５５】実施例12 被覆された未処理のイブプロフェンと被覆された処理イ
ブプロフェンの味覚の比較 生のイブプロフェン供給原料をエトセル（商標）ブラン
ドの90:10 の比のエチルセルロース:PVPブレンドで被覆
した。被覆物を10％の被覆の割合で付着した。更にま
た、実施例４に示されたようにして調製されたイブプロ
フェンシャーライト粒子をエトセル（商標）ブランドの
被覆物で10％の被覆の割合で被覆した。両方の被覆操作
から得られる製品を、その後、味覚パネルにかけて、有
効な味覚マスキングが達成されたか否かを測定した。２
種の製品間の比較において、生のイブプロフェンは有効
に味覚マスキングされなかったが、一方、処理イブプロ
フェンは高度の味覚マスキングを有していたことがわか
った。更に、顕微鏡検査後に、未処理のイブプロフェン
の被覆は均一ではなかったが、処理イブプロフェンはエ
トセル（商標）ブランドの被覆物の薄い被覆物で均一に
被覆されていたことがわかった。それ故、リキフラッシ
ュ条件に暴露されることによりシャーライト粒子に変換
された活性成分は、活性薬剤の不快な味覚をマスクする
被覆を適用するのに優れた支持体を与えることがわか
る。
【００５６】実施例13 増進された流動性の実証 また、実験を行って、供給原料物質をリキフラッシュ処
理にかけることにより得られる増進された流動性を実証
した。一つの方法において、出口で20mmの固定直径を有
するロートを使用して流量試験を行った。測定重量、即
ち、30g の生の供給原料をロートにその出口をブロック
しながら注入した。次いで出口をブロックしないで流れ
の時間を計った。試験に使用した活性成分はアセトアミ
ノフィン及びイブプロフェンであった。両方の成分のシ
ャーライト粒子を、図10〜12に示された装置を使用して
調製した。イブプロフェンを、80％のイブプロフェン、
15％のコンプリトール888 ATO及び５％のゲルサイアー
を使用して処理した。アセトアミノフィンを、その他の
成分を添加しないで処理した。未処理のイブプロフェン
及びアセトアミノフィンは、ロートの側部で軽くたたい
て投与した後でさえもロートの出口開口部から流出しな
かった。しかしながら、リキフラッシュ条件下で処理さ
れたイブプロフェン及びアセトアミノフィンの両方はロ
ートの開口部から出る。イブプロフェン製剤はロートの
上部でひとたたきを必要とし、全部で30g がわずかに１
秒で空になった。処理アセトアミノフィンはロートでひ
とたたきを必要とせず、そして１秒未満でロートの出口
開口部を通過した。こうして、本発明は活性成分の流動
特性を改良するのに高度に有効であることがわかる。
【００５７】実施例14 改良された低い特性の更なる実証 この実施例において、生の活性薬剤及びシャーライト粒
子を試験して静止の角度の改良を比較した。こうして、
流動する原料の能力を本発明から得られるシャーライト
粒子の流動性と直接比較した。静止の角度を測定するの
に使用した方法は固定円錐方法である。参考文献：“多
粒子経口薬剤送出”Isaac Ghebre-Sellassie, 65巻, マ
ルセル・デッカー社,ニューヨーク。この方法におい
て、粉末を、垂直の側部を有する皿から調節された距離
でロート中を落下させる。粉末がロートの先端に触れる
まで粉末を注入する。皿中の粉末円の半径及びロートの
先端までの高さを測定する。ロートをガラスペトリ皿の
底部の14mm上にクランプすることにより比較試験を行っ
た。次いで静止の角度を、次式Tan φ=h/rまたはφ= ア
ークタンジェントh/r を使用して計算する。試験の結果
は、アセトアミノフィン及びイブプロフェンのシャーラ
イト粒子のみがロート中を流れ、それ故、測定できる静
止の角度を有することを示した。また、静止の角度は非
常に低く、即ち、45°未満である。流動試験の結果を下
記の静止の角度の表に示した。
【００５８】
【表１】物質 流速 静止の角度 処理APAP １秒未満 19.53 ° 100 ％の未処理のAPAP 流れない NA 処理イブプロフェン １秒 22.93 ° 未処理のイブプロフェン 流れない NA 100 ％の未処理のイブプロフェン薬剤 流れない NA
【００５９】本発明の方法は活性成分にかなり増進され
た流動特性を与えることがわかる。基本的に、それは非
流動性物質を流動性物質に変換し、そして流動能力が殆
どないか、または全くない場合に流動性を改良する。こ
うして、本発明の好ましい実施態様であると現在考えら
れるものが説明されたが、当業者は本発明の真の精神を
逸脱しないでその他の改良及び更なる改良がなし得るこ
とを理解するであろう。そして特許請求の範囲に示され
た本発明の範囲内に入るような全てのその他のこのよう
な改良及び変化を含むことが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による処理の後のアセトアミノフェンの
顕微鏡写真である。
【図２】本発明による処理の前のアセトアミノフェンの
顕微鏡写真である。
【図３】本発明による処理後のアセトアミノフェン粒子
表面の顕微鏡写真である。
【図４】本発明のリキフラッシュ方法の略図である。
【図５】本発明のリキフラッシュ方法の略図である。
【図６】本発明のリキフラッシュ方法の略図である。
【図７】本発明に有益な一つの装置を示す。
【図８】本発明に有益な一つの装置を示す。
【図９】本発明に有益な一つの装置を示す。
【図10】本発明において使用された第二の装置を示す。
【図11】本発明において使用された第二の装置を示す。
【図12】本発明において使用された第二の装置を示す。
【図13】本発明の方法において使用された第三の装置を
示す。
【図14】本発明の方法において使用された第三の装置を
示す。
【図15】本発明の方法において使用された第三の装置を
示す。
【図16】本発明の方法において使用された別の装置を示
す。
【図17】本発明の方法において使用された別の装置を示
す。
【図18】本発明において使用された付加的な装置を示
す。
【図19】本発明において使用された別の装置を示す。
【図20】本発明に従って調製された蔗糖製品の顕微鏡写
真である。
【図21】本発明の別の実施態様の顕微鏡写真である。こ
の場合、実施例２に従って製造された微小球体が被覆さ
れていた。
【図22】本発明に従って調製されたイブプロフェンシャ
ーライト製品の顕微鏡写真である。
【図23】図22に示されたイブプロフェンの溶解を示すグ
ラフである。
【図24】本発明に従って調製されたシュードエフェドリ
ンの顕微鏡写真である。
【図25】本発明に従って調製されたシュードエフェドリ
ンの顕微鏡写真である。
【図26】図20に示された製品の溶解を示すグラフであ
る。
【図27】図21に示された製品の溶解を示すグラフであ
る。
【図28】本発明に従って調製されたシュードエフェドリ
ン製品を示す顕微鏡写真である。
【図29】本発明に従って調製されたデクストロメトルフ
ァン製品の顕微鏡写真である。
【図30】本発明に従って形成された咳及び風邪の治療薬
を含むシャーライト粒子のアマルガムの50の倍率で撮っ
た顕微鏡写真である。
【図31】本発明に従って３種の活性成分（また、咳及び
風邪の治療薬）のアマルガムから形成された球体の50の
倍率で撮った顕微鏡写真である。
【符号の説明】
１０−組み立てヘッド １２−連続ケーブル １４、２４−シム １６、２０、５５−スピニングヘッド １７−リブ １９、２２、５６−加熱部材 ３０−管状加熱部材 ３２−モジュラーブロック ３４−中央円筒形通路 ３６−小さい壁 ３８−外壁 ３９−とがった表面 ４０、４２−側壁 ５０−ブロック ５２−フィン ５４−横スロット ５７−支持部材
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート ケイ ヤング アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11355 フルーシング フランクリン アベニュ ー ２シー−138−10 (72)発明者 マーク アール ハーマン アメリカ合衆国 バージニア州 22123 ノーケスヴィル グレンカーク ロード 14847

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変
    換し得る固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に暴
    露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を
    得、そして b)充分な量の剪断力を工程“ａ”から得られる前記流動
    供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態に
    ある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記
    流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子
    を分離し、そして必要により、 C)前記の不連続にされた分離粒子を冷却することを特徴
    とする不連続粒子の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記不連続粒子が微小球体であり、また
    は単分散されている請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記リキフラッシュ条件が、前記供給原
    料を流動供給原料の通過のための出口開口部を備えた加
    熱周辺バリヤーを有するスピニングヘッド中で前記ヘッ
    ドを回転させることにより与えられる遠心力の存在下で
    回転させることにより与えられ、 そして必要により、供給原料が前記スピニングヘッドを
    出る際に、前記剪断力を前記流動供給原料に対する周囲
    大気の抵抗により前記流動供給原料に与える請求項１に
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記供給原料が薬剤を含み、 そして必要により、前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン
    剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下
    薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロ
    ール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、
    食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物
    質、冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症
    薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下
    痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症
    薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキラ
    イザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血
    栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋
    薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺
    製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及
    び栄養添加剤、抗肥満症薬、同化薬、赤血球造血薬、抗
    喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、
    抗尿酸血薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群か
    ら選ばれる請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変
    換し得る固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に暴
    露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を
    得、そして b)充分な量の剪断力を工程“ａ”から得られる前記流動
    供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態に
    ある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記
    流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子
    を分離することを含む方法により形成された不連続粒
    子。
  6. 【請求項６】 前記不連続粒子が微小球体であり、また
    は単分散されている請求項５に記載の粒子。
  7. 【請求項７】 前記リキフラッシュ条件が、前記供給原
    料を流動供給原料の通過のための出口開口部を備えた加
    熱周辺バリヤーを有するスピニングヘッド中で前記ヘッ
    ドを回転させることにより与えられる遠心力の存在下で
    回転させることにより与えられ、そして必要により、供
    給原料が前記スピニングヘッドを出る際に、前記剪断力
    が前記流動供給原料に対する周囲大気の抵抗により前記
    流動供給原料に与えられる請求項５に記載の粒子。
  8. 【請求項８】 不連続にされた分離粒子が、前記スピニ
    ングヘッドを出た後に冷却される請求項５に記載の粒
    子。
  9. 【請求項９】 前記供給原料が薬剤を含む請求項５に記
    載の粒子。
  10. 【請求項１０】 前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、
    充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、
    ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール
    血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲
    抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、
    冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向
    精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め
    製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管
    収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、
    抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、
    催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上
    昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿
    薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加
    剤、抗肥満症薬、同化薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳
    止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、抗尿酸血薬
    及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群から選ばれ、 必要により、前記活性薬剤がサリチレート、酢酸、プロ
    ピオン酸、フェナメート、オキシカム、及びテニダップ
    からなる群から選ばれた非ステロイド抗炎症薬であり、 必要により、前記プロピオン酸非ステロイド抗炎症薬が
    イブプロフェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン及
    びナプロキセンからなる群から選ばれ、 そして必要により、前記活性薬剤が鎮痛薬アセトアミノ
    フェンである請求項９に記載の粒子。
  11. 【請求項１１】 前記活性薬剤がＨ2 アンタゴニストで
    あり、 必要により、前記薬剤が２種以上の薬剤のアマルガムで
    あり、 そして必要により、前記アマルガムが咳及び風邪の治療
    薬を含む請求項９に記載の粒子。
  12. 【請求項１２】 正味量の前記粒子の流動特性が改良さ
    れる請求項９に記載の粒子。
  13. 【請求項１３】 不連続性を実質的に有しない固体球体
    を有する活性薬剤を含み、 必要により、前記球体が微小球体であり、 そして必要により、薬剤物質が鎮咳薬、抗ヒスタミン
    剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下
    薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロ
    ール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、
    食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物
    質、冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症
    薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下
    痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症
    薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキラ
    イザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血
    栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋
    薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺
    製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及
    び栄養添加剤、抗肥満症薬、同化薬、赤血球造血薬、抗
    喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、
    抗尿酸血薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群か
    ら選ばれることを特徴とする薬剤。
  14. 【請求項１４】a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に
    変換し得る固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に
    暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を
    得、そして b)充分な量の剪断力を工程“ａ”から得られる前記流動
    供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態に
    ある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記
    流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子
    を分離することにより調製された不連続粒子に少なくと
    も一種の被覆物を施すことを特徴とする被覆不連続粒子
    の製造方法。
  15. 【請求項１５】 前記供給原料がサッカリド系物質を含
    み、 そして必要により、前記サッカリド系供給原料が糖を含
    む請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記の少なくとも一種の被覆物が、薬
    剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの
    組み合わせからなる群から選ばれ、 そして必要により、前記の少なくとも一種の被覆物が、
    少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わ
    せを含む請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記供給原料が薬剤を含み、 そして必要により、前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン
    剤、充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下
    薬、ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロ
    ール血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、
    食欲抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物
    質、冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症
    薬、向精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下
    痢止め製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症
    薬、血管収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキラ
    イザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血
    栓症薬、催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋
    薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺
    製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及
    び栄養添加剤、抗肥満症薬、同化薬、赤血球造血薬、抗
    喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、
    抗尿酸血薬及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群か
    ら選ばれる請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記の少なくとも一種の被覆物が、薬
    剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの
    組み合わせからなる群から選ばれ、 そして必要により、前記の少なくとも一種の被覆物が、
    少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わ
    せを含む請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 少なくとも一種の被覆物を備えた不連
    続粒子を含み、前記不連続粒子が a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に変換し得る固体
    の有機供給原料をリキフラッシュ条件に暴露して前記供
    給原料の実質的に妨害されない内部流を得、そして b)充分な量の剪断力を工程“ａ”から得られる前記流動
    供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態に
    ある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記
    流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子
    を分離することにより調製されたことを特徴とする新規
    な粒子。
  20. 【請求項２０】 前記供給原料がサッカリド系物質を含
    み、 そして必要により、前記サッカリド系供給原料が糖を含
    む請求項１９に記載の新規な粒子。
  21. 【請求項２１】 前記の少なくとも一種の被覆物が、薬
    剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの
    組み合わせからなる群から選ばれ、 そして必要により、前記の少なくとも一種の被覆物が、
    少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わ
    せを含む請求項１９に記載の新規な粒子。
  22. 【請求項２２】 前記供給原料が薬剤を含む請求項１９
    に記載の新規な粒子。
  23. 【請求項２３】 前記薬剤が鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、
    充血除去剤、アルカロイド、ミネラル補給剤、緩下薬、
    ビタミン、抗酸剤、イオン交換樹脂、抗コレステロール
    血症剤、抗脂質剤、抗不整脈剤、解熱薬、鎮痛薬、食欲
    抑制剤、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、
    冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染症薬、向
    精神薬、抗躁病剤、刺激薬、胃腸薬、鎮静剤、下痢止め
    製剤、抗アンギナ薬、血管拡張薬、抗高血圧症薬、血管
    収縮薬、偏頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、
    抗精神病薬、抗腫瘍薬、血液凝固阻止薬、抗血栓症薬、
    催眠薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上
    昇薬、血糖低下薬、甲状腺製剤及び抗甲状腺製剤、利尿
    薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル添加剤及び栄養添加
    剤、抗肥満症薬、同化薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳
    止め薬、粘液溶解薬、Ｈ2 アンタゴニスト、抗尿酸血薬
    及びこれらの混合物からなる活性薬剤の群から選ばれ、 必要により、前記活性薬剤がサリチレート、酢酸、プロ
    ピオン酸、フェナメート、オキシカム、及びテニダップ
    からなる群から選ばれた非ステロイド抗炎症薬であり、 必要により、前記活性薬剤が鎮痛薬アセトアミノフェン
    またはＨ2 アンタゴニストである請求項２２に記載の新
    規な粒子。
  24. 【請求項２４】 前記非ステロイド抗炎症薬がイブプロ
    フェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、及びナプ
    ロキセンからなる群から選ばれる請求項２３に記載の新
    規な粒子。
  25. 【請求項２５】 前記薬剤が２種以上の活性薬剤のアマ
    ルガムであり、 そして必要により、前記アマルガムが咳及び風邪の治療
    薬を含む請求項２３に記載の新規な粒子。
  26. 【請求項２６】 正味量の前記の新規な粒子の流動特性
    が改良される請求項１９に記載の新規な粒子。
  27. 【請求項２７】 前記の少なくとも一種の被覆物が、薬
    剤、解毒剤、徐放性物質、味覚変更物質、及びこれらの
    組み合わせからなる群から選ばれ、 そして必要により、前記の少なくとも一種の被覆物が、
    少なくとも一種の脂肪、乳化剤、及びこれらの組み合わ
    せを含む請求項２２に記載の新規な粒子。
  28. 【請求項２８】 活性薬剤の組み合わせが前記の少なく
    とも一種の被覆物、前記粒子、及びこれらの組み合わせ
    の一つ中に用意されて咳及び風邪の治療を施す請求項２
    ２に記載の新規な粒子。
  29. 【請求項２９】a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に
    変換し得る固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に
    暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を
    得、そして b)充分な量の剪断力を工程“ａ”から得られる前記流動
    供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態に
    ある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記
    流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子
    を分離することを特徴とする固体の有機供給原料の流動
    特性の改良方法。
  30. 【請求項３０】a)溶解媒体の実質的な不在下で液形態に
    変換し得る固体の有機供給原料をリキフラッシュ条件に
    暴露して前記供給原料の実質的に妨害されない内部流を
    得、そして b)充分な量の剪断力を工程“ａ”から得られる前記流動
    供給原料に与えて、前記の妨害されていない流動状態に
    ある間に供給原料に作用する前記剪断力の存在下で前記
    流動供給原料の自然の塊分離により不連続にされた粒子
    を分離することにより調製された粒子に少なくとも一種
    の被覆物を施すことを特徴とする被覆された固体の有機
    供給原料の流動特性の改良方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535622A (ja) * 2002-06-21 2005-11-24 バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド 迅速溶解性組成物およびそれを基にした錠剤

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083430A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Fuisz Technologies Ltd. Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom
US5965164A (en) * 1994-10-28 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Recipient-dosage delivery system
DE19629032A1 (de) * 1996-07-18 1998-01-22 Knoll Ag Ephedringranulat mit hohem Wirkstoffgehalt
WO1998007413A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of sugar as an active ingredient
GB9702886D0 (en) * 1996-09-28 1997-04-02 Agglomeration Technology Ltd Spray crystallised products and processes
US8828432B2 (en) * 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
US20040023948A1 (en) * 1997-03-24 2004-02-05 Green Richard David Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists
US5851454A (en) * 1997-06-13 1998-12-22 Fuisz Technologies, Ltd. Spinner head having flow restricting inserts
US5980941A (en) * 1997-08-20 1999-11-09 Fuisz Technologies Ltd. Self-binding shearform compositions
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
US6013280A (en) * 1997-10-07 2000-01-11 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release dosage forms containing microspheres
US5965167A (en) * 1997-10-07 1999-10-12 Sanghvi; Pradeepkumar P. Dosage units
IE970731A1 (en) * 1997-10-07 2000-10-04 Fuisz Internat Ltd Product and method for the treatment of hyperlipidemia
BR9806303A (pt) * 1997-10-07 2000-03-14 Fuisz Technologies Ltd Sistema de distrituição de droga termoformado, e, unidade de dosagem
US20040265377A1 (en) * 1997-10-27 2004-12-30 Harry Seager Solid dispersing vaccine composition for oral delivery
US6090399A (en) * 1997-12-11 2000-07-18 Rohm And Haas Company Controlled release composition incorporating metal oxide glass comprising biologically active compound
US7201923B1 (en) 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
CA2322641C (en) 1998-03-23 2010-02-16 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6270804B1 (en) 1998-04-03 2001-08-07 Biovail Technologies Ltd. Sachet formulations
US6116880A (en) * 1998-07-10 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Apparatus for melt spinning feedstock material
US6117452A (en) * 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
US6171607B1 (en) * 1998-09-28 2001-01-09 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for producing shearform matrix material
CA2348452A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Biovail Technologies Ltd. Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters
US6165512A (en) * 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6468568B1 (en) 2000-06-16 2002-10-22 General Mills, Inc. Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients
US6436453B1 (en) 2000-06-16 2002-08-20 General Mills, Inc. Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix
US6558718B1 (en) 2000-06-19 2003-05-06 General Mills, Inc. Nutrient clusters for food products and methods of preparation
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
WO2002083105A2 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Zagros Pharma Inc. Composition for enhanced absorption of nsaids
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
GB0113839D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
KR20040028947A (ko) * 2001-07-31 2004-04-03 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 에시탈로프람 함유 결정 조성물
US6887926B1 (en) 2001-11-16 2005-05-03 Oatey Co. Bonding compositions for chlorinated polymers and methods of using the same
EP1941878A1 (en) 2002-01-10 2008-07-09 Biovail Laboratories International Srl Sedative non-benzodiazepine formulations
US20040137060A1 (en) * 2002-05-13 2004-07-15 Siobhan Fogarty Enalapril microspheres, dosage forms and chronotherapeutic methods based thereon
US7431986B2 (en) * 2002-07-24 2008-10-07 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
CA2549225A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
EP1691787B1 (en) 2003-12-04 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
WO2005053653A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
BRPI0416534A (pt) 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
WO2007002597A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release formulations of a bupropion salt
US7803413B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US20080260823A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Sciele Pharma, Inc. Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea
US20090053304A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Jinling Chen Composition and method of producing a taste masking formulation of laxatives for bowel cleaning preparation prior to colonoscopy
WO2009111623A2 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous varenicline tartrate
US8376064B1 (en) 2009-01-21 2013-02-19 David Swegle Quick release head assembly on cotton candy machine
EP2437616A4 (en) * 2009-06-05 2013-08-21 Gen Mills Inc ENCAPSULATED OMEGA-3 FATTY ACIDS FOR THE MANUFACTURE OF BAKERY PRODUCTS
WO2010151746A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Armark Authentication Technologies, Llc Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure
GB0921481D0 (en) * 2009-12-08 2010-01-20 Vectura Ltd Process and product
RU2015114437A (ru) * 2012-09-18 2016-11-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Фармацевтические составы в виде суспензии, содержащие частицы легкоплавкого производного пропионовой кислоты
RU2015114433A (ru) * 2012-09-18 2016-11-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Пероральные дозированные формы с замедленным высвобождением, содержащие частицы легкоплавкого производного пропионовой кислоты
EP3051956B1 (de) 2013-10-01 2018-05-09 Bühler AG Lebensmittelsuspensionen mit sphärischen partikeln

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3758678A (en) * 1968-09-26 1973-09-11 Minnesota Mining & Mfg Biodegradable radioactive polysaccharide particles
US3686000A (en) * 1971-01-11 1972-08-22 Gen Foods Corp Moisture resistant sugar filaments
GB1509866A (en) * 1975-06-10 1978-05-04 Johnson & Johnson Enteric coated digestive enzyme compositions
JPS5940054B2 (ja) * 1978-08-29 1984-09-27 株式会社佐藤技術研究所 融体から特定サイズの球形粒子を製造する方法
US4876094A (en) * 1984-01-13 1989-10-24 Battelle Development Corporation Controlled release liquid dosage formulation
US5456932A (en) * 1987-04-20 1995-10-10 Fuisz Technologies Ltd. Method of converting a feedstock to a shearform product and product thereof
US5387431A (en) * 1991-10-25 1995-02-07 Fuisz Technologies Ltd. Saccharide-based matrix
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
JPH07100665B2 (ja) * 1987-12-23 1995-11-01 信越化学工業株式会社 被覆薬剤の製造方法
US4971805A (en) * 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DE4022648C2 (de) * 1990-07-17 1994-01-27 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen aus flüssiger Phase
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
US5576042A (en) * 1991-10-25 1996-11-19 Fuisz Technologies Ltd. High intensity particulate polysaccharide based liquids
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4231493A1 (de) * 1992-09-21 1994-03-24 Nordmark Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einem Ephedrinderivat
AU663001B2 (en) * 1992-09-30 1995-09-21 Fuisz Technologies Ltd. Method and apparatus for spinning thermo-flow materials
US5380473A (en) * 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
US5447423A (en) * 1993-03-30 1995-09-05 Fuisz Technologies, Ltd. Apparatus for transforming the physical structure of thermo-flow materials
US5569467A (en) * 1993-05-15 1996-10-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained
US5597416A (en) * 1993-10-07 1997-01-28 Fuisz Technologies Ltd. Method of making crystalline sugar and products resulting therefrom
US5518551A (en) * 1993-09-10 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Spheroidal crystal sugar and method of making
US5445769A (en) * 1994-06-27 1995-08-29 Fuisz Technologies Ltd. Spinner head for flash flow processing
US5582855A (en) * 1994-07-01 1996-12-10 Fuisz Technologies Ltd. Flash flow formed solloid delivery systems

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535622A (ja) * 2002-06-21 2005-11-24 バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド 迅速溶解性組成物およびそれを基にした錠剤
JP2011079864A (ja) * 2002-06-21 2011-04-21 Biovail Lab Internatl Srl 迅速溶解性組成物およびそれを基にした錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0709086A3 (en) 1997-01-22
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DE69526709T2 (de) 2003-01-30
AU3442495A (en) 1996-05-09
DE69526709D1 (de) 2002-06-20
US5683720A (en) 1997-11-04
CN1131054A (zh) 1996-09-18
EP0709086B1 (en) 2002-05-15
CA2161203C (en) 2006-01-03
IL115720A (en) 2000-12-06
EP0709086A2 (en) 1996-05-01
US5849223A (en) 1998-12-15
JP4149527B2 (ja) 2008-09-10
KR960013365A (ko) 1996-05-22
IL115720A0 (en) 1996-01-19
CA2161203A1 (en) 1996-04-29

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