JPH0772144B2 - 制菌剤含有放射性診断用剤 - Google Patents
制菌剤含有放射性診断用剤Info
- Publication number
- JPH0772144B2 JPH0772144B2 JP4133069A JP13306992A JPH0772144B2 JP H0772144 B2 JPH0772144 B2 JP H0772144B2 JP 4133069 A JP4133069 A JP 4133069A JP 13306992 A JP13306992 A JP 13306992A JP H0772144 B2 JPH0772144 B2 JP H0772144B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymyxin
- acid
- agent
- benzalkonium chloride
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
剤として塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウ
ムおよび場合によってはポリミキシンまたはポリミキシ
ン誘導体を使用することに関する。本発明はまた塩化ベ
ンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムおよび場合に
よってはポリミキシンまたはポリミキシン誘導体および
放射性薬剤を含有している放射性薬剤組成物に関する。
塩化ベンザルコニウムは医薬製剤、特に眼科、皮膚科、
婦人科および歯科用の製剤のための保存剤としてこれま
で広く使用されている。たとえば、欧州特許願明細書
(EPO公報No.0306984)および薬学文献
(J. Pharm. Pharmac.,1972,24,145-1
48)には眼科製剤に塩化ベンザルコニウムを使用する
ことが記載されている。塩化ベンザルコニウムは、ま
た、コンタクトレンズのクリーニングおよび保存のため
にも使用することができる(米国特許第3882036
号明細書および特願昭62−153217号明細書参
照)。さらにまた、塩化ベンザルコニウムは、鼻腔投与
のための薬剤組成物のための保存剤としても使用されて
いる(EPO公報No.0193372号明細書および
英国特許願GB2127689A号明細書参照)。塩化
ベンゼトニウムは塩化ベンザルコニウムと同様な用途に
使用することができる。水溶性が低いので、塩化ベンゼ
トニウムは主として発汗抑制剤や脱臭剤スチックに使用
されている。各種のポリミキシン制菌剤がグラム陰性菌
の増殖抑制のために当技術分野で使用されている。ポリ
ミキシンのN−メタンスルホネート誘導体も使用されて
いる(米国特許第3044934号明細書参照)。
物、正常人、患者を含む各種の生体の生理学的および生
化学的基本情報および診断情報を得るために使用するこ
とができる。これらの技術は検査生体に投与された放射
性トレーサーから発せられる放射線を検出しうる高級複
雑な作像装置を使用することに依存している。得られた
情報は再構成され時間の関数としての放射性トレーサー
の分布を表す透視的かつ断層写真的画像を与えることが
できる。適当に設計された放射性トレーサーを使用する
と被検査体の構造(低分解能)、機能および最も重要な
生理学的、生化学的状態に関する情報を含む映像が得ら
れる。これらの情報の多くのものは他の手段では得るこ
とができないものである。この検査に使用される放射性
トレーサーは生体内で明確に限定された挙動をとるよう
設計されている。その限定された挙動により検査生体の
生理学的または生化学的特定情報の判定あるいは種々の
病気または薬剤が検査生体の生理学または生化学に及ぼ
している作用の判定が可能となるのである。最近では心
機能、心筋血流、肺灌流、骨密度、肝機能、腎機能、脳
血流、局所的脳グリコース、酸素代謝などの事項に関し
て有益な情報を得るための放射性トレーサーが入手可能
である。陽電子(ポジトロン)またはγ線を出す核種で
標識化した化合物を含む各種の放射性トレーサーが放射
線画像作成のために提案されている。画像作成のために
最も一般的に使用されているポジトロンを出す放射線ト
レーサーは11C,18F,15O,13Nである。これらはす
べて加速器で製造されそしてそれぞれ20分、110
分、10分、2分の半減期を有する。これらの放射性核
種の半減期はこのように短いから、それらを製造するた
めの自前の加速器を所有している研究所等でのみその使
用が可能である。使用できる施設は米国内で約25の医
療センターに限られており、世界中でもわずか50程度
にすぎない。米国内の実質的にどこの病院でもそして世
界中のほとんどの病院で使用できるいくつかのγ線出射
放射性トレーサーが現在入手可能である。これらの中で
最も広く使用されているものは99mTc(Tc−99
m)、201TI、123I、131Iである。このうち201TI
は一価の陽イオンであり、心筋血流測定のために使用さ
れている。99mTcと131Iは共に各種の放射性トレーサ
ーに組み込み可能でありそしてほとんどの近代的医療施
設で使用されている。99mTcは発生器で製造され、6時
間の半減期をもち、140KeVガンマ光子(フォト
ン)を発射する。したがって、この放射性核種は最近の
平面型ならびに単光子発射コンピュータ断層写真(SP
ECT=single photon emission computerized tomogr
aphy)カメラと共に使用するためにほとんど理想的なも
のである。99mTcは配位リガンドを含有する分子(たと
えば遊離チオール、アミン、カルボキシルまたはホスホ
ネート官能基を有する分子)と広範な各種錯体化合物を
形成する遷移金属である。これまで多くの診断画像用
の、たとえば、機能検査(心臓、腎臓、肝臓)や灌流検
査(心筋、脳、肺、骨)などのための99mTc標識化合
物が開発されている。
造影キットは一般にいくつかの成分からなっている。す
なわち、Tc−99m源、リガンド、還元剤、酸化防止
剤を含有している。診断剤は通常酸化状態のTc−99
mを還元剤の存在下で適当なリガンドと反応させること
によってつくられる。この時の反応条件は還元状態のT
c−99m(たとえばIII価、IVまたはV価の状
態)とリガンドとの間で安定な錯体の形成が可能となる
条件である。錯体は患者に導入された時に標的器官内に
局所集中されるようになるような所望の特性を有してい
なければならない。さらに、還元から所望されない不純
物が生成されるのを抑制するため酸化防止剤が存在する
ことが望ましいであろう。取扱いと貯蔵の便宜をはかる
ため、上記した99mTc−ベース造影キットの成分は添加
再構成されるまでは凍結乾燥状態に保持される。凍結乾
燥された成分は個別にまたは用途の要求するような各種
の組合せでパッケージされうる。このキットの成分は投
与前に生理食塩水中過テクネチウムナトリウムの溶液を
加えて再構成されそして、個別にパッケージされていた
場合は、成分どうしを混合する。添加再構成される前の
凍結乾燥された99mTc−ベース放射性薬剤の貯蔵寿命は
12乃至18ヶ月ていどの長期間にわたることができ
る。しかしながら、添加再構成後の貯蔵寿命はわずかに
6時間にすぎない。多くの病院では一般に単一大量のバ
ッチの注射液をつくるから、再構成後の貯蔵寿命が短い
ことは診断作業の有効な管理に大きな圧迫を与えること
になる。このように再構成後の貯蔵寿命が短いのは仕立
てられたこの非経口投与液中の細菌繁殖に関する規制の
ためである。当技術分野では多くの抗菌剤が公知である
が、放射性製剤に使用されているものはほとんどない。
その第一の理由は抗菌剤が酸化防止剤と非相容性である
ことである。たとえば、メチルパラベンとプロピルパラ
ベンが市場で入手可能な99mTc−ベース放射性薬剤内に
抗菌剤として使用されている。これらはその放射性組成
物内に使用されている酸化防止剤と相容性がないから、
99mTc錯体の濃度は所望されない副生成物の生成を回避
するため低く押さえておかなければならない。99mTc−
ベース副生成物は診断画像の質と解像度を低下させる。
フェノール、チモール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールなどの他の制菌剤も同様に酸化防止剤
と非相容性である。
防腐剤、抗菌剤として公知である。塩化ベンザルコニウ
ムは低濃度では制菌的に働き、高濃度では殺菌的に働
く。グラム陽性菌はグラム陰性菌よりも感受性が高い。
塩化ベンザルコニウムは皮膚および粘膜用に使用されて
いる。これは処方せんなしの目薬およびコンタクトレン
ズのクリーニングと貯蔵のための組成物中に広く使用さ
れている。この化合物はまた外科器具などの無生物物品
の消毒のためにも使用されている。塩化ベンザルコニウ
ムの抗菌作用と用途の詳細については、Kirk-Othmer
Encyclopedia ofChemical Technology Vol.7(Wi
ley-Interscience,New York,第3版、1979)、
815−818頁のW. Gump“Disinfectants and A
ntiseptics”を参照されたい。
が、水溶性が低いので、主に化粧品用に、また、汗防止
剤および防臭スチックに配合されて使用されている。制
菌剤、特にグラム陰性菌(特に緑膿菌Pseudomonas Ae
ruginosa)に対する制菌剤として各種のポリミキシンが
使用されている。ポリミキシン(Polymyxin)とは特定
グループの化合物の総称であり、これにアルファベット
を付して化合物は名称されている。特に、ポリミキシン
A、B、C、D、E、F、K、M、P、SおよびTが同
定されている。これらは、すべて環式ペプチドであり、
アミノ酸の配列と側鎖脂肪酸置換基について相互に相違
している。いくつかのポリミキシンはさらに複数の成分
に分別されている。たとえば、ポリミキシンBはポリミ
キシンB1とB2に、ポリミキシンDはポリミキシンD1
とD2に、ポリミキシンEはE1とE2とに分けられる。
ポリミキシンの化学についての詳細はK.Vogler等の論
文、Experientia 22,345−354(1966)
を参照されたい。前記したように、現在のTc−99m
放射性薬剤はすべて再構成後の貯蔵寿命を延長するため
には酸化防止剤と制菌剤の添加を必要としている。しか
し制菌剤はほとんどの酸化防止剤と干渉するので添加さ
れいることは稀である。したがって、貯蔵寿命は規定に
より6時間までに制限されている。したがって、本願発
明の目的は酸化防止剤と相容性のある放射性薬剤組成物
のための制菌剤を提供することである。しかして今回、
まことに驚くべきことながら、本発明によって細菌の繁
殖と酸化の両方が最低限度まで抑制できる放射性薬剤組
成物が得られることが見い出された。本発明によれば現
在の酸化防止剤と相容性のある制菌剤を使用することに
よって添加再構成後の貯蔵寿命は24時間まで延長する
ことが可能である。
射性薬剤組成物を提供する。 (a)99mTcベース放射性薬剤、 (b)水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 (c)ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 (d)下記から選択された制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム。本発明は、また、診断造影
(骨のシンチグラフィー、腎臓放射線造影、肺放射線造
影、脳放射線造影、欝血および心筋梗塞放射線造影を含
む)のために下記成分を含有する放射性医薬製剤を使用
する方法も包含する。 (a)99mTcベース放射性薬剤、 (b)水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 (c)ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 (d)下記から選択された制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム。
を含有する放射性薬剤組成物を提供する。 (a)99mTcベース放射性薬剤、 (b)水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 (c)ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 (d)下記から選択された第1の制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム、 (e)下記から選択された第2の制菌剤: (i)下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE (ii)下記からなる群から選択されたポリミキシンのN
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE。
ては、本発明は診断造影(骨のシンチグラフィー、腎臓
放射線造影、肺放射線造影、脳放射線造影、欝血および
心筋梗塞放射線造影を含む)のために下記成分を含有す
る放射性医薬製剤を使用する方法に関する。 (a)99mTcベース放射性薬剤、 (b)水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 (c)ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 (d)下記から選択された第1の制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム、 (e)下記から選択された第2の制菌剤: (i)下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE (ii)下記からなる群から選択されたポリミキシンのN
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE。
放射性薬剤”という言葉は III、IVまたはVの酸化状態
にある99mTcと、1つまたはそれ以上の有機配位子(リ
ガンド)との錯体化合物を意味する。この放射性薬剤は
他の成分と組合せられる前に予備生成されても、またそ
の場で連続的に生成されてもよい。Tc−99m源は好
ましくは水溶性であるべきである。好ましい供給源は過
テクネチウム酸塩(TcO4 -)のアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩、たとえば、過テクネチウム酸ナト
リウムである。Tc−99mは、最も好ましくは、無菌
Tc−99m発生器(たとえば公知常用の99Mo/99m
Tc発生器)から新鮮な過テクネチウム酸ナトリウムの
形で得られたものである。他の任意の生理学的に許容さ
れるTc−99m源が使用しうる。過テクネチウム酸塩
の生成におけるTc−99mは約200mCi/ml、
好ましくは約20〜200mCi/mlの間で使用する
ことができる。99mTcのために選択されるリガンドまた
はキレート剤は所望される診断造影用途により異なる。
このリガンドは99mTcと迅速に錯化合して安定な生理学
的に許容される錯体を形成するものでなければならな
い。
造するために好ましい99mTcリガンドはジホスホン酸、
ピロリン酸塩またはトリメタリン酸塩である。さらに好
ましくは、骨シンチグラフィーのためのキットを製造す
るためには、ジホスホン酸を下記のものから選択する: メチレン−ジホスホン酸(MDP)、 ヒドロキシメチレン−ジホスホン酸(HMDP)、 エタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸(EH
DP)、 1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸、 2,3−ジカルボキシプロパン−1,1−ジホスホン
酸、 ピロリン酸塩またはトリメタリン酸塩。 たとえば、米国特許第4032625号、同第4642
229号および同第4810486号明細書に記載され
ているリガンドが骨造影のために使用しうる。腎臓の放
射線造影のためのキット製造のために好ましい99mTcリ
ガンドは下記のものから選択される: ジエチレントリアミンペンタ酢酸(pentetate)(N,
N−ビス〔2−〔ビス(カルボキシメチル)アミ
ノ〕エチル〕−グリシン)、 2,3−ジメルカプトコハク酸(DMSA)、 グリセロ−グルコヘプタン酸、 〔N−〔N−〔N−(メルカプトアセチル)グリシイ
ル〕グリシイル〕−グリシン、 肺の放射線造影のためのキット製造のために好ましい
99mTcリガンドは下記のものから選択される: マクロ集合アルブミン(MAA)、 集合ヒトアルブミン、 アルブミンコロイド、 組換えヒトアルブミン/小球形ヒト血清アルブミン。
製造のために好ましい99mTcリガンドは下記のものから
選択される: イミノジホスホン酸、 〔(acac)2エン〕、 ヒドロホスホン酸、 グリセログルコヘプタノン酸、 モノクロナール抗体(MAb)、特に、抗フィブリンモ
ノクロナール抗体または抗ミオシンモノクロナール抗
体、 組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、 1−イソシアノ−2−メトキシ−2−メチルプロパン
(sestamibi)、 〔トリス(1,2−シクロヘキサンジオンジオキシマ
ト)−0〕−メチルボラン(teboroxime)。 例えば、米国特許第4,916,214号及び第5,04
5,302号に記載されているリガンドが心筋梗塞の造
影のために使用できる。脳/大脳灌流の造影のためのキ
ット製造のために好ましい99mTcリガンドは下記のもの
から選択される: ジエチレントリアミンペンタ酢酸、 〔トリス(2,3−ブタンジオン−ジオキシマト)−
0〕−(2−メチルプロピル)ボラン(siboroxime)、 エチルシスチナート二量体(neurolyte)、 3,3’−〔(2,2−ジメチルトリメチレン)−ジイ
ミノ〕ジ−2−ブタノン−ジオキシム(exametazim
e)。 たとえば、米国特許第4789736号及び同第481
8813号明細書に記載されているリガンドが脳造影の
ために使用しうる。
造影のためのキット製造のために好ましい99mTcリガン
ドは下記のものから選択される: N−〔2−〔(3−ブロモ−2,4,6−トリメチルフ
ェニル)−アミノ〕−2−オキソエチル〕−N−(カル
ボキシメチル)−グリシン(mebrofenin)、 N−〔2−〔〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フェ
ニル〕アミノ〕−2−オキソエチル〕−N−(カルボキ
シメチル)−グリシン(disofenin)、 N−(カルボキシメチル)−N−〔2−〔2,6−ジメ
チルフェニル)−アミノ〕−2−オキソエチル〕−グリ
シン(lidofenin)、 ポリイソヘキシルシアノアクリレートナノ粒子。 胸部、結腸または直腸、卵巣、すい臓、前立腺の腫よ
う、小細胞肺ガンおよび/または非小細胞肺ガンおよび
非ホジキン氏リンパ肉腫の放射線造影用のキット製造の
ために好ましい99mTcリガンドは下記のものから選択さ
れる:モノクローナル抗体(MAb)、特に下記からな
る群から選択されたモノクローナル抗体: LS2D617、 NR−LU−10、 28A32、 703D4(ATCC HB 8301)、 704A1(ATCC HB 8302)、 murine IgGIモノクロナール抗体BTMA8、 ヒト骨髄腫細胞ラインからのモノクロナール抗体。 リガンドの量は約0.5mg/mlから媒質に溶解可能
または懸濁可能最大量までの範囲でありうる。
たとえば、非毒性無機または有機酸または塩基から形成
される通常の非毒性塩でありうる。このような通常の非
毒性塩を例示すれば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ス
ルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる
塩;酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、ラクトン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、
サリチル酸、スルファニール酸、2−アセトキシ安息香
酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など
の有機酸から得られる塩;塩基の塩の例としてアンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩たとえばナトリウム塩またはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシウム塩ま
たはマグネシウム塩、有機塩基との塩たとえばジシクロ
ヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、さら
にはアミノ酸たとえばアルギニン、リシンとの塩等であ
る。
とは製剤中の溶存酸素の作用を低減させることによっ
て、還元されたテクネチウム−99mのペルテクネテー
ト(TcVII)への再酸化を防止または抑制する有機
化合物のことである。適当なラジカルスカンベンジャー
酸化防止剤の例はパラ−アミノ安息香酸(PABA)、
ゲンチシン酸、アスコルビン酸などである。テクネチウ
ム基剤放射性薬剤の安定化剤として各種の4−アミノ安
息香酸を使用することが米国特許第4451451号明
細書に記載されている。ラジカルスカンベンジャー酸化
防止剤は通常約0.01〜10mg/mlの量で存在さ
せる。
しかもテクネチウム−99mをその酸化状態からIII、I
V またはV酸化状態へ還元するために有効なものでなけ
ればならない。本発明においては、還元剤の選択は決定
的なものではない。しかし、水溶性還元剤であることが
好ましい。本明細書において“過テクネチウム酸塩還元
剤(pertechnetate reducing agent)”という言葉は七
価テクネチウム(TcO4 -)を三価、四価および/また
は五価テクネチウムへ還元しうる還元性イオンを含む化
合物、錯体などを包含するものと理解されたい。スズの
ような遊離金属も過テクネチウム酸塩還元剤としての使
用が公知である。可溶性の還元性金属陽イオンを与える
金属化合物を使用するときわめて好都合である。適当な
水溶性還元剤を例示すれば塩化第一スズ、フッ化第一ス
ズ、酒石酸第一スズ、ジチオン酸ナトリウムなどであ
る。好ましいのは塩化第一スズ、フッ化第一スズのごと
き第一スズ還元剤である。最も好ましいのは塩化第一ス
ズである。その他の剤、たとえば、米国特許第4427
647号明細書に記載されているような亜硝酸塩、硝酸
塩などもSn(II)酸化を低減させるために存在させ
ることができる。還元剤の使用量は還元状態でリガンド
と結合させるべくテクネチウムを還元するために必要な
量である。好ましい実施態様においては、塩化第一スズ
(SnCl2)が 還元剤として使用されそしてその使用
濃度は約1乃至5000μg/ml、好ましくは約30乃
至500μg/mlの範囲である。本明細書で“制菌
剤”という言葉は細菌の増殖を抑制、阻止する化学的試
薬を意味する。高濃度では本組成物は溶菌作用(すなわ
ち細菌の細胞を破壊または溶解する)および/または殺
菌作用(すなわち細菌を殺す)を示す。かかる組成物な
らびにその使用も本発明の範囲に包含される。
かに、本発明は添加再構成を必要とするすべての放射性
薬剤に適用することができる。さらにまた、本発明は塩
化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゾトニウム(場合に
よってはさらにポリミキシン)を再構成を必要としない
放射性薬剤溶液、特に放射性ハロゲン、とりわけ 123I
または 131Iを含有する放射性薬剤溶液中の殺菌剤とし
て使用することも考慮するものである。したがって、本
発明のいま1つの態様は下記成分を含有する放射性薬剤
組成物である。 (a)放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 (b)下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 (i) アスコルビン酸 (ii) ニコチンアミド、 (iii)ニコチン酸、 (iv) アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 (c)下記から選択された制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム。
ィー、腎臓放射線造影、肺放射線造影、脳放射線造影、
欝血および心筋梗塞放射線造影を含む)のために下記成
分を含有する放射性医薬製剤を使用する方法にも関す
る。 (a)放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 (b)下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 (i) アスコルビン酸 (ii) ニコチンアミド、 (iii)ニコチン酸、 (iv) アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 (c)下記から選択された制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム。
性薬剤組成物を他の態様として包含する。 (a)放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 (b)下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 (i) アスコルビン酸 (ii) ニコチンアミド、 (iii)ニコチン酸、 (iv) アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 (c)下記から選択された第1の制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム、 (e)下記から選択された第2の制菌剤: (i)下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE (ii)下記からなる群から選択されたポリミキシンのN
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE。
ィー、腎臓放射線造影、肺放射線造影、脳放射線造影、
欝血および心筋梗塞放射線造影を含む)のために下記成
分を含有する放射性医薬製剤を使用する方法も包含す
る。(a)放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 (b)下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 (i) アスコルビン酸 (ii) ニコチンアミド、 (iii)ニコチン酸、 (iv) アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 (c)下記から選択された第1の制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム、 (d)下記から選択された第2の制菌剤: (i)下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE (ii)下記からなる群から選択されたポリミキシンのN
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE。 ここで、“放射性ヨウ素ベース放射性薬剤”とは有機分
子または無機分子の中に 122I、123I、125Iまたは
131Iが挿入された放射性トレーサーのことである。
るためには放射性ヨウ素ベース放射性薬剤を下記からな
る群から選択するのが好ましい。 〔123I〕、〔125I〕または〔131I〕−N−〔2−ヨ
ード−ベンゾイル〕−グリシン(オルト−ヨード馬尿酸
塩)、 〔131I〕N,N,N'−トリメチル−N'−(2-ヒドロ
キシ−3−メチル−5−−ヨードベンジル)−1,3−
プロパンジアミン、 〔123I〕1,3−ジヒドロ−3−(4−ヨード−ベンゾ
イルアミノ)−1−メチル−5−フェニル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−2−オン、 〔123I〕N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オ
キソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−3−イル)−N’−(3−ヨードフェニル)尿素、 〔123I〕4−ヨード−α−メチル−N−(1-メチルエ
チル)−ベンゼンエタンアミン、 〔131I〕−19−ヨード−コレスト−5−エン−3β
−オール、 〔123I〕または〔131I〕−6−ヨード−コレスト−5
−エン−3β−オール、 〔123I〕または〔131I〕−m−ヨードベンジルグアニ
ジン、 〔123I〕または〔131I〕−p−ヨード−N−イソプロ
ピル−アンフェタミン、 〔123I〕または〔131I〕−3−ヨード−2−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−N−〔(1−エチル−2−ピロリジ
ニル)−メチル〕−ベンズアミド、 〔123I〕または〔131I〕−9−(3,3−ジエチル−
ウレイド)−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−
7−メチル−2’−ヨード−インドロ−〔4,3−f,
g〕キノリン(ヨード−リスランド)、 〔123I〕または〔131I〕−N−(8−ベンジル−1α
α,5αH−ノルトロパン−3β−イル)−2,3−ジ
メトキシ−4−ヨード−ベンジルアミド(ヨード−トロ
パプライド)、 〔123I〕または〔131I〕−N−(2−ジエチルアミノ
エチル)−4−ヨードベンズアミド。
化防止剤”というのは放射性種自身の放射性崩壊によっ
て惹起される放射性薬剤の化学的破壊を減少させる有機
化合物を意味する。適当な自動放射線分解を阻止する酸
化防止剤の例はアスコルビン酸、ニコチンアミド、ニコ
チン酸またはこれらの組合せである。こような酸化防止
剤の使用は米国特許第4880615号明細書に記載さ
れている。これら化合物はヨウ素の放射性崩壊によって
惹起される放射線分解を遅延させ、その結果として有効
貯蔵寿命を延長させる。自動放射線分解を阻止する酸化
防止剤は一般に約0.01乃至20mg/mlの量で存
在させることができる。塩化ベンザルコニウム(BA
C)と塩化ベンゼトニウム(BEC)の両方が本発明に
おいて使用することができるが、塩化ベンザルコニウム
がより好ましい。塩化ベンザルコニウム(N−アルキル
ベンジルジメチルアンモニウムクロライドおよび/また
はN−ジアルキルベンジルメチルアンモニウムクロライ
ド)(C.A.S.登録番号No.8001−54−
5)は市場で入手可能であるか、あるいは、当技術分野
で公知の方法によって製造することができる。塩化ベン
ザルコニウムは一般式〔C6H5CH2N(CH3)2R〕
Clの 複数のN−アルキルベンジルジメチルアンモニ
ウムクロライドの混合物である。ここで、Rはn−C8H
17からはじまりそしてより高級の同族体n−C20H41ま
でのアルキルの混合物であり、n−C12H25、n−C14
H29およびn−C16H33が大部分を占める。一般に無水
の状態を基準にして、全アルキルベンジルジメチルアン
モニウムクロライド含有分に占めるn−C12H25同族体
の割合は30%より少なくはなくそしてn−C14H24同
族体の割合は10%より少なくない。n−C12H25とn
−C14H29同族体の合計の量は全アルキルベンジルジメ
チルアンモニウムクロライドの50%を下回らない。本
発明の範囲内で一般式 〔C6H5CH2N(CH3)2R
R〕Clの塩化ベンザルコニウムの使用も考慮される。
なお、ここでRは独立して前記の意味を有する。このよ
うなN−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロラ
イドならびにN−ジアルキルメチルベンジルアンモニウ
ムクロライドは個々にまたは両者一緒に10:1乃至
1:10の比で存在しうる。市販の塩化ベンザルコニウ
ムはN−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロラ
イドのみを含有しているか、あるいはさらに上記の比率
でN−ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライ
ドを含有しているであろう。ベンザルコニウムはクロラ
イド塩の形(すなわち塩化ベンザルコニウム)であるの
が好ましいが、本発明の範囲で他の塩も考慮される。た
とえば、臭化物、ヨー化物、酢酸塩、安息香酸塩、スル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン酸塩などの形が
考慮される。
α−結合された側鎖が脂肪酸で終端しているデカペプチ
ドである。各種のポリミキシンの化学がK.Vogler 等
の論文 Experientia,22,345−354(196
6)に総括されている。また、各種ポリミキシンの特定
構造も同じ論文〔あるいは、The Merck Index.,第1
1版(1989)、#7550〕に見い出されるであろ
う。ポリミキシンはポリミキシンA、ポリミキシンB、
ポリミキシンB1、ポリミキシンB2、ポリミキシンC、
ポリミキシンD1、ポリミキシンD2、ポリミキシンEお
よびポリミキシンMを包含する。いずれのポリミキシン
も任意に配合される制菌剤として使用されうるが、中で
もポリミキシンBが好ましい。ポリミキシンBは ポリ
ミキシンB1 と ポリミキシンB2との2つの成分からな
る。本明細書で使用されている“ポリミキシンB”とい
う言葉は、ポリミキシンB1とポリミキシンB2 の各種
の割合の(たとえば、0.01乃至99.99%:9
9.99乃至0.01%)の混合物を包含するものであ
ることを理解されたい。同様に、本明細書で使用されて
いる“ポリミキシンE”という言葉は、ポリミキシンE
1とポリミキシンE2の各種の割合の(たとえば、0.0
1乃至99.99%:99.99乃至0.01%)の混
合物を包含するものであることを理解されたい。各種の
ポリミキシンが市場で入手可能であるか、あるいは、米
国特許第2565057号、第2595605号または
第2771397号各明細書に記載された方法によっ
て、あるいは、K.Vogler 等により Experientia,
22,345−354(1966)または The Merck
Index., 第11版(1989)、#7550に引用さ
れている方法によって製造することができる。
の酸付加塩の形で存在しうる。適当な塩としては次ぎの
ものが例示される。塩化物、硫酸塩、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ラ
クトン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など。対イオ
ンは多重でたとえば、ポリミキシンB1 ペンタハイドロ
クロライドの形で存在しうる。好ましい塩は硫酸塩であ
る。ポリミキシンB硫酸塩が特に好ましい。ポリミキシ
ン誘導体も制菌剤として任意に存在しうる。特に上記し
た各ポリミキシンのN−メタンスルホネートが使用しう
る。N−メタンスルホネート誘導体は米国特許第304
4934号明細書に記載されている方法で製造すること
ができる。N−メタンスルホネート誘導体は陽イオン、
たとえば、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンある
いは任意の薬物学的に許容される無機または有機陽イオ
ンと化合されうる。ポリミキシンメタンスルホネートの
場合の適当な塩の形も米国特許第3044934号明細
書に記載されている。99mTc ベース放射線診断剤また
はその剤のための非放射性担体は凍結乾燥した組成物、
簡単な粉末組成物あるいは水性溶液製剤とすることがで
きる。前記した必須成分に加えて、かかる組成物は任意
常用の添加剤たとえばpH調製剤や等張剤(たとえば塩
化ナトリウム)を含有することができる。
の剤のための非放射性担体は通常水性溶液の形で製剤さ
れる。この製剤は前記した必須成分に加えて任意常用の
添加剤たとえばpH調製剤や等張剤(たとえば塩化ナト
リウム)を含有することができる。診断画像を得る造影
のために、本発明の放射性薬剤組成物は静脈注射、経口
投与または噴霧投与により検体内に投与することができ
る。検体内の骨のシンチグラフィーのためには静脈内投
与が好ましい。腎臓の放射線造影のためには静脈内投与
が好ましい。肺の放射線造影のためには静脈内投与また
は噴霧投与が好ましい。欝血及び心筋梗塞の放射線造影
のためには静脈内投与が好ましい。脳の放射線造影のた
めには静脈内投与が好ましい。肝臓、胆嚢、および/ま
たはひ臓の放射線造影のためには静脈内投与が好まし
い。検体内の腫ようの放射線造影のためには静脈内投与
が好ましい。
れる制菌剤の濃度は各種のファクター、すなわち使用さ
れる99mTc ベース放射性薬剤、過テクネチウム酸塩還
元剤および酸化防止剤の種類、さらには貯蔵温度と時
間、特定の診断用途によってかわる。塩化ベンザルコニ
ウムの場合、その使用濃度は好ましくは約0.0000
1乃至0.01%(w/v)であり、より好ましくは約
0.00005乃至0.001%(w/v)そしてさら
に好ましくは、約0.001乃至0.0005%(w/
v)である。塩化ベンゼトニウムの場合、その使用濃度
は好ましくは約0.00001乃至0.01%(w/
v)であり、より好ましくは約0.00005乃至0.
001%(w/v)そしてさらに好ましくは、約0.0
001乃至0.0005%(w/v)である。ポリミキ
シンまたはポリミキシンのN−メタンスルホネート誘導
体(またはその薬物学的に許容される塩)の場合には、
その濃度は好ましくは0.00001乃至0.01%
(w/v)であり、より好ましくは約0.00005乃
至0.001%(w/v)、さらに好ましくは、約0.
0001乃至0.0005%(w/v)である。ポリミ
キシンの特に好ましい濃度は0.00026%(w/
v)である。
射性薬剤組成物中の制菌剤の濃度は各種のファクター、
すなわち使用される放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、自
動放射線分解を阻止する酸化防止剤の種類、さらには貯
蔵温度と時間、特定の診断用途によってかわる。塩化ベ
ンザルコニウムの場合、その使用濃度は好ましくは約
0.00001乃至0.01%(w/v)であり、より
好ましくは約0.00005乃至0.001%(w/
v)である。塩化ベンゼトニウムの場合、その使用濃度
は好ましくは約0.00001乃至0.01%(w/
v)であり、より好ましくは約0.00005乃至0.
001%(w/v)である。ポリミキシンまたはポリミ
キシンのN−メタンスルホネート誘導体(またはその薬
物学的に許容される塩)の場合には、その濃度は好まし
くは約0.00001乃至0.01%(w/v)であ
り、より好ましくは約0.00005乃至0.001%
(w/v)そしてさらに好ましくは約0.0001乃至
0.0005%(w/v)である。ポリミキシンの特に
好ましい濃度は0.00025%(w/v)である。
する。これら実施例は本発明を説明するためのものであ
って、本発明の範囲を限定するものではない。
ABA パラアミノ安息香酸(PABA)の存在下に、過テクネ
チウム99mTc 酸ナトリウムを用いた塩化ベンザルコニ
ウム(BAC)の予備的放射能標識化試験を行なった。
PABAを含む最近製造されている二リン酸メチレン
(MDP)キットから全量10mlを取った3個のバイ
アルを、様々な量の塩化ベンザルコニウム、すなわち、
それぞれ0.01、0.05及び0.10%溶液に相当す
る1、5及び10mgの塩化ベンザルコニウムで処理し
た。アセトンと生理食塩水で展開したITLC−SGス
トリップを用いて、ラジオクロマトグラフィーを行なっ
た。このバイアルを、添加後5及び24時間でテストし
た。これら2つの経過時において3個のバイアルには、
1%未満の遊離過テクネチウム酸塩及び加水分解したテ
クネチウムの現象が見られた。この試験は、塩化ベンザ
ルコニウムがPABAに対しても、生成物の物理的様相
に対しても(沈殿は見られなかった)、劣化作用を持た
ないことを示した。したがって、BACは、PABAの
酸化防止特性をさまたげない。これに対して、ベンゼト
ニウムクロリドはホスホン酸塩を沈殿させてにごった溶
液を生じさせた。同様にベンゼトニウムクロリドはPA
BAの酸化防止特性をさまたげなかった。
A−ストレス試験 MDP/PABAの4個のバイアルに、9mlの正常生
理食塩水中の500mCiの過テクネチウム酸99mTc
塩を添加した。ただちに2個のバイアルに、1mg/m
l(0.01%)の塩化ベンザルコニウム溶液を加え
た。同様にして、残りの2個のバイアルに、10mg/
ml(0.1%)のものを加えた。実施例1で述べたラ
ジオクロマトグラフィー試験を、添加再構成後(PR)
5及び24時間で行なった: 遊離 99m Tc過テクネチウム酸塩のパーセント PRの時間 0.01% 0.1% #1 #2 #3 #4 5時間 1.8 1.5 1.0 1.2 24時間 <1 <1 <1 <1 上記のデーターにより、500mCiの過テクネチウム
酸 99mTc塩とともに加えた10mgの塩化ベンザルコ
ニウムでさえ生成分の安定性に影響を与えないことがわ
かる。4つの溶液は、標識化後48時間すぎても、全く
沈殿する様子はなく、透明なままだった。つまり、激し
い条件下で、BACが存在している場合でさえ、PAB
Aの酸化防止特性は維持される。
ABA−生体内分布ストレス試験 塩化ベンザルコニウムとともに処方したMDP/PAB
A(MDP/PABA/BAC)の凍結乾燥したバッチ
を調整して試験した。細菌防腐剤は凍結乾燥する前に加
えた。スズの過剰な空気酸化をふせぐために特に配慮は
しなかった。塩化ベンザルコニウムを用いたものと用い
ないものの2種の処方について生体内分布の比較対照研
究を行なった。また、放射能化学「ストレス試験」を、
MDP/PABA/BACの3個のバイアルについて行
なった。対照として「ストレスのない」バイアルも同時
に試験した。凍結乾燥した各バイアルは、10mgのM
DP、1mgの塩化第1スズ二水和物、2mgのPAB
A及び50μgの塩化ベンザルコニウム(BAC)を含
んでいた。pHは7.0に調整した。最終的な溶液に塩
化ベンザルコニウムを加えると、わずかに濁りを生じ
た。濁りを濾過することにより透明な溶液を得た。A.生物学的データー 服用量はラット(130〜150g)あたりMDP 8
3μgであった。組織内分布を、服用後(PR)20
分、1時間、2時間、6時間及び24時間でモニターし
た。後述のデーターに示すように、放射性医薬品の生体
内分布はBACの添加によって変わらなかった。 1.血液からの*** どちらの処方についても***パターンは酷似していた。
2つの処方にめだったちがいは見られなかった。 2.肝臓からの*** 肝臓からの***は、はじめのうちMDP/PABA/B
ACが多少速く、注射後3時間をすぎるとほぼ同じであ
った。 3.腎臓への取り込み 腎臓への取り込みと***は、どちらの処方についても同
じであった。 4.胃及び近位腸管 胃及び近位腸管もまた、同じ***パターンを示した。2
つの調製物にはめだったちがいはなかった。 5.筋肉への取り込み 筋肉での作用は、どちらの調製物に関しても同じだっ
た。 6.骨への取り込み 骨への全取り込み量は、ベンザルコニウムの処方のほう
が数パーセント少なかった。観察されたこの違いはおそ
らく重要ではなく、一般に骨への取り込みが変わりやす
いことが原因である。これは、骨のシンチグラフィーで
明確な相違が確認されるほど十分ではなかった。
ネチウム酸ナトリウムで標識化した。それぞれは、新し
い溶出液からの10mlのテクネチウム中で500mC
iを受けた。はじめの3個のバイアルは、添加後20分
して、7mlをとりのぞいた。4つ目のバイアルはその
ままにした。バイアルは実験中ずっと室温に保った。添
加後0.5、6.0及び24時間で放射化学試験を行な
った。いずれの場合にも、結合していない過テクネチウ
ム酸塩は1%未満にとどまった。
ムの静菌効果を試験した。MDP/PABA中の6種類
の濃度の塩化ベンザルコニウムのバイアル2個ずつと対
照となるMDP/PABAのバイアル2個から成る、全
部で14個のバイアルを用いた。細菌の希釈源は、1リ
ットルの注射用滅菌水に3滴の「ダスト・カルチャー
(dust culture)」(ほこりから由来する混合培養物で
あり、環境条件に対して典型的な多様な細菌及び菌類の
野生株からなる)を加えて調製した。十分にしんとうし
た後、濃度ゼロのバイアルを含む各濃度のバイアル1個
ずつに、3滴の希釈した培養物を加えて、14個全部の
バイアルを室温でひと晩(約18時間)インキュベート
した。ひとチューブ(15ml)の液はチオグリコール
酸塩(Fluid Thioglycollate)培地とひとチューブ
(15ml)のトリプシン・ダイズ(Tryptic Soy)
培地を、14個のインキュベートしたバイアルからの1
ミリリットルずつを用いて接種した。各チューブは14
日間インキュベートした。通常の14日間のインキュベ
ーションが終わったとき、50μg以上の濃度である
(成長を示さなかった)16個の培養チューブすべて
を、濃縮した「ダスト・カルチャー」を用いて接種をし
て、インキュベート時間終了時に成長を維持する能力が
あるかどうかを試験した。結 論 バイアルあたり10μg及び25μgの塩化ベンザルコ
ニウムの濃度では、どちらの培地でも成長が見られた
が、バイアルあたり25μgをこえる濃度では成長はお
こらなかった。予想どうり、全ての対照は全く成長を示
さなかった。塩化ベンザルコニウムの有益な効果は、バ
イアルあたり250μg以上の濃度での成育力試験で明
白だった。 結 果 A−繁殖不能性試験 BAC 接 種 対 照 濃 度 THIO. SOY THIO. SOY 0μg 陽 性 陽 性 陰 性 陰 性 1/18 1/22 1/30 1/30 10μg 陽 性 陽 性 陰 性 陰 性 1/19 1/22 1/30 1/30 25μg 陽 性 陽 性 陰 性 陰 性 1/22 1/22 1/30 1/30 50μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 100 μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 250 μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 1000μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 B−成育可能性判定 BAC 観察した日成長 濃 度 THIO. SOY 50μg 対照 2/1 2/2 接 種 2/1 2/2 100 μg 対照 2/1 2/2 接 種 2/1 2/6 250 μg 対照 陰 性 陰 性 接 種 陰 性 陰 性 1000μg 対照 陰 性 陰 性 接 種 陰 性 陰 性
つ添加再構成して透明なままであるような、塩化ベンザ
ルコニウムに対するSnCl2・2H2Oの適切な割合を
決定するために考えられた。また、フリーズ・ドライ工
程以前にコロイド状にならない溶液を作ることが望まし
い。MDP/PABA/BACキットを4バッチ調製
し、凍結乾燥して試験した。処方は以下のようであっ
た。 1. 10mg MDP,1.0mg SnCl2・2H2
O,2mg PABA,50μg 塩化ベンザルコニウム 2. 10mg MDP,1.0mg SnCl2・2H2
O,2mg PABA,25μg 塩化ベンザルコニウム 3. 10mg MDP,0.5mg SnCl2・2H2
O,2mg PABA,50μg 塩化ベンザルコニウム 4. 10mg MDP,0.5mg SnCl2・2H2
O,2mg PABA,25μg 塩化ベンザルコニウム 希釈溶液にした塩化ベンザルコニウムを最終的調整物に
加えた。濾過する前は、バッチ#1はわずかにコロイド
状だった。バッチ#3もコロイド状であったがコロイド
状の程度はより小さかった、塩化ベンザルコニウムをよ
り少量含むバッチ#2と#4は濾過する前に明らかに透
明だった。0.22μmメンブランフィルターで最終濾
過後は、すべての溶液は透明だった。つまり、溶液中の
塩化ベンザルコニウムが多いほど、濾過以前により多く
の沈殿を観察した。各処方の約20個のバイアルを凍結
乾燥した。最終生成物に対して行なった試験の結果は以
下である。A 物理的様相 添加に際してバッチ#1と#2は透明だった。バッチ#
3と#4は少量(2ml未満)の添加ではわずかにコロイ
ド状だった。大量(5ml以上)の添加ではバッチ#3
と#4は透明だった。一般に、これら4つの処方は、バ
イアルあたり3ml未満で添加したMDP/PABAキ
ットのバイアルよりもっと透明だった。実際、少量(3
ml未満)で添加したほとんどのキットは、わずかにコ
ロイド状を示した。したがって、塩化ベンザルコニウム
は実際に添加をしたバイアルをより透明にすることがで
きる。B.放射化学「ストレス試験」 各バッチから1個のバイアルを、10ml中の500m
Ciの 99mTc−過テクネチウム酸ナトリウムで添加し
た。20分後に、7mlをとりのぞいた。バイアルは、
試験中ずっと室温にした。試験を行なっているあいだ
中、還元したTcO2 は1%未満であったため、これら
の結果は以下の表に含まれていない: TcO 4 のパーセント 時 間 #1 #2 #3 #4 0.5時間 P−R <1 <1 <1 <1 3.0時間 P−R <1 <1 <1 <1 6.0時間 P−R <1 <1 <1 <1 24 時間 P−R <1 1.9 77.8 84.2 (P−R=添加後)C.生物学的試験 各バッチについて、3個体の成熟ラットに注射をして、
1時間後に犠牲にした。その結果を、平均値±標準偏差
として以下に示す。 注射服用量に対するパーセント (服用量83μg/0.5ml) 器 官 #1 #2 #3 #4 血 液 0.6 (0.2) 0.4 (0.1) 0.2 (0.1) 0.5 (0.2) 肝 臓 0.2 (0.1) 0.2 (0.1) 0.2 (0.0) 0.2 (0.0) 腎 臓 0.7 (0.1) 0.8 (0.3) 0.9 (0.3) 1.4 (1.0) 胃及び近接する腸 0.2 (0.2) 0.1 (0.0) 0.2 (0.1) 0.3 (0.2) 筋 肉 0.9 (0.2) 1.0 (0.0) 0.8 (0.2) 0.9 (0.3) 骨 47.6(10.3) 54.5 (9.5) 59.4 (1.8) 56.7 (5.2)結 論 物理的には、1mgのSnCl2・2H2Oを含むバッチ
#1と#2は、少量での添加に際して、バッチ#3と#
4(0.5mgのSnCl2・2H2Oを含む)よりもっ
と透明だった。バッチ#1はわずかににごった。バッチ
#2はもっとも透明だった。バッチ#3と#4は少量で
の添加ではよりにごっていたが、通常のキット以上では
なかった。 放射化学「ストレス試験」により、0.5mg SnC
l2・2H2Oでは、添加後24時間にいたるまで十分な
標識化を維持するには不十分であることがわかった。ラ
ットに行なった生物学的試験では、添加後しばらくした
後ではこれら4つのバッチにめだったちがいはなかっ
た。全体として、BACは、放射能医薬品処方中の塩化
第1スズの減少効果を向上させることも低下させること
もなかった。
結果、10mlの体積中の10または25μgのBAC
は、細菌、菌類及びカビの成長を阻害して有効な静菌作
用を示した。
成物の各20mlに加えた。試験中の生成物は20℃に
保管した。)
チを2個調製して凍結乾燥した。MDP/PABA/B
ACの2種の処方(バイアルあたり塩化ベンザルコニウ
ム10及び25μg)を調製した。この試験は、凍結乾
燥した生成物の、(ストレスをかけた場合とかけない場
合の)放射能標識化、物理的様相、添加して再構成させ
ること及びコロイドの存在を評価するために考えた。調
製物は以下のように作った:バイアルあたり、10mg
MDP、1mg Sn2+ 及び 2mg PABA。調
製物#1: 50mlの洗化したMillex 水に1gのM
DPを加えた。次に、100mgの塩化第1スズ二水和
物を含む0.6N HClを2.5ml加えた。pHは7.
0に調整した。5分後に、前もってpH7.0に調整し
た200mg/10mlのPABAを加えた。次に、
1.0mg/0.1 mlの塩化ベンザルコニウム溶液を
加えた。pHは7.0のままだった。100mlまで十
分にして、濾過し、バイアルあたり1mlを分配した。
調整物#2: 2.5mg/0.25mlの塩化ベンザ
ルコニウム溶液を用いる他は調整物#1と同じ手順をく
りかえした。凍結乾燥後、2種の処方は、コロイドを全
く示さずよく添加再構成できた。固体の白色プラグが得
られた。各処方からの2個のバイアルに対して放射化学
標識化を行なった。1個のバイアルは200mCi/5
mlで添加再構成して他方は200mCi/(10〜
7)mlで添加再構成した。同じことを第2の処方につ
いてもくりかえした。バイアルは試験中ずっと室温に保
った。放射能標識化の結果を以下の表にまとめた:
高い安定性を示した。
性 塩化ベンザルコニウムをそれぞれ10μg及び25μg
含んだ2つのMDP/PABAのバッチを調製した(実
施例7参照)。この処方をFDA手引書にしたがって行
なう促進安定性試験(accelerated stability study)
で 検査した。2つのバッチは、22℃で通常の相対湿
度及び40℃で75%の相対湿度の両方で1ヶ月間放置
した。促進条件(40℃で75%の相対湿度に1ヶ月
間)は、通常の条件下の8ヶ月間に相当する。標識化の有効性 : 標識化の有効性に関するストレス試験を、40℃で相対
湿度75%に保存した各バッチからの3個のバイアルに
対して行なった。標識化試験は、添加再構成後30分及
び24時間で行なった。30分後から24時間後まで、
試験した各バッチの3個のバイアルはすべて、1%未満
遊離過テクネチウム酸塩及び1%未満の還元加水分解さ
れたテクネチウムを検出した。生体内分布 : MDP/PABA/BACの各バッチについて、標識化
後30分及び24時間で生体内分布試験を行なった。生
体試験に関する標準的なMDPプロトコルに従がった。
結果は以下のようになった:
PABA/BACのバイアルは、(添加再構成後24時
間室温に保存した後でさえ)正常であった。この促進安
定性試験により、塩化ベンザルコニウムは添加再構成し
ていない生成物の貯蔵寿命を減少させないということが
示された。
息香酸(PABA)及び塩化ベンザルコニウム(BA
C)を含む凍結乾燥した放射性医薬品キットを、以下の
ように処方した: IDP/PABA/BAC IDP 10 mg SnCl2・2H2O 1 mg PABA 2 mg BAC 25μg pH 6.4
息香酸(PABA)、塩化ベンザルコニウム(BAC)
及び硫酸ポリミキシンB(PSB)を含む凍結乾燥した
放射性医薬品キットを、以下のように処方した: IDP/PABA/BAC/PSB IDP 10 mg SnCl2・2H2O 1 mg PABA 2 mg BAC 25 μg PSB 26 μg(200単位) pH 6.4
lの正常生理食塩水中の500mCiの過テクネチウム
酸 99mTc塩で添加再構成して、20分後に7mlの溶
液をとりのぞいた。この溶液は試験中ずっと室温に保っ
た。実施例1で述べた様にラジオクロマトグラフィー試
験を、添加再構成後(PR)30分未満、7時間及び2
4時間で行なった:
酸 99mTc塩とともに加えた25μgの塩化ベンザルコ
ニウムが生成物の安定性に影響しないことがわかる。
を、10mlの正常生理食塩水中の500mCiの過テ
クネチウム酸 99mTc塩で添加再構成して、20分後に
溶液7mlをとりのぞいた。溶液は試験中ずっと室温に
保った。実施例1で述べたラジオクロマトグラフィー試
験を、添加再構成後(PR)30分未満、7時間及び2
4時間で行なった:
酸 99mTc塩とともに加えた25μgの塩化ベンザルコ
ニウム及び25μgの硫酸ポリミキシンBでさえ、生成
物の安定性に影響しないことがわかった。
DP/PABA/BAC−生体内分布ストレス試験 硫酸ポリミキシンBと処方したIDP/PABA/BA
C(IDP/PABA/BAC/PSB)の凍結乾燥し
たバッチを調製して試験した。フリーズドライの前にこ
の細菌防腐剤を加えた。塩化ベンザルコニウム、及び任
意にポリミキシンBを用いた処方の生体内分布の比較対
照研究を行なった。各凍結乾燥バイアルは10mgのI
DP、1mgの塩化第1スズ二水和物、2mgのPAB
A、25μgの塩化ベンザルコニウム(BAC)、そし
て任意に、26μg(200単位)の硫酸ポリミキシン
(PSB)を含んでいた。pHは6.4に調整した。生物学的データ 服用量は、ラット(130〜150g)あたりMDP 8
3μgだった。組織内分布を、注射後(PI)1時間、
4時間、及び24時間でモニターした。以下のデータに
示すように、この放射性医薬品の生体内分布は、PSB
の添加によって変化しなかった。 1.血液からの*** 血液からの***パターンは、どちらの処方も酷似してい
た。2種の処方にはめだった違いはなかった。 2.肝臓からの*** 肝臓からの***は、非常に類似していた。 3.腎臓への取り込み 腎臓への取り込みと***は、両方の調整物について同じ
だった。 4.胃及び近位腸管 胃及び近位腸管もまた、同じ***パターンを示した。2
つの調製物にはめだった違いはなかった。 5.筋肉への取り込み 筋肉での作用は、どちらの調製物に関しても同じだっ
た。 6.骨への取り込み 両方の処方の骨への取り込みの全量は高く、ぼ同一だっ
た。
球標識化の能力を測定するものである。多目的キットと
して用いるために、各キットに3mgの塩化第1スズを
加えた。プロトコールは、グルセプテートRBC標識化
キットのものとほぼ同一であった。IDP/PABA/
BACとIDP/PABA/BAC/PSBが同様にふ
るまうことがわかるであろう。
果、体積10ml中の25μgのBAC及び任意に加え
た25μgのポリミキシンBは、細菌、菌類及びカビの
成長を阻害して十分な静菌効果を持つことがわかった。
とくに、ポリミキシンBを加えると、さらにグラム陰性
菌に対して保護作用を示す。MDP(ジホスホン酸メチ
レン)、IDP(イミノジホスホン酸)、DTPA(ペ
ント酢酸ジエチレントリアミン)、塩化ベンザルコニウ
ム(BAC)、及び任意に硫酸ポリミキシンBを用いた
放射性医薬品キットを調製して、添加再構成し、標準的
手順を用いて接種した。
を用いて本発明の原理を教示するものであるが、本発明
の実施には、請求項及びそれと主旨をともにするものの
範囲にあてはまる本明細書で述べた方法とプロトコルの
あらゆる適宜に生ずる変更、適用のための改作、部分的
修正、削除又は付加がふくまれると考えるべきである。
Claims (6)
- 【請求項1】 下記成分を含有する放射性診断用剤 (a)99mTc含有放射性薬剤、 (b)水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 (c)パラアミノ安息香酸、ゲンチシン酸及びアスコル
ビン酸から選択されるラジカルスカンベンジャー酸化防
止剤、 (d)下記から選択された制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム。 - 【請求項2】 制菌剤(d)が塩化ベンザルコニウムで
ある請求項1記載の放射性診断用剤。 - 【請求項3】 水溶性過テクネチウム酸塩還元剤(b)
が塩化第二スズである請求項1または2記載の放射性診
断用剤。 - 【請求項4】 99m Tc含有放射性薬剤(a)が下記か
らなる群から選択される請求項1乃至3のいずれかに記
載の放射性診断用剤99m Tc−メチレン−ジホスホン酸、99m Tc−ヒドロキシメチレン−ジホスホン酸、99m Tc−エタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホ
ン酸、99m Tc−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホ
ン酸、99m Tc−2,3−ジカルボキシプロパン−1,1−ジ
ホスホン酸、99m Tc−ピロリン酸塩、99m Tc−トリメタリン酸塩、99m Tc−ジエチレントリアミンペンタ酢酸、99m Tc−2,3−ジメルカプトコハク酸、99m Tc−グリセロ−グルコヘプタン酸、 〔N−〔N−〔N−(メルカプトアセチル)グリシイ
ル〕グリシイル〕-グリシナト(5−)N,N’,
N”,S〕−オキソ−〔99mTc〕テクネチウム(V)
酸塩、99m Tc−マクロ集合アルブミン、99m Tc−アルブミンコロイド、99m Tc−集合ヒトアルブミン、99m Tc−組換えヒトアルブミン/小球形ヒト血清アル
ブミン、99m Tc−イミノジホスホン酸、99m Tc−〔(acac)2エン〕、99m Tc−ヒドロホスホン酸、99m Tc−抗フィブリンモノクロナール抗体、99m Tc−抗ミオシンモノクロナール抗体、99m Tc−組織プラスミノーゲンアクチベーター、 ヘキサキス(1-イソシアノ−2−メトキシ−2−メチ
ルプロパン-〔99mTc〕 テクネチウム(I)、 ビス〔(1,2−シクロヘキサンジオンジオキシマト)
−(1−)−0〕−〔(1,2−シクロヘキサンジオン
ジオキシマト)-(2-)-0〕−メチルボレート−(2
−)−N,N’,N”,N''',N'''',N'''''−クロ
ロ〔99mTc〕テクネチウム(III)、 〔ビス(2,3−ブタンジオン−ジオキシマト)−(1
−)−0〕−〔(2,3−ブタンジオン−ジオキシマ
ト)-(2-)-0〕-(2−メチルプロピル)ボレート−
(2-)−N,N’,N”,N''',N'''',N'''''-ク
ロロ〔99mTc〕 テクネチウム、99m Tc−エチルシスチナート二量体、99m Tc−3,3'−〔(2,2−ジメチルトリメチレ
ン)−ジイミノ〕ジ−2−ブタノン−ジオキシム、 ビス〔N−〔2-〔(3−ブロモ−2,4,6−トリメチ
ルフェニル)−アミノ〕 −2−オキソエチル〕−N−
(カルボキシメチル)-グリシイル〕-〔99mTc〕 テ
クネチウム、 ビス〔N−〔2-〔〔2,6−ビス(1−メチルエチ
ル)フェニル〕−アミノ〕 −2−オキソエチル〕−N
−(カルボキシメチル)-グリシイル〕-〔99mTc〕
テクネチウム、 ビス〔−N−(カルボキシメチル)−N−〔2−〔2,
6−ジメチルフェニル) −アミノ〕−2−オキソエチ
ル〕−グリシイル〕−〔99mTc〕テクネチウム、99m Tc−ポリイソヘキシルシアノアクリレートナノ粒
子、およびこれらの薬物学的に許容される塩。 - 【請求項5】 下記成分を含有する 99mTc含有放射性
薬剤調剤時混合して用いるためのキット (a)水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 (b)ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 (c)下記から選択された制菌剤: (i)塩化ベンザルコニウム (ii)塩化ベンゼトニウム。 - 【請求項6】 さらに付加的に下記成分(d)を含有し
ている請求項5記載の99mTc含有放射性薬剤調剤時混
合して用いるためのキット (d)下記から選択された第2の制菌剤: (i)下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE (ii)下記からなる群から選択されたポリミキシンのN
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 (A)ポリミキシンB (B)ポリミキシンB1 (C)ポリミキシンB2 (D)ポリミキシンD1 (E)ポリミキシンD2 (F)ポリミキシンE。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US682170 | 1991-04-09 | ||
US07/682,170 US5093105A (en) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Radiopharmaceutical bacteriostats |
US806572 | 1991-12-12 | ||
US07/806,572 US5227152A (en) | 1991-04-09 | 1991-12-12 | Radiopharmaceutical bacteriostats |
US07/841,281 US5306482A (en) | 1991-04-09 | 1992-03-03 | Radiopharmaceutical bacteriostats |
US841281 | 1992-03-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05271102A JPH05271102A (ja) | 1993-10-19 |
JPH0772144B2 true JPH0772144B2 (ja) | 1995-08-02 |
Family
ID=27418397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4133069A Expired - Fee Related JPH0772144B2 (ja) | 1991-04-09 | 1992-04-09 | 制菌剤含有放射性診断用剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5306482A (ja) |
EP (1) | EP0508724B1 (ja) |
JP (1) | JPH0772144B2 (ja) |
AT (1) | ATE141059T1 (ja) |
CA (1) | CA2065462C (ja) |
DE (1) | DE69212613T2 (ja) |
IE (1) | IE76295B1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6027710A (en) * | 1996-09-18 | 2000-02-22 | Nihon Medi-Physiscs Co., Ltd. | Radiation-protecting agent |
US6579469B1 (en) | 1999-10-29 | 2003-06-17 | Closure Medical Corporation | Cyanoacrylate solutions containing preservatives |
GB0015242D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Nycomed Amersham Plc | Stabiliser for radiopharmaceuticals |
GB0031592D0 (en) * | 2000-12-28 | 2001-02-07 | Nycomed Amersham Plc | Stabilised radiopharmaceutical compositions |
US7344702B2 (en) | 2004-02-13 | 2008-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
EP1654005A4 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-15 | Bracco Imaging Spa | STABLE RADIOPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION |
US7485283B2 (en) * | 2004-04-28 | 2009-02-03 | Lantheus Medical Imaging | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
CN101198359B (zh) * | 2005-06-14 | 2011-06-22 | 日本医事物理股份有限公司 | 放射性诊断成像剂 |
GB0514087D0 (en) | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Ge Healthcare Ltd | Stabilised radiopharmaceutical compositions |
EP1977769A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-08 | Atomic Energy Council - Institute of Nuclear Energy Research | Kit for the preparation of a radioactive iodine marker comprising lyophilized meta-iodobenzyl guanidine (MIBG), a method of preparation thereof and a method of radiolabelling said MIBG. |
US20090105195A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | O'brien Chris | Composition comprising microbicidal active ingredients |
ES2767973T3 (es) | 2008-02-29 | 2020-06-19 | Lantheus Medical Imaging Inc | Agentes de contraste para aplicaciones que comprenden formación de imágenes de perfusión |
US9687571B2 (en) | 2009-04-15 | 2017-06-27 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid |
DK2534136T3 (en) | 2010-02-08 | 2017-12-04 | Lantheus Medical Imaging Inc | METHODS OF SYNTHETIZING CONTRAST AGENTS AND INTERMEDIATES THEREOF |
AU2013203000B9 (en) | 2012-08-10 | 2017-02-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2565057A (en) * | 1946-12-21 | 1951-08-21 | Burroughs Wellcome Co | Polymyxin antibiotic |
US2595605A (en) * | 1948-08-07 | 1952-05-06 | American Cyanamid Co | Method of producing polymyxin |
US2771397A (en) * | 1950-03-03 | 1956-11-20 | Robert G Benedict | Antibiotic and method for producing it by bacillus polymyxa |
US3044934A (en) * | 1960-05-19 | 1962-07-17 | Burroughs Wellcome Co | Parenteral administration of methanesulphonate of polymyxin a, b or e |
US3863004A (en) * | 1972-03-20 | 1975-01-28 | Mallinckrodt Chemical Works | Denatured macroprotein with divalent tin for tagging with technetium-99m and method of preparation |
US3987157A (en) * | 1974-08-29 | 1976-10-19 | Union Carbide Corporation | Technetium 99-m labeled radio-diagnostic agents employing stannous tartrate and method of preparation |
US4364920A (en) * | 1975-04-30 | 1982-12-21 | Medi-Physics, Inc. | Stable diagnostic reagents |
EP0054920B1 (en) * | 1980-12-19 | 1984-03-07 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 3-aminomethylene-2,4-pentanedione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
EP0078642B1 (en) * | 1981-10-30 | 1986-12-10 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Radiopharmaceutical composition based on technetium-99m and reagent for making it |
GB2127689B (en) * | 1982-10-05 | 1986-07-09 | Sandoz Ltd | Calcitonin inhalation compositions |
US4510125A (en) * | 1982-12-08 | 1985-04-09 | Mallinckrodt, Inc. | Process for making lyophilized radiographic imaging kit |
JPS6064931A (ja) * | 1983-09-17 | 1985-04-13 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | テクネチウム−99m標識つきがん診断剤 |
JPS61194034A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
US4830847A (en) * | 1985-06-28 | 1989-05-16 | The Procter & Gamble Company | Diphosphonate-derivatized macromolecules |
JPH0696542B2 (ja) * | 1987-09-11 | 1994-11-30 | シンテックス(ユー・エス・エイ)インコーポレイテッド | 眼用保存製剤およびその製法 |
JP2815615B2 (ja) * | 1988-06-07 | 1998-10-27 | 日本メジフィジックス株式会社 | ジエチレントリアミン五酢酸誘導体とその用途 |
US4880615A (en) * | 1988-11-25 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Stabilized radiopharmaceutical compositions |
JPH03153217A (ja) * | 1989-11-10 | 1991-07-01 | Casio Comput Co Ltd | Tftパネルおよびその製造方法 |
US5093105A (en) * | 1991-04-09 | 1992-03-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiopharmaceutical bacteriostats |
-
1992
- 1992-03-03 US US07/841,281 patent/US5306482A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 CA CA002065462A patent/CA2065462C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 DE DE69212613T patent/DE69212613T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 EP EP92303074A patent/EP0508724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-07 AT AT92303074T patent/ATE141059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 IE IE921125A patent/IE76295B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 JP JP4133069A patent/JPH0772144B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69212613D1 (de) | 1996-09-12 |
DE69212613T2 (de) | 1997-03-06 |
US5306482A (en) | 1994-04-26 |
CA2065462A1 (en) | 1992-10-10 |
EP0508724B1 (en) | 1996-08-07 |
IE76295B1 (en) | 1997-10-08 |
ATE141059T1 (de) | 1996-08-15 |
JPH05271102A (ja) | 1993-10-19 |
IE921125A1 (en) | 1992-10-21 |
CA2065462C (en) | 2002-12-24 |
EP0508724A1 (en) | 1992-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5093105A (en) | Radiopharmaceutical bacteriostats | |
JP3853354B2 (ja) | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 | |
US5382654A (en) | Radiolabelled peptide compounds | |
US5371184A (en) | Radiolabelled peptide compounds | |
JPH0772144B2 (ja) | 制菌剤含有放射性診断用剤 | |
JP5122721B2 (ja) | 安定化放射性医薬組成物 | |
JP2008524178A (ja) | 安定化99mTc組成物 | |
KR0175305B1 (ko) | 방사능의약품 조성물의 제조방법 | |
JPS5896031A (ja) | 放射性診断剤およびその製造用組成物 | |
ES2314977T3 (es) | Agentes radioterapeuticos que contienen estaño-117m. | |
JPH04230224A (ja) | 放射性医薬製剤、その投与方法及びその製造方法 | |
JPS6126887B2 (ja) | ||
KR860001565B1 (ko) | 방사성 진단제의 제조방법 | |
CA2094494C (en) | A 4-quinolone antibiotic compound as gamma ray scintigraphy diagnostic imaging agent | |
JPH0513929B2 (ja) | ||
IL174374A (en) | Imaging and healing of pancreatic beta cells oriented by a mechanism | |
JPH0253409B2 (ja) | ||
US4873074A (en) | Process for the preparation of stable radiodiagnostic products | |
JP2003504395A (ja) | 腎臓に有害な可能性のある分子の腎臓取り込みの阻害 | |
TWI278321B (en) | Stabiliser for radiopharmaceuticals | |
JPS6135972B2 (ja) | ||
JP3812680B2 (ja) | 放射性医薬用途のペプチド類およびタンパク質類の安定化 | |
US5227152A (en) | Radiopharmaceutical bacteriostats | |
JPS6064931A (ja) | テクネチウム−99m標識つきがん診断剤 | |
JPH0797341A (ja) | 安定な放射性テクネチウム標識診断用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19960119 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080802 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080802 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090802 Year of fee payment: 14 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |