JPH0772144B2 - 制菌剤含有放射性診断用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願の発明は放射性製剤に配合される制菌
剤として塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウ
ムおよび場合によってはポリミキシンまたはポリミキシ
ン誘導体を使用することに関する。本発明はまた塩化ベ
ンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムおよび場合に
よってはポリミキシンまたはポリミキシン誘導体および
放射性薬剤を含有している放射性薬剤組成物に関する。
塩化ベンザルコニウムは医薬製剤、特に眼科、皮膚科、
婦人科および歯科用の製剤のための保存剤としてこれま
で広く使用されている。たとえば、欧州特許願明細書
（ＥＰＯ公報Ｎｏ．０３０６９８４）および薬学文献
（Ｊ. Ｐharm. Ｐharmac.，１９７２，２４，１４５-１
４８）には眼科製剤に塩化ベンザルコニウムを使用する
ことが記載されている。塩化ベンザルコニウムは、ま
た、コンタクトレンズのクリーニングおよび保存のため
にも使用することができる（米国特許第３８８２０３６
号明細書および特願昭６２−１５３２１７号明細書参
照）。さらにまた、塩化ベンザルコニウムは、鼻腔投与
のための薬剤組成物のための保存剤としても使用されて
いる（ＥＰＯ公報Ｎｏ．０１９３３７２号明細書および
英国特許願ＧＢ２１２７６８９Ａ号明細書参照）。塩化
ベンゼトニウムは塩化ベンザルコニウムと同様な用途に
使用することができる。水溶性が低いので、塩化ベンゼ
トニウムは主として発汗抑制剤や脱臭剤スチックに使用
されている。各種のポリミキシン制菌剤がグラム陰性菌
の増殖抑制のために当技術分野で使用されている。ポリ
ミキシンのＮ−メタンスルホネート誘導体も使用されて
いる（米国特許第３０４４９３４号明細書参照）。

【０００２】組織を傷つけない核画像造影技術は実験動
物、正常人、患者を含む各種の生体の生理学的および生
化学的基本情報および診断情報を得るために使用するこ
とができる。これらの技術は検査生体に投与された放射
性トレーサーから発せられる放射線を検出しうる高級複
雑な作像装置を使用することに依存している。得られた
情報は再構成され時間の関数としての放射性トレーサー
の分布を表す透視的かつ断層写真的画像を与えることが
できる。適当に設計された放射性トレーサーを使用する
と被検査体の構造（低分解能）、機能および最も重要な
生理学的、生化学的状態に関する情報を含む映像が得ら
れる。これらの情報の多くのものは他の手段では得るこ
とができないものである。この検査に使用される放射性
トレーサーは生体内で明確に限定された挙動をとるよう
設計されている。その限定された挙動により検査生体の
生理学的または生化学的特定情報の判定あるいは種々の
病気または薬剤が検査生体の生理学または生化学に及ぼ
している作用の判定が可能となるのである。最近では心
機能、心筋血流、肺灌流、骨密度、肝機能、腎機能、脳
血流、局所的脳グリコース、酸素代謝などの事項に関し
て有益な情報を得るための放射性トレーサーが入手可能
である。陽電子（ポジトロン）またはγ線を出す核種で
標識化した化合物を含む各種の放射性トレーサーが放射
線画像作成のために提案されている。画像作成のために
最も一般的に使用されているポジトロンを出す放射線ト
レーサーは¹¹Ｃ，¹⁸Ｆ，¹⁵Ｏ，¹³Ｎである。これらはす
べて加速器で製造されそしてそれぞれ２０分、１１０
分、１０分、２分の半減期を有する。これらの放射性核
種の半減期はこのように短いから、それらを製造するた
めの自前の加速器を所有している研究所等でのみその使
用が可能である。使用できる施設は米国内で約２５の医
療センターに限られており、世界中でもわずか５０程度
にすぎない。米国内の実質的にどこの病院でもそして世
界中のほとんどの病院で使用できるいくつかのγ線出射
放射性トレーサーが現在入手可能である。これらの中で
最も広く使用されているものは^99mＴc（Ｔc−９９
ｍ）、²⁰¹ＴＩ、¹²³Ｉ、¹³¹Ｉである。このうち²⁰¹ＴＩ
は一価の陽イオンであり、心筋血流測定のために使用さ
れている。^99mＴｃと¹³¹Ｉは共に各種の放射性トレーサ
ーに組み込み可能でありそしてほとんどの近代的医療施
設で使用されている。^99mＴcは発生器で製造され、６時
間の半減期をもち、１４０ＫｅＶガンマ光子（フォト
ン）を発射する。したがって、この放射性核種は最近の
平面型ならびに単光子発射コンピュータ断層写真（ＳＰ
ＥＣＴ＝single photon emission computerized tomogr
aphy）カメラと共に使用するためにほとんど理想的なも
のである。^99mＴcは配位リガンドを含有する分子（たと
えば遊離チオール、アミン、カルボキシルまたはホスホ
ネート官能基を有する分子）と広範な各種錯体化合物を
形成する遷移金属である。これまで多くの診断画像用
の、たとえば、機能検査（心臓、腎臓、肝臓）や灌流検
査（心筋、脳、肺、骨）などのための^99mＴｃ標識化合
物が開発されている。

【０００３】テクネチウム−９９ｍを使用した診断画像
造影キットは一般にいくつかの成分からなっている。す
なわち、Ｔｃ−９９ｍ源、リガンド、還元剤、酸化防止
剤を含有している。診断剤は通常酸化状態のＴｃ−９９
ｍを還元剤の存在下で適当なリガンドと反応させること
によってつくられる。この時の反応条件は還元状態のＴ
ｃ−９９ｍ（たとえばＩＩＩ価、ＩＶまたはＶ価の状
態）とリガンドとの間で安定な錯体の形成が可能となる
条件である。錯体は患者に導入された時に標的器官内に
局所集中されるようになるような所望の特性を有してい
なければならない。さらに、還元から所望されない不純
物が生成されるのを抑制するため酸化防止剤が存在する
ことが望ましいであろう。取扱いと貯蔵の便宜をはかる
ため、上記した^99mＴc−ベース造影キットの成分は添加
再構成されるまでは凍結乾燥状態に保持される。凍結乾
燥された成分は個別にまたは用途の要求するような各種
の組合せでパッケージされうる。このキットの成分は投
与前に生理食塩水中過テクネチウムナトリウムの溶液を
加えて再構成されそして、個別にパッケージされていた
場合は、成分どうしを混合する。添加再構成される前の
凍結乾燥された^99mＴc−ベース放射性薬剤の貯蔵寿命は
１２乃至１８ヶ月ていどの長期間にわたることができ
る。しかしながら、添加再構成後の貯蔵寿命はわずかに
６時間にすぎない。多くの病院では一般に単一大量のバ
ッチの注射液をつくるから、再構成後の貯蔵寿命が短い
ことは診断作業の有効な管理に大きな圧迫を与えること
になる。このように再構成後の貯蔵寿命が短いのは仕立
てられたこの非経口投与液中の細菌繁殖に関する規制の
ためである。当技術分野では多くの抗菌剤が公知である
が、放射性製剤に使用されているものはほとんどない。
その第一の理由は抗菌剤が酸化防止剤と非相容性である
ことである。たとえば、メチルパラベンとプロピルパラ
ベンが市場で入手可能な^99mＴc−ベース放射性薬剤内に
抗菌剤として使用されている。これらはその放射性組成
物内に使用されている酸化防止剤と相容性がないから、
^99mＴc錯体の濃度は所望されない副生成物の生成を回避
するため低く押さえておかなければならない。^99mＴc−
ベース副生成物は診断画像の質と解像度を低下させる。
フェノール、チモール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールなどの他の制菌剤も同様に酸化防止剤
と非相容性である。

【０００４】塩化ベンザルコニウムは局所用抗感染剤、
防腐剤、抗菌剤として公知である。塩化ベンザルコニウ
ムは低濃度では制菌的に働き、高濃度では殺菌的に働
く。グラム陽性菌はグラム陰性菌よりも感受性が高い。
塩化ベンザルコニウムは皮膚および粘膜用に使用されて
いる。これは処方せんなしの目薬およびコンタクトレン
ズのクリーニングと貯蔵のための組成物中に広く使用さ
れている。この化合物はまた外科器具などの無生物物品
の消毒のためにも使用されている。塩化ベンザルコニウ
ムの抗菌作用と用途の詳細については、Ｋirk-Ｏthmer
Ｅncyclopedia ofＣhemical Ｔechnology Ｖol.７（Ｗi
ley-Ｉnterscience，Ｎew Ｙork，第３版、１９７９）、
８１５−８１８頁のＷ. Ｇump“Ｄisinfectants and Ａ
ntiseptics”を参照されたい。

【０００５】塩化ベンゼトニウムは同様の特性を有する
が、水溶性が低いので、主に化粧品用に、また、汗防止
剤および防臭スチックに配合されて使用されている。制
菌剤、特にグラム陰性菌（特に緑膿菌Ｐseudomonas Ａe
ruginosa）に対する制菌剤として各種のポリミキシンが
使用されている。ポリミキシン（Polymyxin）とは特定
グループの化合物の総称であり、これにアルファベット
を付して化合物は名称されている。特に、ポリミキシン
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、ＳおよびＴが同
定されている。これらは、すべて環式ペプチドであり、
アミノ酸の配列と側鎖脂肪酸置換基について相互に相違
している。いくつかのポリミキシンはさらに複数の成分
に分別されている。たとえば、ポリミキシンＢはポリミ
キシンＢ₁とＢ₂に、ポリミキシンＤはポリミキシンＤ₁
とＤ₂に、ポリミキシンＥはＥ₁とＥ₂とに分けられる。
ポリミキシンの化学についての詳細はＫ.Ｖogler等の論
文、Ｅxperientia ２２，３４５−３５４（１９６６）
を参照されたい。前記したように、現在のＴｃ−９９ｍ
放射性薬剤はすべて再構成後の貯蔵寿命を延長するため
には酸化防止剤と制菌剤の添加を必要としている。しか
し制菌剤はほとんどの酸化防止剤と干渉するので添加さ
れいることは稀である。したがって、貯蔵寿命は規定に
より６時間までに制限されている。したがって、本願発
明の目的は酸化防止剤と相容性のある放射性薬剤組成物
のための制菌剤を提供することである。しかして今回、
まことに驚くべきことながら、本発明によって細菌の繁
殖と酸化の両方が最低限度まで抑制できる放射性薬剤組
成物が得られることが見い出された。本発明によれば現
在の酸化防止剤と相容性のある制菌剤を使用することに
よって添加再構成後の貯蔵寿命は２４時間まで延長する
ことが可能である。

【０００６】すなわち、本発明は下記成分を含有する放
射性薬剤組成物を提供する。 （ａ）^99mＴｃベース放射性薬剤、 （ｂ）水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 （ｃ）ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 （ｄ）下記から選択された制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム。本発明は、また、診断造影
（骨のシンチグラフィー、腎臓放射線造影、肺放射線造
影、脳放射線造影、欝血および心筋梗塞放射線造影を含
む）のために下記成分を含有する放射性医薬製剤を使用
する方法も包含する。 （ａ）^99mＴｃベース放射性薬剤、 （ｂ）水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 （ｃ）ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 （ｄ）下記から選択された制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム。

【０００７】他の実施態様において、本発明は下記成分
を含有する放射性薬剤組成物を提供する。 （ａ）^99mＴｃベース放射性薬剤、 （ｂ）水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 （ｃ）ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 （ｄ）下記から選択された第１の制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム、 （ｅ）下記から選択された第２の制菌剤： （ｉ）下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ （ii）下記からなる群から選択されたポリミキシンのＮ
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ。

【０００８】本発明のさらにいま１つの実施態様におい
ては、本発明は診断造影（骨のシンチグラフィー、腎臓
放射線造影、肺放射線造影、脳放射線造影、欝血および
心筋梗塞放射線造影を含む）のために下記成分を含有す
る放射性医薬製剤を使用する方法に関する。 （ａ）^99mＴｃベース放射性薬剤、 （ｂ）水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 （ｃ）ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 （ｄ）下記から選択された第１の制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム、 （ｅ）下記から選択された第２の制菌剤： （ｉ）下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ （ii）下記からなる群から選択されたポリミキシンのＮ
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ。

【０００９】本明細書で使用されている“^99mＴcベース
放射性薬剤”という言葉は III、IVまたはＶの酸化状態
にある^99mＴcと、１つまたはそれ以上の有機配位子（リ
ガンド）との錯体化合物を意味する。この放射性薬剤は
他の成分と組合せられる前に予備生成されても、またそ
の場で連続的に生成されてもよい。Ｔｃ−９９ｍ源は好
ましくは水溶性であるべきである。好ましい供給源は過
テクネチウム酸塩（ＴｃＯ₄ ^-）のアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩、たとえば、過テクネチウム酸ナト
リウムである。Ｔｃ−９９ｍは、最も好ましくは、無菌
Ｔｃ−９９ｍ発生器（たとえば公知常用の⁹⁹Ｍｏ／^99m
Ｔc発生器）から新鮮な過テクネチウム酸ナトリウムの
形で得られたものである。他の任意の生理学的に許容さ
れるＴｃ−９９ｍ源が使用しうる。過テクネチウム酸塩
の生成におけるＴｃ−９９ｍは約２００ｍＣｉ／ｍｌ、
好ましくは約２０〜２００ｍＣｉ／ｍｌの間で使用する
ことができる。^99mＴcのために選択されるリガンドまた
はキレート剤は所望される診断造影用途により異なる。
このリガンドは^99mＴcと迅速に錯化合して安定な生理学
的に許容される錯体を形成するものでなければならな
い。

【００１０】骨のシンチグラフィーのためのキットを製
造するために好ましい^99mＴcリガンドはジホスホン酸、
ピロリン酸塩またはトリメタリン酸塩である。さらに好
ましくは、骨シンチグラフィーのためのキットを製造す
るためには、ジホスホン酸を下記のものから選択する： メチレン−ジホスホン酸（ＭＤＰ）、 ヒドロキシメチレン−ジホスホン酸（ＨＭＤＰ）、 エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨ
ＤＰ）、 １−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、 ２，３−ジカルボキシプロパン−１，１−ジホスホン
酸、 ピロリン酸塩またはトリメタリン酸塩。 たとえば、米国特許第４０３２６２５号、同第４６４２
２２９号および同第４８１０４８６号明細書に記載され
ているリガンドが骨造影のために使用しうる。腎臓の放
射線造影のためのキット製造のために好ましい^99mＴcリ
ガンドは下記のものから選択される： ジエチレントリアミンペンタ酢酸（pentetate）（Ｎ，
Ｎ−ビス〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミ
ノ〕エチル〕−グリシン）、 ２，３−ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、 グリセロ−グルコヘプタン酸、 〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（メルカプトアセチル）グリシイ
ル〕グリシイル〕−グリシン、 肺の放射線造影のためのキット製造のために好ましい
^99mＴcリガンドは下記のものから選択される： マクロ集合アルブミン（ＭＡＡ）、 集合ヒトアルブミン、 アルブミンコロイド、 組換えヒトアルブミン／小球形ヒト血清アルブミン。

【００１１】欝血および心筋梗塞の造影のためのキット
製造のために好ましい^99mＴcリガンドは下記のものから
選択される： イミノジホスホン酸、 〔（acac）₂エン〕、 ヒドロホスホン酸、 グリセログルコヘプタノン酸、 モノクロナール抗体（ＭＡｂ）、特に、抗フィブリンモ
ノクロナール抗体または抗ミオシンモノクロナール抗
体、 組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、 １−イソシアノ−２−メトキシ−２−メチルプロパン
（sestamibi）、 〔トリス（１，２−シクロヘキサンジオンジオキシマ
ト）−０〕−メチルボラン（teboroxime）。 例えば、米国特許第４,９１６,２１４号及び第５,０４
５,３０２号に記載されているリガンドが心筋梗塞の造
影のために使用できる。脳／大脳灌流の造影のためのキ
ット製造のために好ましい^99mＴcリガンドは下記のもの
から選択される： ジエチレントリアミンペンタ酢酸、 〔トリス（２，３−ブタンジオン−ジオキシマト）−
０〕−（２−メチルプロピル）ボラン（siboroxime）、 エチルシスチナート二量体（neurolyte）、 ３，３’−〔（２，２−ジメチルトリメチレン）−ジイ
ミノ〕ジ−２−ブタノン−ジオキシム（exametazim
e）。 たとえば、米国特許第４７８９７３６号及び同第４８１
８８１３号明細書に記載されているリガンドが脳造影の
ために使用しうる。

【００１２】肝臓、胆嚢、および／またはひ臓の放射線
造影のためのキット製造のために好ましい^99mＴcリガン
ドは下記のものから選択される： Ｎ−〔２−〔（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフ
ェニル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−Ｎ−（カル
ボキシメチル）−グリシン（mebrofenin）、 Ｎ−〔２−〔〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−グリシン（disofenin）、 Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−〔２−〔２,６−ジメ
チルフェニル）−アミノ〕−２−オキソエチル〕−グリ
シン（lidofenin）、 ポリイソヘキシルシアノアクリレートナノ粒子。 胸部、結腸または直腸、卵巣、すい臓、前立腺の腫よ
う、小細胞肺ガンおよび／または非小細胞肺ガンおよび
非ホジキン氏リンパ肉腫の放射線造影用のキット製造の
ために好ましい^99mＴcリガンドは下記のものから選択さ
れる：モノクローナル抗体（ＭＡｂ）、特に下記からな
る群から選択されたモノクローナル抗体： ＬＳ２Ｄ６１７、 ＮＲ−ＬＵ−１０、 ２８Ａ３２、 ７０３Ｄ４（ＡＴＣＣ ＨＢ ８３０１）、 ７０４Ａ１（ＡＴＣＣ ＨＢ ８３０２）、 murine ＩｇＧＩモノクロナール抗体ＢＴＭＡ８、 ヒト骨髄腫細胞ラインからのモノクロナール抗体。 リガンドの量は約０．５ｍｇ／ｍｌから媒質に溶解可能
または懸濁可能最大量までの範囲でありうる。

【００１３】放射線薬剤の薬物学的に許容される塩は、
たとえば、非毒性無機または有機酸または塩基から形成
される通常の非毒性塩でありうる。このような通常の非
毒性塩を例示すれば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ス
ルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる
塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、ラクトン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、
サリチル酸、スルファニール酸、２−アセトキシ安息香
酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など
の有機酸から得られる塩；塩基の塩の例としてアンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩たとえばナトリウム塩またはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシウム塩ま
たはマグネシウム塩、有機塩基との塩たとえばジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、さら
にはアミノ酸たとえばアルギニン、リシンとの塩等であ
る。

【００１４】“ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤”
とは製剤中の溶存酸素の作用を低減させることによっ
て、還元されたテクネチウム−９９mのペルテクネテー
ト（ＴcＶＩＩ）への再酸化を防止または抑制する有機
化合物のことである。適当なラジカルスカンベンジャー
酸化防止剤の例はパラ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、
ゲンチシン酸、アスコルビン酸などである。テクネチウ
ム基剤放射性薬剤の安定化剤として各種の４−アミノ安
息香酸を使用することが米国特許第４４５１４５１号明
細書に記載されている。ラジカルスカンベンジャー酸化
防止剤は通常約０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌの量で存在さ
せる。

【００１５】還元剤は生理学的に許容されるものであり
しかもテクネチウム−９９ｍをその酸化状態からIII、I
V またはＶ酸化状態へ還元するために有効なものでなけ
ればならない。本発明においては、還元剤の選択は決定
的なものではない。しかし、水溶性還元剤であることが
好ましい。本明細書において“過テクネチウム酸塩還元
剤（pertechnetate reducing agent）”という言葉は七
価テクネチウム（ＴｃＯ₄ ^-）を三価、四価および／また
は五価テクネチウムへ還元しうる還元性イオンを含む化
合物、錯体などを包含するものと理解されたい。スズの
ような遊離金属も過テクネチウム酸塩還元剤としての使
用が公知である。可溶性の還元性金属陽イオンを与える
金属化合物を使用するときわめて好都合である。適当な
水溶性還元剤を例示すれば塩化第一スズ、フッ化第一ス
ズ、酒石酸第一スズ、ジチオン酸ナトリウムなどであ
る。好ましいのは塩化第一スズ、フッ化第一スズのごと
き第一スズ還元剤である。最も好ましいのは塩化第一ス
ズである。その他の剤、たとえば、米国特許第４４２７
６４７号明細書に記載されているような亜硝酸塩、硝酸
塩などもＳｎ（ＩＩ）酸化を低減させるために存在させ
ることができる。還元剤の使用量は還元状態でリガンド
と結合させるべくテクネチウムを還元するために必要な
量である。好ましい実施態様においては、塩化第一スズ
（ＳｎＣｌ₂）が 還元剤として使用されそしてその使用
濃度は約１乃至５０００μg／ml、好ましくは約３０乃
至５００μｇ／ｍｌの範囲である。本明細書で“制菌
剤”という言葉は細菌の増殖を抑制、阻止する化学的試
薬を意味する。高濃度では本組成物は溶菌作用（すなわ
ち細菌の細胞を破壊または溶解する）および／または殺
菌作用（すなわち細菌を殺す）を示す。かかる組成物な
らびにその使用も本発明の範囲に包含される。

【００１６】^99mＴｃ ベース放射性薬剤に適用されるほ
かに、本発明は添加再構成を必要とするすべての放射性
薬剤に適用することができる。さらにまた、本発明は塩
化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゾトニウム(場合に
よってはさらにポリミキシン)を再構成を必要としない
放射性薬剤溶液、特に放射性ハロゲン、とりわけ ¹²³Ｉ
または ¹³¹Ｉを含有する放射性薬剤溶液中の殺菌剤とし
て使用することも考慮するものである。したがって、本
発明のいま１つの態様は下記成分を含有する放射性薬剤
組成物である。 （ａ）放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 （ｂ）下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 （ｉ） アスコルビン酸 （ii） ニコチンアミド、 （iii）ニコチン酸、 （iv） アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 （ｃ）下記から選択された制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム。

【００１７】さらに本発明は診断造影（骨シンチグラフ
ィー、腎臓放射線造影、肺放射線造影、脳放射線造影、
欝血および心筋梗塞放射線造影を含む）のために下記成
分を含有する放射性医薬製剤を使用する方法にも関す
る。 （ａ）放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 （ｂ）下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 （ｉ） アスコルビン酸 （ii） ニコチンアミド、 （iii）ニコチン酸、 （iv） アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 （ｃ）下記から選択された制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム。

【００１８】さらに、本発明は下記成分を含有する放射
性薬剤組成物を他の態様として包含する。 （ａ）放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 （ｂ）下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 （ｉ） アスコルビン酸 （ii） ニコチンアミド、 （iii）ニコチン酸、 （iv） アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 （ｃ）下記から選択された第１の制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム、 （ｅ）下記から選択された第２の制菌剤： （ｉ）下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ （ii）下記からなる群から選択されたポリミキシンのＮ
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ。

【００１９】さらに本発明は診断造影（骨シンチグラフ
ィー、腎臓放射線造影、肺放射線造影、脳放射線造影、
欝血および心筋梗塞放射線造影を含む）のために下記成
分を含有する放射性医薬製剤を使用する方法も包含す
る。（ａ）放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、 （ｂ）下記のものから選択された自動放射線分解を阻止
する酸化防止剤 （ｉ） アスコルビン酸 （ii） ニコチンアミド、 （iii）ニコチン酸、 （iv） アスコルビン酸とニコチンアミドとの混合物、 （ｃ）下記から選択された第１の制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム、 （ｄ）下記から選択された第２の制菌剤： （ｉ）下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
はその薬物学的に許容される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ （ii）下記からなる群から選択されたポリミキシンのＮ
−メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ。 ここで、“放射性ヨウ素ベース放射性薬剤”とは有機分
子または無機分子の中に ¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉまたは
¹³¹Ｉが挿入された放射性トレーサーのことである。

【００２０】診断造影のための放射性医薬製剤を製造す
るためには放射性ヨウ素ベース放射性薬剤を下記からな
る群から選択するのが好ましい。 〔¹²³Ｉ〕、〔¹²⁵Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−Ｎ−〔２−ヨ
ード−ベンゾイル〕−グリシン（オルト−ヨード馬尿酸
塩）、 〔¹³¹Ｉ〕Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリメチル−Ｎ'−（２-ヒドロ
キシ−３−メチル−５−−ヨードベンジル）−１，３−
プロパンジアミン、 〔¹²³Ｉ〕１,３−ジヒドロ−３−（４−ヨード−ベンゾ
イルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 〔¹²³Ｉ〕Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ’−（３−ヨードフェニル）尿素、 〔¹²³Ｉ〕４−ヨード−α−メチル−Ｎ−（１-メチルエ
チル）−ベンゼンエタンアミン、 〔¹³¹Ｉ〕−１９−ヨード−コレスト−５−エン−３β
−オール、 〔¹²³Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−６−ヨード−コレスト−５
−エン−３β−オール、 〔¹²³Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−ｍ−ヨードベンジルグアニ
ジン、 〔¹²³Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−ｐ−ヨード−Ｎ−イソプロ
ピル−アンフェタミン、 〔¹²³Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−３−ヨード−２−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−Ｎ−〔（１−エチル−２−ピロリジ
ニル）−メチル〕−ベンズアミド、 〔¹²³Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−９−（３,３−ジエチル−
ウレイド）−４,６,６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロ−
７−メチル−２’−ヨード−インドロ−〔４，３−ｆ，
ｇ〕キノリン（ヨード−リスランド）、 〔¹²³Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−Ｎ−（８−ベンジル−１α
α，５αＨ−ノルトロパン−３β−イル）−２，３−ジ
メトキシ−４−ヨード−ベンジルアミド（ヨード−トロ
パプライド）、 〔¹²³Ｉ〕または〔¹³¹Ｉ〕−Ｎ−（２−ジエチルアミノ
エチル）−４−ヨードベンズアミド。

【００２１】本明細書で“自動放射線分解を阻止する酸
化防止剤”というのは放射性種自身の放射性崩壊によっ
て惹起される放射性薬剤の化学的破壊を減少させる有機
化合物を意味する。適当な自動放射線分解を阻止する酸
化防止剤の例はアスコルビン酸、ニコチンアミド、ニコ
チン酸またはこれらの組合せである。こような酸化防止
剤の使用は米国特許第４８８０６１５号明細書に記載さ
れている。これら化合物はヨウ素の放射性崩壊によって
惹起される放射線分解を遅延させ、その結果として有効
貯蔵寿命を延長させる。自動放射線分解を阻止する酸化
防止剤は一般に約０．０１乃至２０ｍｇ／ｍｌの量で存
在させることができる。塩化ベンザルコニウム（ＢＡ
Ｃ）と塩化ベンゼトニウム（ＢＥＣ）の両方が本発明に
おいて使用することができるが、塩化ベンザルコニウム
がより好ましい。塩化ベンザルコニウム（Ｎ−アルキル
ベンジルジメチルアンモニウムクロライドおよび／また
はＮ−ジアルキルベンジルメチルアンモニウムクロライ
ド）（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号Ｎｏ．８００１−５４−
５）は市場で入手可能であるか、あるいは、当技術分野
で公知の方法によって製造することができる。塩化ベン
ザルコニウムは一般式〔Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｒ〕
Ｃｌの 複数のＮ−アルキルベンジルジメチルアンモニ
ウムクロライドの混合物である。ここで、Ｒはｎ−Ｃ₈Ｈ
₁₇からはじまりそしてより高級の同族体ｎ−Ｃ₂₀Ｈ₄₁ま
でのアルキルの混合物であり、ｎ−Ｃ₁₂Ｈ₂₅、ｎ−Ｃ₁₄
Ｈ₂₉およびｎ−Ｃ₁₆Ｈ₃₃が大部分を占める。一般に無水
の状態を基準にして、全アルキルベンジルジメチルアン
モニウムクロライド含有分に占めるｎ−Ｃ₁₂Ｈ₂₅同族体
の割合は３０％より少なくはなくそしてｎ−Ｃ₁₄Ｈ₂₄同
族体の割合は１０％より少なくない。ｎ−Ｃ₁₂Ｈ₂₅とｎ
−Ｃ₁₄Ｈ₂₉同族体の合計の量は全アルキルベンジルジメ
チルアンモニウムクロライドの５０％を下回らない。本
発明の範囲内で一般式 〔Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｒ
Ｒ〕Ｃｌの塩化ベンザルコニウムの使用も考慮される。
なお、ここでＲは独立して前記の意味を有する。このよ
うなＮ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロラ
イドならびにＮ−ジアルキルメチルベンジルアンモニウ
ムクロライドは個々にまたは両者一緒に１０：１乃至
１：１０の比で存在しうる。市販の塩化ベンザルコニウ
ムはＮ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロラ
イドのみを含有しているか、あるいはさらに上記の比率
でＮ−ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロライ
ドを含有しているであろう。ベンザルコニウムはクロラ
イド塩の形（すなわち塩化ベンザルコニウム）であるの
が好ましいが、本発明の範囲で他の塩も考慮される。た
とえば、臭化物、ヨー化物、酢酸塩、安息香酸塩、スル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン酸塩などの形が
考慮される。

【００２２】ポリミキシンは７つのアミノ酸環を含み、
α−結合された側鎖が脂肪酸で終端しているデカペプチ
ドである。各種のポリミキシンの化学がＫ．Ｖogler 等
の論文 Ｅxperientia，２２，３４５−３５４（１９６
６）に総括されている。また、各種ポリミキシンの特定
構造も同じ論文〔あるいは、Ｔhe Ｍerck Ｉndex.,第１
１版（１９８９）、＃７５５０〕に見い出されるであろ
う。ポリミキシンはポリミキシンＡ、ポリミキシンＢ、
ポリミキシンＢ₁、ポリミキシンＢ₂、ポリミキシンＣ、
ポリミキシンＤ₁、ポリミキシンＤ₂、ポリミキシンＥお
よびポリミキシンＭを包含する。いずれのポリミキシン
も任意に配合される制菌剤として使用されうるが、中で
もポリミキシンＢが好ましい。ポリミキシンＢは ポリ
ミキシンＢ₁ と ポリミキシンＢ₂との２つの成分からな
る。本明細書で使用されている“ポリミキシンＢ”とい
う言葉は、ポリミキシンＢ₁とポリミキシンＢ₂ の各種
の割合の（たとえば、０．０１乃至９９．９９％：９
９．９９乃至０．０１％）の混合物を包含するものであ
ることを理解されたい。同様に、本明細書で使用されて
いる“ポリミキシンＥ”という言葉は、ポリミキシンＥ
₁とポリミキシンＥ₂の各種の割合の（たとえば、０．０
１乃至９９．９９％：９９．９９乃至０．０１％）の混
合物を包含するものであることを理解されたい。各種の
ポリミキシンが市場で入手可能であるか、あるいは、米
国特許第２５６５０５７号、第２５９５６０５号または
第２７７１３９７号各明細書に記載された方法によっ
て、あるいは、Ｋ．Ｖogler 等により Ｅxperientia，
２２，３４５−３５４（１９６６）または Ｔhe Ｍerck
Ｉndex., 第１１版（１９８９）、＃７５５０に引用さ
れている方法によって製造することができる。

【００２３】ポリミキシンは遊離ペプチドの形またはそ
の酸付加塩の形で存在しうる。適当な塩としては次ぎの
ものが例示される。塩化物、硫酸塩、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リン
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ラ
クトン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など。対イオ
ンは多重でたとえば、ポリミキシンＢ₁ ペンタハイドロ
クロライドの形で存在しうる。好ましい塩は硫酸塩であ
る。ポリミキシンＢ硫酸塩が特に好ましい。ポリミキシ
ン誘導体も制菌剤として任意に存在しうる。特に上記し
た各ポリミキシンのＮ−メタンスルホネートが使用しう
る。Ｎ−メタンスルホネート誘導体は米国特許第３０４
４９３４号明細書に記載されている方法で製造すること
ができる。Ｎ−メタンスルホネート誘導体は陽イオン、
たとえば、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンある
いは任意の薬物学的に許容される無機または有機陽イオ
ンと化合されうる。ポリミキシンメタンスルホネートの
場合の適当な塩の形も米国特許第３０４４９３４号明細
書に記載されている。^99mＴｃ ベース放射線診断剤また
はその剤のための非放射性担体は凍結乾燥した組成物、
簡単な粉末組成物あるいは水性溶液製剤とすることがで
きる。前記した必須成分に加えて、かかる組成物は任意
常用の添加剤たとえばｐＨ調製剤や等張剤（たとえば塩
化ナトリウム）を含有することができる。

【００２４】放射性ヨウ素ベース放射性診断剤またはそ
の剤のための非放射性担体は通常水性溶液の形で製剤さ
れる。この製剤は前記した必須成分に加えて任意常用の
添加剤たとえばｐＨ調製剤や等張剤（たとえば塩化ナト
リウム）を含有することができる。診断画像を得る造影
のために、本発明の放射性薬剤組成物は静脈注射、経口
投与または噴霧投与により検体内に投与することができ
る。検体内の骨のシンチグラフィーのためには静脈内投
与が好ましい。腎臓の放射線造影のためには静脈内投与
が好ましい。肺の放射線造影のためには静脈内投与また
は噴霧投与が好ましい。欝血及び心筋梗塞の放射線造影
のためには静脈内投与が好ましい。脳の放射線造影のた
めには静脈内投与が好ましい。肝臓、胆嚢、および／ま
たはひ臓の放射線造影のためには静脈内投与が好まし
い。検体内の腫ようの放射線造影のためには静脈内投与
が好ましい。

【００２５】本発明による放射性薬剤組成物中に配合さ
れる制菌剤の濃度は各種のファクター、すなわち使用さ
れる^99mＴｃ ベース放射性薬剤、過テクネチウム酸塩還
元剤および酸化防止剤の種類、さらには貯蔵温度と時
間、特定の診断用途によってかわる。塩化ベンザルコニ
ウムの場合、その使用濃度は好ましくは約０．００００
１乃至０．０１％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは約
０．００００５乃至０．００１％（ｗ／ｖ）そしてさら
に好ましくは、約０．００１乃至０．０００５％（ｗ／
ｖ）である。塩化ベンゼトニウムの場合、その使用濃度
は好ましくは約０．００００１乃至０．０１％（ｗ／
ｖ）であり、より好ましくは約０．００００５乃至０．
００１％（ｗ／ｖ）そしてさらに好ましくは、約０．０
００１乃至０．０００５％（ｗ／ｖ）である。ポリミキ
シンまたはポリミキシンのＮ−メタンスルホネート誘導
体（またはその薬物学的に許容される塩）の場合には、
その濃度は好ましくは０．００００１乃至０．０１％
（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは約０．００００５乃
至０．００１％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは、約０．
０００１乃至０．０００５％（ｗ／ｖ）である。ポリミ
キシンの特に好ましい濃度は０．０００２６％（ｗ／
ｖ）である。

【００２６】同様に、本発明のいま１つの態様である放
射性薬剤組成物中の制菌剤の濃度は各種のファクター、
すなわち使用される放射性ヨウ素ベース放射性薬剤、自
動放射線分解を阻止する酸化防止剤の種類、さらには貯
蔵温度と時間、特定の診断用途によってかわる。塩化ベ
ンザルコニウムの場合、その使用濃度は好ましくは約
０．００００１乃至０．０１％（ｗ／ｖ）であり、より
好ましくは約０．００００５乃至０．００１％（ｗ／
ｖ）である。塩化ベンゼトニウムの場合、その使用濃度
は好ましくは約０．００００１乃至０．０１％（ｗ／
ｖ）であり、より好ましくは約０．００００５乃至０．
００１％（ｗ／ｖ）である。ポリミキシンまたはポリミ
キシンのＮ−メタンスルホネート誘導体（またはその薬
物学的に許容される塩）の場合には、その濃度は好まし
くは約０．００００１乃至０．０１％（ｗ／ｖ）であ
り、より好ましくは約０．００００５乃至０．００１％
（ｗ／ｖ）そしてさらに好ましくは約０．０００１乃至
０．０００５％（ｗ／ｖ）である。ポリミキシンの特に
好ましい濃度は０．０００２５％（ｗ／ｖ）である。

【００２７】以下、本発明を実施例によってさらに説明
する。これら実施例は本発明を説明するためのものであ
って、本発明の範囲を限定するものではない。

【００２８】実施例 １ 防腐剤として塩化ベンザルコニウムを用いたＭＤＰ／Ｐ
ＡＢＡ パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）の存在下に、過テクネ
チウム^99mＴｃ 酸ナトリウムを用いた塩化ベンザルコニ
ウム（ＢＡＣ）の予備的放射能標識化試験を行なった。
ＰＡＢＡを含む最近製造されている二リン酸メチレン
（ＭＤＰ）キットから全量１０ｍｌを取った３個のバイ
アルを、様々な量の塩化ベンザルコニウム、すなわち、
それぞれ０.０１、０.０５及び０．１０％溶液に相当す
る１、５及び１０ｍｇの塩化ベンザルコニウムで処理し
た。アセトンと生理食塩水で展開したＩＴＬＣ−ＳＧス
トリップを用いて、ラジオクロマトグラフィーを行なっ
た。このバイアルを、添加後５及び２４時間でテストし
た。これら２つの経過時において３個のバイアルには、
１％未満の遊離過テクネチウム酸塩及び加水分解したテ
クネチウムの現象が見られた。この試験は、塩化ベンザ
ルコニウムがＰＡＢＡに対しても、生成物の物理的様相
に対しても（沈殿は見られなかった）、劣化作用を持た
ないことを示した。したがって、ＢＡＣは、ＰＡＢＡの
酸化防止特性をさまたげない。これに対して、ベンゼト
ニウムクロリドはホスホン酸塩を沈殿させてにごった溶
液を生じさせた。同様にベンゼトニウムクロリドはＰＡ
ＢＡの酸化防止特性をさまたげなかった。

【００２９】実施例 ２ 塩化ベンザルコニウムを用いて処方したＭＤＰ／ＰＡＢ
Ａ−ストレス試験 ＭＤＰ／ＰＡＢＡの４個のバイアルに、９ｍｌの正常生
理食塩水中の５００ｍＣｉの過テクネチウム酸^99mＴｃ
塩を添加した。ただちに２個のバイアルに、１ｍｇ／ｍ
ｌ（０．０１％）の塩化ベンザルコニウム溶液を加え
た。同様にして、残りの２個のバイアルに、１０ｍｇ／
ｍｌ（０．１％）のものを加えた。実施例１で述べたラ
ジオクロマトグラフィー試験を、添加再構成後（ＰＲ）
５及び２４時間で行なった： 遊離 ^99m Ｔｃ過テクネチウム酸塩のパーセント ＰＲの時間 ０.０１％ ０.１％ ＃１ ＃２ ＃３ ＃４ ５時間 １.８ １.５ １.０ １.２ ２４時間 ＜１ ＜１ ＜１ ＜１ 上記のデーターにより、５００ｍＣｉの過テクネチウム
酸 ^99mＴｃ塩とともに加えた１０ｍｇの塩化ベンザルコ
ニウムでさえ生成分の安定性に影響を与えないことがわ
かる。４つの溶液は、標識化後４８時間すぎても、全く
沈殿する様子はなく、透明なままだった。つまり、激し
い条件下で、ＢＡＣが存在している場合でさえ、ＰＡＢ
Ａの酸化防止特性は維持される。

【００３０】実施例 ３ ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣと比較した場合のＭＤＰ／Ｐ
ＡＢＡ−生体内分布ストレス試験 塩化ベンザルコニウムとともに処方したＭＤＰ／ＰＡＢ
Ａ（ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ）の凍結乾燥したバッチ
を調整して試験した。細菌防腐剤は凍結乾燥する前に加
えた。スズの過剰な空気酸化をふせぐために特に配慮は
しなかった。塩化ベンザルコニウムを用いたものと用い
ないものの２種の処方について生体内分布の比較対照研
究を行なった。また、放射能化学「ストレス試験」を、
ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣの３個のバイアルについて行
なった。対照として「ストレスのない」バイアルも同時
に試験した。凍結乾燥した各バイアルは、１０ｍｇのＭ
ＤＰ、１ｍｇの塩化第１スズ二水和物、２ｍｇのＰＡＢ
Ａ及び５０μｇの塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を含
んでいた。ｐＨは７．０に調整した。最終的な溶液に塩
化ベンザルコニウムを加えると、わずかに濁りを生じ
た。濁りを濾過することにより透明な溶液を得た。Ａ．生物学的データー 服用量はラット（１３０〜１５０ｇ）あたりＭＤＰ ８
３μｇであった。組織内分布を、服用後（ＰＲ）２０
分、１時間、２時間、６時間及び２４時間でモニターし
た。後述のデーターに示すように、放射性医薬品の生体
内分布はＢＡＣの添加によって変わらなかった。 １．血液からの*** どちらの処方についても***パターンは酷似していた。
２つの処方にめだったちがいは見られなかった。 ２．肝臓からの*** 肝臓からの***は、はじめのうちＭＤＰ／ＰＡＢＡ／Ｂ
ＡＣが多少速く、注射後３時間をすぎるとほぼ同じであ
った。 ３．腎臓への取り込み 腎臓への取り込みと***は、どちらの処方についても同
じであった。 ４．胃及び近位腸管 胃及び近位腸管もまた、同じ***パターンを示した。２
つの調製物にはめだったちがいはなかった。 ５．筋肉への取り込み 筋肉での作用は、どちらの調製物に関しても同じだっ
た。 ６．骨への取り込み 骨への全取り込み量は、ベンザルコニウムの処方のほう
が数パーセント少なかった。観察されたこの違いはおそ
らく重要ではなく、一般に骨への取り込みが変わりやす
いことが原因である。これは、骨のシンチグラフィーで
明確な相違が確認されるほど十分ではなかった。

【化１】

【化２】

【化３】 Ｂ．放射化学「ストレス試験」 ４個の凍結乾燥した生成物のバイアルを ^99mＴｃ過テク
ネチウム酸ナトリウムで標識化した。それぞれは、新し
い溶出液からの１０ｍｌのテクネチウム中で５００ｍＣ
ｉを受けた。はじめの３個のバイアルは、添加後２０分
して、７ｍｌをとりのぞいた。４つ目のバイアルはその
ままにした。バイアルは実験中ずっと室温に保った。添
加後０．５、６．０及び２４時間で放射化学試験を行な
った。いずれの場合にも、結合していない過テクネチウ
ム酸塩は１％未満にとどまった。

【００３１】実施例 ４ ＭＤＰ／ＰＡＢＡ中の種々の濃度の塩化ベンザルコニウ
ムの静菌効果を試験した。ＭＤＰ／ＰＡＢＡ中の６種類
の濃度の塩化ベンザルコニウムのバイアル２個ずつと対
照となるＭＤＰ／ＰＡＢＡのバイアル２個から成る、全
部で１４個のバイアルを用いた。細菌の希釈源は、１リ
ットルの注射用滅菌水に３滴の「ダスト・カルチャー
（dust culture）」（ほこりから由来する混合培養物で
あり、環境条件に対して典型的な多様な細菌及び菌類の
野生株からなる）を加えて調製した。十分にしんとうし
た後、濃度ゼロのバイアルを含む各濃度のバイアル１個
ずつに、３滴の希釈した培養物を加えて、１４個全部の
バイアルを室温でひと晩（約１８時間）インキュベート
した。ひとチューブ（１５ｍｌ）の液はチオグリコール
酸塩（Ｆluid Ｔhioglycollate）培地とひとチューブ
（１５ｍｌ）のトリプシン・ダイズ（Ｔryptic Ｓoy）
培地を、１４個のインキュベートしたバイアルからの１
ミリリットルずつを用いて接種した。各チューブは１４
日間インキュベートした。通常の１４日間のインキュベ
ーションが終わったとき、５０μｇ以上の濃度である
（成長を示さなかった）１６個の培養チューブすべて
を、濃縮した「ダスト・カルチャー」を用いて接種をし
て、インキュベート時間終了時に成長を維持する能力が
あるかどうかを試験した。結 論 バイアルあたり１０μｇ及び２５μｇの塩化ベンザルコ
ニウムの濃度では、どちらの培地でも成長が見られた
が、バイアルあたり２５μｇをこえる濃度では成長はお
こらなかった。予想どうり、全ての対照は全く成長を示
さなかった。塩化ベンザルコニウムの有益な効果は、バ
イアルあたり２５０μｇ以上の濃度での成育力試験で明
白だった。 結 果 Ａ−繁殖不能性試験 ＢＡＣ 接 種 対 照 濃 度 ＴＨＩＯ． ＳＯＹ ＴＨＩＯ． ＳＯＹ ０μg 陽 性 陽 性 陰 性 陰 性 1/18 1/22 1/30 1/30 １０μg 陽 性 陽 性 陰 性 陰 性 1/19 1/22 1/30 1/30 ２５μg 陽 性 陽 性 陰 性 陰 性 1/22 1/22 1/30 1/30 ５０μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 100 μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 250 μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 1000μg 陰 性 陰 性 陰 性 陰 性 1/30 1/30 1/30 1/30 Ｂ−成育可能性判定 ＢＡＣ 観察した日成長 濃 度 ＴＨＩＯ． ＳＯＹ ５０μg 対照 ２／１ ２／２ 接 種 ２／１ ２／２ 100 μg 対照 ２／１ ２／２ 接 種 ２／１ ２／６ 250 μg 対照 陰 性 陰 性 接 種 陰 性 陰 性 1000μg 対照 陰 性 陰 性 接 種 陰 性 陰 性

【００３２】実施例 ５ ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ処方 この試験は、放射化学「ストレス試験」を満足させ、か
つ添加再構成して透明なままであるような、塩化ベンザ
ルコニウムに対するＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏの適切な割合を
決定するために考えられた。また、フリーズ・ドライ工
程以前にコロイド状にならない溶液を作ることが望まし
い。ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣキットを４バッチ調製
し、凍結乾燥して試験した。処方は以下のようであっ
た。 １． １０ｍｇ ＭＤＰ，１.０ｍｇ ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂
Ｏ，２ｍｇ ＰＡＢＡ，５０μｇ 塩化ベンザルコニウム ２． １０ｍｇ ＭＤＰ，１.０ｍｇ ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂
Ｏ，２ｍｇ ＰＡＢＡ，２５μｇ 塩化ベンザルコニウム ３． １０ｍｇ ＭＤＰ，０.５ｍｇ ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂
Ｏ，２ｍｇ ＰＡＢＡ，５０μｇ 塩化ベンザルコニウム ４． １０ｍｇ ＭＤＰ，０.５ｍｇ ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂
Ｏ，２ｍｇ ＰＡＢＡ，２５μｇ 塩化ベンザルコニウム 希釈溶液にした塩化ベンザルコニウムを最終的調整物に
加えた。濾過する前は、バッチ＃１はわずかにコロイド
状だった。バッチ＃３もコロイド状であったがコロイド
状の程度はより小さかった、塩化ベンザルコニウムをよ
り少量含むバッチ＃２と＃４は濾過する前に明らかに透
明だった。０．２２μｍメンブランフィルターで最終濾
過後は、すべての溶液は透明だった。つまり、溶液中の
塩化ベンザルコニウムが多いほど、濾過以前により多く
の沈殿を観察した。各処方の約２０個のバイアルを凍結
乾燥した。最終生成物に対して行なった試験の結果は以
下である。Ａ 物理的様相 添加に際してバッチ＃１と＃２は透明だった。バッチ＃
３と＃４は少量（２ml未満）の添加ではわずかにコロイ
ド状だった。大量（５ｍｌ以上）の添加ではバッチ＃３
と＃４は透明だった。一般に、これら４つの処方は、バ
イアルあたり３ｍｌ未満で添加したＭＤＰ／ＰＡＢＡキ
ットのバイアルよりもっと透明だった。実際、少量（３
ｍｌ未満）で添加したほとんどのキットは、わずかにコ
ロイド状を示した。したがって、塩化ベンザルコニウム
は実際に添加をしたバイアルをより透明にすることがで
きる。Ｂ．放射化学「ストレス試験」 各バッチから１個のバイアルを、１０ｍｌ中の５００ｍ
Ｃｉの ^99mＴｃ−過テクネチウム酸ナトリウムで添加し
た。２０分後に、７ｍｌをとりのぞいた。バイアルは、
試験中ずっと室温にした。試験を行なっているあいだ
中、還元したＴｃＯ₂ は１％未満であったため、これら
の結果は以下の表に含まれていない： ＴｃＯ ₄ のパーセント 時 間 ＃１ ＃２ ＃３ ＃４ ０.５時間 Ｐ−Ｒ ＜１ ＜１ ＜１ ＜１ ３.０時間 Ｐ−Ｒ ＜１ ＜１ ＜１ ＜１ ６.０時間 Ｐ−Ｒ ＜１ ＜１ ＜１ ＜１ ２４ 時間 Ｐ−Ｒ ＜１ １.９ ７７.８ ８４.２ （Ｐ−Ｒ＝添加後）Ｃ．生物学的試験 各バッチについて、３個体の成熟ラットに注射をして、
１時間後に犠牲にした。その結果を、平均値±標準偏差
として以下に示す。 注射服用量に対するパーセント （服用量８３μｇ／０．５ｍｌ） 器 官 ＃１ ＃２ ＃３ ＃４ 血 液 0.6 (0.2) 0.4 (0.1) 0.2 (0.1) 0.5 (0.2) 肝 臓 0.2 (0.1) 0.2 (0.1) 0.2 (0.0) 0.2 (0.0) 腎 臓 0.7 (0.1) 0.8 (0.3) 0.9 (0.3) 1.4 (1.0) 胃及び近接する腸 0.2 (0.2) 0.1 (0.0) 0.2 (0.1) 0.3 (0.2) 筋 肉 0.9 (0.2) 1.0 (0.0) 0.8 (0.2) 0.9 (0.3) 骨 47.6(10.3) 54.5 (9.5) 59.4 (1.8) 56.7 (5.2)結 論 物理的には、１ｍｇのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを含むバッチ
＃１と＃２は、少量での添加に際して、バッチ＃３と＃
４（０．５ｍｇのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを含む）よりもっ
と透明だった。バッチ＃１はわずかににごった。バッチ
＃２はもっとも透明だった。バッチ＃３と＃４は少量で
の添加ではよりにごっていたが、通常のキット以上では
なかった。 放射化学「ストレス試験」により、０．５ｍｇ ＳｎＣ
ｌ₂・２Ｈ₂Ｏでは、添加後２４時間にいたるまで十分な
標識化を維持するには不十分であることがわかった。ラ
ットに行なった生物学的試験では、添加後しばらくした
後ではこれら４つのバッチにめだったちがいはなかっ
た。全体として、ＢＡＣは、放射能医薬品処方中の塩化
第１スズの減少効果を向上させることも低下させること
もなかった。

【００３３】実施例 ６ ＵＳＰ ＸＸＩに従って、微生物試験を行なった。その
結果、１０ｍｌの体積中の１０または２５μｇのＢＡＣ
は、細菌、菌類及びカビの成長を阻害して有効な静菌作
用を示した。

【化４】 （体積１０ｍｌ）（調整した細胞懸濁液０．１ｍｌを生
成物の各２０ｍｌに加えた。試験中の生成物は２０℃に
保管した。）

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【００３４】実施例 ７ ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ凍結乾燥バッチ 塩化ベンザルコニウムを含んだＭＤＰ／ＰＡＢＡのバッ
チを２個調製して凍結乾燥した。ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／Ｂ
ＡＣの２種の処方（バイアルあたり塩化ベンザルコニウ
ム１０及び２５μｇ）を調製した。この試験は、凍結乾
燥した生成物の、（ストレスをかけた場合とかけない場
合の）放射能標識化、物理的様相、添加して再構成させ
ること及びコロイドの存在を評価するために考えた。調
製物は以下のように作った：バイアルあたり、１０ｍｇ
ＭＤＰ、１ｍｇ Ｓｎ²⁺ 及び ２ｍｇ ＰＡＢＡ。調
製物＃１： ５０ｍｌの洗化したＭillex 水に１ｇのＭ
ＤＰを加えた。次に、１００ｍｇの塩化第１スズ二水和
物を含む０.６Ｎ ＨＣｌを２.５ｍｌ加えた。pＨは７.
０に調整した。５分後に、前もってｐＨ７.０に調整し
た２００ｍｇ／１０ｍｌのＰＡＢＡを加えた。次に、
１．０ｍｇ／０.１ ｍｌの塩化ベンザルコニウム溶液を
加えた。ｐＨは７.０のままだった。１００ｍｌまで十
分にして、濾過し、バイアルあたり１ｍｌを分配した。
調整物＃２： ２．５ｍｇ／０．２５ｍｌの塩化ベンザ
ルコニウム溶液を用いる他は調整物＃１と同じ手順をく
りかえした。凍結乾燥後、２種の処方は、コロイドを全
く示さずよく添加再構成できた。固体の白色プラグが得
られた。各処方からの２個のバイアルに対して放射化学
標識化を行なった。１個のバイアルは２００ｍＣｉ／５
ｍｌで添加再構成して他方は２００ｍＣｉ／（１０〜
７）ｍｌで添加再構成した。同じことを第２の処方につ
いてもくりかえした。バイアルは試験中ずっと室温に保
った。放射能標識化の結果を以下の表にまとめた：

【化９】 結論として、両方の処方は、２４時間後においてさえ、
高い安定性を示した。

【００３５】実施例 ８ 凍結乾燥したＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣのバッチの安定
性 塩化ベンザルコニウムをそれぞれ１０μｇ及び２５μｇ
含んだ２つのＭＤＰ／ＰＡＢＡのバッチを調製した（実
施例７参照）。この処方をＦＤＡ手引書にしたがって行
なう促進安定性試験（accelerated stability study）
で 検査した。２つのバッチは、２２℃で通常の相対湿
度及び４０℃で７５％の相対湿度の両方で１ヶ月間放置
した。促進条件（４０℃で７５％の相対湿度に１ヶ月
間）は、通常の条件下の８ヶ月間に相当する。標識化の有効性 ： 標識化の有効性に関するストレス試験を、４０℃で相対
湿度７５％に保存した各バッチからの３個のバイアルに
対して行なった。標識化試験は、添加再構成後３０分及
び２４時間で行なった。３０分後から２４時間後まで、
試験した各バッチの３個のバイアルはすべて、１％未満
遊離過テクネチウム酸塩及び１％未満の還元加水分解さ
れたテクネチウムを検出した。生体内分布 ： ＭＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣの各バッチについて、標識化
後３０分及び２４時間で生体内分布試験を行なった。生
体試験に関する標準的なＭＤＰプロトコルに従がった。
結果は以下のようになった：

【化１０】 ４０℃で７５％の相対湿度に１ヶ月間保存したＭＤＰ／
ＰＡＢＡ／ＢＡＣのバイアルは、（添加再構成後２４時
間室温に保存した後でさえ）正常であった。この促進安
定性試験により、塩化ベンザルコニウムは添加再構成し
ていない生成物の貯蔵寿命を減少させないということが
示された。

【００３６】実施例 ９ イミドジホスホン酸第１スズ（ＩＤＰ）、パラアミノ安
息香酸（ＰＡＢＡ）及び塩化ベンザルコニウム（ＢＡ
Ｃ）を含む凍結乾燥した放射性医薬品キットを、以下の
ように処方した： ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ ＩＤＰ １０ ｍｇ ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ １ ｍｇ ＰＡＢＡ ２ ｍｇ ＢＡＣ ２５μｇ ｐＨ ６.４

【００３７】実施例 １０ イミドジホスホン酸第１スズ（ＩＤＰ）、パラアミノ安
息香酸（ＰＡＢＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）
及び硫酸ポリミキシンＢ（ＰＳＢ）を含む凍結乾燥した
放射性医薬品キットを、以下のように処方した： ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ／ＰＳＢ ＩＤＰ １０ ｍｇ ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ １ ｍｇ ＰＡＢＡ ２ ｍｇ ＢＡＣ ２５ μｇ ＰＳＢ ２６ μｇ（２００単位） ｐＨ ６.４

【００３８】実施例 １１ ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ−ストレス試験 ２個のＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣのバイアルを、１０ｍ
ｌの正常生理食塩水中の５００ｍＣｉの過テクネチウム
酸 ^99mＴｃ塩で添加再構成して、２０分後に７ｍｌの溶
液をとりのぞいた。この溶液は試験中ずっと室温に保っ
た。実施例１で述べた様にラジオクロマトグラフィー試
験を、添加再構成後（ＰＲ）３０分未満、７時間及び２
４時間で行なった：

【化１１】 以上のデーターにより、５００ｍＣｉの過テクネチウム
酸 ^99mＴｃ塩とともに加えた２５μｇの塩化ベンザルコ
ニウムが生成物の安定性に影響しないことがわかる。

【００３９】実施例 １２ ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ／ＰＳＢ−ストレス試験 ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ／ＰＳＢの２個のバイアル
を、１０ｍｌの正常生理食塩水中の５００ｍＣｉの過テ
クネチウム酸 ^99mＴｃ塩で添加再構成して、２０分後に
溶液７ｍｌをとりのぞいた。溶液は試験中ずっと室温に
保った。実施例１で述べたラジオクロマトグラフィー試
験を、添加再構成後（ＰＲ）３０分未満、７時間及び２
４時間で行なった：

【化１２】 以上のデーターにより、５００ｍＣｉの過テクネチウム
酸 ^99mＴｃ塩とともに加えた２５μｇの塩化ベンザルコ
ニウム及び２５μｇの硫酸ポリミキシンＢでさえ、生成
物の安定性に影響しないことがわかった。

【００４０】実施例 １３ ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ／ＰＳＢと比較した場合のＩ
ＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ−生体内分布ストレス試験 硫酸ポリミキシンＢと処方したＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡ
Ｃ（ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ／ＰＳＢ）の凍結乾燥し
たバッチを調製して試験した。フリーズドライの前にこ
の細菌防腐剤を加えた。塩化ベンザルコニウム、及び任
意にポリミキシンＢを用いた処方の生体内分布の比較対
照研究を行なった。各凍結乾燥バイアルは１０ｍｇのＩ
ＤＰ、１ｍｇの塩化第１スズ二水和物、２ｍｇのＰＡＢ
Ａ、２５μｇの塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、そし
て任意に、２６μｇ（２００単位）の硫酸ポリミキシン
（ＰＳＢ）を含んでいた。pＨは６.４に調整した。生物学的データ 服用量は、ラット（１３０〜１５０ｇ）あたりＭＤＰ ８
３μｇだった。組織内分布を、注射後（ＰＩ）１時間、
４時間、及び２４時間でモニターした。以下のデータに
示すように、この放射性医薬品の生体内分布は、ＰＳＢ
の添加によって変化しなかった。 １．血液からの*** 血液からの***パターンは、どちらの処方も酷似してい
た。２種の処方にはめだった違いはなかった。 ２．肝臓からの*** 肝臓からの***は、非常に類似していた。 ３．腎臓への取り込み 腎臓への取り込みと***は、両方の調整物について同じ
だった。 ４．胃及び近位腸管 胃及び近位腸管もまた、同じ***パターンを示した。２
つの調製物にはめだった違いはなかった。 ５．筋肉への取り込み 筋肉での作用は、どちらの調製物に関しても同じだっ
た。 ６．骨への取り込み 両方の処方の骨への取り込みの全量は高く、ぼ同一だっ
た。

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【００４１】実施例 １４ 以下の試験は、生体内（in vivo）における処方の赤血
球標識化の能力を測定するものである。多目的キットと
して用いるために、各キットに３ｍｇの塩化第１スズを
加えた。プロトコールは、グルセプテートＲＢＣ標識化
キットのものとほぼ同一であった。ＩＤＰ／ＰＡＢＡ／
ＢＡＣとＩＤＰ／ＰＡＢＡ／ＢＡＣ／ＰＳＢが同様にふ
るまうことがわかるであろう。

【化１６】

【００４２】実施例 １５ 微生物試験をＵＳＰ ＸＸＩに従って行なった。その結
果、体積１０ｍｌ中の２５μｇのＢＡＣ及び任意に加え
た２５μｇのポリミキシンＢは、細菌、菌類及びカビの
成長を阻害して十分な静菌効果を持つことがわかった。
とくに、ポリミキシンＢを加えると、さらにグラム陰性
菌に対して保護作用を示す。ＭＤＰ（ジホスホン酸メチ
レン）、ＩＤＰ（イミノジホスホン酸）、ＤＴＰＡ（ペ
ント酢酸ジエチレントリアミン）、塩化ベンザルコニウ
ム（ＢＡＣ）、及び任意に硫酸ポリミキシンＢを用いた
放射性医薬品キットを調製して、添加再構成し、標準的
手順を用いて接種した。

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【００４３】以上の明細書は、説明を目的とした実施例
を用いて本発明の原理を教示するものであるが、本発明
の実施には、請求項及びそれと主旨をともにするものの
範囲にあてはまる本明細書で述べた方法とプロトコルの
あらゆる適宜に生ずる変更、適用のための改作、部分的
修正、削除又は付加がふくまれると考えるべきである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 // Ｃ０９Ｋ 15/04 (72)発明者 ダニエル タータグリア カナダ国，エッチ１ヴィ ２エル７，ケベ ック，アンジュ，ジュスティン−ラコステ 9497 (56)参考文献 特開 昭54−2343（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−51526（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−64931（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−85239（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−54517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−104801（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記成分を含有する放射性診断用剤 （ａ）^99mＴｃ含有放射性薬剤、 （ｂ）水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 （ｃ）パラアミノ安息香酸、ゲンチシン酸及びアスコル
   ビン酸から選択されるラジカルスカンベンジャー酸化防
   止剤、 （ｄ）下記から選択された制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム。
2. 【請求項２】 制菌剤（ｄ）が塩化ベンザルコニウムで
   ある請求項１記載の放射性診断用剤。
3. 【請求項３】 水溶性過テクネチウム酸塩還元剤（ｂ）
   が塩化第二スズである請求項１または２記載の放射性診
   断用剤。
4. 【請求項４】 ^99m Ｔｃ含有放射性薬剤（ａ）が下記か
   らなる群から選択される請求項１乃至３のいずれかに記
   載の放射性診断用剤^99m Ｔｃ−メチレン−ジホスホン酸、^99m Ｔｃ−ヒドロキシメチレン−ジホスホン酸、^99m Ｔｃ−エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホ
   ン酸、^99m Ｔｃ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
   ン酸、^99m Ｔｃ−２，３−ジカルボキシプロパン−１，１−ジ
   ホスホン酸、^99m Ｔｃ−ピロリン酸塩、^99m Ｔｃ−トリメタリン酸塩、^99m Ｔｃ−ジエチレントリアミンペンタ酢酸、^99m Ｔｃ−２，３−ジメルカプトコハク酸、^99m Ｔｃ−グリセロ−グルコヘプタン酸、 〔Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−（メルカプトアセチル）グリシイ
   ル〕グリシイル〕-グリシナト（５−）Ｎ，Ｎ’，
   Ｎ”，Ｓ〕−オキソ−〔^99mＴｃ〕テクネチウム（Ｖ）
   酸塩、^99m Ｔｃ−マクロ集合アルブミン、^99m Ｔｃ−アルブミンコロイド、^99m Ｔｃ−集合ヒトアルブミン、^99m Ｔｃ−組換えヒトアルブミン／小球形ヒト血清アル
   ブミン、^99m Ｔｃ−イミノジホスホン酸、^99m Ｔｃ−〔（ａｃａｃ）₂エン〕、^99m Ｔｃ−ヒドロホスホン酸、^99m Ｔｃ−抗フィブリンモノクロナール抗体、^99m Ｔｃ−抗ミオシンモノクロナール抗体、^99m Ｔｃ−組織プラスミノーゲンアクチベーター、 ヘキサキス（１-イソシアノ−２−メトキシ−２−メチ
   ルプロパン-〔^99mＴｃ〕 テクネチウム（Ｉ）、 ビス〔（１，２−シクロヘキサンジオンジオキシマト）
   −（１−）−０〕−〔（１,２−シクロヘキサンジオン
   ジオキシマト）-（２-）-０〕−メチルボレート−（２
   −）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ'''，Ｎ''''，Ｎ'''''−クロ
   ロ〔^99mＴｃ〕テクネチウム（III）、 〔ビス（２,３−ブタンジオン−ジオキシマト）−（１
   −）−０〕−〔（２,３−ブタンジオン−ジオキシマ
   ト）-（２-）-０〕-（２−メチルプロピル）ボレート−
   （２-）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ'''，Ｎ''''，Ｎ'''''-ク
   ロロ〔^99mＴｃ〕 テクネチウム、^99m Ｔｃ−エチルシスチナート二量体、^99m Ｔｃ−３，３'−〔（２，２−ジメチルトリメチレ
   ン）−ジイミノ〕ジ−２−ブタノン−ジオキシム、 ビス〔Ｎ−〔２-〔（３−ブロモ−２,４,６−トリメチ
   ルフェニル）−アミノ〕 −２−オキソエチル〕−Ｎ−
   （カルボキシメチル）-グリシイル〕-〔^99mＴｃ〕 テ
   クネチウム、 ビス〔Ｎ−〔２-〔〔２，６−ビス（１−メチルエチ
   ル）フェニル〕−アミノ〕 −２−オキソエチル〕−Ｎ
   −（カルボキシメチル）-グリシイル〕-〔^99mＴｃ〕
   テクネチウム、 ビス〔−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−〔２−〔２,
   ６−ジメチルフェニル） −アミノ〕−２−オキソエチ
   ル〕−グリシイル〕−〔^99mＴｃ〕テクネチウム、^99m Ｔｃ−ポリイソヘキシルシアノアクリレートナノ粒
   子、およびこれらの薬物学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 下記成分を含有する ^99mＴｃ含有放射性
   薬剤調剤時混合して用いるためのキット （ａ）水溶性過テクネチウム酸塩還元剤、 （ｂ）ラジカルスカンベンジャー酸化防止剤、 （ｃ）下記から選択された制菌剤： （ｉ）塩化ベンザルコニウム （ii）塩化ベンゼトニウム。
6. 【請求項６】 さらに付加的に下記成分（ｄ）を含有し
   ている請求項５記載の^99mＴｃ含有放射性薬剤調剤時混
   合して用いるためのキット （ｄ）下記から選択された第２の制菌剤： （ｉ）下記からなる群から選択されたポリミキシンまた
   はその薬物学的に許容される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ （ii）下記からなる群から選択されたポリミキシンのＮ
   −メタンスルホネート誘導体またはその薬物学的に許容
   される塩 （Ａ）ポリミキシンＢ （Ｂ）ポリミキシンＢ₁ （Ｃ）ポリミキシンＢ₂ （Ｄ）ポリミキシンＤ₁ （Ｅ）ポリミキシンＤ₂ （Ｆ）ポリミキシンＥ。