JPH07103120B2 - 縮合ピリジン化合物類の製造方法 - Google Patents
縮合ピリジン化合物類の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、既知治療剤の製造方法及びこの方法で有用な
化学中間体に関する。
化学中間体に関する。
発明の背景 下記式の化合物類: (上記式中、Z2は水素、メチル又はエチルである)は広
域スペクトル抗腫瘍剤である(公開PCT出願第W086/0518
1号明細書参照)。代表的なN−〔4−〔2−(2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル〕ベンゾイ
ル〕−L−グルタミン酸は18工程の合成を経て既に製造
されており、そこでは2−(保護アミノ)−4−ヒドロ
キシ−6−〔2−(4−カルボキシフェニル)エテニ
ル〕ピリド〔2,3−d〕ピリミジンがペプチド縮合技術
によってL−グルタミン酸ジエステルと結合せしめられ
る。得られるN−〔4−〔2−(2−保護アミノ−4−
ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)
エテニル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸ジアルキル
は次いで水素添加され、しかる後保護基がはずされる
〔テーラーら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー、第28巻、第7号、第914頁、1985年(Taylor
et al.,Journal of Medicinal Chemistry 28:7,914(19
85))参照〕。
域スペクトル抗腫瘍剤である(公開PCT出願第W086/0518
1号明細書参照)。代表的なN−〔4−〔2−(2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル〕ベンゾイ
ル〕−L−グルタミン酸は18工程の合成を経て既に製造
されており、そこでは2−(保護アミノ)−4−ヒドロ
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ル〕ピリド〔2,3−d〕ピリミジンがペプチド縮合技術
によってL−グルタミン酸ジエステルと結合せしめられ
る。得られるN−〔4−〔2−(2−保護アミノ−4−
ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)
エテニル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸ジアルキル
は次いで水素添加され、しかる後保護基がはずされる
〔テーラーら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー、第28巻、第7号、第914頁、1985年(Taylor
et al.,Journal of Medicinal Chemistry 28:7,914(19
85))参照〕。
具体的な説明 本発明は、前記化合物類の合成に有用な重要な中間体
類、特に下記式の中間体類の簡略化された製造方法も包
含する: 〔上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である; R2は水素又はカルボン酸保護基である; R4は水素又はアミノ保護基である; Z1は、Z2から独立している場合には水素である;及び Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合であ
る〕。
類、特に下記式の中間体類の簡略化された製造方法も包
含する: 〔上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である; R2は水素又はカルボン酸保護基である; R4は水素又はアミノ保護基である; Z1は、Z2から独立している場合には水素である;及び Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合であ
る〕。
Z1が水素で、Z2が水素、メチル又はエチルである式Iに
属するいくつかの化合物類はPCT出願第W086/05181号明
細書から公知であり;Z1及びZ2が炭素−炭素結合である
他の化合物類は新規であって本発明の一部を構成する。
属するいくつかの化合物類はPCT出願第W086/05181号明
細書から公知であり;Z1及びZ2が炭素−炭素結合である
他の化合物類は新規であって本発明の一部を構成する。
本発明の方法は、パラジウム触媒の存在下で(以下で定
義される)不飽和化合物を(同様に以下で定義される)
ハロゲン化芳香族化合物と反応せしめる工程を含む。反
応にはいくつかの異なる態様があるが、しかしながらこ
れらの各々は、パラジウム錯体及びハロゲン化芳香族化
合物から製造されかつ不飽和化合物と反応する有機パラ
ジウム反応剤を用いるという共通点を有する。
義される)不飽和化合物を(同様に以下で定義される)
ハロゲン化芳香族化合物と反応せしめる工程を含む。反
応にはいくつかの異なる態様があるが、しかしながらこ
れらの各々は、パラジウム錯体及びハロゲン化芳香族化
合物から製造されかつ不飽和化合物と反応する有機パラ
ジウム反応剤を用いるという共通点を有する。
パラジウム錯体とは、アリールハライド類及びアリル性
アルコール類の反応において既に用いられていたもので
あり、これらは例えばメルポラーら、ジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー、第41巻、第2号、第26
5頁、1976年〔Melpoler et al.,Journal of Organic Ch
emistry,41,No.2,265,1976〕;チョーク(Chalk)ら、
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第41
巻、第7号、第1206頁、1976年;アライら、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第15巻、
第351頁、1978年〔Arai et al.,Journal of Heterocycl
ic Chemistry,15,351(1978)〕;タムルら、テトラヘ
ドロン・ペーパーズ、第10巻、第919頁、1978年〔Tamur
u et al.,Tetrahedron Papers,10,919(1978)〕;テト
ラヘドロン(Tetrahedron)第35巻、第329頁、1979年に
記載されている。特に有用なものは、サカモト、シンセ
シス、1983年、第312頁〔Sakamoto,Synthesis,1983,31
2〕のパラジウム/三置換ホスフィン錯体;例えば、ト
リフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン又は
トリアルキルホスフィンのような三置換ホスフィン;酢
酸パラジウム等のパラジウム塩又は塩化パラジウム等の
ハロゲン化パラジウム;及びヨウ化第一銅等のハロゲン
化第一銅である。
アルコール類の反応において既に用いられていたもので
あり、これらは例えばメルポラーら、ジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー、第41巻、第2号、第26
5頁、1976年〔Melpoler et al.,Journal of Organic Ch
emistry,41,No.2,265,1976〕;チョーク(Chalk)ら、
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第41
巻、第7号、第1206頁、1976年;アライら、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第15巻、
第351頁、1978年〔Arai et al.,Journal of Heterocycl
ic Chemistry,15,351(1978)〕;タムルら、テトラヘ
ドロン・ペーパーズ、第10巻、第919頁、1978年〔Tamur
u et al.,Tetrahedron Papers,10,919(1978)〕;テト
ラヘドロン(Tetrahedron)第35巻、第329頁、1979年に
記載されている。特に有用なものは、サカモト、シンセ
シス、1983年、第312頁〔Sakamoto,Synthesis,1983,31
2〕のパラジウム/三置換ホスフィン錯体;例えば、ト
リフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン又は
トリアルキルホスフィンのような三置換ホスフィン;酢
酸パラジウム等のパラジウム塩又は塩化パラジウム等の
ハロゲン化パラジウム;及びヨウ化第一銅等のハロゲン
化第一銅である。
反応は、好ましくは、酸受容体として作用する例えばト
リエチルアミン又はジエチルアミンのような二級又は三
級アミン少なくとも1モル当量の存在下、かつ不活性雰
囲気下で、場合によりアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、N−メチルピロリドン等の不活性極性溶媒の存
在下で行なわれる。特に好ましいのは、反応剤のためだ
けではなく酸受容体及び生成する酸から形成される塩の
ためにもなる溶媒として作用するアセトニトリルの使用
である。適度の高温、例えば約75〜125℃、好ましくは1
00℃以下の温度が一般に有利である。
リエチルアミン又はジエチルアミンのような二級又は三
級アミン少なくとも1モル当量の存在下、かつ不活性雰
囲気下で、場合によりアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、N−メチルピロリドン等の不活性極性溶媒の存
在下で行なわれる。特に好ましいのは、反応剤のためだ
けではなく酸受容体及び生成する酸から形成される塩の
ためにもなる溶媒として作用するアセトニトリルの使用
である。適度の高温、例えば約75〜125℃、好ましくは1
00℃以下の温度が一般に有利である。
下記4つの態様は前記パラジウム触媒を利用するもので
あり、反応剤として使用されるハロゲン化芳香族化合物
及び不飽和化合物の種類において異なる。本発明で使用
されるハロゲン化芳香族化合物としては、ハロゲン化ピ
リジン類、縮合ハロゲン化ピリジン類及びハロゲン化安
息香酸誘導体がある。不飽和化合物としては、アルケン
類及びアルキン類の双方、並びにアルケニル又はアルキ
ニル基で置換されたピリジン類、縮合ピリジン類及び安
息香酸誘導体がある。
あり、反応剤として使用されるハロゲン化芳香族化合物
及び不飽和化合物の種類において異なる。本発明で使用
されるハロゲン化芳香族化合物としては、ハロゲン化ピ
リジン類、縮合ハロゲン化ピリジン類及びハロゲン化安
息香酸誘導体がある。不飽和化合物としては、アルケン
類及びアルキン類の双方、並びにアルケニル又はアルキ
ニル基で置換されたピリジン類、縮合ピリジン類及び安
息香酸誘導体がある。
第一の態様において、ハロゲン化芳香族化合物は下記式
のピリジンである: 〔上記式中、 Yはアミノ又はヌクレオフュージ(nucleofuge)であ
る; Xはブロモ又はヨードである;及び R3は炭素原子1〜4個のアルキルである〕。
のピリジンである: 〔上記式中、 Yはアミノ又はヌクレオフュージ(nucleofuge)であ
る; Xはブロモ又はヨードである;及び R3は炭素原子1〜4個のアルキルである〕。
式IIのハロゲン化芳香族化合物は、下記式の不飽和化合
物と反応せしめられる: 〔上記式中、 Z1は、Z2から独立している場合には水素である; Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である;
及び Qは三置換シリル基又は下記式のヘンゾイル基: (上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である;及び R2はカルボン酸保護基である) である〕。
物と反応せしめられる: 〔上記式中、 Z1は、Z2から独立している場合には水素である; Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である;
及び Qは三置換シリル基又は下記式のヘンゾイル基: (上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である;及び R2はカルボン酸保護基である) である〕。
第二の態様において、ハロゲン化芳香族化合物は下記式
の縮合ピリジンである: 〔上記式中、 R4は水素又はアミノ保護基である;及び Xはブロモ又はヨードである〕。
の縮合ピリジンである: 〔上記式中、 R4は水素又はアミノ保護基である;及び Xはブロモ又はヨードである〕。
式IVの化合物は、パラジウム触媒の存在下で、前記式II
Iの不飽和化合物と反応せしめられる。
Iの不飽和化合物と反応せしめられる。
第三の態様において、ハロゲン化芳香族化合物は下記式
を有し; 〔上記式中、 Xはブロモ又はヨードである; R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である;及び R2はカルボン酸保護基である〕、 不飽和化合物は下記式のピリジンである: 〔上記式中、 Yはアミノ又はヌクレオフュージである; Z1は、Z2から独立している場合には水素である; Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である;
及び R3は炭素原子1〜4個のアルキルである〕。
を有し; 〔上記式中、 Xはブロモ又はヨードである; R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である;及び R2はカルボン酸保護基である〕、 不飽和化合物は下記式のピリジンである: 〔上記式中、 Yはアミノ又はヌクレオフュージである; Z1は、Z2から独立している場合には水素である; Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である;
及び R3は炭素原子1〜4個のアルキルである〕。
第四の態様において、上記式Vのハロゲン化芳香族化合
物は、下記式のピリド〔2,3−d〕ピリミジンと反応せ
しめられる: 〔上記式中、 R4は水素又はアミノ保護基である; Z1は、Z2から独立している場合には水素である; Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合であ
る〕。
物は、下記式のピリド〔2,3−d〕ピリミジンと反応せ
しめられる: 〔上記式中、 R4は水素又はアミノ保護基である; Z1は、Z2から独立している場合には水素である; Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合であ
る〕。
Qが4−カルボキシフェニル基である前記第一の態様及
び第三の態様においては、下記式の新規中間体が製造さ
れる: グアニジンと反応せしめられた場合、式VIIIの中間体は
R4が水素である式Iの2−アミノ−4−ヒドロキシ−6
−置換ピリド〔2,3−d〕ピリミジンに直接変換され
る。
び第三の態様においては、下記式の新規中間体が製造さ
れる: グアニジンと反応せしめられた場合、式VIIIの中間体は
R4が水素である式Iの2−アミノ−4−ヒドロキシ−6
−置換ピリド〔2,3−d〕ピリミジンに直接変換され
る。
第二及び第四の態様において、式Iの化合物は直接形成
される。
される。
上記反応において、R2は好ましくは、メチル、エチル、
sec−ブチル、t−ブチルのようなアルキル基、又はニ
トロベンジル、4−メトキシベンジメル、ジフェニルメ
チル、トリクロロエチル、1−エトキシエチル、1−エ
チルチオエチル等の別の公知のカルボン酸保護基であ
る。R1がグルタミン酸残基(L−配置)である場合、典
型的には化合物はジメチル、ジエチル又はジ(tert−ブ
チル)エステルのようなL−グルタミン酸ジアルキルエ
ステルとなる。
sec−ブチル、t−ブチルのようなアルキル基、又はニ
トロベンジル、4−メトキシベンジメル、ジフェニルメ
チル、トリクロロエチル、1−エトキシエチル、1−エ
チルチオエチル等の別の公知のカルボン酸保護基であ
る。R1がグルタミン酸残基(L−配置)である場合、典
型的には化合物はジメチル、ジエチル又はジ(tert−ブ
チル)エステルのようなL−グルタミン酸ジアルキルエ
ステルとなる。
式IIの化合物類は、既知1,2−ジヒドロ−2−オキソ−
3−ピリジンカルボン酸のエステル化、それぞれ5−ヨ
ードもしくは5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ
−3−ピリジンカルボン酸エステルを得るためのN−ヨ
ードスクシンイミド又はN−ブロモスクシンイミドでの
処理による5−ヨード又は5−ブロモ基の導入、及び適
切なヌクレオフュージによる2−オキソ基の置換;例え
ばオキシ塩化リンでの塩素化によって製造することがで
きる。“ヌクレオフュージ”という語は、求核試薬によ
って置換される慣用的脱離基を意味する〔オルガニック
・ケミストリー・モリソン及びボイド、アリン及びブリ
ューア、第4版、第205頁(Organic Chemistry,Morriso
n and Boyd,Allyn and Breur,4th Edition,p205)参
照〕。代表的ヌクレオフュージとしては、クロロ、ブロ
モ、ヨード、炭素原子10個以下のアリール、アルキルス
ルフィニルもしくはスルホニル基、炭素原子10個以下の
アリールチオもしくはアルキルチオ基、メルカプト、及
び炭素原子10個以下のアルコキシがある。好ましくはY
はクロロである。Xはブロモ又はヨードであるが、ヨー
ドが好ましい。
3−ピリジンカルボン酸のエステル化、それぞれ5−ヨ
ードもしくは5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ
−3−ピリジンカルボン酸エステルを得るためのN−ヨ
ードスクシンイミド又はN−ブロモスクシンイミドでの
処理による5−ヨード又は5−ブロモ基の導入、及び適
切なヌクレオフュージによる2−オキソ基の置換;例え
ばオキシ塩化リンでの塩素化によって製造することがで
きる。“ヌクレオフュージ”という語は、求核試薬によ
って置換される慣用的脱離基を意味する〔オルガニック
・ケミストリー・モリソン及びボイド、アリン及びブリ
ューア、第4版、第205頁(Organic Chemistry,Morriso
n and Boyd,Allyn and Breur,4th Edition,p205)参
照〕。代表的ヌクレオフュージとしては、クロロ、ブロ
モ、ヨード、炭素原子10個以下のアリール、アルキルス
ルフィニルもしくはスルホニル基、炭素原子10個以下の
アリールチオもしくはアルキルチオ基、メルカプト、及
び炭素原子10個以下のアルコキシがある。好ましくはY
はクロロである。Xはブロモ又はヨードであるが、ヨー
ドが好ましい。
式IVの化合物は、ハロゲン化マロンアルデヒド、例えば
ブロモマロンアルデヒドもしくはヨードマロンアルデヒ
ド、好ましくはブロモマロンアルデヒドと2,4−ジアミ
ノ−6−ヒドロキシピリミジンとの縮合によって製造す
ることができる。
ブロモマロンアルデヒドもしくはヨードマロンアルデヒ
ド、好ましくはブロモマロンアルデヒドと2,4−ジアミ
ノ−6−ヒドロキシピリミジンとの縮合によって製造す
ることができる。
あるいは、式IVの化合物は、上記と同様の方法によりグ
アニジンで処理し、次いで場合によりアシル化の如くア
ミノ基を保護することによって、式IIのピリジンから得
ることができる。
アニジンで処理し、次いで場合によりアシル化の如くア
ミノ基を保護することによって、式IIのピリジンから得
ることができる。
式VI及びVIIの化合物は、Qが三置換シリル保護基であ
る式IIIの不飽和化合物を用い、次いでシリル基を加水
分解することによって、それぞれ式II及びIVの出発物質
から製造することができる。
る式IIIの不飽和化合物を用い、次いでシリル基を加水
分解することによって、それぞれ式II及びIVの出発物質
から製造することができる。
本明細書に記載されたアミノ及びカルボン酸保護基は、
例えばグリーン(Greene)、“有機合成における保護
基”ジョン・ウィリー&サンズ社(John Wiley & Son
s,Inc.)、1981年及びマコーミー(McOmie)、“有機化
学における保護基”プレナム・プレス(Plenum Pres
s)、1983年で記載されているような、慣用的に用いら
れる保護基である。特に好ましいR4保護基は、アセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等のアルカノイル基であ
る。
例えばグリーン(Greene)、“有機合成における保護
基”ジョン・ウィリー&サンズ社(John Wiley & Son
s,Inc.)、1981年及びマコーミー(McOmie)、“有機化
学における保護基”プレナム・プレス(Plenum Pres
s)、1983年で記載されているような、慣用的に用いら
れる保護基である。特に好ましいR4保護基は、アセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等のアルカノイル基であ
る。
式Iの化合物の接触還元では、下記式の対応する2−ア
ミノ(又は2−保護アミノ)−4−ヒドロキシ−6−置
換−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジ
ンを生じる: 〔上記式中、R4は水素又はアミノ保護基であり、R1及び
R2は前記と同義である〕。
ミノ(又は2−保護アミノ)−4−ヒドロキシ−6−置
換−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジ
ンを生じる: 〔上記式中、R4は水素又はアミノ保護基であり、R1及び
R2は前記と同義である〕。
式IXの化合物においてR1が−NH(COOR2)CH2CH2COOR2でで
Z2が水素である場合には、得られる生成物は既知N−
〔4−〔2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イ
ル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸の保護誘
導体;例えばN−〔4−〔2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン−6−イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタ
ミン酸ジエチル(又はその保護アミノ誘導体)であり、
次いでこれは前記のような加水分解又は水素添加分解に
付され、保護基をはずして、既知N−〔4−〔2−(2
−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル〕ベン
ゾイル〕−L−グルタミン酸を生じる。
Z2が水素である場合には、得られる生成物は既知N−
〔4−〔2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イ
ル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸の保護誘
導体;例えばN−〔4−〔2−(2−アミノ−4−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン−6−イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタ
ミン酸ジエチル(又はその保護アミノ誘導体)であり、
次いでこれは前記のような加水分解又は水素添加分解に
付され、保護基をはずして、既知N−〔4−〔2−(2
−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル〕ベン
ゾイル〕−L−グルタミン酸を生じる。
あるいは、式IXの化合物においてR1が−OR2でR2がカル
ボン酸保護基である場合には、保護基が例えばニトロメ
タン中塩酸による加水分解のような既知方法ではずさ
れ、2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−6−〔2−(4−カルボキシフェニル)エチル〕
ピリド〔2,3−d〕ピリミジンを生じる: 2−アミノ基の保護後、即ち例えばN−ピバロイル誘導
体への変換後、式IXの化合物はPCT出願第W086/05181号
明細書に記載された方法で保護グルタミン酸誘導体と結
合せしめられる。結合反応では、混合無水物の形成、DC
Cとの処理、又はジフェニルクロロホスホネートの使用
によるカルボン酸の活性化のような、ペプチド結合を形
成させるための慣用的縮合技術を利用する。
ボン酸保護基である場合には、保護基が例えばニトロメ
タン中塩酸による加水分解のような既知方法ではずさ
れ、2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−6−〔2−(4−カルボキシフェニル)エチル〕
ピリド〔2,3−d〕ピリミジンを生じる: 2−アミノ基の保護後、即ち例えばN−ピバロイル誘導
体への変換後、式IXの化合物はPCT出願第W086/05181号
明細書に記載された方法で保護グルタミン酸誘導体と結
合せしめられる。結合反応では、混合無水物の形成、DC
Cとの処理、又はジフェニルクロロホスホネートの使用
によるカルボン酸の活性化のような、ペプチド結合を形
成させるための慣用的縮合技術を利用する。
式IXのあるいは式Xの化合物に変換するための式Iの化
合物の水素添加によって、5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン環の6位にキラル中心を生じ
る。Z2が水素以外である場合には、第二のキラル中心が
水素添加の過程で生じる。本発明の一態様においては、
式Iの基R1自体がキラル中心を有し、実質上他のものを
含まないそのキラル型の1つとして存在する。このよう
なR1はそれ自体がキラルであるL−グルタミン酸基であ
ってもよい。又は、式Iの基−OR2におけるR2が、sec−
ブチル、2−メチルブチ−1−イル、1−フェニルエチ
ル、(1R,2S)−(−)エフェドリン、1−ヒドロキシ
プロピ−2−イル、1−エトキシエチル、1−エチルチ
オエチル、及び(1S,2R,5R)−(+)−イソメントー
ル、(1R,2R,3R,5S)−(−)−イソピノカンフェオー
ル、(S)−ペリリルアルコール、〔(1S)−エンド〕
−(−)−ボルネオールのようなキラルテルペンアルコ
ールの残基等のキラル基の1つのエナンチオマー型であ
る。保護基R2の単一キラル型を用いた場合には、Z2が水
素である式Iの化合物の水素添加によって2種の下記ジ
アステレオマーの混合物を生じる: 上記式中、R2*はR2のキラル型であって、実質上そのエ
ナンチオマーを含有していない。水素添加による生成物
は2種のジアステレオマーの混合物であるが、これらは
それらの異なる溶解性を利用して直接分離することがで
きるため、例えばキラル酸との塩形成のような独立の分
離工程の必要性を要しない。
合物の水素添加によって、5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン環の6位にキラル中心を生じ
る。Z2が水素以外である場合には、第二のキラル中心が
水素添加の過程で生じる。本発明の一態様においては、
式Iの基R1自体がキラル中心を有し、実質上他のものを
含まないそのキラル型の1つとして存在する。このよう
なR1はそれ自体がキラルであるL−グルタミン酸基であ
ってもよい。又は、式Iの基−OR2におけるR2が、sec−
ブチル、2−メチルブチ−1−イル、1−フェニルエチ
ル、(1R,2S)−(−)エフェドリン、1−ヒドロキシ
プロピ−2−イル、1−エトキシエチル、1−エチルチ
オエチル、及び(1S,2R,5R)−(+)−イソメントー
ル、(1R,2R,3R,5S)−(−)−イソピノカンフェオー
ル、(S)−ペリリルアルコール、〔(1S)−エンド〕
−(−)−ボルネオールのようなキラルテルペンアルコ
ールの残基等のキラル基の1つのエナンチオマー型であ
る。保護基R2の単一キラル型を用いた場合には、Z2が水
素である式Iの化合物の水素添加によって2種の下記ジ
アステレオマーの混合物を生じる: 上記式中、R2*はR2のキラル型であって、実質上そのエ
ナンチオマーを含有していない。水素添加による生成物
は2種のジアステレオマーの混合物であるが、これらは
それらの異なる溶解性を利用して直接分離することがで
きるため、例えばキラル酸との塩形成のような独立の分
離工程の必要性を要しない。
同様に、Z2がメチル又はエチルである場合にR2*キラル
基を用いると、同様に分離される4種のジアステレオマ
ーの混合物、例えば(R,R,R2*)、(R,S,R2*)、(S,S,R2*)
及び(S,R,R2*)を生じる。
基を用いると、同様に分離される4種のジアステレオマ
ーの混合物、例えば(R,R,R2*)、(R,S,R2*)、(S,S,R2*)
及び(S,R,R2*)を生じる。
キラルアルコールの残基は次いで個別に分離されたジア
ステレオマーから加水分解によって除去され、しかる後
遊離カルボン酸型として前記のように保護グルタミン酸
誘導体と結合せしめられる。
ステレオマーから加水分解によって除去され、しかる後
遊離カルボン酸型として前記のように保護グルタミン酸
誘導体と結合せしめられる。
下記例は本発明の性質を更に明らかにするためのもので
あって、本発明はこれらの態様に限定されると解釈する
べきではない。
あって、本発明はこれらの態様に限定されると解釈する
べきではない。
例1 2−クロロ−5−ヨード−3−ピリジンカルボン酸メチ
ル A.2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸
メチル メタノール500ml及びベンゼン300ml中の1,2−ジヒドロ
−2−オキソ−3−ピリジンカルボン酸27.8g、濃硫酸
3.0mlの混合物を還流下2.5時間加熱する。次いでジーン
−スターク(Dean-Stark)トラップを取付け、回収され
る共沸混合物を28時間にわたり25ml分画で周期的に除去
する。残りの溶媒を減圧下蒸発させて除去し、固体残渣
を冷水500mlに懸濁させる。懸濁液を過し(そこから
未反応出発物質を回収することができる)、液を塩化
メチレンで連続的に抽出する。抽出液を減圧下で濃縮
し、白色固体として標題化合物を得るが、ベンゼン1.4L
からの再結晶で2−クロロ−5−ヨード−3−ピリジン
カルボン酸メチル19.48g(64%)を得る:m.p.148-151
℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ3.72(s,3H)、6.25(dd,1H,
J=7.1Hz,J=6.3Hz)、7.64(dd,1H,J=6.3Hz,J=2.2H
z)、8.03(dd,1H,J=7.1Hz,J=2.2Hz)。
ル A.2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸
メチル メタノール500ml及びベンゼン300ml中の1,2−ジヒドロ
−2−オキソ−3−ピリジンカルボン酸27.8g、濃硫酸
3.0mlの混合物を還流下2.5時間加熱する。次いでジーン
−スターク(Dean-Stark)トラップを取付け、回収され
る共沸混合物を28時間にわたり25ml分画で周期的に除去
する。残りの溶媒を減圧下蒸発させて除去し、固体残渣
を冷水500mlに懸濁させる。懸濁液を過し(そこから
未反応出発物質を回収することができる)、液を塩化
メチレンで連続的に抽出する。抽出液を減圧下で濃縮
し、白色固体として標題化合物を得るが、ベンゼン1.4L
からの再結晶で2−クロロ−5−ヨード−3−ピリジン
カルボン酸メチル19.48g(64%)を得る:m.p.148-151
℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ3.72(s,3H)、6.25(dd,1H,
J=7.1Hz,J=6.3Hz)、7.64(dd,1H,J=6.3Hz,J=2.2H
z)、8.03(dd,1H,J=7.1Hz,J=2.2Hz)。
2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸
エチルは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同
様の方法で得られる。
エチルは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同
様の方法で得られる。
B.5−ヨード−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジ
ンカルボン酸メチル 無水塩化メチレン500ml中の2−オキソ−1,2−ジヒドロ
−3−ピリジンカルボン酸メチル19.48g及びN−ヨード
スクシンイミド36.15gの溶液を暗所中窒素雰囲気下で48
時間加熱還流させる。反応混合物を減圧下で150mlに濃
縮し、生成する固体を取し、少量の冷塩化メチレン及
びベンゼンで洗浄し、淡黄色固体として5−ヨード−2
−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メ
チル16.59g(47%)を得る。この物質は次の反応にとっ
て十分に純粋であり、酢酸エチルから再結晶した場合の
性質は以下のとおりである。m.p.190-192℃;NMR(DMSO
−d6,300MHz)δ3.71(s,3H)、7.93(d,1H,J=2.2
6Hz)、8.10(d,1H,J=2.26Hz)、IR(KBr)2500-3050
(broad)、1725、1630、1585、1475、1425、1320、126
0、1235、1180、1150、1105、1065、965、875及び800cm
-1;M/S(279,M+)、247、127及び93。
ンカルボン酸メチル 無水塩化メチレン500ml中の2−オキソ−1,2−ジヒドロ
−3−ピリジンカルボン酸メチル19.48g及びN−ヨード
スクシンイミド36.15gの溶液を暗所中窒素雰囲気下で48
時間加熱還流させる。反応混合物を減圧下で150mlに濃
縮し、生成する固体を取し、少量の冷塩化メチレン及
びベンゼンで洗浄し、淡黄色固体として5−ヨード−2
−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メ
チル16.59g(47%)を得る。この物質は次の反応にとっ
て十分に純粋であり、酢酸エチルから再結晶した場合の
性質は以下のとおりである。m.p.190-192℃;NMR(DMSO
−d6,300MHz)δ3.71(s,3H)、7.93(d,1H,J=2.2
6Hz)、8.10(d,1H,J=2.26Hz)、IR(KBr)2500-3050
(broad)、1725、1630、1585、1475、1425、1320、126
0、1235、1180、1150、1105、1065、965、875及び800cm
-1;M/S(279,M+)、247、127及び93。
計算値(C7H6INO3):C,30.13;H,2.17;I,45.48;N,5.02。
実測値:C,30.24;H,2.22;I,45.55;N,4.87。
液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン500mlに溶解す
る。有機溶液を10%チオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで摩砕し、過して、更に5−ヨード−2−オキソ
−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メチル5.49g
(15%)を得る。
る。有機溶液を10%チオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで摩砕し、過して、更に5−ヨード−2−オキソ
−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メチル5.49g
(15%)を得る。
等量のN−ブロモスクシンイミドの使用により、対応す
る5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−
3−カルボン酸メチルを得る。m.p.181-182℃;NMR(DMSO
-d6,300MHz)δ3.72(s,3H)、7.97(d,1H,J=2.80H
z)、8.05(d,1H,J=2.80Hz);IR(KBr)2500-3200(b
road)、1735、1700、1665、1595、1545、1480、1440、
1370、1190、1160、1120、970、900、及び800cm-1。
る5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−
3−カルボン酸メチルを得る。m.p.181-182℃;NMR(DMSO
-d6,300MHz)δ3.72(s,3H)、7.97(d,1H,J=2.80H
z)、8.05(d,1H,J=2.80Hz);IR(KBr)2500-3200(b
road)、1735、1700、1665、1595、1545、1480、1440、
1370、1190、1160、1120、970、900、及び800cm-1。
C.2−クロロ−5−ヨード−3−ピリジンカルボン酸メ
チル 操作1:乾燥アセトニトリル100ml中の5−ヨード−1,2−
ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メチル2.0g、ジエチ
ルアニリン1.6g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド1.64g及び蒸留オキシ塩化リン3.6mlの混合物に水15
滴を加える。混合物を18時間加熱還流する。反応混合物
を室温まで冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチ
レンで溶解し、水で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュシ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、溶離
液として塩化メチレンをを用いる。溶離液の蒸発により
淡黄色固体を得、これを水性エタノールから再結晶し、
白色固体として2−クロロ−5−ヨード−3−ピリジン
カルボン酸メチル1.1g(52%)を得る:m.p.73-73.5℃;N
MR(80MHz,CDC13)δ3.96(s,3H)、8.43(d,1H,J=2.3
Hz)、8.71(d,1H,J=2.3Hz)。
チル 操作1:乾燥アセトニトリル100ml中の5−ヨード−1,2−
ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メチル2.0g、ジエチ
ルアニリン1.6g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド1.64g及び蒸留オキシ塩化リン3.6mlの混合物に水15
滴を加える。混合物を18時間加熱還流する。反応混合物
を室温まで冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチ
レンで溶解し、水で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュシ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、溶離
液として塩化メチレンをを用いる。溶離液の蒸発により
淡黄色固体を得、これを水性エタノールから再結晶し、
白色固体として2−クロロ−5−ヨード−3−ピリジン
カルボン酸メチル1.1g(52%)を得る:m.p.73-73.5℃;N
MR(80MHz,CDC13)δ3.96(s,3H)、8.43(d,1H,J=2.3
Hz)、8.71(d,1H,J=2.3Hz)。
操作2:無水塩化メチレン20ml中の乾燥ジメチルホルムア
ミド0.12ml及び蒸留オキシ塩化リン0.14mlの溶液に5−
ヨード−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メチ
ル0.28gを一度に加える。混合物を窒素雰囲気下室温で2
8時間撹拌する。操作1と同様に処理し、再結晶2−ク
ロロ−5−ヨード−3−ピリジンカルボン酸メチル0.13
g(43%)を得る。
ミド0.12ml及び蒸留オキシ塩化リン0.14mlの溶液に5−
ヨード−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸メチ
ル0.28gを一度に加える。混合物を窒素雰囲気下室温で2
8時間撹拌する。操作1と同様に処理し、再結晶2−ク
ロロ−5−ヨード−3−ピリジンカルボン酸メチル0.13
g(43%)を得る。
同様に、2−クロロ−5−ブロモ−3−ピリジンカルボ
ン酸メチルが製造される:m.p.49-50℃;NMR(CDC13,300MH
z)δ3.99(s,3H)、8.32(d,1H,J=2.86Hz)、8.60
(d,1H,J=2.86Hz)。2−クロロ−5−ヨード−3−
ピリジンカルボン酸エチル及び2−クロロ−5−ブロモ
−3−ピリジンカルボン酸エチルも同様の方法で製造す
ることができる。
ン酸メチルが製造される:m.p.49-50℃;NMR(CDC13,300MH
z)δ3.99(s,3H)、8.32(d,1H,J=2.86Hz)、8.60
(d,1H,J=2.86Hz)。2−クロロ−5−ヨード−3−
ピリジンカルボン酸エチル及び2−クロロ−5−ブロモ
−3−ピリジンカルボン酸エチルも同様の方法で製造す
ることができる。
例2 4−エチニル安息香酸tert−ブチル A.4−ブロモ安息香酸tert−ブチル 乾燥tert−ブタノール5.5g及び乾燥ピリジン7.08gの混
合物に無水塩化メチレン20ml中4−ブロモベンゾイルク
ロリド9.79gの溶液を加える。混合物を窒素下で2日間
撹拌する。次いで反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
有機溶液を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮する。残留油状物を減圧蒸留し、無色油状
物として4−ブロモ安息香酸tert−ブチル8.9g(70%)
を得る:b.p.91-92℃/1.2mm;NMR(CDC13,80MHz)δ1.59
(s,9H)、7.53(d,2H,J=8.7Hz);IR(neat)2970、
1710、1585、1475、1390、1290、1160、1110、1070、84
5及び745cm-1。
合物に無水塩化メチレン20ml中4−ブロモベンゾイルク
ロリド9.79gの溶液を加える。混合物を窒素下で2日間
撹拌する。次いで反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
有機溶液を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮する。残留油状物を減圧蒸留し、無色油状
物として4−ブロモ安息香酸tert−ブチル8.9g(70%)
を得る:b.p.91-92℃/1.2mm;NMR(CDC13,80MHz)δ1.59
(s,9H)、7.53(d,2H,J=8.7Hz);IR(neat)2970、
1710、1585、1475、1390、1290、1160、1110、1070、84
5及び745cm-1。
計算値(C11H13BrO2):C,51.38;H,5.09;Br,31.08。
実測値:C,51.41;H,5.36;Br,30.38。
B.4−エチニル安息香酸tert−ブチル 無水トリエチルアミン15ml中の4−ブロモ安息香酸tert
−ブチル1.31g、トリメチルシリルアセチレン1.0g、酢
酸パラジウム10mg及びトリフェニルホスフィン15.6mgの
混合物をシールされた容器中100℃で16時間加熱する。
室温まで冷却後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
水で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧除去する。暗色残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、溶離液として
10%酢酸エチル−ヘキサン混合物を用い、暗色油状物の
4−(トリメチルシリルエチニル)安息香酸tert−ブチ
ルを得る:NMR(CDC13,300MHz)δ0.26(s,9H)、1.59
(s,9H)、7.49(d,2H,J=8.23Hz)、7.91(d,2H,J
=8.23Hz)。
−ブチル1.31g、トリメチルシリルアセチレン1.0g、酢
酸パラジウム10mg及びトリフェニルホスフィン15.6mgの
混合物をシールされた容器中100℃で16時間加熱する。
室温まで冷却後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
水で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧除去する。暗色残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、溶離液として
10%酢酸エチル−ヘキサン混合物を用い、暗色油状物の
4−(トリメチルシリルエチニル)安息香酸tert−ブチ
ルを得る:NMR(CDC13,300MHz)δ0.26(s,9H)、1.59
(s,9H)、7.49(d,2H,J=8.23Hz)、7.91(d,2H,J
=8.23Hz)。
これを無水メタノール20mlに溶解し、次いで無水炭酸カ
リウム0.1gで処理する。混合物を窒素下室温で3時間撹
拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残
渣を減圧蒸留し(60-70℃/0.1mm)、白色固体として4
−エチニル安息香酸tert−ブチル0.75g(2工程合計で7
3%)を得る:m.p.71.5-72℃;NMR(CDC13,80MHz)δ1.62
(s,9H)、3.23(s,1H)、7.55(d,2H,J=8.11H
z)、7.96(d,2H,J=8.11Hz);IR(KBr)3240、2970、
2100、1700、1600、1450、1365、1300、1250、1160、11
15、1015、845及び765cm-1;M/S202M+)、187、157、14
6、129、101、75及び57。
リウム0.1gで処理する。混合物を窒素下室温で3時間撹
拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残
渣を減圧蒸留し(60-70℃/0.1mm)、白色固体として4
−エチニル安息香酸tert−ブチル0.75g(2工程合計で7
3%)を得る:m.p.71.5-72℃;NMR(CDC13,80MHz)δ1.62
(s,9H)、3.23(s,1H)、7.55(d,2H,J=8.11H
z)、7.96(d,2H,J=8.11Hz);IR(KBr)3240、2970、
2100、1700、1600、1450、1365、1300、1250、1160、11
15、1015、845及び765cm-1;M/S202M+)、187、157、14
6、129、101、75及び57。
計算値(C13H14O2):C,77.20;H,6.98 実測値:C,76.86;H,6.79。
例3 5−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニルエチニ
ル)−2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メチル トリエチルアミン30ml中の2−クロロ−5−ヨード−3
−ピリジンカルボン酸メチル0.53g及び4−エチニル安
息香酸tert−ブチル0.4gの溶液にトリフェニルホスフィ
ン0.19g、塩化パラジウム0.06g及びヨウ化第一銅0.03g
を加える。混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱還流す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル放射状クロマ
トグラフィーに付し、溶離液として塩化メチレンを用い
る。プレートから単離される主分画は淡黄色油状物の5
−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニルエチニル)
−2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メチル0.43g(6
5%)を含有していたが、これを放置して結晶化させ
た。この物質のうち少量をヘキサンから再結晶させる:
m.p.123-124℃;NMR(CDC13,300MHz)δ1.63(s,9H)、4.
00(s,3H)、7.61(d,2H,J=8.15Hz)、8.02(d,2H,
J=8.15Hz)、8.33(d,1H,J=2.16Hz)、8.67(d,1H,
J=2.16Hz);IR(KBr)3050、3000、2970、2210、173
0、1700、1600、1530、1420、1360、1325、1285、125
5、1220、1160、1060、845及び765cm-1;M/S373(M++2)、
371(M+)、315、298、282及び256。
ル)−2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メチル トリエチルアミン30ml中の2−クロロ−5−ヨード−3
−ピリジンカルボン酸メチル0.53g及び4−エチニル安
息香酸tert−ブチル0.4gの溶液にトリフェニルホスフィ
ン0.19g、塩化パラジウム0.06g及びヨウ化第一銅0.03g
を加える。混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱還流す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル放射状クロマ
トグラフィーに付し、溶離液として塩化メチレンを用い
る。プレートから単離される主分画は淡黄色油状物の5
−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニルエチニル)
−2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メチル0.43g(6
5%)を含有していたが、これを放置して結晶化させ
た。この物質のうち少量をヘキサンから再結晶させる:
m.p.123-124℃;NMR(CDC13,300MHz)δ1.63(s,9H)、4.
00(s,3H)、7.61(d,2H,J=8.15Hz)、8.02(d,2H,
J=8.15Hz)、8.33(d,1H,J=2.16Hz)、8.67(d,1H,
J=2.16Hz);IR(KBr)3050、3000、2970、2210、173
0、1700、1600、1530、1420、1360、1325、1285、125
5、1220、1160、1060、845及び765cm-1;M/S373(M++2)、
371(M+)、315、298、282及び256。
計算値(C20H18C1NO4):C,64.60;H,4.88;C1,9.53;N,3.7
7。
7。
実測値:C,64.87;H,4.88;N,3.77;C1,9.58。
例4 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン 無水tert−ブタノール30ml中のナトリウム0.11gの溶液
に塩酸グアニジン0.45gを加える。混合物を室温で15分
間撹拌後、5−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニ
ル)エチニル−2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メ
チル0.35gを一度に加える。混合物を窒素下で4時間加
熱還流し、冷却し、エタノールで希釈し、溶媒を減圧除
去する。残渣を水に溶解し、過して、少量の不溶性物
質を除去する。液を3N塩酸溶液で酸性化し、生成する
沈殿物を取し、水洗し、減圧乾燥し、淡黄色固体とし
て2−アミノ−4ヒドロキシ−6−(4−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピ
リミジンを得る:m.p.>260℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ1.5
5(s,9H)、7.71(d,2H,J=8.6Hz)、7.96(d,2H,J
=8.6Hz)、8.36(d,1H,J=2.5Hz)、8.73(d,1H,J=
2.5Hz)。
シカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン 無水tert−ブタノール30ml中のナトリウム0.11gの溶液
に塩酸グアニジン0.45gを加える。混合物を室温で15分
間撹拌後、5−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニ
ル)エチニル−2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸メ
チル0.35gを一度に加える。混合物を窒素下で4時間加
熱還流し、冷却し、エタノールで希釈し、溶媒を減圧除
去する。残渣を水に溶解し、過して、少量の不溶性物
質を除去する。液を3N塩酸溶液で酸性化し、生成する
沈殿物を取し、水洗し、減圧乾燥し、淡黄色固体とし
て2−アミノ−4ヒドロキシ−6−(4−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピ
リミジンを得る:m.p.>260℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ1.5
5(s,9H)、7.71(d,2H,J=8.6Hz)、7.96(d,2H,J
=8.6Hz)、8.36(d,1H,J=2.5Hz)、8.73(d,1H,J=
2.5Hz)。
例5 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフ
ェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン34mgを0℃で塩化水素ガスで飽和されたニトロ
メタン15mlに加える。混合物を1時間撹拌する。無水エ
ーテルを加え、固体を過し、淡黄色固体として2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニル
エチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン27.2mg(62
%)を得る:m.p.>260℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ7.71
(d,2H,J=8.4Hz)、8.00(d,2H,J=8.4Hz)、8.40
(d,1H,J=2.3Hz)、8.75(d,1H,J=2.3Hz)。
ェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン34mgを0℃で塩化水素ガスで飽和されたニトロ
メタン15mlに加える。混合物を1時間撹拌する。無水エ
ーテルを加え、固体を過し、淡黄色固体として2−ア
ミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニル
エチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン27.2mg(62
%)を得る:m.p.>260℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ7.71
(d,2H,J=8.4Hz)、8.00(d,2H,J=8.4Hz)、8.40
(d,1H,J=2.3Hz)、8.75(d,1H,J=2.3Hz)。
例6 2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−ブロモピ
リド〔2,3−d〕ピリミジン 無水ピバル酸75ml中2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−
ブロモピリド〔2,3−d〕ピリミジン21.72gの混合物を
窒素雰囲気下で3時間加熱還流する。暗色反応混合物を
冷却し、無水エーテルを加える。生成する固体を取
し、塩化メチレン溶解し、溶液を焼結漏斗中のシリカゲ
ルに通して過する。シリカゲルパッドを1%メタノー
ル:塩化メチレン混合物で抽出する。液の蒸発によ
り、淡黄色固体として6−ブロモ−2−ピバロイルアミ
ノ−5−デアザ−4(3H)−プテリドン13.58g(46%)
を得た。この物質は次の反応にとって十分に純粋であ
る。少量の固体をベンゼンから再結晶させた:m.p.258-2
60℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.36(s,9H)、8.33(brs,1
H)、8.65(d,1H,J=2.65Hz)、8.92(d,1H,J=2.65H
z);IR(KBr)3250、3190、3100、1670、1610、1550、1
480、1375、1275、1220、1140、1020、950及び815c
m-1。
リド〔2,3−d〕ピリミジン 無水ピバル酸75ml中2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−
ブロモピリド〔2,3−d〕ピリミジン21.72gの混合物を
窒素雰囲気下で3時間加熱還流する。暗色反応混合物を
冷却し、無水エーテルを加える。生成する固体を取
し、塩化メチレン溶解し、溶液を焼結漏斗中のシリカゲ
ルに通して過する。シリカゲルパッドを1%メタノー
ル:塩化メチレン混合物で抽出する。液の蒸発によ
り、淡黄色固体として6−ブロモ−2−ピバロイルアミ
ノ−5−デアザ−4(3H)−プテリドン13.58g(46%)
を得た。この物質は次の反応にとって十分に純粋であ
る。少量の固体をベンゼンから再結晶させた:m.p.258-2
60℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.36(s,9H)、8.33(brs,1
H)、8.65(d,1H,J=2.65Hz)、8.92(d,1H,J=2.65H
z);IR(KBr)3250、3190、3100、1670、1610、1550、1
480、1375、1275、1220、1140、1020、950及び815c
m-1。
計算値(C12H13BrN4O2):C,44.32;H,4.03;N,17.33;Br,24.
58。
58。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
同様に、対応するヨード化合物から収率54%で2−ピバ
ロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−ヨードピリド〔2,
3−d〕ピリミジンが製造される:m.p.272-273℃(CH3C
N);NMR(CDCl3,300MHz)δ1.36(s,9H)、8.29(brs,1
H)、8.83(d,1H,J=2.32Hz)、9.06(d,1H,J=2.32H
z);IR(KBr)3240、3200、3120、2970、1670、1610、1
580、1545、1480、1430、1370、1325、1270、1230、114
0、1020、950、810及び760cm-1。
ロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−ヨードピリド〔2,
3−d〕ピリミジンが製造される:m.p.272-273℃(CH3C
N);NMR(CDCl3,300MHz)δ1.36(s,9H)、8.29(brs,1
H)、8.83(d,1H,J=2.32Hz)、9.06(d,1H,J=2.32H
z);IR(KBr)3240、3200、3120、2970、1670、1610、1
580、1545、1480、1430、1370、1325、1270、1230、114
0、1020、950、810及び760cm-1。
同様に、無水酢酸10ml中2−アミノ−4−ヒドロキシ−
6−ヨードピリド〔2,3−d〕ピリミジン0.52g及び4−
ジメチルアミノピリジン0.03gの混合物を窒素下で3時
間加熱還流する。混合物を室温まで冷却後、無水エーテ
ルを加え、反応混合物を過し、黄褐色固体として2−
アセトアミド−4−ヒドロキシ−6−ヨードピリド〔2,
3−d〕ピリミジン0.52g(87%)を得る:m.p.>280℃;N
MR(DMSO-d6,80MHz)δ2.18(s,3H)、8.67(d,1H,J=
2.5Hz)、9.02(d,1H,J=2.5Hz);M/S330(M+)、315
及び288。
6−ヨードピリド〔2,3−d〕ピリミジン0.52g及び4−
ジメチルアミノピリジン0.03gの混合物を窒素下で3時
間加熱還流する。混合物を室温まで冷却後、無水エーテ
ルを加え、反応混合物を過し、黄褐色固体として2−
アセトアミド−4−ヒドロキシ−6−ヨードピリド〔2,
3−d〕ピリミジン0.52g(87%)を得る:m.p.>280℃;N
MR(DMSO-d6,80MHz)δ2.18(s,3H)、8.67(d,1H,J=
2.5Hz)、9.02(d,1H,J=2.5Hz);M/S330(M+)、315
及び288。
例7 N−(4−エチニルベンゾイル)−L−グルタミン酸ジ
エチル 無水エーテル50ml及び無水テトラヒドロフラン25ml中の
4−エチニル安息香酸(トリフルオロ酢酸での加水分解
により収率84%で4−エチニル安息香酸tert−ブチルか
ら得られる)0.55gの溶液にトリエチルアミン1.58mlを
加える。次いでフェニル・N−フェニルホスホルアミド
クロリデート1.00gを加える。反応混合物を窒素下室温
で0.5時間撹拌した後、L−グルタミン酸ジエチル0.90g
を一度に加える。混合物を更に8時間撹拌する。終了
後、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液と
して1%メタノール:塩化メチレン混合物を用いる。カ
ラムから単離される主分画は油状物としてN−(エチニ
ルベンゾイル)−L−グルタミン酸ジエチル0.68g(54
%)を含有していたが、これは徐々に固化した:NMR(CDC
l3,300MHz)δ1.25(t,3H,J=6.9Hz)、1.33(t,3H,J
=6.9Hz)、2.11-2.60(m,4H)、3.23(s,1H)、4.09
(q,2H,J=6.9Hz)、4.27(l,J=6.9Hz)、4.80(m,
1H)、7.12(d,1H,J=7.2Hz)、7.59(d,2H,J=8.4H
z)、7.81(d,2H,J=8.4Hz);IR(KBr)3330、3280、2
990、1735、1640、1520、1380、1200、1105、1020、855
及び770cm-1。
エチル 無水エーテル50ml及び無水テトラヒドロフラン25ml中の
4−エチニル安息香酸(トリフルオロ酢酸での加水分解
により収率84%で4−エチニル安息香酸tert−ブチルか
ら得られる)0.55gの溶液にトリエチルアミン1.58mlを
加える。次いでフェニル・N−フェニルホスホルアミド
クロリデート1.00gを加える。反応混合物を窒素下室温
で0.5時間撹拌した後、L−グルタミン酸ジエチル0.90g
を一度に加える。混合物を更に8時間撹拌する。終了
後、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液と
して1%メタノール:塩化メチレン混合物を用いる。カ
ラムから単離される主分画は油状物としてN−(エチニ
ルベンゾイル)−L−グルタミン酸ジエチル0.68g(54
%)を含有していたが、これは徐々に固化した:NMR(CDC
l3,300MHz)δ1.25(t,3H,J=6.9Hz)、1.33(t,3H,J
=6.9Hz)、2.11-2.60(m,4H)、3.23(s,1H)、4.09
(q,2H,J=6.9Hz)、4.27(l,J=6.9Hz)、4.80(m,
1H)、7.12(d,1H,J=7.2Hz)、7.59(d,2H,J=8.4H
z)、7.81(d,2H,J=8.4Hz);IR(KBr)3330、3280、2
990、1735、1640、1520、1380、1200、1105、1020、855
及び770cm-1。
例8 N−〔4−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド
〔2,3−d〕ピリミジン−6−イルエチニル)ベンゾイ
ル〕−L−グルタミン酸ジエチル アセトニトリル150ml中の6−ブロモ−2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン
2.0g、N−(4−エチニルベンゾイル)−L−グルタミ
ン酸ジエチル2.1g、トリエチルアミン2.57ml、塩化パラ
ジウム0.11g、トリフェニルホスフィン0.32g及び塩化第
一銅0.05gの混合物を窒素下で2.5時間加熱還流する。最
初に室温まで冷却した際に生成する固体を取し、冷ア
セトニトリルで洗浄して、N−〔4−(2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン
−6−イルエチニル)ベンゾイル〕−L−グルタミン酸
ジエチル1.91gを得るが、これは次の操作にとって十分
純粋である。5%メタノール:塩化メチレンでのシリカ
ゲルクロマトグラフィーによると、以下の物理的性質を
示す:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(t,3H,J
=7.20Hz)、1.33(t,3H,J=7.20Hz)、1.36(s,9
H)、2.14-2.62(m,4H)、4.14(q,2H,J=7.20Hz)、
4.27(q,2H,J=7.20Hz)、4.79-4.86(m,1H)、7.30
(d,1H,J=8.40Hz)、7.63(d,2H,J=8.25Hz)、7.86
(d,2H,J=8.25Hz)、8.51(brs,1H)、8.64(d,1H,J
=2.40Hz)、8.97(d,1H,J=2.40Hz)、12.2(brs,1
H);IR(KBr)3330、3290、2970、1730、1655、1590、1
530、1440、1370、1260、1140、1020、965、925、850、
801及び760cm-1;13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ14.3、27.1、2
7.2、30.7、40.6、52.7、61.1、62.0、87.61、92.71、1
15.1、117.3、125.9、127.4、127.5、132.0、133.9、13
8.7、149.6、157.8、158.6、160.5、166.4、172.1、17
3.5、180.8。
〔2,3−d〕ピリミジン−6−イルエチニル)ベンゾイ
ル〕−L−グルタミン酸ジエチル アセトニトリル150ml中の6−ブロモ−2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン
2.0g、N−(4−エチニルベンゾイル)−L−グルタミ
ン酸ジエチル2.1g、トリエチルアミン2.57ml、塩化パラ
ジウム0.11g、トリフェニルホスフィン0.32g及び塩化第
一銅0.05gの混合物を窒素下で2.5時間加熱還流する。最
初に室温まで冷却した際に生成する固体を取し、冷ア
セトニトリルで洗浄して、N−〔4−(2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン
−6−イルエチニル)ベンゾイル〕−L−グルタミン酸
ジエチル1.91gを得るが、これは次の操作にとって十分
純粋である。5%メタノール:塩化メチレンでのシリカ
ゲルクロマトグラフィーによると、以下の物理的性質を
示す:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(t,3H,J
=7.20Hz)、1.33(t,3H,J=7.20Hz)、1.36(s,9
H)、2.14-2.62(m,4H)、4.14(q,2H,J=7.20Hz)、
4.27(q,2H,J=7.20Hz)、4.79-4.86(m,1H)、7.30
(d,1H,J=8.40Hz)、7.63(d,2H,J=8.25Hz)、7.86
(d,2H,J=8.25Hz)、8.51(brs,1H)、8.64(d,1H,J
=2.40Hz)、8.97(d,1H,J=2.40Hz)、12.2(brs,1
H);IR(KBr)3330、3290、2970、1730、1655、1590、1
530、1440、1370、1260、1140、1020、965、925、850、
801及び760cm-1;13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ14.3、27.1、2
7.2、30.7、40.6、52.7、61.1、62.0、87.61、92.71、1
15.1、117.3、125.9、127.4、127.5、132.0、133.9、13
8.7、149.6、157.8、158.6、160.5、166.4、172.1、17
3.5、180.8。
計算値(C30H33N5O7):C,62.60;H,5.78;N,12.35。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
例9 2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−エチニル
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン 無水テトラヒドロフラン100ml中2−ピバロイルアミノ
−4−ヒドロキシ−6−トリメチルシリルエチニルピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン1.47gの溶液に窒素下0℃でテ
トラヒドロフラン中1Mテトラブチルアンモニウムフルオ
リド4.75mlを加える。5分間後、反応混合物を室温まで
加熱し、次いで2時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣をシリカゲルの小パッドに通過させ、1%メタノー
ル:塩化メチレン溶液で溶離する。液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル放射状クロマトグラフィーによって更
に精製する。プレートから単離された主分画は、黄白色
固体として2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6
−エチニルピリド〔2,3−d〕ピリミジン1.20g(100
%)を含有していた:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ
1.36(s,9H)、3.31(s,1H)、8.39(brs,1H)、8.60
(d,1H,J=1.99Hz)、8.49(d,1H,J=1.99Hz);IR(K
Br)3300、3200、2980、1670、1620、1550、1470、144
5、1380、1325、1280、1240、1140、1025及び970cm-1。
ピリド〔2,3−d〕ピリミジン 無水テトラヒドロフラン100ml中2−ピバロイルアミノ
−4−ヒドロキシ−6−トリメチルシリルエチニルピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン1.47gの溶液に窒素下0℃でテ
トラヒドロフラン中1Mテトラブチルアンモニウムフルオ
リド4.75mlを加える。5分間後、反応混合物を室温まで
加熱し、次いで2時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣をシリカゲルの小パッドに通過させ、1%メタノー
ル:塩化メチレン溶液で溶離する。液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル放射状クロマトグラフィーによって更
に精製する。プレートから単離された主分画は、黄白色
固体として2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6
−エチニルピリド〔2,3−d〕ピリミジン1.20g(100
%)を含有していた:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ
1.36(s,9H)、3.31(s,1H)、8.39(brs,1H)、8.60
(d,1H,J=1.99Hz)、8.49(d,1H,J=1.99Hz);IR(K
Br)3300、3200、2980、1670、1620、1550、1470、144
5、1380、1325、1280、1240、1140、1025及び970cm-1。
2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−トリメチ
ルシリルエチニルピリド〔2,3−d〕ピリミジンは、例2
Bと同様に、2−ピバロイルアミノ−2−ヒドロキシ−
6−ブロモピリド〔2,3−d〕ピリミジン及びトリメチ
ルシリルアセチレンから収率81%で製造される:m.p.>2
50℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ0.29(s,9H)、1.35(s,9
H)、8.36(brs,1H)、8.57(d,1H,J=2.45Hz)、8.92
(d,1H,J=2.45Hz);IR(KBr)3200、2970、2170、168
0、1620、1545、1475、1440、1380、1275、1250、114
5、930及び845cm-1。
ルシリルエチニルピリド〔2,3−d〕ピリミジンは、例2
Bと同様に、2−ピバロイルアミノ−2−ヒドロキシ−
6−ブロモピリド〔2,3−d〕ピリミジン及びトリメチ
ルシリルアセチレンから収率81%で製造される:m.p.>2
50℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ0.29(s,9H)、1.35(s,9
H)、8.36(brs,1H)、8.57(d,1H,J=2.45Hz)、8.92
(d,1H,J=2.45Hz);IR(KBr)3200、2970、2170、168
0、1620、1545、1475、1440、1380、1275、1250、114
5、930及び845cm-1。
例10 N−(4−ブロモベンゾイル)−L−グルタミン酸ジエ
チル 乾燥塩化メチレン50ml中の4−ブロモベンゾイルクロリ
ド0.92g及びL−グルタミン酸ジエチル1.0gの混合物に
トリエチルアミン1.16mlを加える。反応混合物を窒素下
で一夜撹拌する。標準的操作後、塩化メチレン溶液を減
圧濃縮し、残渣をヘキサンから再結晶し、白色固体とし
て分析的に純粋なN−(4−ブロモベンゾイル)−L−
グルタミン酸ジエチル0.68g(46%)を得る:m.p.82.5-8
3.5℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.26(t,3H,J=6.9Hz)、
1.33(t,3H,J=6.9Hz)、2.11-2.60(m,4H)、4.14
(q,2H,J=6.9Hz)、4.27(q,2H,J=6.9Hz)、4.78
(m,1H)、7.14(d,1H,J=7.2Hz)、7.61(d,2H,J=
8.4Hz)、7.73(d,2H,J=8.4Hz);IR(KBr)3320、298
0、1745、1720、1635、1520、1375、1300及び1200c
m-1。
チル 乾燥塩化メチレン50ml中の4−ブロモベンゾイルクロリ
ド0.92g及びL−グルタミン酸ジエチル1.0gの混合物に
トリエチルアミン1.16mlを加える。反応混合物を窒素下
で一夜撹拌する。標準的操作後、塩化メチレン溶液を減
圧濃縮し、残渣をヘキサンから再結晶し、白色固体とし
て分析的に純粋なN−(4−ブロモベンゾイル)−L−
グルタミン酸ジエチル0.68g(46%)を得る:m.p.82.5-8
3.5℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.26(t,3H,J=6.9Hz)、
1.33(t,3H,J=6.9Hz)、2.11-2.60(m,4H)、4.14
(q,2H,J=6.9Hz)、4.27(q,2H,J=6.9Hz)、4.78
(m,1H)、7.14(d,1H,J=7.2Hz)、7.61(d,2H,J=
8.4Hz)、7.73(d,2H,J=8.4Hz);IR(KBr)3320、298
0、1745、1720、1635、1520、1375、1300及び1200c
m-1。
計算値(C16H20BrNO5):C,49.75;H,5.22;N,3.63;Br,20.6
9。
9。
実測値:C,49.70;H,5.15;N,3.65;Br,20.90。
N−(4−ヨードベンゾイル)−L−グルタミン酸ジエ
チルは、同様の方法により収率56%で4−ヨードベンゾ
イルクロリド及びL−グルタミン酸ジエチルから製造さ
れる:m.p.105-106℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.26(t,3H,
J=7.2Hz)、1.33(t,3H,J=7.2Hz)、2.11-2.60(m,
4H)、4.14(q,2H,J=7.2Hz)、4.78(m,1H)、7.15
(d,1H,J=7.2Hz)、7.58(d,2H,J=8.4Hz)、7.83
(d,2H,J=8.4Hz)。
チルは、同様の方法により収率56%で4−ヨードベンゾ
イルクロリド及びL−グルタミン酸ジエチルから製造さ
れる:m.p.105-106℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.26(t,3H,
J=7.2Hz)、1.33(t,3H,J=7.2Hz)、2.11-2.60(m,
4H)、4.14(q,2H,J=7.2Hz)、4.78(m,1H)、7.15
(d,1H,J=7.2Hz)、7.58(d,2H,J=8.4Hz)、7.83
(d,2H,J=8.4Hz)。
例11 N−4−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イルエチニル)ベンゾ
イル−L−グルタミン酸ジエチル アセトニトリル75ml中の2−ピバロイルアミノ−4−ヒ
ドロキシ−6−エチニルピリド〔2,3−d〕ピリミジン
0.68g、N−(4−ヨードベンゾイル)−L−グルタミ
ン酸ジエチル 1.20g、トリエチルアミン0.35ml、塩化パラジウム0.04
g、トリフェニルホスフィン0.13g及びヨウ化第一銅0.02
gの混合物を窒素下で3.5時間加熱還流する。反応混合物
を冷却し、固体を回収し、酢酸エチルで摩砕し、過す
る。固体をエタノールから再結晶し、N−4−(2−ピ
バロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン−6−イルエチニル)ベンゾイル−L−グルタ
ミン酸ジエチルを得る:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)
δ1.25(t,3H,J=7.20Hz)、1.33(t,3H,J=7.20H
z)、1.36(s,9H)、2.14-2.62(m,4H)、4.14(q,2
H,J=7.20Hz)、4.27(q,2H,J=7.20Hz)、4.79-4.86
(m,1H)、7.30(d,1H,J=8.40Hz)、7.63(d,2H,J
=8.25Hz)、7.86(d,2H,J=8.25Hz)、8.51(brs,1
H)、8.64(d,1H,J=2.40Hz)、8.97(d,1H,J=2.40H
z)、12.2(brs,1H);IR(KBr)3330、3290、2970、173
0、1655、1590、1530、1440、1370、1260、1140、102
0、965、925、850、810及び760cm-1;13C-NMR(CDCl3,75M
Hz)δ14.3、27.1、27.2、30.7、40.6、52.7、61.1、62.
0、87.61、92.71、115.1、117.3、125.9、127.4、127.
5、132.0、133.9、138.7、149.6、157.8、158.6、160.
5、166.4、172.1、173.5、180.8。
ド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イルエチニル)ベンゾ
イル−L−グルタミン酸ジエチル アセトニトリル75ml中の2−ピバロイルアミノ−4−ヒ
ドロキシ−6−エチニルピリド〔2,3−d〕ピリミジン
0.68g、N−(4−ヨードベンゾイル)−L−グルタミ
ン酸ジエチル 1.20g、トリエチルアミン0.35ml、塩化パラジウム0.04
g、トリフェニルホスフィン0.13g及びヨウ化第一銅0.02
gの混合物を窒素下で3.5時間加熱還流する。反応混合物
を冷却し、固体を回収し、酢酸エチルで摩砕し、過す
る。固体をエタノールから再結晶し、N−4−(2−ピ
バロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピ
リミジン−6−イルエチニル)ベンゾイル−L−グルタ
ミン酸ジエチルを得る:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)
δ1.25(t,3H,J=7.20Hz)、1.33(t,3H,J=7.20H
z)、1.36(s,9H)、2.14-2.62(m,4H)、4.14(q,2
H,J=7.20Hz)、4.27(q,2H,J=7.20Hz)、4.79-4.86
(m,1H)、7.30(d,1H,J=8.40Hz)、7.63(d,2H,J
=8.25Hz)、7.86(d,2H,J=8.25Hz)、8.51(brs,1
H)、8.64(d,1H,J=2.40Hz)、8.97(d,1H,J=2.40H
z)、12.2(brs,1H);IR(KBr)3330、3290、2970、173
0、1655、1590、1530、1440、1370、1260、1140、102
0、965、925、850、810及び760cm-1;13C-NMR(CDCl3,75M
Hz)δ14.3、27.1、27.2、30.7、40.6、52.7、61.1、62.
0、87.61、92.71、115.1、117.3、125.9、127.4、127.
5、132.0、133.9、138.7、149.6、157.8、158.6、160.
5、166.4、172.1、173.5、180.8。
計算値(C30H33N5O7):C,62.60;H,5.78;N,12.35。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
例12 2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−te
rt−ブトキシカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,
3−d〕ピリミジン アセトニトリル150ml中の2−ピバロイルアミノ−4−
ヒドロキシ−6−ブロモピリド〔2,3−d〕ピリミジン
2.0g(例6に従い製造される)、4−エチニル安息香酸
tert−ブチル1.31g、トリエチルアミン2.57ml、塩化パ
ラジウム0.11g、トリフェニルホスフィン0.32及びヨウ
化第一銅0.05gの混合物を窒素下で2.5時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴中で冷却
する。固体を回収し、少量の冷アセトニトリルで洗浄
し、淡黄色粉末として2−ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−6−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニル
エチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン1.91g(69%)
を得るが、これは次の反応にとって十分純粋である。少
量のこの固体のサンプルは、溶難剤として5%メタノー
ル:塩化メチレン混合物を用いシリカゲルクロマトグラ
フィーによって更に精製したところ、以下の物理的性質
を有していた:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.37
(s,9H)、1.63(s,9H)、7.61(d,2H,J=8.50H
z)、8.02(d,2H,J=8.50Hz)、8.42(brs,1H)、8.66
(わずかにbrs,9.01(わずかにbrs,1H);IR(KBr)320
0、2980、1710、1670、1600、1545、1440、1375、129
0、1140及び770cm-1。
rt−ブトキシカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,
3−d〕ピリミジン アセトニトリル150ml中の2−ピバロイルアミノ−4−
ヒドロキシ−6−ブロモピリド〔2,3−d〕ピリミジン
2.0g(例6に従い製造される)、4−エチニル安息香酸
tert−ブチル1.31g、トリエチルアミン2.57ml、塩化パ
ラジウム0.11g、トリフェニルホスフィン0.32及びヨウ
化第一銅0.05gの混合物を窒素下で2.5時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴中で冷却
する。固体を回収し、少量の冷アセトニトリルで洗浄
し、淡黄色粉末として2−ピバロイルアミノ−4−ヒド
ロキシ−6−(4−tert−ブトキシカルボニルフェニル
エチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン1.91g(69%)
を得るが、これは次の反応にとって十分純粋である。少
量のこの固体のサンプルは、溶難剤として5%メタノー
ル:塩化メチレン混合物を用いシリカゲルクロマトグラ
フィーによって更に精製したところ、以下の物理的性質
を有していた:m.p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.37
(s,9H)、1.63(s,9H)、7.61(d,2H,J=8.50H
z)、8.02(d,2H,J=8.50Hz)、8.42(brs,1H)、8.66
(わずかにbrs,9.01(わずかにbrs,1H);IR(KBr)320
0、2980、1710、1670、1600、1545、1440、1375、129
0、1140及び770cm-1。
又は、アセトニトリル20ml中の2−ピバロイルアミノ−
4−ヒドロキシ−6−エチニルピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン0.15g、4−ブロモ安息香酸tert−ブチル0.16g、
トリエチルアミン0.23ml、塩化パラジウム0.01g、トリ
フェニルホスフィン0.03g及びヨウ化第一銅0.01gの混合
物を窒素下で4時間加熱還流する。冷却後、反応混合物
を過して褐色固体0.18gを得るが、溶離剤として5%
メタノール:塩化メチレン溶液を用い放射状クロマトグ
ラフィーによって更に精製する。プレートから単離され
る主分画は黄色固体を含有していたが、これを酢酸エチ
ルで摩砕し、上記物理的性質をもつ2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−(4−tert−ブトキシカルボ
ニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン
0.1g(40%)を得た。
4−ヒドロキシ−6−エチニルピリド〔2,3−d〕ピリ
ミジン0.15g、4−ブロモ安息香酸tert−ブチル0.16g、
トリエチルアミン0.23ml、塩化パラジウム0.01g、トリ
フェニルホスフィン0.03g及びヨウ化第一銅0.01gの混合
物を窒素下で4時間加熱還流する。冷却後、反応混合物
を過して褐色固体0.18gを得るが、溶離剤として5%
メタノール:塩化メチレン溶液を用い放射状クロマトグ
ラフィーによって更に精製する。プレートから単離され
る主分画は黄色固体を含有していたが、これを酢酸エチ
ルで摩砕し、上記物理的性質をもつ2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−(4−tert−ブトキシカルボ
ニルフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン
0.1g(40%)を得た。
例13 2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カ
ルボキシフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン 2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−te
rt−ブトキシカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,
3−d〕ピリミジン1gを0℃において塩化水素ガスで飽
和されたニトロメタン25mlに加える。0℃で撹拌後、反
応混合物を室温まで戻し、更に1時間撹拌する。懸濁液
を無水エーテルで希釈し、吸引過する。回収された固
体をエーテル、メタノール及び再度エーテルで洗浄し、
次いで減圧乾燥し、黄色粉末として2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニルエ
チニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン0.81gを得る:m.
p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(s,9H)、7.72
(d,2H,J=8.02Hz)、7.98(d,2H,J=8.02Hz)、8.52
(d,1H,J=2.01Hz)、9.01(d,1H,J=2.01Hz);IR(K
Br)3420、3000、1725、1680、1425、1405、1360、125
0、1130、1020及び800cm-1。
ルボキシフェニルエチニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン 2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−6−(4−te
rt−ブトキシカルボニルフェニルエチニル)ピリド〔2,
3−d〕ピリミジン1gを0℃において塩化水素ガスで飽
和されたニトロメタン25mlに加える。0℃で撹拌後、反
応混合物を室温まで戻し、更に1時間撹拌する。懸濁液
を無水エーテルで希釈し、吸引過する。回収された固
体をエーテル、メタノール及び再度エーテルで洗浄し、
次いで減圧乾燥し、黄色粉末として2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニルエ
チニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン0.81gを得る:m.
p.>250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(s,9H)、7.72
(d,2H,J=8.02Hz)、7.98(d,2H,J=8.02Hz)、8.52
(d,1H,J=2.01Hz)、9.01(d,1H,J=2.01Hz);IR(K
Br)3420、3000、1725、1680、1425、1405、1360、125
0、1130、1020及び800cm-1。
又は、例5に記載の如く製造される2−アミノ−4−ヒ
ドロキシ−6−〔(4−カルボキシフェニル)エチニ
ル〕ピリド〔2,3−d〕ピリミジンを例6の操作に従い
還流中の無水ピバル酸中で加熱し、2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−〔(4−カルボキシフェニ
ル)エチニル〕ピリド〔2,3−d〕ピリミジンを得る。
ドロキシ−6−〔(4−カルボキシフェニル)エチニ
ル〕ピリド〔2,3−d〕ピリミジンを例6の操作に従い
還流中の無水ピバル酸中で加熱し、2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−〔(4−カルボキシフェニ
ル)エチニル〕ピリド〔2,3−d〕ピリミジンを得る。
例14 N−4−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イルエチニル)ベンゾ
イル−L−グルタミン酸ジエチル 乾燥N−メチルピロリドン5ml中の2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニルエ
チニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン0.09g及びN−メ
チルモルホリン0.07mlの溶液にフェニル・N−フェニル
ホスホルアミドクロリデート0.09gを加える。反応混合
物を窒素雰囲気下室温で20分間撹拌した後、L−グルタ
ミン酸ジエチル塩酸塩0.08gを加え、混合物を更に24時
間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム及
び水の間で分配する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮する。残渣を繰返しシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶離液として2%メタノール:塩
化メチレンを用いる。単離される主分画はN−4−(2
−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−6イルエチニル)ベンゾイル−L−グ
ルタミン酸ジエチル0.05g(38%)を含有していたが、
これは例8及び11で報告されたものと同様の物理的性
質、m.p.>250℃を有している。
ド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イルエチニル)ベンゾ
イル−L−グルタミン酸ジエチル 乾燥N−メチルピロリドン5ml中の2−ピバロイルアミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−(4−カルボキシフェニルエ
チニル)ピリド〔2,3−d〕ピリミジン0.09g及びN−メ
チルモルホリン0.07mlの溶液にフェニル・N−フェニル
ホスホルアミドクロリデート0.09gを加える。反応混合
物を窒素雰囲気下室温で20分間撹拌した後、L−グルタ
ミン酸ジエチル塩酸塩0.08gを加え、混合物を更に24時
間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム及
び水の間で分配する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮する。残渣を繰返しシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶離液として2%メタノール:塩
化メチレンを用いる。単離される主分画はN−4−(2
−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−
d〕ピリミジン−6イルエチニル)ベンゾイル−L−グ
ルタミン酸ジエチル0.05g(38%)を含有していたが、
これは例8及び11で報告されたものと同様の物理的性
質、m.p.>250℃を有している。
例15 N−〔4−〔2−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミ
ン酸ジエチル トリフルオロ酢酸30ml中のN−〔4−(2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン
−6−イルエチニル)ベンゾイル〕−L−グルタミン酸
ジエチル0.59g及び5%パラジウム活性炭1.5gの混合物
を室温で24.5時間53psi(約3.7kg/cm2)で水素添加す
る。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、セライト(Ce
lite)で過する。溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メ
チレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶離
液として4%メタノール:塩化メチレン混合物を用い
る。溶出液の蒸発により、白色固体としてN−〔4−
〔2−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−
イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸ジエチ
ル0.60g(100%)を得る:m.p.>250℃:NMR(CDCl3,300MH
z)δ1.22(t,3H,J=7.20Hz)、1.29(s,9H)、1.30
(t,3H,J=7.20Hz)1.61-3.35(m,13H)、4.11(q,2
H,J=7.20Hz)、4.23(q,2H,J=7.20Hz)、4.77-4.84
(m,1H)、5.15(brs,1H)、7.17(d,1H,J=7.50H
z)、7.23(d,2H,J=8.10Hz)、8.56(brs,1H);IR(K
Br)3400、3280、2980、1735、1630、1570、1460、139
0、1350、1310、1200、1155、1025、930及び800cm-1。
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミ
ン酸ジエチル トリフルオロ酢酸30ml中のN−〔4−(2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシピリド〔2,3−d〕ピリミジン
−6−イルエチニル)ベンゾイル〕−L−グルタミン酸
ジエチル0.59g及び5%パラジウム活性炭1.5gの混合物
を室温で24.5時間53psi(約3.7kg/cm2)で水素添加す
る。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、セライト(Ce
lite)で過する。溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メ
チレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶離
液として4%メタノール:塩化メチレン混合物を用い
る。溶出液の蒸発により、白色固体としてN−〔4−
〔2−(2−ピバロイルアミノ−4−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−
イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸ジエチ
ル0.60g(100%)を得る:m.p.>250℃:NMR(CDCl3,300MH
z)δ1.22(t,3H,J=7.20Hz)、1.29(s,9H)、1.30
(t,3H,J=7.20Hz)1.61-3.35(m,13H)、4.11(q,2
H,J=7.20Hz)、4.23(q,2H,J=7.20Hz)、4.77-4.84
(m,1H)、5.15(brs,1H)、7.17(d,1H,J=7.50H
z)、7.23(d,2H,J=8.10Hz)、8.56(brs,1H);IR(K
Br)3400、3280、2980、1735、1630、1570、1460、139
0、1350、1310、1200、1155、1025、930及び800cm-1。
計算値(C30H37N5O7):C,61.73;H,7.08;N,12.00。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
例16 N−〔4−〔2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−
イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸 メタノール50ml中のN−〔4−〔2−(2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル〕ベンゾ
イル〕−L−グルタミン酸ジエチル0.53g、1N水酸化ナ
トリウム溶液3mlからなる溶液を室温で70時間撹拌す
る。混合物を酢酸で酸性化し、生成する固体を取し、
メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、既知のN−〔4−
〔2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エ
チル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸0.20g(50%)
を得る。
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−
イル)エチル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸 メタノール50ml中のN−〔4−〔2−(2−ピバロイル
アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エチル〕ベンゾ
イル〕−L−グルタミン酸ジエチル0.53g、1N水酸化ナ
トリウム溶液3mlからなる溶液を室温で70時間撹拌す
る。混合物を酢酸で酸性化し、生成する固体を取し、
メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、既知のN−〔4−
〔2−(2−アミノ−4−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−d〕ピリミジン−6−イル)エ
チル〕ベンゾイル〕−L−グルタミン酸0.20g(50%)
を得る。
Claims (1)
- 【請求項1】1下記式の化合物: 〔上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2 又はOR2である; R2は水素又はカルボン酸保護基である; R4は水素又はアミノ保護基である; Z1は、Z2から独立している場合には水素である;及び Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである;或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である〕 の製造方法であって、 不飽和化合物をパラジウム触媒の存在下ハロゲン化芳香
族化合物と反応せしめる工程を含み、 上記ハロゲン化芳香族化合物が、下記式のピリド〔2,3
−d〕ピリミジン: 〔上記式中、 R4は上記と同義である;及び Xはブロモ又はヨードである〕; であり、かつ 上記不飽和化合物が下記式の安息香酸誘導体: 〔上記式中、Z1,Z2及びR1は上記と同義である) であることを特徴とする上記方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/922,511 US4818819A (en) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
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---|---|
JPS63183580A JPS63183580A (ja) | 1988-07-28 |
JPH07103120B2 true JPH07103120B2 (ja) | 1995-11-08 |
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---|---|---|---|
JP62265194A Expired - Fee Related JPH07103120B2 (ja) | 1986-10-20 | 1987-10-20 | 縮合ピリジン化合物類の製造方法 |
JP7089769A Expired - Fee Related JP2558086B2 (ja) | 1986-10-20 | 1995-04-14 | 縮合ピリジン化合物類の製造方法 |
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JP7089769A Expired - Fee Related JP2558086B2 (ja) | 1986-10-20 | 1995-04-14 | 縮合ピリジン化合物類の製造方法 |
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Country | Link |
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EP (1) | EP0265126B1 (ja) |
JP (2) | JPH07103120B2 (ja) |
AT (1) | ATE104297T1 (ja) |
CA (1) | CA1301157C (ja) |
DE (1) | DE3789599T2 (ja) |
ES (1) | ES2062985T3 (ja) |
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US4902796A (en) * | 1986-10-20 | 1990-02-20 | The Trustees Of Princeton University | 6-alkenyl and ethynyl derivatives of 2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidines |
US5008391A (en) * | 1989-07-07 | 1991-04-16 | Eli Lilly And Company | Enantioselective synthesis of antifolates |
US5028608A (en) * | 1989-12-11 | 1991-07-02 | The Trustees Of Princeton University | N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives |
IL96531A (en) * | 1989-12-11 | 1995-08-31 | Univ Princeton | History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them) |
US6762188B1 (en) | 1990-06-19 | 2004-07-13 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds |
GB9013615D0 (en) | 1990-06-19 | 1990-08-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical compounds |
US5426187A (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-5-substituted ethynylpyrrolo [2,3-d]pyrimidine intermediates |
ATE212632T1 (de) * | 1995-09-08 | 2002-02-15 | Univ Princeton | Nicht-klassische antifolate |
JP4164028B2 (ja) | 2001-10-12 | 2008-10-08 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
US6962922B2 (en) * | 2001-10-12 | 2005-11-08 | Warner-Lambert Company Llc | Alkynylated quinazoline compounds |
SV2003001289A (es) * | 2001-10-12 | 2003-06-24 | Warner Lambert Co | Compuestos pirimidina de anillo fusionado alquinilado |
WO2003033477A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Warner-Lambert Company Llc | Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor |
US6747147B2 (en) | 2002-03-08 | 2004-06-08 | Warner-Lambert Company | Oxo-azabicyclic compounds |
US6894057B2 (en) * | 2002-03-08 | 2005-05-17 | Warner-Lambert Company | Oxo-azabicyclic compounds |
US20040006077A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Bernard Gaudilliere | Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors |
AU2002331362A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | New alkynylated quinazolin compounds as mmp-13 inhibitors |
AU2003281168A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib |
AU2003249505A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib |
WO2005016926A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors |
GB0428475D0 (en) * | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
GB0503506D0 (en) * | 2005-02-21 | 2005-03-30 | 4 Aza Bioscience Nv | Substituted pyrido(2,3-d) pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
WO2006135993A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c. |
US8338435B2 (en) * | 2006-07-20 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections |
TW200840584A (en) * | 2006-12-26 | 2008-10-16 | Gilead Sciences Inc | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3856959A (en) * | 1972-07-24 | 1974-12-24 | Department Of Health Education | Inhibition of leukemia utilizing 5-methyltetrahydrohomofolate |
BE852095A (fr) * | 1976-03-05 | 1977-07-01 | Stanford Research Inst | Composition pharmaceutique pour le traitement de la leucemie et de tumeurs |
US4393064A (en) * | 1976-03-05 | 1983-07-12 | Sri International | Process and composition for treatment of leukemia and process for preparing the same |
US4172200A (en) * | 1978-06-15 | 1979-10-23 | Southern Research Institute | Process for the preparation of 10-deazaaminopterin and related compounds |
EP0031237B1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-10-17 | National Research Development Corporation | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
US4512992A (en) * | 1980-06-13 | 1985-04-23 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment with dialkoxy pyridopyrimidine compounds |
US4431805A (en) * | 1981-09-25 | 1984-02-14 | Southern Research Institute | Pyrido[2,3-d]-pyrimidines |
US4526964A (en) * | 1982-01-11 | 1985-07-02 | Southern Research Institute | 2,4-Diamino-6-(hydroxymethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine |
US4536575A (en) * | 1982-01-11 | 1985-08-20 | Southern Research Institute | 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino |
US4460591A (en) * | 1982-08-26 | 1984-07-17 | Sri International | 8,10-Dideazaminopterins |
US4532241A (en) * | 1982-08-26 | 1985-07-30 | Sri International | 8,10-Dideazaminopterins |
US4432981A (en) * | 1982-11-05 | 1984-02-21 | Sterling Drug Inc. | 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones |
JPS61500845A (ja) * | 1983-12-27 | 1986-05-01 | エス・ア−ル・アイ・インタ−ナシヨナル | 8,10―ジデアザミノプテリン及び抗白血病剤組成物 |
ZA861235B (en) * | 1985-03-08 | 1986-10-29 | Univ Princeton | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives |
-
1986
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