JPH07103120B2 - 縮合ピリジン化合物類の製造方法 - Google Patents

縮合ピリジン化合物類の製造方法

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JPH07103120B2
JPH07103120B2 JP62265194A JP26519487A JPH07103120B2 JP H07103120 B2 JPH07103120 B2 JP H07103120B2 JP 62265194 A JP62265194 A JP 62265194A JP 26519487 A JP26519487 A JP 26519487A JP H07103120 B2 JPH07103120 B2 JP H07103120B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Catalysts (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、既知治療剤の製造方法及びこの方法で有用な
化学中間体に関する。
発明の背景 下記式の化合物類： （上記式中、Z2は水素、メチル又はエチルである）は広
域スペクトル抗腫瘍剤である（公開PCT出願第W086/0518
1号明細書参照）。代表的なＮ−〔４−〔２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸は18工程の合成を経て既に製造
されており、そこでは２−（保護アミノ）−４−ヒドロ
キシ−６−〔２−（４−カルボキシフェニル）エテニ
ル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンがペプチド縮合技術
によってＬ−グルタミン酸ジエステルと結合せしめられ
る。得られるＮ−〔４−〔２−（２−保護アミノ−４−
ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）
エテニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジアルキル
は次いで水素添加され、しかる後保護基がはずされる
〔テーラーら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー、第28巻、第７号、第914頁、1985年（Taylor
et al.,Journal of Medicinal Chemistry 28:7,914（19
85））参照〕。
具体的な説明 本発明は、前記化合物類の合成に有用な重要な中間体
類、特に下記式の中間体類の簡略化された製造方法も包
含する： 〔上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である； R2は水素又はカルボン酸保護基である； R4は水素又はアミノ保護基である； Z1は、Z2から独立している場合には水素である；及び Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである；或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合であ
る〕。
Z1が水素で、Z2が水素、メチル又はエチルである式Ｉに
属するいくつかの化合物類はPCT出願第W086/05181号明
細書から公知であり；Z1及びZ2が炭素−炭素結合である
他の化合物類は新規であって本発明の一部を構成する。
本発明の方法は、パラジウム触媒の存在下で（以下で定
義される）不飽和化合物を（同様に以下で定義される）
ハロゲン化芳香族化合物と反応せしめる工程を含む。反
応にはいくつかの異なる態様があるが、しかしながらこ
れらの各々は、パラジウム錯体及びハロゲン化芳香族化
合物から製造されかつ不飽和化合物と反応する有機パラ
ジウム反応剤を用いるという共通点を有する。
パラジウム錯体とは、アリールハライド類及びアリル性
アルコール類の反応において既に用いられていたもので
あり、これらは例えばメルポラーら、ジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー、第41巻、第２号、第26
5頁、1976年〔Melpoler et al.,Journal of Organic Ch
emistry,41,No.2,265,1976〕；チョーク（Chalk）ら、
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第41
巻、第７号、第1206頁、1976年；アライら、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第15巻、
第351頁、1978年〔Arai et al.,Journal of Heterocycl
ic Chemistry,15,351（1978）〕；タムルら、テトラヘ
ドロン・ペーパーズ、第10巻、第919頁、1978年〔Tamur
u et al.,Tetrahedron Papers,10,919（1978）〕；テト
ラヘドロン（Tetrahedron）第35巻、第329頁、1979年に
記載されている。特に有用なものは、サカモト、シンセ
シス、1983年、第312頁〔Sakamoto,Synthesis,1983,31
2〕のパラジウム／三置換ホスフィン錯体；例えば、ト
リフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン又は
トリアルキルホスフィンのような三置換ホスフィン；酢
酸パラジウム等のパラジウム塩又は塩化パラジウム等の
ハロゲン化パラジウム；及びヨウ化第一銅等のハロゲン
化第一銅である。
反応は、好ましくは、酸受容体として作用する例えばト
リエチルアミン又はジエチルアミンのような二級又は三
級アミン少なくとも１モル当量の存在下、かつ不活性雰
囲気下で、場合によりアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン等の不活性極性溶媒の存
在下で行なわれる。特に好ましいのは、反応剤のためだ
けではなく酸受容体及び生成する酸から形成される塩の
ためにもなる溶媒として作用するアセトニトリルの使用
である。適度の高温、例えば約75〜125℃、好ましくは1
00℃以下の温度が一般に有利である。
下記４つの態様は前記パラジウム触媒を利用するもので
あり、反応剤として使用されるハロゲン化芳香族化合物
及び不飽和化合物の種類において異なる。本発明で使用
されるハロゲン化芳香族化合物としては、ハロゲン化ピ
リジン類、縮合ハロゲン化ピリジン類及びハロゲン化安
息香酸誘導体がある。不飽和化合物としては、アルケン
類及びアルキン類の双方、並びにアルケニル又はアルキ
ニル基で置換されたピリジン類、縮合ピリジン類及び安
息香酸誘導体がある。
第一の態様において、ハロゲン化芳香族化合物は下記式
のピリジンである： 〔上記式中、 Ｙはアミノ又はヌクレオフュージ（nucleofuge）であ
る； Ｘはブロモ又はヨードである；及び R3は炭素原子１〜４個のアルキルである〕。
式IIのハロゲン化芳香族化合物は、下記式の不飽和化合
物と反応せしめられる： 〔上記式中、 Z1は、Z2から独立している場合には水素である； Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである；或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である；
及び Ｑは三置換シリル基又は下記式のヘンゾイル基： （上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である；及び R2はカルボン酸保護基である） である〕。
第二の態様において、ハロゲン化芳香族化合物は下記式
の縮合ピリジンである： 〔上記式中、 R4は水素又はアミノ保護基である；及び Ｘはブロモ又はヨードである〕。
式IVの化合物は、パラジウム触媒の存在下で、前記式II
Iの不飽和化合物と反応せしめられる。
第三の態様において、ハロゲン化芳香族化合物は下記式
を有し； 〔上記式中、 Ｘはブロモ又はヨードである； R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2又はOR2である；及び R2はカルボン酸保護基である〕、 不飽和化合物は下記式のピリジンである： 〔上記式中、 Ｙはアミノ又はヌクレオフュージである； Z1は、Z2から独立している場合には水素である； Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである；或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である；
及び R3は炭素原子１〜４個のアルキルである〕。
第四の態様において、上記式Ｖのハロゲン化芳香族化合
物は、下記式のピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンと反応せ
しめられる： 〔上記式中、 R4は水素又はアミノ保護基である； Z1は、Z2から独立している場合には水素である； Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
チルである；或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合であ
る〕。
Ｑが４−カルボキシフェニル基である前記第一の態様及
び第三の態様においては、下記式の新規中間体が製造さ
れる： グアニジンと反応せしめられた場合、式VIIIの中間体は
R4が水素である式Ｉの２−アミノ−４−ヒドロキシ−６
−置換ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンに直接変換され
る。
第二及び第四の態様において、式Ｉの化合物は直接形成
される。
上記反応において、R2は好ましくは、メチル、エチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチルのようなアルキル基、又はニ
トロベンジル、４−メトキシベンジメル、ジフェニルメ
チル、トリクロロエチル、１−エトキシエチル、１−エ
チルチオエチル等の別の公知のカルボン酸保護基であ
る。R1がグルタミン酸残基（Ｌ−配置）である場合、典
型的には化合物はジメチル、ジエチル又はジ（tert−ブ
チル）エステルのようなＬ−グルタミン酸ジアルキルエ
ステルとなる。
式IIの化合物類は、既知1,2−ジヒドロ−２−オキソ−
３−ピリジンカルボン酸のエステル化、それぞれ５−ヨ
ードもしくは５−ブロモ−２−オキソ−1,2−ジヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸エステルを得るためのＮ−ヨ
ードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドでの
処理による５−ヨード又は５−ブロモ基の導入、及び適
切なヌクレオフュージによる２−オキソ基の置換；例え
ばオキシ塩化リンでの塩素化によって製造することがで
きる。“ヌクレオフュージ”という語は、求核試薬によ
って置換される慣用的脱離基を意味する〔オルガニック
・ケミストリー・モリソン及びボイド、アリン及びブリ
ューア、第４版、第205頁（Organic Chemistry,Morriso
n and Boyd,Allyn and Breur,4th Edition,p205）参
照〕。代表的ヌクレオフュージとしては、クロロ、ブロ
モ、ヨード、炭素原子10個以下のアリール、アルキルス
ルフィニルもしくはスルホニル基、炭素原子10個以下の
アリールチオもしくはアルキルチオ基、メルカプト、及
び炭素原子10個以下のアルコキシがある。好ましくはＹ
はクロロである。Ｘはブロモ又はヨードであるが、ヨー
ドが好ましい。
式IVの化合物は、ハロゲン化マロンアルデヒド、例えば
ブロモマロンアルデヒドもしくはヨードマロンアルデヒ
ド、好ましくはブロモマロンアルデヒドと2,4−ジアミ
ノ−６−ヒドロキシピリミジンとの縮合によって製造す
ることができる。
あるいは、式IVの化合物は、上記と同様の方法によりグ
アニジンで処理し、次いで場合によりアシル化の如くア
ミノ基を保護することによって、式IIのピリジンから得
ることができる。
式VI及びVIIの化合物は、Ｑが三置換シリル保護基であ
る式IIIの不飽和化合物を用い、次いでシリル基を加水
分解することによって、それぞれ式II及びIVの出発物質
から製造することができる。
本明細書に記載されたアミノ及びカルボン酸保護基は、
例えばグリーン（Greene）、“有機合成における保護
基”ジョン・ウィリー＆サンズ社（John Wiley ＆ Son
s,Inc.）、1981年及びマコーミー（McOmie）、“有機化
学における保護基”プレナム・プレス（Plenum Pres
s）、1983年で記載されているような、慣用的に用いら
れる保護基である。特に好ましいR4保護基は、アセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等のアルカノイル基であ
る。
式Ｉの化合物の接触還元では、下記式の対応する２−ア
ミノ（又は２−保護アミノ）−４−ヒドロキシ−６−置
換−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジ
ンを生じる： 〔上記式中、R4は水素又はアミノ保護基であり、R1及び
R2は前記と同義である〕。
式IXの化合物においてR1が−NH(COOR2)CH2CH2COOR2でで
Z2が水素である場合には、得られる生成物は既知Ｎ−
〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8
−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸の保護誘
導体；例えばＮ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチル（又はその保護アミノ誘導体）であり、
次いでこれは前記のような加水分解又は水素添加分解に
付され、保護基をはずして、既知Ｎ−〔４−〔２−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸を生じる。
あるいは、式IXの化合物においてR1が−OR2でR2がカル
ボン酸保護基である場合には、保護基が例えばニトロメ
タン中塩酸による加水分解のような既知方法ではずさ
れ、２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−６−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを生じる： ２−アミノ基の保護後、即ち例えばＮ−ピバロイル誘導
体への変換後、式IXの化合物はPCT出願第W086/05181号
明細書に記載された方法で保護グルタミン酸誘導体と結
合せしめられる。結合反応では、混合無水物の形成、DC
Cとの処理、又はジフェニルクロロホスホネートの使用
によるカルボン酸の活性化のような、ペプチド結合を形
成させるための慣用的縮合技術を利用する。
式IXのあるいは式Ｘの化合物に変換するための式Ｉの化
合物の水素添加によって、5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン環の６位にキラル中心を生じ
る。Z2が水素以外である場合には、第二のキラル中心が
水素添加の過程で生じる。本発明の一態様においては、
式Ｉの基R1自体がキラル中心を有し、実質上他のものを
含まないそのキラル型の１つとして存在する。このよう
なR1はそれ自体がキラルであるＬ−グルタミン酸基であ
ってもよい。又は、式Ｉの基−OR2におけるR2が、sec−
ブチル、２−メチルブチ−１−イル、１−フェニルエチ
ル、（1R,2S）−（−）エフェドリン、１−ヒドロキシ
プロピ−２−イル、１−エトキシエチル、１−エチルチ
オエチル、及び（1S,2R,5R）−（＋）−イソメントー
ル、（1R,2R,3R,5S）−（−）−イソピノカンフェオー
ル、（Ｓ）−ペリリルアルコール、〔（1S）−エンド〕
−（−）−ボルネオールのようなキラルテルペンアルコ
ールの残基等のキラル基の１つのエナンチオマー型であ
る。保護基R2の単一キラル型を用いた場合には、Z2が水
素である式Ｉの化合物の水素添加によって２種の下記ジ
アステレオマーの混合物を生じる： 上記式中、R2*はR2のキラル型であって、実質上そのエ
ナンチオマーを含有していない。水素添加による生成物
は２種のジアステレオマーの混合物であるが、これらは
それらの異なる溶解性を利用して直接分離することがで
きるため、例えばキラル酸との塩形成のような独立の分
離工程の必要性を要しない。
同様に、Z2がメチル又はエチルである場合にR2*キラル
基を用いると、同様に分離される４種のジアステレオマ
ーの混合物、例えば(R,R,R2*)、(R,S,R2*)、(S,S,R2*)
及び(S,R,R2*)を生じる。
キラルアルコールの残基は次いで個別に分離されたジア
ステレオマーから加水分解によって除去され、しかる後
遊離カルボン酸型として前記のように保護グルタミン酸
誘導体と結合せしめられる。
下記例は本発明の性質を更に明らかにするためのもので
あって、本発明はこれらの態様に限定されると解釈する
べきではない。
例１ ２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸メチ
ル A.2−オキソ−1,2−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
メチル メタノール500ml及びベンゼン300ml中の1,2−ジヒドロ
−２−オキソ−３−ピリジンカルボン酸27.8g、濃硫酸
3.0mlの混合物を還流下2.5時間加熱する。次いでジーン
−スターク（Dean-Stark）トラップを取付け、回収され
る共沸混合物を28時間にわたり25ml分画で周期的に除去
する。残りの溶媒を減圧下蒸発させて除去し、固体残渣
を冷水500mlに懸濁させる。懸濁液を過し（そこから
未反応出発物質を回収することができる）、液を塩化
メチレンで連続的に抽出する。抽出液を減圧下で濃縮
し、白色固体として標題化合物を得るが、ベンゼン1.4L
からの再結晶で２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジン
カルボン酸メチル19.48g（64％）を得る:m.p.148-151
℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ3.72（ｓ,3H）、6.25（dd,1H,
J＝7.1Hz,J＝6.3Hz）、7.64（dd,1H,J＝6.3Hz,J＝2.2H
z）、8.03（dd,1H,J＝7.1Hz,J＝2.2Hz）。
２−オキソ−1,2−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
エチルは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同
様の方法で得られる。
B.5−ヨード−２−オキソ−1,2−ジヒドロ−３−ピリジ
ンカルボン酸メチル 無水塩化メチレン500ml中の２−オキソ−1,2−ジヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸メチル19.48g及びＮ−ヨード
スクシンイミド36.15gの溶液を暗所中窒素雰囲気下で48
時間加熱還流させる。反応混合物を減圧下で150mlに濃
縮し、生成する固体を取し、少量の冷塩化メチレン及
びベンゼンで洗浄し、淡黄色固体として５−ヨード−２
−オキソ−1,2−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メ
チル16.59g（47％）を得る。この物質は次の反応にとっ
て十分に純粋であり、酢酸エチルから再結晶した場合の
性質は以下のとおりである。m.p.190-192℃;NMR（DMSO
−ｄ６,300MHz）δ3.71（ｓ,3H）、7.93（ｄ,1H,J＝2.2
6Hz）、8.10（ｄ,1H,J＝2.26Hz）、IR（KBr）2500-3050
（broad）、1725、1630、1585、1475、1425、1320、126
0、1235、1180、1150、1105、1065、965、875及び800cm
-1;M/S（279,M+）、247、127及び93。
計算値(C7H6INO3):C,30.13;H,2.17;I,45.48;N,5.02。
実測値:C,30.24;H,2.22;I,45.55;N,4.87。
液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン500mlに溶解す
る。有機溶液を10％チオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで摩砕し、過して、更に５−ヨード−２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル5.49g
（15％）を得る。
等量のＮ−ブロモスクシンイミドの使用により、対応す
る５−ブロモ−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルを得る。m.p.181-182℃;NMR(DMSO
-d6,300MHz)δ3.72（ｓ,3H）、7.97（ｄ,1H,J＝2.80H
z）、8.05（ｄ,1H,J＝2.80Hz）;IR（KBr）2500-3200（b
road）、1735、1700、1665、1595、1545、1480、1440、
1370、1190、1160、1120、970、900、及び800cm-1。
C.2−クロロ−５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸メ
チル 操作1:乾燥アセトニトリル100ml中の５−ヨード−1,2−
ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル2.0g、ジエチ
ルアニリン1.6g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド1.64g及び蒸留オキシ塩化リン3.6mlの混合物に水15
滴を加える。混合物を18時間加熱還流する。反応混合物
を室温まで冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチ
レンで溶解し、水で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュシ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、溶離
液として塩化メチレンをを用いる。溶離液の蒸発により
淡黄色固体を得、これを水性エタノールから再結晶し、
白色固体として２−クロロ−５−ヨード−３−ピリジン
カルボン酸メチル1.1g（52％）を得る:m.p.73-73.5℃;N
MR(80MHz,CDC13)δ3.96（ｓ,3H）、8.43（ｄ,1H,J＝2.3
Hz）、8.71（ｄ,1H,J＝2.3Hz）。
操作2:無水塩化メチレン20ml中の乾燥ジメチルホルムア
ミド0.12ml及び蒸留オキシ塩化リン0.14mlの溶液に５−
ヨード−1,2−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチ
ル0.28gを一度に加える。混合物を窒素雰囲気下室温で2
8時間撹拌する。操作１と同様に処理し、再結晶２−ク
ロロ−５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸メチル0.13
g（43％）を得る。
同様に、２−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジンカルボ
ン酸メチルが製造される:m.p.49-50℃;NMR(CDC13,300MH
z)δ3.99（ｓ,3H）、8.32（ｄ,1H,J＝2.86Hz）、8.60
（ｄ,1H,J＝2.86Hz）。２−クロロ−５−ヨード−３−
ピリジンカルボン酸エチル及び２−クロロ−５−ブロモ
−３−ピリジンカルボン酸エチルも同様の方法で製造す
ることができる。
例２ ４−エチニル安息香酸tert−ブチル A.4−ブロモ安息香酸tert−ブチル 乾燥tert−ブタノール5.5g及び乾燥ピリジン7.08gの混
合物に無水塩化メチレン20ml中４−ブロモベンゾイルク
ロリド9.79gの溶液を加える。混合物を窒素下で２日間
撹拌する。次いで反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
有機溶液を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮する。残留油状物を減圧蒸留し、無色油状
物として４−ブロモ安息香酸tert−ブチル8.9g（70％）
を得る:b.p.91-92℃/1.2mm;NMR（CDC1３,80MHz）δ1.59
（ｓ,9H）、7.53（ｄ,2H,J＝8.7Hz）;IR（neat）2970、
1710、1585、1475、1390、1290、1160、1110、1070、84
5及び745cm-1。
計算値(C11H13BrO2):C,51.38;H,5.09;Br,31.08。
実測値:C,51.41;H,5.36;Br,30.38。
B.4−エチニル安息香酸tert−ブチル 無水トリエチルアミン15ml中の４−ブロモ安息香酸tert
−ブチル1.31g、トリメチルシリルアセチレン1.0g、酢
酸パラジウム10mg及びトリフェニルホスフィン15.6mgの
混合物をシールされた容器中100℃で16時間加熱する。
室温まで冷却後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
水で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧除去する。暗色残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、溶離液として
10％酢酸エチル−ヘキサン混合物を用い、暗色油状物の
４−（トリメチルシリルエチニル）安息香酸tert−ブチ
ルを得る:NMR(CDC13,300MHz)δ0.26（ｓ,9H）、1.59
（ｓ,9H）、7.49（ｄ,2H,J＝8.23Hz）、7.91（ｄ,2H,J
＝8.23Hz）。
これを無水メタノール20mlに溶解し、次いで無水炭酸カ
リウム0.1gで処理する。混合物を窒素下室温で３時間撹
拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残
渣を減圧蒸留し（60-70℃/0.1mm）、白色固体として４
−エチニル安息香酸tert−ブチル0.75g（２工程合計で7
3％）を得る:m.p.71.5-72℃;NMR(CDC13,80MHz)δ1.62
（ｓ,9H）、3.23（ｓ,1H）、7.55（ｄ,2H,J＝8.11H
z）、7.96（ｄ,2H,J＝8.11Hz）;IR（KBr）3240、2970、
2100、1700、1600、1450、1365、1300、1250、1160、11
15、1015、845及び765cm-1;M/S202M+)、187、157、14
6、129、101、75及び57。
計算値(C13H14O2):C,77.20;H,6.98 実測値:C,76.86;H,6.79。
例３ ５−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニルエチニ
ル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル トリエチルアミン30ml中の２−クロロ−５−ヨード−３
−ピリジンカルボン酸メチル0.53g及び４−エチニル安
息香酸tert−ブチル0.4gの溶液にトリフェニルホスフィ
ン0.19g、塩化パラジウム0.06g及びヨウ化第一銅0.03g
を加える。混合物を窒素雰囲気下で４時間加熱還流す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル放射状クロマ
トグラフィーに付し、溶離液として塩化メチレンを用い
る。プレートから単離される主分画は淡黄色油状物の５
−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニルエチニル）
−２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル0.43g（6
5％）を含有していたが、これを放置して結晶化させ
た。この物質のうち少量をヘキサンから再結晶させる:
m.p.123-124℃;NMR(CDC13,300MHz)δ1.63（ｓ,9H）、4.
00（ｓ,3H）、7.61（ｄ,2H,J＝8.15Hz）、8.02（ｄ,2H,
J＝8.15Hz）、8.33（ｄ,1H,J＝2.16Hz）、8.67（ｄ,1H,
J＝2.16Hz）;IR（KBr）3050、3000、2970、2210、173
0、1700、1600、1530、1420、1360、1325、1285、125
5、1220、1160、1060、845及び765cm-1;M/S373(M++2)、
371(M+)、315、298、282及び256。
計算値(C20H18C1NO4):C,64.60;H,4.88;C1,9.53;N,3.7
7。
実測値:C,64.87;H,4.88;N,3.77;C1,9.58。
例４ ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン 無水tert−ブタノール30ml中のナトリウム0.11gの溶液
に塩酸グアニジン0.45gを加える。混合物を室温で15分
間撹拌後、５−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニ
ル）エチニル−２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メ
チル0.35gを一度に加える。混合物を窒素下で４時間加
熱還流し、冷却し、エタノールで希釈し、溶媒を減圧除
去する。残渣を水に溶解し、過して、少量の不溶性物
質を除去する。液を3N塩酸溶液で酸性化し、生成する
沈殿物を取し、水洗し、減圧乾燥し、淡黄色固体とし
て２−アミノ−４ヒドロキシ−６−（４−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジンを得る:m.p.＞260℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ1.5
5（ｓ,9H）、7.71（ｄ,2H,J＝8.6Hz）、7.96（ｄ,2H,J
＝8.6Hz）、8.36（ｄ,1H,J＝2.5Hz）、8.73（ｄ,1H,J＝
2.5Hz）。
例５ ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフ
ェニルエチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−tert−ブトキ
シカルボニルフェニルエチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン34mgを０℃で塩化水素ガスで飽和されたニトロ
メタン15mlに加える。混合物を１時間撹拌する。無水エ
ーテルを加え、固体を過し、淡黄色固体として２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフェニル
エチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン27.2mg（62
％）を得る:m.p.＞260℃;NMR(DMSO-d6,80MHz)δ7.71
（ｄ,2H,J＝8.4Hz）、8.00（ｄ,2H,J＝8.4Hz）、8.40
（ｄ,1H,J＝2.3Hz）、8.75（ｄ,1H,J＝2.3Hz）。
例６ ２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６−ブロモピ
リド〔2,3−ｄ〕ピリミジン 無水ピバル酸75ml中２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−
ブロモピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン21.72gの混合物を
窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。暗色反応混合物を
冷却し、無水エーテルを加える。生成する固体を取
し、塩化メチレン溶解し、溶液を焼結漏斗中のシリカゲ
ルに通して過する。シリカゲルパッドを１％メタノー
ル：塩化メチレン混合物で抽出する。液の蒸発によ
り、淡黄色固体として６−ブロモ−２−ピバロイルアミ
ノ−５−デアザ−４（3H）−プテリドン13.58g（46％）
を得た。この物質は次の反応にとって十分に純粋であ
る。少量の固体をベンゼンから再結晶させた:m.p.258-2
60℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.36（ｓ,9H）、8.33（brs,1
H）、8.65（ｄ,1H,J＝2.65Hz）、8.92（ｄ,1H,J＝2.65H
z）;IR（KBr）3250、3190、3100、1670、1610、1550、1
480、1375、1275、1220、1140、1020、950及び815c
m-1。
計算値(C12H13BrN4O2):C,44.32;H,4.03;N,17.33;Br,24.
58。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
同様に、対応するヨード化合物から収率54％で２−ピバ
ロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６−ヨードピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジンが製造される:m.p.272-273℃(CH3C
N);NMR(CDCl3,300MHz)δ1.36（ｓ,9H）、8.29（brs,1
H）、8.83（ｄ,1H,J＝2.32Hz）、9.06（ｄ,1H,J＝2.32H
z）;IR（KBr）3240、3200、3120、2970、1670、1610、1
580、1545、1480、1430、1370、1325、1270、1230、114
0、1020、950、810及び760cm-1。
同様に、無水酢酸10ml中２−アミノ−４−ヒドロキシ−
６−ヨードピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン0.52g及び４−
ジメチルアミノピリジン0.03gの混合物を窒素下で３時
間加熱還流する。混合物を室温まで冷却後、無水エーテ
ルを加え、反応混合物を過し、黄褐色固体として２−
アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−ヨードピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジン0.52g（87％）を得る:m.p.＞280℃;N
MR(DMSO-d6,80MHz)δ2.18（ｓ,3H）、8.67（ｄ,1H,J＝
2.5Hz）、9.02（ｄ,1H,J＝2.5Hz）;M/S330（M+）、315
及び288。
例７ Ｎ−（４−エチニルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチル 無水エーテル50ml及び無水テトラヒドロフラン25ml中の
４−エチニル安息香酸（トリフルオロ酢酸での加水分解
により収率84％で４−エチニル安息香酸tert−ブチルか
ら得られる）0.55gの溶液にトリエチルアミン1.58mlを
加える。次いでフェニル・Ｎ−フェニルホスホルアミド
クロリデート1.00gを加える。反応混合物を窒素下室温
で0.5時間撹拌した後、Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.90g
を一度に加える。混合物を更に８時間撹拌する。終了
後、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、溶離液と
して１％メタノール：塩化メチレン混合物を用いる。カ
ラムから単離される主分画は油状物としてＮ−（エチニ
ルベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.68g（54
％）を含有していたが、これは徐々に固化した:NMR(CDC
l3,300MHz)δ1.25（ｔ,3H,J＝6.9Hz）、1.33（ｔ,3H,J
＝6.9Hz）、2.11-2.60（ｍ,4H）、3.23（ｓ,1H）、4.09
（ｑ,2H,J＝6.9Hz）、4.27（ｌ,J＝6.9Hz）、4.80（ｍ,
1H）、7.12（ｄ,1H,J＝7.2Hz）、7.59（ｄ,2H,J＝8.4H
z）、7.81（ｄ,2H,J＝8.4Hz）;IR（KBr）3330、3280、2
990、1735、1640、1520、1380、1200、1105、1020、855
及び770cm-1。
例８ Ｎ−〔４−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルエチニル）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル アセトニトリル150ml中の６−ブロモ−２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
2.0g、Ｎ−（４−エチニルベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル2.1g、トリエチルアミン2.57ml、塩化パラ
ジウム0.11g、トリフェニルホスフィン0.32g及び塩化第
一銅0.05gの混合物を窒素下で2.5時間加熱還流する。最
初に室温まで冷却した際に生成する固体を取し、冷ア
セトニトリルで洗浄して、Ｎ−〔４−（２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルエチニル）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジエチル1.91gを得るが、これは次の操作にとって十分
純粋である。５％メタノール：塩化メチレンでのシリカ
ゲルクロマトグラフィーによると、以下の物理的性質を
示す:m.p.＞250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25（ｔ,3H,J
＝7.20Hz）、1.33（ｔ,3H,J＝7.20Hz）、1.36（ｓ,9
H）、2.14-2.62（ｍ,4H）、4.14（ｑ,2H,J＝7.20Hz）、
4.27（ｑ,2H,J＝7.20Hz）、4.79-4.86（ｍ,1H）、7.30
（ｄ,1H,J＝8.40Hz）、7.63（ｄ,2H,J＝8.25Hz）、7.86
（ｄ,2H,J＝8.25Hz）、8.51（brs,1H）、8.64（ｄ,1H,J
＝2.40Hz）、8.97（ｄ,1H,J＝2.40Hz）、12.2（brs,1
H）;IR（KBr）3330、3290、2970、1730、1655、1590、1
530、1440、1370、1260、1140、1020、965、925、850、
801及び760cm-1;13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ14.3、27.1、2
7.2、30.7、40.6、52.7、61.1、62.0、87.61、92.71、1
15.1、117.3、125.9、127.4、127.5、132.0、133.9、13
8.7、149.6、157.8、158.6、160.5、166.4、172.1、17
3.5、180.8。
計算値(C30H33N5O7):C,62.60;H,5.78;N,12.35。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
例９ ２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６−エチニル
ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン 無水テトラヒドロフラン100ml中２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシ−６−トリメチルシリルエチニルピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン1.47gの溶液に窒素下０℃でテ
トラヒドロフラン中1Mテトラブチルアンモニウムフルオ
リド4.75mlを加える。５分間後、反応混合物を室温まで
加熱し、次いで２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣をシリカゲルの小パッドに通過させ、１％メタノー
ル：塩化メチレン溶液で溶離する。液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル放射状クロマトグラフィーによって更
に精製する。プレートから単離された主分画は、黄白色
固体として２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６
−エチニルピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン1.20g（100
％）を含有していた:m.p.＞250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ
1.36（ｓ,9H）、3.31（ｓ,1H）、8.39（brs,1H）、8.60
（ｄ,1H,J＝1.99Hz）、8.49（ｄ,1H,J＝1.99Hz）;IR（K
Br）3300、3200、2980、1670、1620、1550、1470、144
5、1380、1325、1280、1240、1140、1025及び970cm-1。
２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６−トリメチ
ルシリルエチニルピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンは、例2
Bと同様に、２−ピバロイルアミノ−２−ヒドロキシ−
６−ブロモピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン及びトリメチ
ルシリルアセチレンから収率81％で製造される:m.p.＞2
50℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ0.29（ｓ,9H）、1.35（ｓ,9
H）、8.36（brs,1H）、8.57（ｄ,1H,J＝2.45Hz）、8.92
（ｄ,1H,J＝2.45Hz）;IR（KBr）3200、2970、2170、168
0、1620、1545、1475、1440、1380、1275、1250、114
5、930及び845cm-1。
例10 Ｎ−（４−ブロモベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チル 乾燥塩化メチレン50ml中の４−ブロモベンゾイルクロリ
ド0.92g及びＬ−グルタミン酸ジエチル1.0gの混合物に
トリエチルアミン1.16mlを加える。反応混合物を窒素下
で一夜撹拌する。標準的操作後、塩化メチレン溶液を減
圧濃縮し、残渣をヘキサンから再結晶し、白色固体とし
て分析的に純粋なＮ−（４−ブロモベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル0.68g（46％）を得る:m.p.82.5-8
3.5℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.26（ｔ,3H,J＝6.9Hz）、
1.33（ｔ,3H,J＝6.9Hz）、2.11-2.60（ｍ,4H）、4.14
（ｑ,2H,J＝6.9Hz）、4.27（ｑ,2H,J＝6.9Hz）、4.78
（ｍ,1H）、7.14（ｄ,1H,J＝7.2Hz）、7.61（ｄ,2H,J＝
8.4Hz）、7.73（ｄ,2H,J＝8.4Hz）;IR（KBr）3320、298
0、1745、1720、1635、1520、1375、1300及び1200c
m-1。
計算値(C16H20BrNO5):C,49.75;H,5.22;N,3.63;Br,20.6
9。
実測値:C,49.70;H,5.15;N,3.65;Br,20.90。
Ｎ−（４−ヨードベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チルは、同様の方法により収率56％で４−ヨードベンゾ
イルクロリド及びＬ−グルタミン酸ジエチルから製造さ
れる:m.p.105-106℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.26（ｔ,3H,
J＝7.2Hz）、1.33（ｔ,3H,J＝7.2Hz）、2.11-2.60（ｍ,
4H）、4.14（ｑ,2H,J＝7.2Hz）、4.78（ｍ,1H）、7.15
（ｄ,1H,J＝7.2Hz）、7.58（ｄ,2H,J＝8.4Hz）、7.83
（ｄ,2H,J＝8.4Hz）。
例11 Ｎ−４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルエチニル）ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル アセトニトリル75ml中の２−ピバロイルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−６−エチニルピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
0.68g、Ｎ−（４−ヨードベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル 1.20g、トリエチルアミン0.35ml、塩化パラジウム0.04
g、トリフェニルホスフィン0.13g及びヨウ化第一銅0.02
gの混合物を窒素下で3.5時間加熱還流する。反応混合物
を冷却し、固体を回収し、酢酸エチルで摩砕し、過す
る。固体をエタノールから再結晶し、Ｎ−４−（２−ピ
バロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピ
リミジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチルを得る:m.p.＞250℃;NMR(CDCl3,300MHz)
δ1.25（ｔ,3H,J＝7.20Hz）、1.33（ｔ,3H,J＝7.20H
z）、1.36（ｓ,9H）、2.14-2.62（ｍ,4H）、4.14（ｑ,2
H,J＝7.20Hz）、4.27（ｑ,2H,J＝7.20Hz）、4.79-4.86
（ｍ,1H）、7.30（ｄ,1H,J＝8.40Hz）、7.63（ｄ,2H,J
＝8.25Hz）、7.86（ｄ,2H,J＝8.25Hz）、8.51（brs,1
H）、8.64（ｄ,1H,J＝2.40Hz）、8.97（ｄ,1H,J＝2.40H
z）、12.2（brs,1H）;IR（KBr）3330、3290、2970、173
0、1655、1590、1530、1440、1370、1260、1140、102
0、965、925、850、810及び760cm-1;13C-NMR(CDCl3,75M
Hz)δ14.3、27.1、27.2、30.7、40.6、52.7、61.1、62.
0、87.61、92.71、115.1、117.3、125.9、127.4、127.
5、132.0、133.9、138.7、149.6、157.8、158.6、160.
5、166.4、172.1、173.5、180.8。
計算値(C30H33N5O7):C,62.60;H,5.78;N,12.35。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
例12 ２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−te
rt−ブトキシカルボニルフェニルエチニル）ピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジン アセトニトリル150ml中の２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシ−６−ブロモピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
2.0g（例６に従い製造される）、４−エチニル安息香酸
tert−ブチル1.31g、トリエチルアミン2.57ml、塩化パ
ラジウム0.11g、トリフェニルホスフィン0.32及びヨウ
化第一銅0.05gの混合物を窒素下で2.5時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴中で冷却
する。固体を回収し、少量の冷アセトニトリルで洗浄
し、淡黄色粉末として２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシ−６−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル
エチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン1.91g（69％）
を得るが、これは次の反応にとって十分純粋である。少
量のこの固体のサンプルは、溶難剤として５％メタノー
ル：塩化メチレン混合物を用いシリカゲルクロマトグラ
フィーによって更に精製したところ、以下の物理的性質
を有していた:m.p.＞250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.37
（ｓ,9H）、1.63（ｓ,9H）、7.61（ｄ,2H,J＝8.50H
z）、8.02（ｄ,2H,J＝8.50Hz）、8.42（brs,1H）、8.66
（わずかにbrs,9.01（わずかにbrs,1H）;IR（KBr）320
0、2980、1710、1670、1600、1545、1440、1375、129
0、1140及び770cm-1。
又は、アセトニトリル20ml中の２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−６−エチニルピリド〔2,3−ｄ〕ピリ
ミジン0.15g、４−ブロモ安息香酸tert−ブチル0.16g、
トリエチルアミン0.23ml、塩化パラジウム0.01g、トリ
フェニルホスフィン0.03g及びヨウ化第一銅0.01gの混合
物を窒素下で４時間加熱還流する。冷却後、反応混合物
を過して褐色固体0.18gを得るが、溶離剤として５％
メタノール：塩化メチレン溶液を用い放射状クロマトグ
ラフィーによって更に精製する。プレートから単離され
る主分画は黄色固体を含有していたが、これを酢酸エチ
ルで摩砕し、上記物理的性質をもつ２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−６−（４−tert−ブトキシカルボ
ニルフェニルエチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
0.1g（40％）を得た。
例13 ２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−カ
ルボキシフェニルエチニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン ２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−te
rt−ブトキシカルボニルフェニルエチニル）ピリド〔2,
3−ｄ〕ピリミジン1gを０℃において塩化水素ガスで飽
和されたニトロメタン25mlに加える。０℃で撹拌後、反
応混合物を室温まで戻し、更に１時間撹拌する。懸濁液
を無水エーテルで希釈し、吸引過する。回収された固
体をエーテル、メタノール及び再度エーテルで洗浄し、
次いで減圧乾燥し、黄色粉末として２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフェニルエ
チニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン0.81gを得る:m.
p.＞250℃;NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25（ｓ,9H）、7.72
（ｄ,2H,J＝8.02Hz）、7.98（ｄ,2H,J＝8.02Hz）、8.52
（ｄ,1H,J＝2.01Hz）、9.01（ｄ,1H,J＝2.01Hz）;IR（K
Br）3420、3000、1725、1680、1425、1405、1360、125
0、1130、1020及び800cm-1。
又は、例５に記載の如く製造される２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−６−〔（４−カルボキシフェニル）エチニ
ル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを例６の操作に従い
還流中の無水ピバル酸中で加熱し、２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−６−〔（４−カルボキシフェニ
ル）エチニル〕ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジンを得る。
例14 Ｎ−４−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イルエチニル）ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 乾燥Ｎ−メチルピロリドン5ml中の２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−６−（４−カルボキシフェニルエ
チニル）ピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン0.09g及びＮ−メ
チルモルホリン0.07mlの溶液にフェニル・Ｎ−フェニル
ホスホルアミドクロリデート0.09gを加える。反応混合
物を窒素雰囲気下室温で20分間撹拌した後、Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチル塩酸塩0.08gを加え、混合物を更に24時
間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム及
び水の間で分配する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮する。残渣を繰返しシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、溶離液として２％メタノール：塩
化メチレンを用いる。単離される主分画はＮ−４−（２
−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−
ｄ〕ピリミジン−６イルエチニル）ベンゾイル−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル0.05g（38％）を含有していたが、
これは例８及び11で報告されたものと同様の物理的性
質、m.p.＞250℃を有している。
例15 Ｎ−〔４−〔２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロ
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル トリフルオロ酢酸30ml中のＮ−〔４−（２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン
−６−イルエチニル）ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジエチル0.59g及び５％パラジウム活性炭1.5gの混合物
を室温で24.5時間53psi（約3.7kg/cm2）で水素添加す
る。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、セライト（Ce
lite）で過する。溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メ
チレンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、溶離
液として４％メタノール：塩化メチレン混合物を用い
る。溶出液の蒸発により、白色固体としてＮ−〔４−
〔２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル0.60g（100％）を得る:m.p.＞250℃:NMR(CDCl3,300MH
z)δ1.22（ｔ,3H,J＝7.20Hz）、1.29（ｓ,9H）、1.30
（ｔ,3H,J＝7.20Hz）1.61-3.35（ｍ,13H）、4.11（ｑ,2
H,J＝7.20Hz）、4.23（ｑ,2H,J＝7.20Hz）、4.77-4.84
（ｍ,1H）、5.15（brs,1H）、7.17（ｄ,1H,J＝7.50H
z）、7.23（ｄ,2H,J＝8.10Hz）、8.56（brs,1H）;IR（K
Br）3400、3280、2980、1735、1630、1570、1460、139
0、1350、1310、1200、1155、1025、930及び800cm-1。
計算値(C30H37N5O7):C,61.73;H,7.08;N,12.00。
実測値:C,44.56;H,3.85;N,17.30;Br,24.38。
例16 Ｎ−〔４−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,
7,8−テトラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸 メタノール50ml中のＮ−〔４−〔２−（２−ピバロイル
アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.53g、1N水酸化ナ
トリウム溶液3mlからなる溶液を室温で70時間撹拌す
る。混合物を酢酸で酸性化し、生成する固体を取し、
メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、既知のＮ−〔４−
〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロピリド〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エ
チル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸0.20g（50％）
を得る。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１下記式の化合物： 〔上記式中、 R1は−NHCH(COOR2)CH2CH2COOR2 又はOR2である； R2は水素又はカルボン酸保護基である； R4は水素又はアミノ保護基である； Z1は、Z2から独立している場合には水素である；及び Z2は、Z1から独立している場合には水素、メチル又はエ
    チルである；或いは Z1及びZ2は一緒になる場合には炭素−炭素結合である〕 の製造方法であって、 不飽和化合物をパラジウム触媒の存在下ハロゲン化芳香
    族化合物と反応せしめる工程を含み、 上記ハロゲン化芳香族化合物が、下記式のピリド〔2,3
    −ｄ〕ピリミジン： 〔上記式中、 R4は上記と同義である；及び Ｘはブロモ又はヨードである〕； であり、かつ 上記不飽和化合物が下記式の安息香酸誘導体： 〔上記式中、Z1，Z2及びR1は上記と同義である） であることを特徴とする上記方法。
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