JPH069778A - 星形多分枝複合体を調製する方法 - Google Patents

星形多分枝複合体を調製する方法

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 反応性部分を有するＰを、式 【化１】 のＮ−フタルイミドによって保護されたＮＨ2基をもつ
ことができる、アニリン部分と反応させることを含んで
なる、少なくとも１単位の少なくとも１種の担持された
物質と結合して少なくとも１種の星形多分枝重合体を含
んでなる星形多分枝複合体の調製方法。 【効果】 種々の担持物質が多数結合された星形多分枝
複合体を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、密な星形重合体（dense star
polymer）を選択した物質のための坦体として使用す
ることに関する。最近、密な星形重合体(star polymer)
または星形多分枝重合体（starburst polymer）と呼ぶ
ポリマーが開発された。これらの密な星形重合体または
星形多分枝重合体の大きさ、形状および性質は、特殊化
された最終用途に合致するように分子的に調整可能であ
ることが発見された。ポリマーの単位につき高い濃度の
担持された物質の放出（delivery）、コントロールされ
た放出、ターゲテッド（targeted）放出および／または
多数の種の放出または使用のための手段を提供できる星
形多分枝重合体は、有意な利点を有する。その最も広い
面において、所望の物質と結合（association）した密
な星形重合体または星形多分枝重合体を含んでなるポリ
マーの複合体（conjugate）物質（以後、これらのポリ
マーの複合体を、しばしば、「星形多分枝複合体」また
は「複合体」と呼ぶ）、これらの複合体を調製する方
法、複合体を含有する組成物および複合体および前記組
成物を使用する方法に関する。
【０００２】本発明の複合体は、特別の放出を望む種々
の用途における使用に適し、そして、とくに、生物学的
に活性な因子の放出に適する。本発明の好ましい実施態
様において、星形多分枝複合体は１種または２種以上の
因子と結合した１種または２種以上の星形多分枝重合体
から構成されている。
【０００３】星形多分枝複合体は、星形多分枝重合体の
有利な性質のために、この技術的に知られた他の坦体を
越えた有意の利益を提供する。星形多分枝重合体は、半
径方向の対称性をもつ規則正しい樹枝状の枝によって特
徴づけられる、分子の構成を示す。これらの半径方向に
対称な分子は、「星形多分枝の形態（starburst topol
ogy）」を有すると呼ばれる。これらのポリマーは、開
始コア（initiation core）のまわりに同心の樹枝状の
列（concentric dendritic tiers）を提供できる方法
でつくられる。星形多分枝の形態は、開始コアのまわり
の同心の樹枝状の列で均一な（各列内で）有機反復単位
が整然として集成されることによって達成される；これ
は、ある数の分子のジェネレイション（generation）を
通る幾何学的に進展する方法で、多重度（multiplicit
y）を導入することによって（各列内で）達成される。
得られる高度に官能化された分子は、それらの枝分れし
た（木に似た）構造ならびにそれらのオリゴマーの性質
と異なり「樹枝状体（dendrimer）」と名付けられた。
こうして、用語星形多分枝トオリゴマーおよび星形多分
枝樹枝状体は、用語星形多分枝重合体内に包含される。
【０００４】それらの末端基を通して星形多分枝樹枝状
体の共有的に架橋すると、大きさおよび形状がコントロ
ールされた領域をもつ、あるクラスの形態的ポリマーが
生成し、そしてこれらは星形多分枝「架橋された樹枝状
体」と呼ばれ、用語星形多分枝重合体の範囲内に包含さ
れる。
【０００５】図面の次の説明は、本発明の理解に役立つ
であろう。
【０００６】第１図は、星形多分枝樹枝状体の種々のジ
ェネレイションを示す。
【０００７】第２Ａ図は、非対称の（等しくない）枝の
接合を有する樹枝状体を示す。
【０００８】第２Ｂ図は、対称の（等しい）枝の接合を
有する樹枝状体を示す。
【０００９】星形多分枝重合体は第１図によって図解さ
れ、ここでは開始コアを表わす（この図面において、３
官能性開始コアは一番左の図に示されている);Ｚは末端
基を表わし、最初の場合において左から２番目の図面に
示されており、星形分枝（starbranched）オリゴマーと
呼ぶ；Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは星形多分枝樹枝状体の
特定の分子のジェネレイションを表わす；そして（Ａ）
n、（Ｂ）n、（Ｃ）n、（Ｄ）nおよび（Ｅ）nは星形多
分枝架橋樹枝状体を表わす。
【００１０】星形多分枝樹枝状体は、３つの区別されう
る構成の特徴、すなわち、（a）開始コア、（b）開始コ
アに半径方向に取り付けられた反復単位から構成された
内部の層（ジェネレイション、Ｇ）、および（c）最も
外側のジェネレイションに取り付けられた末端の官能性
（すなわち、末端の官能基）の外側表面、を有する単一
の分子の集合体（assenmblage）である。星形多分枝樹
枝状体の分子の大きさおよび形状および樹枝状体分子中
に存在する官能基は、開始コアの選択、樹枝状体をつく
るとき使用するジェネレイション〔すなわち、列（tie
r）〕の数、および各ジェネレイションで使用する反復
単位の選択によってコントロールすることができる。樹
枝状体は任意の特定のジェネレイションにおいて単離す
ることができるので、所望の性質を有する樹枝状体を得
る手段が提供される。
【００１１】星形多分枝樹枝状体の成分の選択は、樹枝
状体の性質に影響を及ぼす。開始コアのタイプは、樹枝
状体の形状に影響を及ぼすことがあり、例えば、回転楕
円体の樹枝状体、円筒形または棒状の樹枝状体、楕円状
の樹枝状体、またはマッシュルーム状の樹枝状体を生成
する（開始コアの選択に依存して）。ジェネレイション
の順次の組立て（すなわち、ジェネレイションの数およ
び反復単位の大きさおよび性質）は、樹枝状体の寸法お
よびそれらの内部の性質を決定する。
【００１２】星形多分枝樹枝状体は、枝の周辺に分布し
た官能基を有する樹枝状の枝を含有する枝分れしたポリ
マーであるため、種々の性質をもって調製できる。例え
ば、第２Ａ図に示される高分子、および星形多分枝樹枝
状体、例えば、第２Ｂ図に示すものは、枝の長さのため
明確な性質を有することができる。第２Ａ図（米国特許
第４,２８９,８７２合）に示す樹枝状体のタイプは非対
称（等しくはないセグメント）の枝の接合、外部（すな
わち、表面）の基（Ｚ’で表わされる）、内部の部分
（Ｚで表わされる）を有するが、内部の空所の空間が非
常に少ない。第２Ｂ図に示す好ましい樹枝状体のタイプ
は、表面の基（Ｚ’で表わされる）をもつ対称（等しい
セグメント）の枝の接合、ジェネレイション（Ｇ）の関
数として変化する内部の空所の空間をもつ２つの異なる
内部の部分（それぞれＸおよびＺで表わされる）を有す
る。樹枝状体、例えば、第２Ｂ図に示すものは、十分な
ジェネレイションを通して、空所の空間を完全に閉じか
つ含有して、主として中間の内部および高度の密集した
表面をもつ実在因子（entity）を与える。また、星形多
分枝樹枝状体は、十分なジェネレイションを通して進展
するとき、「星形多分枝の密な充填」を示し、ここで樹
枝状体の表面は十分な末端部分を含有し、こうして樹枝
状体の表面は密集するようになり、そして樹枝状体の内
部内の空所の空間を取囲む。この密集は分子のレベルの
バリヤーを提供することができ、そしてこのバリヤーは
樹枝状体の内部に入りあるいはそこから外に出る物質の
拡散をコントロールするために使用できる。樹枝状体の
表面の化学は、前もって決定した方法で、所望の化学的
官能性を含有する反復単位を選択することによって、あ
るいは新しい表面の官能性をつくる表面の官能性のすべ
てあるいは一部を化学的に変更することによって、コン
トロールすることができる。星形多分枝樹枝状体の別の
使用において、樹枝状体は、それら自体、一緒に連結し
て、多樹枝状部分（星形多分枝「架橋樹枝状体」）をつ
くることができ、そしてこれらの多樹枝状部分は、ま
た、坦体として適する。
【００１３】さらに、樹枝状体は特定のジェネレイショ
ンにおいて均一な枝分れからの変動を有するように調製
することができ、こうして不連続性（すなわち、樹枝状
体内の特定の位置における均一な枝分れからの変動）を
付加する手段および異なる性質を樹枝状体に与えること
ができる。
【００１４】本発明の星形多分枝複合体において使用す
る星形多分枝重合体は、技術的に知られている方法、例
えば、米国特許第４，５８７，３２９号に従って調製す
ることができる。
【００１５】高度に均一な大きさおよび形状を有する樹
枝状体を調製することができ、このような樹枝状体は、
最も重要には、樹枝状体の表面積の単位当りより大きい
官能基の数を可能とし、そして星形多分枝重合体と同一
の分子量、同一のコアおよびモノマー成分、および同一
のコアの枝分れの数を有する多くのポリマーに比較し
て、分子の体積の単位当り、より大きい数の官能基を有
することができる。密な星形多分枝重合体の官能基密度
の増大は、樹枝状体当り、より大きい量の物質の担持を
可能とする。樹枝状体上の官能基の数は表面上および内
部内でコントロールできるので、それは、また、樹枝状
体当り担持される因子の量をコントロールする手段を提
供する。
【００１６】早期のジェネレイションの星形多分枝樹枝
状体（すなわち、ジェネレイション＝１〜７）および古
典的球状ミセルとの間の類比を行うことができる。樹枝
状体−ミセルの類比は、それらが共通して有する特徴、
例えば、形状、大きさおよび表面を比較することによっ
て誘導した
【００１７】
【表１】 表Ｉ パラメーター 規則的な古典的ミセル 星形多分枝樹枝状体 形状 球状 球状 大きさ（直径 ２０〜６０Å2 １７〜６７Å2 表面 ４〜２０２ Ｚ＝６〜１９２（ジェネ凝集 の数レイション＝２〜７） 面積／表面の基 １３０〜８０Å2 １２７〜７５Å2 （Å2）Ｚは表面の基の数である；１Å＝１０-1nm；１
Å2＝１０-2nm2。
【００１８】表Ｉにおいて、形状は走査透過型電子顕微
鏡写真（ＳＴＥＭ）および固有粘度（η）の測定によっ
て評価した。大きさは固有粘度（η）および大きさ排除
クロマトグラフィー（ＳＥＣ）の測定によって評価し
た。表面の凝集の数は、タイターメトリー（titremetr
y）および高い場のＮＭＲによって評価した。面積（are
a）／表面の基はＳＥＣの流体力学的測定から計算し
た。
【００１９】星形多分枝ポリアミドアミン（ＰＡＭＡ
Ｍ）樹枝状体の最初の５つのジェネレイションは、ほと
んどすべての面（すなわち、形状、大きさ、表面の基、
および／または面積／表面の基）において古典的球状ミ
セルを非常に密接に模倣した微小領域（microdomain）
である。しかしながら、主要な差は、それらがミセルの
力学的に平衡化する性質に比べて共有的に固定しかつ強
固であるということである。この差は、これらの微小領
域をカプセル化装置として使用するとき、１つの有意な
利点である。
【００２０】５を越えてジェネレイションを同心的にさ
らに加えるき、表面の密集化が起こる。この密集化は表
面におけるバリヤーの特性を増加することができ、そし
て、表ＩＩに示すように、それ自体ヘッド（表面）基当
りより小さい表面積を表わす。
【００２１】
【表２】
【００２２】例えば、アミン末端ジェネレイション５．
０、６．０、７．０、８．０および９．０は、それぞ
れ、１０４、９２、７３、４７および３２Å2の増加し
た表面積を有する。この特性は、より低く密集したミセ
ル様表面から、通常小胞（リポソーム）またはラングミ
ュア−・ブロジェット（Ｌngmuir−Ｂlodgett）型膜と
結合した、より高く密集した２層／１層バリヤー様表面
への遷移に相当する。
【００２３】この表面の密集が発生している場合、物理
的特性および形態の変化は、中間のジェネレイション
（６〜８）からより進行したジェネレイション（９また
は１０）へのジェネレイションの増加として観察される
であろう。ジェネレイション＝７．０、８．０および
９．０についての走査透過型電子顕微鏡写真（ＳＴＥ
Ｍ）は、メタノール溶媒を試料の各々から除去して無
色、単黄色の固体のフィルムを得、そしてこれを四酸化
オスミウムで着色することによって得た。予測した形態
学的変化はジェネレイション＝９．０の段階で起こっ
た。ジェネレイション＝９．０における微小領域は、直
径が約３３Å2であると測定され、そして厚さが約２５
Å2である無色のへりによって囲まれている。明らかに
メタノール溶媒は２５Å2の外側の膜様バリヤー内に捕
捉されて、暗色に着色された内部を与えた。こうして、
ジェネレイション＝９．０において、星形多分枝ＰＡＭ
ＡＭは形態的に小胞（リポソーム）のように挙動してい
る。しかしながら、この星形多分枝は、リポソームに比
較して、大きさが１桁小さくかつ非常に単分散してい
る。結局、本発明の樹枝状体は、直径が約３３Å2（体
積約１８，０００Å3）またはそれ以上の程度の大きさ
の、溶媒充填された空所の空間を分子的にカプセル化す
るために使用できる。
【００２４】樹枝状体上の官能基の数は表面上および内
部内においてコントロールできるので、それは、また、
樹枝状体当り放出すべきき農芸用物質の量をコントロー
ルするための手段を提供する。本発明の１つの実施態様
において、樹枝状体は担持された因子（物質）を特定の
位置に放出できる因子のターゲテッド坦体（targetedca
rrier）である。
【００２５】本発明の複合体において使用するために適
当な樹枝状体は、米国特許第４，５０７，４６６号、米
国特許第４，５５８，１２０号、米国特許第４，５６
８，７３７号および米国特許第４，５８７，３２９号に
記載されている密な星形重合体または星形多分枝重合体
である。
【００２６】とくに、本発明は、少なくとも１単位の少
なくとも１種の担持された物質と結合して少なくとも１
種の星形多分枝重合体を含んでなる星形多分枝複合体に
関する。本発明の範囲内に包含される星形多分枝複合体
は、式：
【００２７】
【化２】（Ｐ）x＊（Ｍ）y （Ｉ） 式中、各Ｐは樹枝状体を表わし、xは１またはそれより
大きい整数を表わし、各Ｍは担持された物質の単位（例
えば、分子、原子、イオンおよび／ または他の基本単
位）を表わし、前記担持された物質は同一の担持された
物質または異なる担持された物質であることができ、ｙ
は１またはそれより大きい整数を表わし、そして＊は前
記担持された物質が前記樹枝状体と結合していることを
示す、によって表わされるものを包含する。
【００２８】式（Ｉ）の好ましい星形多分枝複合体は、
Ｍが信号発生因子（signal generator）、例えば、蛍
光性実在因子、信号反射因子（signal reflector）、
例えば、常磁性実在因子、または信号吸収因子（signal
absorber）、例えば、電子ビーム不透明化剤、香料、
フェロモン、または色素であるもの、とくに好ましくは
x＝１であり、かつy＝２またはそれより大であるもので
ある。
【００２９】また、星形多分枝樹枝状体が、多樹枝状構
成体（すなわち、、Ｘ＞１）を形成するように、必要に
応じて連結基を介して、一緒に共有的に連結した星形多
分枝架橋樹枝状体である式（Ｉ）の星形多分枝複合体が
包含される。
【００３０】ここで使用するとき、「結合する（associat
ede with）」は、１種または２種以上の担持された物
質が樹枝状体のコア内にカプセル化または捕捉され、樹
枝状体を通じて部分的にまたは完全に分散し、あるいは
樹枝状体に取り付けられまたは連結されることができる
こと、あるいはそれらの組み合わせを意味する。１種ま
たは２種以上の担持された物質（carried material）
および１種または２種以上の樹枝状体の結合（associat
ion）は、必要に応じて、コネクター（connector）およ
び／またはスペーサー（spacer）を使用して、星形多分
枝複合体の調製または使用を促進することができる。適
当なコネクターの基（connecting group）は、標的指向
体（targeting director)（すなわち、Ｔ）の有効性ま
たは星形多分枝複合体中に存在する１種または２種以上
の他の担持された物質（すなわち、Ｍ）の有効性を有意
に損傷しないで、標的指向体を樹枝状体(すなわち、Ｐ)
に連結（link）する基である。これらのコネクターの基
は、切離しが可能であるかあるいは不可能であることが
でき、そして典型的には標的指向体と樹枝状体との間の
立体的障害を回避するように使用され、好ましくはコネ
クターの基は安定（すなわち、切離し不可能）である。
星形多分枝樹枝状体の大きさ、形状および官能基の密度
は厳格にコントロールできるので、担持された物質を樹
枝状体の結合させることのできる多くの方法が存在す
る。例えば、（a）１種または２種以上の担持された物
質と樹枝状体の表面にあるいはその付近に位置する、実
在因子、典型的には官能基との間の、共有的、クーロン
的、疎水性的またはキレート的なタイプの結合が存在す
ることができる；（b）１種または２種以上と樹枝状体
内部内に位置する部分との間の、共有的、クーロン的、
疎水性的またはキレート的なタイプの結合が存在するこ
とができる；（c）樹枝状体は、担持された物質を内部
（空所の体積）内に物理的に捕捉することを可能とする
ように、主として中空である内部を有するように調製す
ることができ、ここで担持された物質の解放は、必要に
応じて、樹枝状体の表面を拡散コントロール性部分と密
集（congesting）させることによって、必要にに応じて
コントロールすることができる；あるいは、（d）前述
の減少の種々の組み合わせを使用することができる。
【００３１】樹枝状体、ここで「Ｐ」で表わす、は、米
国特許第４，５０７，４６６号、米国特許第４，５５
８，１２０号、米国特許第４，５６８，７３７号または
米国特許第４，５８７，３２９号に記載されている密な
星形重合体を包含する。
【００３２】担持された物質、ここで「Ｍ」で表わす、
は、次の物質を包含する：樹枝状体の物理的一体性を感
知しうる程度に乱さないで、星形多分枝樹枝状体と結合
させることのできる、製薬学的物質または農芸用物質以
外の物質、例えば、金属イオン、例えば、アルカリ金属
およびアルカリ土類金属；シグナル反射因子、例えば、
常磁性実在因子；シグナル吸収因子、例えば、電子ビー
ム不透明化剤;フェロモン部分；香料部分；色素部分な
ど。担持された物質は、掃去因子（scavengingagen
t）、例えば、キレート剤（それらが放射性であるか否
かにかかわらず）、あるいは治療用または診断用の因子
を選択的に掃去できる他の部分を包含する。式（Ｉ）の
星形多分枝複合体は、ＰをＭと、通常適当な溶媒中で、
担持された物質（Ｍ）と星形多分枝樹枝状体（Ｐ）との
結合を促進する温度において、反応させることによって
調製される。
【００３３】適当な溶媒は、ＰおよびＭが少なくとも部
分的に混和性でありかつ複合体の生成に対して不活性で
ある溶媒である。ＰおよびＭが互いに少なくとも部分的
に混和性である場合、溶媒は不必要である。必要なと
き、適当な溶媒の混合物を利用できる。このような適当
な溶媒の例は、水、メタノール、エタノール、クロロホ
ルム、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシ
ドまたはジメチルホルムアミドである。
【００３４】式（Ｉ）の星形多分枝複合体の生成のため
の反応条件は、特定の樹枝状体（Ｐ）、担持された物質
（Ｍ）、および生成する結合（＊）の性質に依存する。
典型的には、反応は室温ないし還流温度の範囲内である
ことができる。特定の溶媒および温度の選択は当業者に
とって明らかであろう。
【００３５】Ｍ：Ｐの比は、樹枝状体の大きさおよび担
持された物質の量に依存する。例えば、イオンのＭ対Ｐ
のモル比（モルの比）は通常０．１〜１，０００：１、
好ましくは１〜５０：１、より好ましくは２〜６：１で
ある。有機のＭ対Ｐの重量比は通常０．１〜５：１、好
ましくは０．５〜３：１である。
【００３６】他の星形多分枝複合体は、標的指向体（こ
こで「Ｔ」と表示する）を含有しかつ式：
【００３７】
【化３】（Ｔ）e＊（Ｐ）x＊（Ｍ）y （ＩＩ） 式中、各Ｔは標的指向体を表わし、ｅは１またはそれよ
り大きい整数を表わし、そしてＰ、x、＊、Ｍおよびyは
前に定義した通りである、によって表わされる複合体で
ある。
【００３８】式（ＩＩ）の星形多分枝複合体のうちで、
Ｍが信号発生因子、信号反射因子、または信号吸収因子
であるものは好ましい。また、好ましい複合体はe＝１
である複合体、およびx＝１でありかつy＝２またはそれ
より大であるものである。そして、とくに好ましい複合
体は、x＝１、e＝１、y＝２またはそれより大でありも
のである。ＭおよびＴがポリマーと同一もしくは相異な
るコネクターを介して結合しているものは最も好まし
い。
【００３９】式（ＩＩ）の星形多分枝複合体は、Ｔ＊Ｐ
を形成し、次いでＭを加えることによって、あるいはＰ
＊Ｍを形成し、次いでＴを加えることによって調製す
る。いずれの反応計画も、特定の複合体の成分に悪影響
を及ぼさない反応において、かつ必要なとき適当な溶媒
の存在下に、実施する。pＨをコントロールするため
に、緩衝剤または適当な酸または塩基の添加を用いる。
反応条件は、形成する結合（＊）のタイプ、使用する星
形多分枝樹枝状体（Ｐ）、担持された物質（Ｍ）、およ
び標的指向体（Ｔ）に依存する。あるいは、ＰおよびＭ
は、通常水中で、Ｔへの複合化の前に、キレート化する
ことができる。Ｔとの複合化（conjgation）は適当な緩
衝液中で実施する。
【００４０】Ｔ：Ｐの比は、好ましくは、１：１であ
る。Ｍ：Ｐの比は前の通りであろう。星形多分枝複合体
を標的とすることが（targeting）できる標的指向体
は、本発明の星形多分枝複合体において使用したとき、
星形多分枝複合体の少なくとも一部を所望の標的に放出
する実在因子、標的特異性を示す化学的官能性などであ
る。 標的指向体の不存在下に（または必要に応じて標
的指向体の存在下に）、樹枝状体の表面にあるいはその
付近に位置できる官能基の数のために、このような官能
基のすべてまたは実質的な部分を、アニオン性、カチオ
ン性または疎水性として、反対電荷の所望の標的へ、あ
るいは疎水性もしくは親水性の適合性標的へ、星形多分
枝複合体を放出することを効果的に促進することができ
る。
【００４１】保護されたハンドル（handle）（Ｓ）をも
つＰを使用する式（ＩＩ）の複合体の調製は、また、式
（ＩＩ）の複合体を調製するための１つの方法として意
図する。この反応の概要を下に示す： 添加 脱保護 連結 Ｓ＊Ｐ → Ｓ＊Ｐ＊Ｍ → Ｐ＊Ｍ → Ｔ＊Ｐ＊Ｍ ここで、Ｓ＊Ｐは保護された樹枝状体を表わし、Ｓ＊Ｐ
＊Ｍはmと複合化した保護された樹枝状体を表わし、Ｐ
＊ＭはＭ（星形多分枝複合体）と複合化した樹枝状体を
表わし、そしてＴ＊Ｐ＊Ｍは標的指向体に連結した星形
多分枝複合体を表わす。
【００４２】Ｐ＊Ｍに影響を及ぼさない適当な溶媒を使
用できる。例えば、Ｓがt−ブチロキシカルボニルであ
るとき、Ｓは水性酸によって除去することができる。
【００４３】星形多分枝複合体は、生体外の応用、例え
ば、ラジオイムノアッセイ、電子顕微鏡検査、酵素結合
免疫収着アッセイ、核磁気共鳴分光分析、コントラスト
像影（contrast imaging）およびイムノシントグラフ
ィー（immnoscintography）のため、分析的応用におい
て、使用することができ、あるいは他の有用な因子の製
造のための出発物質として使用できる。
【００４４】本発明は、また、星形多分枝複合体が他の
適当なビヒクルと配合された星形多分枝複合体組成物に
関する。星形多分枝複合体の組成物は、必要に応じて、
他の活性成分、添加剤および／または希釈剤を含有す
る。
【００４５】本発明の星形多分枝複合体において使用す
るために好ましい星形多分枝重合体は、コアから発す
る、少なくとも１つの枝分れ（以後、コアの枝分れと呼
ぶ）、好ましくは２またはそれより多い枝分れを有する
星形多分枝重合体として記載することができるポリマー
であり、前記枝分れは少なくとも１つの末端基を有し、
ただし（１）末端基体コアの枝分れの比は１より大であ
り、好ましくは２またはそれより大であり、（２）ポリ
マーにおける単位体積当りの末端基の密度は、同様なコ
アおよびモノマー部分および匹敵する分子量および数の
コアの枝分れを有する延長した従来の星形重合体のそれ
の少なくとも１．５倍であり、延長した従来の星形重合
体のこような枝分れの各々は１つだけの末端基を有し、
そして（３）分子の体積は、目盛付きコウレイ−パウリ
ング（Ｃorey−Ｐauling）の分子モデルを使用する寸法
の研究によって決定して、前記延長した従来の星形重合
体の分子体積の約８０％より多くない。ここで使用する
とき、用語「密な」は、「星形重合体」または「樹枝状
体」を修飾するとき、それが同一の分子量を有する延長
した従来の星形重合体より小さい分子体積を有すること
を意味する。密な星形重合体と比較するためのベースと
して使用する延長した従来の星形重合体は、密な星形重
合体と同一の分子量、同一のコアおよびモノマー成分お
よび同一の数のコアの枝分れを有するものである。「延
長した（extended）」とは、従来の星形重合体の個々の
枝分れがそれらの最大の長さに延長または伸張されてい
ること、例えば、星形重合体がそのための理想の溶媒中
に完全に溶媒和されているとき、このような枝分れが存
在することを意味する。さらに、末端基の数は従来の星
形重合体の分子よりも密な星形重合体の分子について大
きいが、末端基の化学的構造は同一である。
【００４６】本発明の複合体中に使用する樹枝状体は、
この分野において知られている方法によって調製でき
る。上の樹枝状体、種々の共反応成分およびコア成分、
およびそれらの調製方法は、米国特許第４，５８７，３
２９号におけるように定義することができる。
【００４７】本発明の星形多分枝複合体中に使用するた
めの樹枝状体は、付加反応および置換反応を行なうため
に十分に反応性である末端基を有することができる。こ
のような末端基の例は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、カルボキシ、アルケニル、アリル、ビニル、アミ
ド、ハロ、尿素、オキシラニル、アジリジニル、オキサ
ゾリニル、イミダゾリニル、スルホナト、ホスホナト、
イソシアナトおよびイソチオシアナトを包含する。樹枝
状体は従来の星形または星形枝分れポリマーと異なり、
樹枝状体は等しい数のコアの枝分れおよび等しいコアの
枝分れの長さを有する従来の延長した星形重合体より
も、分子体積の単位当りの末端基の濃度が大きい。こう
して、樹枝状体中の単位体積当りの末端基の密度は、通
常、従来の延長した星形重合体における末端基の密度の
少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも５倍、より
好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは１５〜５
０倍である。密なポリマー中のコアの枝分れ当りの末端
基の比は、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少
なくとも３、最も好ましくは４〜１０２４である。好ま
しくは、所定のポリマーの分子量について、密な星形重
合体の分子体積は、従来の延長した星形重合体の分子体
積の７０容量％より小、より好ましくは１６〜６０容量
％、最も好ましくは７〜５０容量％である。
【００４８】本発明の複合体中に使用する好ましい星形
多分枝樹枝状体は、樹枝状の枝に共有結合した１価また
は多価のコアを有するとして特徴づけられる。このよう
な規則正しい枝分れは次の順序によって例示され、ここ
でＧはジェネレイションの数を表わす：
【００４９】
【化４】
【００５０】数学的には、樹枝状の枝使用の末端基の数
（＃）および枝分れのジェネレイションの数との間の関
係は次のように表わすことができる： 末端基の＃／樹枝状の枝＝
【００５１】
【数１】
【００５２】式中、Ｇはジェネレイションの数であり、
Ｎrはアミンの場合において少なくとも２である反復単
位の多重度（multiplicity）である。樹枝状体中の末端
基の合計の数は、次によって決定される：
【００５３】
【数２】
【００５４】式中、ＧおよびＮrは上に定義した通りで
あり、そしてＮcはコア化合物の原子価（しばしばコア
の官能性と呼ばれる）を表わす。したがって、本発明の
樹枝状体はその成分部分において次のように表わすこと
ができる：
【００５５】
【数３】
【００５６】式中、コア、末端部分、ＧおよびＮcは上
に定義した通りであり、そして反復単位はＮr＋１の原
子価または官能性を有し、ここでＮrは上に定義した通
りである。
【００５７】本発明の目的に対して好ましい樹枝状体で
あるコポリマーの樹枝状体は、高度に枝分れした（樹枝
状の）列（array）で多官能性モノマー単位から構成さ
れた独特の化合物である。樹枝状体の分子は、多官能性
開始単位（コアの化合物）、多官能性反復単位および末
端単位から調製され、そして末端単位は反復単位と同一
であるかあるいは異なることができる。コアの化合物は
式I（Ｚc）Ｎcによって表わされ、ここでIはコアを表わ
し、ＺcはIに結合した官能基であり、そしてＮcはコア
官能性を表わし、この官能性は好ましくは２またはそれ
より大であり、最も好ましくは３またはそれより大であ
る。こうして、樹枝状体分子はある数（Ｎc）の官能
基、Ｚc、に結合した多官能性コア、I、からなり、それ
らの各々は第１ジェネレイションの反復単位、Ｘ1Ｙ
1（Ｚ1）Ｎ1、の単官能性テイル（tail）に化合物して
おり、１つのジェネレイションの反復単位のＺ基の各々
は、末端のジェネレイションに到達するまで、次のジェ
ネレイションの反復単位の単官能性テイルに結合してい
る。
【００５８】樹枝状体の分子において、反復単位は単一
のジェネレイション内で同一であるが、ジェネレイショ
ンごとに異なることができる。反復単位、Ｘ1Ｙ
1（Ｚ1）Ｎ1、において、Ｘ1は第１ジェネレイションの
反復単位の単官能性テイルを表わし、Ｙ1は第１ジェネ
レイションを構成する部分を表わし、Ｚ1は第１ジェネ
レイションの反復単位の多官能性ヘッド（head）の官能
基を表わし、そしてコアの化合物、I（Ｚc）Ｎc、また
は他のジェネレイションの官能基と同一であるか異なる
ことができる；そしてＮ1は２またはそれより大きい、
好ましくは２、３または４の数であり、これは第１ジェ
ネレイションにおける反復単位の多官能性ヘッドの多重
度を表わす。一般に、反復単位は式ＸiＹi（Ｚi）Ｎiに
よって表わされ、式中「i」は第１からt−１ジェネレイ
ションまでの特定のジェネレイションを表わす。こうし
て、好ましい樹枝状体分子において、第１ジェネレイシ
ョンの反復単位の各Ｚ1は第２ジェネレイションの反復
単位のＸ2に結合しており、そしてジェネレイションを
通して進行して、ジェネレイションの数「i」における
反復単位ＸiＹi(Ｚi）Ｎiについての各Ｚi基はジェネレ
イションの数「i＋１」の反復単位のテイル（Ｘi+1）に
結合している。好ましい樹枝状体分子の最後または末端
は末端単位、ＸtＹt（Ｚt）Ｎtからなり、式中tは末端
のジェネレイションを表わし、そしてＸt、Ｙt、Ｚtお
よびＮtはＸi、Ｙi、ＺiおよびＮiと同一であるかある
いは異なることができ、ただしＺt基に結合した連続す
るジェネレイションは存在せず、そしてＮtは２より小
さく、例えば、０または１であることができる。したが
って、好ましい樹枝状体は、
【００５９】
【数４】
【００６０】iは１〜t−１であり、そして記号は前に定
義した通りである、によって表わされる分子式を有す
る。П関数はその規定された限界の間のすべての値の積
である。こうして、
【００６１】
【数５】 は１つの樹枝状の枝の第i番目のジェネレイションから
なる、反復単位、ＸiＹi（Ｚi）Ｎi、の数であり、そし
てiが１であるとき、
【００６２】
【数６】 n0＝１ n＝１ 。
【００６３】コポリマーの樹枝状体において、１つのジ
ェネレイションのために反復単位は少なくとも１つの他
のジェネレイション中の反復単位から異なる。好ましい
樹枝状体は、下に記載する構造式に例示するように非常
に対称である。好ましい樹枝状体は他の試薬との接触に
よって官能化された樹枝状体に転化することができる。
例えば、酸塩化物との反応によって末端のジェネレイシ
ョン中のヒドロキシルのエステルへの転化は、エステル
末端官能化樹枝状体が得られる。この官能化は利用可能
な官能基の数によって規定される理論的最大まで実施す
る必要はなく、こうして、官能化された樹枝状体は、好
ましい樹枝状体の場合におけるように、非常に高い対称
性または精確に規定された分子式を有しないことがあ
る。
【００６４】ホモポリマーの樹枝状体の場合において、
反復単位、ＸiＹi(Ｚi)Ｎi、のすべては同一である。す
べてのＮiの値は等しい（Ｎrとして定義して）ので、反
復単位の数を表わする積の関数は簡単な指数の形にな
る。したがって、分子式は次のようにいっそう簡単な式
で表わすことができる：
【００６５】
【数７】
【００６６】式中、i＝１〜t−１である。
【００６７】この形は、なお、各々がＮcＮr（i-1）反
復単位、ＸiＹi（Ｚi）Ｎi、から成る、異なるジェネレ
イションiの間の区別を示す。ジェネレイションを１つ
項に結合すると、次式が得られる：
【００６８】
【数８】
【００６９】または
【００７０】
【数９】
【００７１】式中、ＸrＹr（Ｚr）Ｎrはすべてのジェネ
レイションiにおいて使用する反復単位である。
【００７２】結局、ポリマー化合物がこれらの上の式に
適合する場合、ポリマーは星形多分枝重合体である。逆
に、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しない場
合、ポリマーは星形多分枝重合体ではない。また、ポリ
マーが星形多分枝重合体であるか否かを決定するため、
それを調製するために用いた方法を知る必要はなく、そ
れが上の式に合致するかどうかのみを知ればよい。これ
らの式は、また、樹枝状体のジェネレイション（Ｇ）ま
たは列形成（tiiring）を立証している。
【００７３】明らかなように、Ｐ＊Ｍの結合が起こる方
法および場所に依存する、因子(Ｍ)対樹枝状体（Ｐ）の
比を決定するためにいくつかの方法が存在する。内部の
カプセル化が存在するとき、Ｍ：Ｐの重量比は通常１
０：１、好ましくは８：１、より好ましくは５：１、最
も好ましくは３：１である。この比は０．５：１〜０．
１：１程度に低いことができる。内部の化学量論を用い
るとき、Ｍ：Ｐの重量比は内部にカプセル化についてと
同一である。外部の化学量論を用いるとき、Ｍ：Ｐのモ
ル／モルの比は次の式によって与えられる：
【００７４】
【表３】 （Ｂ） ３ ＮcＮtＮrG-1 １ （Ｃ） １ ＮcＮtＮrG-1 １ ここでＮcはコアの多重度を意味し、Ｎtは末端基の多重
度を意味し、そしてＮrは枝の接合の多重度を意味す
る。ＮcＮtＮrG-1の項はＺ基の数を生ずるであろう。こ
うして、例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素または高度
に帯電した分子が表面上に存在するとき、生ずることが
でき、上の（Ｂ）はそれがオクタン酸であるとき、生ず
ることができ、そして上の（Ｃ）は表面のエステル基を
カルボキシレートのイオンまたは基に転化するとき、生
ずることができる。
【００７５】もちろん、種々の樹枝状体の他の構造体
は、当業者によれば、使用する樹枝状体の成分およびジ
ェネレイションの数を適当に変化させることによって容
易に調製できる。寸法は小さいことにおいて意味があ
る。匹敵する分子量の線状のポリマーは、旋回の半径
（その完全に延長した形態で）を有し、それは同一分子
量の樹枝状体よりも非常に大きいであろう。
【００７６】標的指向体（target director）を樹枝状
体へ連結することは、本発明の他の面である。本発明の
好ましい実施態様において、とくに抗体を標的指向体と
して使用する場合、反応性官能基、例えば、カルボキシ
ル、スルフヒドリル、反応性アルデヒド、反応性オレフ
ィン系誘導体、イソチオシアナト、イソシアナト、アミ
ノ、反応性アリールハライド、または反応性アルキルハ
ライドを樹枝状体について便利に用いることができる。
反応性官能基は、既知の技術、例えば、次の技術を使用
して樹枝状体に導入することができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（樹枝状体を合成するための出発物質
として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤におい
て、官能基の少なくとも１つは樹枝状体の形成のための
開始部位として働き、そして他の官能基の少なくとも１
つは標的指向体への連結に利用可能であるが、樹枝状体
の合成を開始するために使用可能である。例えば、保護
されたアニリンの使用は、アニリンのＮＨ2を反応させ
ないで、分子内のＮＨ2基のそれ以上の修飾を可能とす
る。
【００７７】標的指向体への連結に利用可能である官能
基は、３つの形態の１つにおいて開始剤分子の一部であ
ることができる；すなわち： （ａ）それを標的指向体との連結において使用する形態
において。これは、樹枝状体の合成に含まれる合成の工
程のいずれもこの中心において反応を生じることができ
ないとき、可能である。
【００７８】（ｂ）標的指向体への連結のために使用し
た官能基が樹枝状体の合成に含まれる合成工程において
反応性であるとき、それは保護基を使用することによっ
て保護することができ、その保護基は含まれる合成の手
順に対してその基を非反応性とするが、それ自体高分子
の残部の一体性を変更しない方法で容易に除去できる。 （ｃ）標的指向体との連結のために使用すべき反応性の
官能性のために簡単な保護基を形成できない場合、樹枝
状体の合成において使用する合成手順のすべてにおいて
非反応性である合成の前駆体を使用することができる。
合成が完結したとき、この官能基は、この分子の残部の
一体性を変更しない方法で、所望の連結基に容易に転化
することができなくてはならない。 （２）所望の反応性官能基を前もって形成した樹枝状体
上にカップリング（共有的に）するとき、使用する試薬
は樹枝状体の末端官能基と容易に反応する官能性を含有
しなくてはならない。標的因子と連結するために究極的
に使用すべき官能基は、その最終の形態において、保護
された官能性として、あるいは合成の前駆体として存在
することができる。この連結官能性を使用する形態は、
利用すべき合成手順の間のその一体性、およびこの基を
連結のために利用可能とするために必要な条件に最終の
高分子が耐えることのできる能力に依存する。例えば、
ＰＥＩについて好ましいルートは、
【００７９】
【化５】
【００８０】を使用する。
【００８１】上の（１）において使用するためのヘテロ
官能性開始剤の例は、次の例示的例を包含する：
【００８２】
【化６】
【００８３】
【化７】
【００８４】
【化８】
【００８５】とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）星形多分枝ポリアミドアミド（「ＰＡＭＡＭ」）の
化学； ２）星形多分枝ポリエチレンイミン(「ＰＥＩ」)の化学； ３）ＰＡＭＡＭの表面をもつ星形多分枝ＰＥＩ化合物； ４）星形多分枝ポリエーテル（「ＰＥ」）の化学。
【００８６】樹枝状体の表面の官能性の修飾は、他の有
用な官能基、例えば、次のものを提供できる： −ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ-1、−ＰＯ3 -2、
−ＣＯ2 -1、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2 -1、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ
3 -1、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｒ5、−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＮＨ2、
パーフルオロアルキル、
【００８７】
【化９】
【００８８】
【化１０】
【００８９】式中、Ｒはアルキル、アリールまたは水素
を表わし、Ｒ1はアルキル、アリール、水素、または
【００９０】
【化１１】
【００９１】を表わし、Ｒ2はアルキル、アリール、ま
たは
【００９２】
【化１２】
【００９３】を表わし、Ｒ3は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ2
Ｈ、−ＳＯ2Ｈ、または−ＳＯ3Ｈを表わし、Ｒ4はアル
キル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロロ、ヨー
ド、またはフルオロを表わし、Ｒ5はアルキルを表わ
し、ＸはＮＲ、ＯまたはＳを表わし、そしてｎは１、２
または３の整数を表わす；ポリエーテル；または他のイ
ムノ不感受性部分。 官能基の選択は、樹枝状体を設計
するための特定の最終用途に依存する。
【００９４】次の実施例により、本発明をさらに説明す
るが、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではな
い。文字の実施例は出発物質の調製に関し、そして数字
の実施例は生成物の調製に関する。
【００９５】
【実施例】
実施例Ａ ２−カルボキシアミド−３−（４’−ニトロフェニル）
−プロパンア ミドの調製 p−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（２．
４g、８．１３ミリモル）を３５mlのメタノール中に溶
解した。この溶液を５０〜５５℃に撹拌しながら加熱
し、そして無水アンモニアの流れをこの溶液を通して６
４時間泡立てて通入した。この溶液を冷却し、白色の凝
集した生成物をろ過し、そして２２５mlの沸騰するメタ
ノールから再結晶化すると、１．８５g（７．８０ミリ
モル）のビスアミドが９６％の収率で得られた（融点＝
２３５．６℃（分解）。
【００９６】構造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分
光分析によって確証された。分析：Ｃ10Ｈ11Ｏ4Ｎ3につ
いて計算
【００９７】
【表４】 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：５０．６３ ４．６９ １７．７２ 計算値：５０．７５ ４．８１ １７．９４ 実施例Ｂ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４’−ニト
ロフェニル） プロパンの調製 ２−カルボキシアミド−３−（４’−ニトロフェニル）
プロパンアミド（２．０g、８．４３ミリモル）を、３
５mｌの乾燥テトラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に
撹拌しながらスラリー化した。この混合物にボラン／テ
トラヒドロフラン錯体（１０６mｌ、１０６ミリモル）
を注射器で添加した。次いで、この反応混合物を４８時
間還流加熱し、その間懸濁したアミドは溶解した。この
溶液を真空冷却し、そしてテトラヒドロフランを回転蒸
発器で真空除去した。粗生成物およびボランの残留物を
無水塩化水素ガスでパージした。この溶液を１時間還流
し、そして溶媒を真空除去した。粗製の塩酸塩を１５m
ｌの脱イオン水中に溶解し、２×５０ml部分の塩化メチ
レンで抽出した。水性相を氷浴中でアルゴンのブランケ
ットの下で冷却し、そして５０％の水酸化ナトリウムを
塩基性pＨ＝１１．７となるまでゆっくり添加した。塩
基性の水相を４×２５mlの部分の塩化メチレンで抽出
し、そしてこれらの一緒にした抽出液を蒸発（回転）す
ると、１．４５gの琥珀色の油が得られた。こお油をジ
エチルエーテル（５０mｌ）で粉砕し、そして短いシリ
カゲル（等級６２アルドリッヒ）カラムを通して加圧下
にろ過した。このカラムを１００mｌのエーテルで洗浄
し、そして一緒にしたろ過を真空蒸発すると、１．０５
g（５．０２ミリモル）の標題ジアミンが透明な油とし
て得られた(融点＝２７５〜２７８℃（分解）ビスＨＣl
塩）。構造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分光分析
によって確証された。分析：Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2につ
いて計算
【００９８】
【表５】 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：４２．５７ ６．０７ １４．８９ 計算値：４３．００ ６．１４ １５．３１ 実施例Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４’−アミ
ノフェニル） プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（７０mｌ、７０ミリ
モル）を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（１．５
g、７．２４ミリモル）を含有するフラスコに撹拌しな
がらカニューレで窒素下に添加した。この溶液を４０時
間還流させた。無色の溶液を冷却し、そして過剰のテト
ラヒドロフランを回転蒸発によって除去すると、透明な
ゼラチン様油が得られた。メタノール（５０mｌ）をこ
の油に注意して添加し、ガスの発生が認められた。乾燥
塩化水素をこの懸濁液中に泡立てて通入して溶解を実施
し、次いでこの溶液を１分間還流した。メタノール／Ｈ
Ｃｌを回転蒸発し、そして溶離られる塩酸塩を同一の溶
解／還流手順に再び通した。得られた塩酸塩を１０mｌ
の水中に溶解し、そして氷浴中でアルゴン下に冷却し
た。濃水酸化ナトリウム（５０％）を撹拌しながらゆっ
くり添加してpＨ＝１１にした。次いで、この水溶液を
２×１００mｌの部分のクロロホルムで抽出し、これら
を一緒にし、そして乾燥せずに短いシリカゲルのプラグ
を通してろ過した。溶媒を真空（回転）除去すると、標
題化合物（０．９０g、５．０２ミリモル）が７０％の
収率で得られた（Ｒf＝０．６５−ＣＨＣｌ3／ＭeＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ濃−２／２／１）。この構造はＭＳ、１Ｈ
および１３Ｃ ＮＭＲによって確証され、そしてそれ以
上精製しないで使用した。
【００９９】実施例Ｄ ６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テト
ラアザ−５，７−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（２．
０３g、８，４３ミリモル）を１０mｌのメタノール中に
溶解した。この溶液を１０mｌのメタノール中の新しく
蒸留したエチレンジアミン（６．００g、１０３．４ミ
リモル）の撹拌した溶液に、窒素下に２時間かけて滴々
添加した。この透明溶液を４日間撹拌し、そして薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析はジエステル（Ｒf＝
０．９１）がビスアミド（Ｒf＝０．４２−２０％の濃
ＮＨ4ＯＨ／８０％のエタノール）に完全に転化したこ
とを示した。この物質は強くニンヒドリン陽性であっ
た。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器で除
去し、そして得られた白色固体を一夜真空（１０-2mm、
５０℃）乾燥すると、粗生成物（２．４５g、８．３６
ミリモル））が９９％の収率で得られた。分析試料をク
ロロホルム／ヘキサンから再結晶化した、融点１６０−
１６１℃。質量分析、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲのデー
タは提案する構造と一致した。
【０１００】実施例Ｅ メシルアジリジンと１−アミノ−２−（アミノメチル）
−３−（４− ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（４００mg、１．９１ミリモル、＞
９６％の純度）を、１０．５mｌの無水エタノール中に
窒素下に溶解した。メシルアジリジン（９５０mg、７．
８５ミリモル）を撹拌したジアミン溶液に固体として添
加した。得られた反応混合物を２５℃で１４時間磁気撹
拌機を使用して撹拌し、そしてこの期間の間に白色のゴ
ム状反応溶液がフラスコの側面に形成した。エタノール
をデカンテーションし、そして残留物を他の１５mｌの
部分のエタノールで粉砕して未反応のアジリジンを除去
した。ゴム状生成物を真空（１０-1mm、２５℃）乾燥す
ると、テトラキスメチルスルホンアミド（１．０g、
１．４４ミリモル）が７５％の収率（Ｒf＝０．７４−
ＮＨ4ＯＨ／エタノール−２０／８０）で得られた。構
造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃの核磁気共鳴ＮＭＲ分光分
析によって確証された。
【０１０１】実施例Ｆ ２−（４−ニトロベンジル）−１，３−（ビス−Ｎ，Ｎ
−アミノエチ ル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（６５０mg，０．９４ミリモ
ル）を５mｌの窒素でパージした濃硫酸 （９８％）中に溶解した。この溶液を窒素下に維持し、
そして１４３〜１４６℃に２７分間激しく撹拌しながら
加熱した。わずかの暗色化が認められ、そして冷却した
溶液をエーテル（６０mｌ）の撹拌した溶液中に注い
だ。沈殿した白色塩ケークをろ過し、そして１０mｌの
脱イオン水中に直ちに溶解した。この溶液のpＨを５０
％のＮaＯＨでアルゴン下に冷却しながらpＨ＝１１に調
節した。得られる溶液を９０mｌのエタノールと混合
し、そして沈殿した無機塩をろ過した。溶媒を粗製アミ
ンから減圧下に除去し、そしてこの得られた淡褐色の油
に１９０mｌのトルエンを窒素下に添加した。この混合
物を激しく撹拌し、そして残留するトルエンが淡黄色を
獲得するまで（ポット中に３０〜４０mｌが残留する）
水を共沸蒸留（ディーン−スタークのトラップ）により
除去した。トルエンを冷却し、そして暗色の取扱いにく
い残留物および塩からデカンテーションした。この溶液
から溶媒を真空ストリッピングし、そして得られる淡黄
色の油を一夜真空乾燥（０．２mm、３５℃）すると、２
１０mgの生成物（６０％）が得られ、これをＭＳ、１Ｈ
および１３Ｃ ＮＭＲによって特性づけた。
【０１０２】実施例Ｇ 次の反応式によって表わされる０．５ジェネレイション
の星形多分枝重合体（アニリン誘導体を含有する）の調
製
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】メチルアクリレート（２．０９g、２４ミ
リモル）をメタノール（１５mｌ）中に溶解した。化合
物６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テ
トラアザ−５，７−ジオキソウンデカン（１．１g、
３．８ミリモル）（すなわち、実施例Ｄで製造された化
合物＃１）をメタノール（１０mｌ）中に溶解し、そし
て激しく撹拌しながらメチルアクリレートの溶液に２時
間かけてゆっくり添加した。この反応混合物を４８時間
周囲温度において撹拌した。溶媒を４０℃以下の温度に
維持した回転蒸発器で除去した。エステル（化合物＃
２）が黄色油（２．６g）として得られた。アニリン官
能のカルボエトキシル化は観測されなかった。
【０１０５】実施例Ｈ 次の反応式によって表わされる１ジェネレイションの星
形多分枝重合体アニリン部分を含有する）の調製
【０１０６】
【化１４】
【０１０７】エステル（化合物＃２）（２．６g、３．
７ミリモル）をエタノール（１００mｌ）中に溶解し
た。これをエチレンジアミン（２５０g、４．１８ミリ
モル）およびメタノール（１００mｌ）の激しく撹拌し
た溶液に、温度が４０℃を越えないような速度で、注意
した添加した。添加の完結後、この反応混合物を３５〜
４０℃（加熱マントル）で２８時間撹拌した。２８時間
後、赤外分光分析によってエステル基は検出できなかっ
た。溶媒を回転蒸発器で６０℃において除去した。トル
エン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸留
によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後に
すべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸蒸
留した。すべてのメタノールを除去すると、３．０１g
の生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体と
して得られた。
【０１０８】実施例Ｉ 次の反応式によって表わされる１．５ジェネレイション
の星形多分枝自重合体（アニリン部分を含有する）の調
製
【０１０９】
【化１５】
【０１１０】アミン（化合物＃３）（２．７g、３．６
ミリモル）をメタノール（７mｌ）中に溶解し、そして
メタノール（１５mｌ)中のメチルアクリレート（３．８
g、４４ミリモル）の撹拌した溶液に周囲温度において
１時間かけてゆっくり添加した。この溶液のわずかの加
温が添加の間に観測された。この溶液を周囲温度で１６
時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で４０℃において除去
した。すべての溶媒および過剰のメチルアクリレートの
除去後、エステル（化合物＃４）が４．５gの収量でオ
レンジ油として得られた。
【０１１１】実施例Ｊ 次の反応式によって表わされる０．５ジェネレイション
の星形多分枝重合体（アニリン部分を含有する）の調製
【０１１２】
【化１６】
【０１１３】トリアミン（化合物＃５、この化合物の調
製は実施例Ｃに示されている）（０．４２g、２．３ミ
リモル）をメタノール（１０ml）中に溶解し、そしてメ
タノール（１０ml）中のメチルアクリレート（１．９８
g、２３ミリモル）に１時間かけて滴々添加した。この
混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を４０℃よ
り高くない温度に維持した回転蒸発器で除去した。過剰
のメチルアクリレートを反復したメタノールとの共沸蒸
留によって除去した。エステル（化合物＃６）はオレン
ジ色油（１．２４g）として単離された。
【０１１４】実施例Ｋ 次の反応式によって表わされる１ジェネレイションの星
形多分枝重合体（アニリン部分を含有する）の調製
【０１１５】
【化１７】
【０１１６】エステル（化合物＃６）（１．２４g、
２．３ミリモル））をメタノール（５０ml）中に溶解
し、そしてメタノール（１００ml）中のエチレンジアミ
ン（７３．４g、１．２２モル）に２時間かけて滴々添
加した。わずかの発熱が認められ、激しい撹拌を維持し
た。この溶液を周囲温度で７２時間撹拌したまま放置し
た。溶媒を回転蒸発器で６０℃において除去した。トル
エン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸留
によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後
に、すべての残留するトルエンをメタノールとともに除
去し、次いで真空ポンプで４８時間トルエンでポンピン
グすると、アミン（化合物＃７）（１．８６g）が黄色
／オレンジ油として得られた。
【０１１７】実施例Ｌ 次の反応式によって表わされる１．５ジェネレイション
の星形多分枝重合体（アニリン部分を含有する）の調製
【０１１８】
【化１８】
【０１１９】アミン（化合物＃７）（１．４５g、微量
のメタノールが残留した）をメタノール（１００ml）中
に溶解し、そしてメタノール（２０ml）中のメチルアク
リレート（５．８０g）の撹拌した溶液に１．５時間か
けてゆっくり添加した。この溶液を室温で２４時間撹拌
した。溶媒を除去し、次いでメタノールとの共沸蒸留を
反復すると、すべての過剰のメチルアクリレートを除去
できた。真空ポンプデ４８時間ポンピングすると、エス
テル（化合物＃８）がオレンジ色油（２．５８g、１．
８ミリモル）として単離された。
【０１２０】実施例Ｍ ４．５ジェネレイションの樹枝状体の加水分解およびカ
ルシウム塩の調製 ４．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3で開始された）（２．１１g、１０．９２ミリ当
量）を２５mlのメタノール中に溶解し、そしてこれに１
０％のＮaＯＨ（４．３７ml、１０．９２ミリ当量）（p
Ｈ＝１１．５〜１２）を添加した。室温で２４時間後、
pＨは約９．５であった。さらに２０時間後、この溶液
を回転蒸発し、５０mlのトルエンを添加し、そして再び
回転蒸発した。
【０１２１】得られる油を２５mlのメタノール中に溶解
し、そして７５mlのジエチルエーテルを添加すると、白
色ガムとして沈殿した。液体をデカンテーションし、そ
してガムを回転蒸発すると、非常に微細な灰色の粉末が
得られ、これをさらに乾燥すると、２．１６gの生成物
（９８％の収率）が得られた。エステル基はＮＭＲおよ
び赤外分析で発見されなかった。
【０１２２】４．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭのナ
トリウム塩（エステル末端、ＮＨ3で開始された）をカ
ルシウム塩の代わりに使用した。このナトリウム塩
（１．０３g）を１００mlの水中に溶解し、そして中空
繊維の透析チュウーブ（カットオフ＝５０００）に３ml
／分で通過させた。チューブの外側は５％のＣaＣl2溶
液中に浸漬した。次いで、この手順を反復した。
【０１２３】得られた溶液を再び透析し、この時は水に
対してして透析し、次いでさらに２回反復した。
【０１２４】蒸発する０．６gの湿った固体が得られ、
これをメタノール中に対してり（完全には可溶性でな
い）そして乾燥すると、０．４５gの灰色結晶が得られ
た。
【０１２５】
【化１９】Ｃ369Ｈ592Ｏ141Ｎ91Ｃa24 計算値 − １０．１０％のＣa++ 不織＝９５２６．３ 計算値＝Ｃ−４４３２．１、Ｈ−
６０１．８、Ｏ−２２５５．９ 理論値：Ｃ−４６．５、Ｈ−６．３２、Ｎ−１３．３
８、Ｃa−１０．１０ 実測値：Ｃ−４７．３、Ｈ−７．００、Ｎ−１３．５
５、Ｃa−８．８３ 実施例Ｎ 末端カルボキシレート基をもつ樹枝状体の調製 ０．５ジェネレイションの星形多分枝ポリアミドアミン
を加水分解して、それらの末端メチルエステル基をカル
ボキシレートの転化した。これにより、周辺上に分散し
た陰性の電荷をもつ、回転楕円形の分子が発生した。加
水分解した樹枝状体は０．５ジェネレイション（３カル
ボキシレート）ないし６．５ジェネレイション（１９２
カルボキシレート）の範囲であった。
【０１２６】生成物はＮa+、Ｋ+、Ｃs+またはＲb+とし
て発生させることができた。
【０１２７】実施例Ｏ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチ ルエステル ４−アミノマロネートジメチルエステル（１１．６２
g、４９ミリモル）を、５０mlのt−ブタノール：水（６
０：４０）中に撹拌しながら溶解した。ジ−t−ブトキ
シジカーボネート（１９．７９g、９０ミリモル）を添
加し、そしてこの反応混合物を一夜撹拌した。ブタノー
ルを回転蒸発器で除去すると、水中の生成物の黄色懸濁
液が得られた。塩化メチレン中に抽出し、乾燥（ＭgＳ
Ｏ4）しそして蒸発すると、黄色油（２１．５g、ジ−t
−ブトキシジカーボネートで汚染されている）が得られ
た。２−プロパノール：水（７５：２５）から再結晶化
すると、淡黄色結晶（１１．１g、３３ミリモル、６７
％）が得られた。この１３ＣＮＭＲによって確証され、
そして純度はＨＰＬＣ分析〔スフェリソーブ（Ｓpheris
orb）ＯＤＳ−１、０．０５モルのＨ３ＰＯ4 pＨ３：
ＣＨ3ＣＮ ５５：４５〕により検査した。この材料を
それ以上精製しないで使用した。
【０１２８】実施例Ｐ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカン Ｎ−t−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（８．８２g、２５ミリモ
ル）、実施例Ｏにおけるように調製した、を５０mlのメ
タノール中に溶解した。この溶液を、新しく蒸留したエ
チレンジアミン（１８８g、３．１３ミリモル）および
２０mlのメタノールの溶液、窒素雰囲気下に滴々（２時
間）滴々添加した。この溶液を２４時間撹拌した。エチ
レンジアミン／メタノール溶液を回転蒸発器で除去し
た。生成物をメタノール中に溶解し、そしてトルエンを
添加した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、素生成物が
白色固体（１０．７０g、エチレンジアミンで汚染され
ている）が白色固体として得られた。この試料を２つの
試料に精製のために分割した。トルエンとともにエチレ
ンジアミンを共沸蒸留除去し、シンブル中にスルホン化
イオン交換ビーズを含むソクスレー抽出器を使用してエ
チレンジアミンを除去すると、生成物は部分的に分解し
て褐色油が得られた。残留する生成物はトルエンから冷
却すると白色固体として単離された（２．３g、ほぼ５
０％）。メタノール中の１０％溶液をガスクロマトグラ
フィー（カラム、テナクス６０／８０）により分析する
と、試料中にエチレンジアミンは検出顔使用であった
（＜０．１％）。第２分画をメタノール中に溶解して１
０重量％の溶液を形成し、そしてエチレンジアミンから
溶媒としてメタノールして逆浸透することによって精製
した。〔使用した膜はフィムテク（Ｆilmtec）ＦＴ−３
０、アミコン（Ａmicon）ＴＣ１Ｒの薄いチャンネルの
セパレーター、エチレンジアミンはこの膜を横切る。〕
生成物は白色固体（２．７g）として単離され、この中
に検出可能な量のエチレジアミンはガスクロマトグラフ
ィーによって発見できなかった。１３Ｃ ＮＭＲのデー
タおよびＨＰＬＣ分析（スフェリソーブＯＤＳ−１、
０．０５モルのＨ３ＰＯ4 pＨ３：ＣＨ3ＣＮ５５：４
５）は提案した構造と一致した。この生成物をそれ以上
精製しないで使用した。
【０１２９】実施例Ｑ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの０．５ジェネレイションの星形多分
枝樹枝状体の調製 Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカン（５．０g、１３ミリモル）、実施例Ｐに
おけるように調製した、を１００mlのメタノール中に溶
解した。メチルアクリレート（６．１２g、６８ミリモ
ル）を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で７２時間撹
拌した。この反応をＨＰＬＣ（スフェリソーブＯＤＳ−
１、アセトニトリル：０．０４モルの酢酸アンモニウム
６０：４０）によって監視して、所望生成物への転化を
最適化した。この溶液を３０％の固体に濃縮し、そして
メチルアクリレートＡ（３．０g、３２ミリモル）を添
加した。この反応混合物を周囲温度で、アルキル化生成
物がＨＰＬＣによって検出できなくなるまで（２４時
間）、撹拌した。溶媒を３０℃で回転蒸発によって除去
し、そして１mmＨgで２４時間ポンピングすると、生成
物が黄色粘性油として得られた、収量７．８１g。１３
Ｃ ＮＭＲデータは提案する構造と一致した。生成物は
それ以上精製しないで使用した。
【０１３０】実施例Ｒ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの１ジェネレイションの星形多分枝重
合体の調製 ０．５ジェネレイションの生成物（実施例Ｑ）（７．７
０g、１０．４５ミリモル）を７５mlのメタノール中に
溶解し、そしてエチレンジアミン（４００ml、７．４１
モル）およびメタノール（５０ml）の撹拌した溶液に２
時間かけて滴々添加した。この反応混合物を周囲温度で
４８時間撹拌した。エチレンジアミンおよびメタノール
を回転蒸発によって除去すると、黄色油（１１．８g、
エチレンジアミンで汚染されている）が得られた。生成
物を９０mlのメタノール中に溶解し、そして逆浸透（フ
ィルムテクＦＴ−３０膜およびアミコンＴＣ１Ｒ薄いチ
ャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）によ
ってエチレンジアミンから精製した。４８時間後、エチ
レンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス６０／８０）によって検出できなかった。溶媒を回
転蒸発器によって除去し、真空ラインで２４時間ポンピ
ングすると、生成物は黄色ガラス状固体として得られた
（６．７２g）。ＨＰＬＣ（ＰＬＲＰ−Ｓカラム、アセ
トニトリル：０．０１５モルのＮaＯＨ、１０〜２０％
の勾配、２０分）による分析および１３Ｃ ＮＭＲ分析
は、提案した構造と一致した。
【０１３１】実施例Ｓ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの１．５ジェネレイションの星形多分
枝重合体の調製 １ジェネレイションの生成物（実施例Ｒ）（２．１４
g、２５ミリモル）を１２．５mlのメタノール中に溶解
し、そして５mlのメタノール中のエチレンジアミン
（３．５g、３９ミリモル）を添加した。この溶液を周
囲温度で４８時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ（スフ
ェリソーブＯＤＳ−１、アセトニトリル：０．０４モル
の酢酸アンモニウム ６０：４０）によって監視した。
メチルアクリレートの第２アリコート（３．５g、３９
ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度
で７２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、
生成物が黄色油（３．９g）として、真空ポンプによる
一夜のポンピング後、得られた。この生成物をそれ以上
精製しないで使用した。
【０１３２】実施例Ｔ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの２完全 ジェネレイションの星形多
分枝重合体の調製 １．５ジェネレイションの生成物（実施例Ｓ）（３．９
g、２．５ミリモル）を５０mlのメタノール中に溶解
し、エチレンジアミン（６００g、１０モル）およびメ
タノール（５０ml）の撹拌した溶液に２時間かけて滴々
添加した。この溶液を周囲温度で窒素の雰囲気中で９時
間撹拌した。エチレンジアミン／メタノールを回転蒸発
器で除去すると、黄色のガラス状固体（４．４g、エチ
レンジアミンで汚染されている）が得られた。この生成
物の１０％の溶液をメタノール中でつくり、そしてエチ
レンジアミンがガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス６０／８０）によって検出されなくなるまで、逆浸
透（フィルムテクＦＴ−３０として使用した膜、アミコ
ンＴＣ１Ｒ薄いチャンネルのセパレーター中）によって
エチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、生
成物は黄色のガラス状固体（３．５２g）として得られ
た。１３Ｃ ＮＭＲデータおよびＨＰＬＣ（ＰＬＲＰ−
Ｓ、カラム、アセトニトリル：０．０１５ＮaＯＨ、１
０〜２０％の勾配、２０分）は、提案した構造と一致し
た。
【０１３３】実施例Ｕ ２ジェネレイションのスターバーストとブロモ酢酸との
メチレンカルボキシレート末端星形多分枝樹枝状体を製
造する反応 第２ジェネレイションの生成物（実施例Ｔ）（０．２２
g、０．１３３ミリモル）を１５mlの脱イオン水中に溶
解し、そして温度を４０．５℃に平衡化した。ブロモ酢
酸（０．４８g、３．５ミリモル）および水酸化リチウ
ム（０．１３g、３．３ミリモル）を５mlの脱イオン水
中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反応のpＨ
は、pＨスタト（stat）（０．１ＮのＮaＯＨで滴定を使
用して、４０．５℃で一夜注意して９に維持した。逆相
ＨＰＬＣ（スフェリソーブＯＤＳ−１、溶離剤０．０２
５モルのＨ3ＰＯ4〔ＮaＯＨ〕：アセトニトリル ８
５：１５）の監視は、主として単一の成分の合成を確証
した。
【０１３４】実施例Ｖ イソチオシアナト官能化第２ジェネレイションのメチレ
ン−カルボキシレート末端星形多分枝樹枝状体の調製 ５mlの２．８ミリモルの第２ジェネレイションのメチレ
ンカルボキシレート末端星形多分枝樹枝状体（実施例
Ｕ）を２０mlの水で希釈し、そしてpＨを濃塩酸で０．
５に調節した。室温において１時間後、この混合物をＨ
ＰＬＣにより分析して、ブトキシシカルボニル基の除去
を評価し、次いで５０％の水酸化ナトリウムで処理して
pＨを７にした。pＨスタト（stat）（０．１ＮのＮaＯ
Ｈによう滴定）を使用してpＨ７に維持し、そして２２
５μlのチオホスゲンを添加した。室温において１５分
後、この混合物のpＨを１ＮのＨＣlで５に調節した。こ
の混合物をクロロホルム（２０ml×２）で洗浄し、次い
で減圧下に回転蒸発器で濃縮した。０．９１gの回収さ
れた残留物はイソチオシアネートと塩類との混合物であ
る。
【０１３５】実施例Ｗ 第２ジェネレイションの星形多分枝ポリエチレンイミン
−メタンスルホンアミドの調製 ５０mlのエタノール中の１２５gのＮ−メタンスルホニ
ルアジリジンの溶液に、２５．０gのトリス（２−アミ
ノエチル）アミンを添加した。この溶液を室温で４日間
撹拌した。水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶
液の均質性を維持した。溶媒を真空蒸留により除去する
と、第２ジェネレイションの星形多分枝ＰＥＩ−メタン
スルホンアミドが黄色ガラス（１６１g）として得られ
た。
【０１３６】実施例Ｘ 第２ジェネレイションの星形多分枝ポリエチレンイミン
を形成するためのメタンスルホンアミドの切離し ２０mlの３８％のＨＣl中の５．０gの第２ジェネレイシ
ョンの星形多分枝ＰＥＩ−メタンスルホンアミド、実施
例Ｗから、の溶液をガラスアンプル中に密閉した。この
アンプルを１６０℃に１６時間加熱し、次いで氷浴中で
冷却し、そして開いた。溶媒を真空蒸発によって除去
し、そして残留物を水中に溶解した。この溶液のpＨを
１０より大または１０に５０％のＮaＯＨで調節した
後、溶媒を真空蒸留によって除去した。トルエン（１５
０ml）を残留物に添加し、そしてこの混合物をディー−
スタークトラップの下に、水がもはや除去されなくなる
まで、還流加熱した。この溶液をろ過して塩類を除去
し、そしてろ液を真空除去すると、１．９gの第２ジェ
ネレイションの星形多分枝ＰＥＩが黄色油として得られ
た。
【０１３７】実施例Ｙ 第３ジェネレイションの星形多分枝ポリエチレンイミン
−メタンスルホンアミドの調製 １００mlのエタノール中の１０．１gの星形多分枝ＰＥ
Ｉ、実施例Ｘから、の溶液に、３６．６gのＮ−メタン
スルホニルアジリジンを添加した。この溶液を室温で１
週間撹拌した。水を必要に応じて添加して、この溶液の
均一性を維持した。溶媒を真空蒸留によって除去する
と、第３ジェネレイションの星形多分枝ＰＥＩ−メタン
スルホンアミドが黄色ガラス（４５．３g）として得ら
れた。
【０１３８】実施例Ｚ 第３ジェネレイションの星形多分枝ポリエチレンイミン
を形成す るためのメタンスルホンアミドの切離し 第３ジェネレイションの星形多分枝ＰＥＩ−メタンスル
ホンアミド（５．０g）、実施例Ｙから、メタンスルホ
ンアミド基を、実施例Ｘにおける第２ジェネレイション
の物質について記載したのと同一の手順によって除去し
て、２．３gの第３ジェネレイションの星形多分枝ＰＥ
Ｉを黄色油として得られた。
【０１３９】実施例ＡＡ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
星形多分枝ポリアミドアミンの調製 第２ジェネレイションの星形多分枝ポリアミドアミン
（２．７１g、２．６ミリモル）およびブロモ酢酸
（４．３９g、３１．５ミリモル）を３０mlの脱イオン
水中に溶解し、そしてpＨを５ＮのＮaＯＨでpＨスタト
を使用して９．７に調節した。この反応をこのpＨに３
０分刊維持し、そして温度を６０℃にゆっくり上昇さ
せ、６０℃に３時間一定のpＨにおいて維持した。pＨは
１０．３に上昇し、そしてこの反応混合物をpＨスタト
の制御下に周囲温度において一夜維持した。反応混合物
をさらに４時間還流させた後処理した。溶媒を除去し、
そして最後の微量の水をメタノールとともに共沸蒸留す
ると、生成物が淡黄色粉末（８．７g、臭化ナトリウム
で汚染されている）として得られた。13３Ｃ ＮＭＲス
ペクトルは提案した構造と一致していた（多少のモノア
ルキル化の結果として、少量の欠陥物質のために多少の
汚染を伴っていた）。
【０１４０】実施例ＢＢ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
スターバース トポリエチレンイミンの調製（アンモニ
アから開始した） 第２ジェネレイションの星形多分枝ポリエチレンイミン
（２．７３g、６．７ミリモル）、実施例Ｘから、およ
びブロモ酢酸（１１．２９g、８１ミリモル）を３０ml
の脱イオン水中に溶解した。pＨをＰＨ９．５にゆっく
り上昇させ、温度を３０℃以下に維持した。温度を５５
℃にゆっくり上昇させ、そして反応のpＨをpＨスタト
（５ＮのＮaＯＨで滴定）の助けにより９．５に６時間
維持した。pＨを１０．２に上昇させ、そのpＨに一夜維
持した。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後の微量
の水をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物は
黄色粉末（１７．９g、臭化ナトリウムで汚染されてい
た）として得られた。13３ＣＮＭＲスペクトルは提案し
た構造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果と
して、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴ってい
た）。
【０１４１】実施例ＣＣ ３．５、４．５、５．５および６．５ジェネレイション
のスターバー ストＰＡＭＡＭの調製 ２．４６gの３ジェネレイションの星形多分枝ＰＡＭＡ
Ｍの１０重量％のメタノール溶液に、２．３２gのメチ
ルアクリレートを添加した。この混合物を室温に６４時
間放置した。溶媒および過剰のメチルアクリレートを除
去した後、４．８２gの生成物が回収された（理論量の
１０５％）。
【０１４２】より高い１／２ジェネレイションの星形多
分枝ＰＡＭＡＭの調製：ジェネレイション４．５、５．
５および６．５は、記載するように、反応成分の濃度、
反応成分のモル比または反応時間を有意に変化させない
で調製した。
【０１４３】実施例ＤＤ ４、５および６ジェネレイションの星形多分枝ＰＡＭＡ
Ｍの調製 ２０００gの前もって蒸留したエチレンジアミンに、
５．４gの４．５ジェネレイションの星形多分枝ＰＡＭ
ＡＭをメタノール中の１５重量％の溶液として添加し
た。これを室温において４８時間放置した。メタノール
および過剰のエチレンジアミンの大部分を回転蒸発器に
よって水の吸引減圧下に６０℃以下の温度で除去した。
回収された生成物の合計重量は８．０７gであった。ガ
スクロマトグラフィーは、生成物が、なお、この時点で
３４重量％のエチレンジアミンを含有することを示し
た。この生成物の５．９４gを１００mlのメタノール中
に溶解し、そして限外ろ過して残留エチレンジアミンを
除去した。ろ過はアミコンＴＣ１Ｒの薄いチャンネル循
環セパレーター、アミコンＹＭ２膜を装備する、を使用
して実施した。インライン圧力解放弁を使用して、膜を
横切って５５psig（３８０kＰa）の圧力を維持した。溶
媒をもっぱら膜に通して強制的に流すことによって、１
００mlをまず１５mlに濃縮した。この最初の濃縮後、流
れを体積レテンテイト（retentate）再循環モードに１
８時間変換した。この時間後、６０mlのメタノールを膜
に上に通して、このモジュールおよび関連するチューブ
になお存在する生成物を回収した。生成物から溶媒をス
トリッピングし、そして２．３５gの５ジェネレイショ
ンの星形多分枝ＰＡＭＡＭを回収した。ガスクロマトグ
ラフィーによる分析は、０．３％のエチレンジアミンが
生成物中に残留することを示した。
【０１４４】ジェネレイション４および６の調製は、エ
チレンジアミン対出発物質の重量比をわずかに変更し
て、上のようにして実施した。第４ジェネレイションを
調製するため、この比は２００：１であり、そして第６
ジェネレイションを調製するため、この比は７３０：１
であった。
【０１４５】実施例１ 星形多分枝ポリマー当り１ロジウム原子より多くを含有
する生成物の調製 ２．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3から開始した）（０．１８g、０．０８７ミリモ
ル）およびＲhＣl3・３Ｈ2Ｏ（０．０９g、０．３ミリ
モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(１５ml）中
で混合し、そして７０℃に４時間加熱した。深紅色に変
わり、そしてロジウムの大部分は吸収された。未反応の
ロジウムをろ過によって除去し、そして溶媒を回転蒸発
器で除去した。形成した油はクロロホルムに可溶性であ
った。これをウェルで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した
後、溶媒を除去すると、赤色油（０．１８g）が得られ
た。ＮＭＲスペクトルをＣＤＣ１3中で記録し、キレー
ト化星形多分枝と非キレート化星形多分枝との間にほん
のわずかの差が認められた。このＣＤＣ１3の一部をエ
タノールで希釈し、次いでＮaＢＨ4を添加すると、ロジ
ウムの沈殿が生じた。ＲhＣl3・３Ｈ2Ｏはクロロホルム
中およびクロロホルムの星形多分枝溶液中に不溶性であ
り、こうしてキレート化が確認される。
【０１４６】実施例２ 星形多分枝重合体に対してキレート化したＰdを含有す
る生成 物の調製 ３．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3から開始した）（１．１g、０．２４ミリモル）
を、撹拌しながらアセトニトリル（５０ml）中に溶解し
た。塩化パラジウム（０．２４g、１．４ミリモル）を
添加し、そしてこの溶液を７０〜７５℃（水浴）に一夜
加熱した。すべてのＰdＣl2は星形多分枝中に吸収され
た。溶媒を除去し、そしてＣＤＣ１3中のＮＭＲを記録
すると、キレート化が起こったことが確証された。ＣＤ
Ｃ１3溶液をエタノールで希釈し、そしてＮaＢＨ4を添
加すると、パラジウムが沈殿した。キレート化生成物
（１．２３g）は褐色油として単離された。
【０１４７】実施例３ フルオレセインおよび星形多分枝重合体を含有する生成
物の調製 ５−カルボキシフルオレセイン（０．９９６g）の試料
および星形多分枝ポリエチレンイミン（Ｇen＝２．０；
アミン末端、ＮＨ3から開始した）（０．２０２g）を，
１０mlの塩化メチレンおよび５mlのメタノール中で混合
し、そして１０分間還流させた。ろ過すると、不溶性の
赤色粉末（０．３７g）が得られた（大部分未反応の５
−カルボキシフルオレセイン）。ろ液から０．４gの鮮
明な赤色の固体が単離され、これは９８〜１８０℃の軟
化点を示し、そして１７５〜１８０℃で鮮明な赤色の溶
融物に発泡した；この生成物のＮＭＲスペクトル（Ｄ2
Ｏ）は、その表面に結合したフルオレセインを有する樹
枝状体と一致した。
【０１４８】実施例４ フルオレセインおよび星形多分枝重合体を含有する生成
物の調製 実施例３に記載する方法に類似する方法において、星形
多分枝ポリエチレンイミン（Ｇen＝２．０；アミン末
端、ＮＨ3から開始した）をフルオレセインイソチオシ
アネートと反応させて、鮮明な赤虹色の固体が得られ、
これは蛍光性標識試薬として使用するために適した。
【０１４９】実施例５ ４．５ジェネレイションの樹枝状体の加水分解およびカ
ルシウム塩の調製 ４．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3で開始された）（２．１１g、１０．９２ミリ当
量）を２５mlのメタノール中に溶解し、そしてこれに１
０％のＮaＯＨ（４．３７ml、１０．９２ミリ当量）（p
Ｈ＝１１．５〜１２）を添加した。室温で２４時間後、
pＨは約９．５であった。さらに２０時間後、この溶液
を回転蒸発し、５０mlのトルエンを添加し、そして再び
回転蒸発した。
【０１５０】得られる油を２５mlのメタノール中に溶解
し、そして７５mlのジエチルエーテルを添加すると、白
色ガムとして沈殿した。液体をデカンテーションし、そ
してガムを回転蒸発すると、非常に微細な灰色の粉末が
得られ、これをさらに乾燥すると、２．１６gの生成物
（９８％の収率）が得られた。エステル基はＮＭＲおよ
び赤外分析で発見されなかった。
【０１５１】４．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭのナ
トリウム塩（エステル末端、ＮＨ3で開始された）をカ
ルシウム塩の代わりに使用した。このナトリウム塩
（１．０３g）を１００mlの水中に溶解し、そして中空
繊維の透析チュウーブ（カットオフ＝５０００）に３ml
／分で通過させた。チューブの外側は５％のＣaＣl2溶
液中に浸漬した。次いで、この手順を反復した。
【０１５２】得られた溶液を再び透析し、この時は水に
対してして透析し、次いでさらに２回反復した。
【０１５３】蒸発する０．６gの湿った固体が得られ、
これをメタノール中に対してり（完全には可溶性でな
い）そして乾燥すると、０．４５gの灰色結晶が得られ
た。
【０１５４】
【化２０】Ｃ369Ｈ592Ｏ141Ｎ91Ｃa24 計算値 − １０．１０％のＣa++ 不織＝９５２６．３ 計算値＝Ｃ−４４３２．１、Ｈ−
６０１．８、Ｏ−２２５５．９ 理論値：Ｃ−４６．５、Ｈ−６．３２、Ｎ−１３．３
８、Ｃa−１０．１０ 実測値：Ｃ−４７．３、Ｈ−７．００、Ｎ−１３．５
５、Ｃa−８．８３ 実施例６ 末端カルボキシレート基をもつ樹枝状体の調製 ０．５ジェネレイションの星形多分枝ポリアミドアミン
を加水分解して、それらの末端メチルエステル基をカル
ボキシレートの転化した。これにより、周辺上に分散し
た陰性の電荷をもつ、回転楕円形の分子が発生した。加
水分解した樹枝状体は０．５ジェネレイション（３カル
ボキシレート）ないし６．５ジェネレイション（１９２
カルボキシレート）の範囲であった。
【０１５５】生成物はＮa+、Ｋ+、Ｃs+またはＲb+とし
て発生させることができた。
【０１５６】実施例７ ポリアミドアミン星形多分枝樹枝状体中のＲ（＋）−リ
モネンのカプセル化 星形多分枝−ＰＡＭＡＭ樹枝状体（分子量約１７５，０
００；ジェネレイション＝９．０）のメタノール中の５
〜５０重量％の固形分の溶液を、メタノール中のＲ
（＋）−リモネンの溶液に飽和になるまで滴々添加し
た。この溶液を室温（約２５℃）において数時間撹拌
し、次いで室温においてビュヒ（Ｂuechi）ロトバプ（r
otovap）で液化させて固体の生成物を得た。８０℃より
高い温度に加温すると、溶媒に不溶性の生成物が得ら
れ、これはカプセル化された形態で実質的な量のＲ (＋）−リモネンを保持した。これらの生成物は、香料
としてＲ（＋）−リモネンをゆっくり解放するための、
きわめてすぐれたプロトタイプおよび脱臭製品である。
【０１５７】実施例８ ポリアミドアミン星形多分枝樹枝状体中の重金属塩のカ
プセル化 星形多分枝ＰＡＭＡＭ樹枝状体（分子量約３５０，００
０；ジェネレイション＝１０．０）の水中の５〜５０重
量％の固形分の溶液を撹拌し、その時酢酸鉛〕Ｐd（Ｃ2
Ｈ3Ｏ2）〕を滴々添加した。この溶液を室温（約２５
℃）において数時間撹拌し、次いで室温においてビュヒ
（Ｂuechi）ロトバプ（rotovap）上で液化させて固体の
生成物を得た。これらの生成物の相差透過型電子顕微鏡
写真は、これらの重金属塩が樹枝状体内部にカプセル化
されていることを示した。重金属を含有するこれらのフ
ィルムは、電磁放射を吸収するためにシールドとして有
用である。
【０１５８】実施例９ ポリアミドアミン星形多分枝樹枝状体中のフルオレセイ
ン（水溶性）色素のカプセル化 星形多分枝−ＰＡＭＡＭ樹枝状体（分子量約１７５，０
００；ジェネレイション＝９．０）の５〜５０重量％の
固形分の溶液（Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＯＨ）を撹拌し、その時フ
ルオレセインとして、二ナトリウム塩〕アシッドエロー
７３、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー（Ａldrich
Ｃhemical Ｃo．）、米国ウィスコンシン州ミルウォ
ーキー〕を飽和になるまで添加した。この溶液を室温
（約２５℃）において数時間撹拌し、次いで室温におい
て液化させて着色した固体の生成物を得た。これらの色
素カプセル化樹枝状体は、限外濾過膜を目盛定めするた
めの、きわめてすぐれた参照プローブである。
【０１５９】実施例１０ 末端蛍光基を有する樹枝状体の調製 Ａ、アミン末端樹枝状体とＮ−ダンシルアジリジンとの
反応 星形多分枝ポリエチレンイミン（ＬＰＥＩ）、Ｇ＝３．
０、末端基（Ｚ）＝１２、分子量＝９２０）の試料
（１．５g、１．６×１０-3モル）を２０mlのメタノー
ル中に溶解した。この溶液を撹拌し、そしてＮ−デンシ
ルアジリジン〕ＩＣＮバイオメディカルス（Ｂiomedica
ls）、米国カリフォルニア州コスタメサ〕の溶液の０．
８８４g（３．８４×１０-2モル）を２０分かけて滴々
添加した。この反応混合物を室温において一夜撹拌し
た。溶媒を真空除去すると、固体の生成物が得られた。
ＮＭＲおよび赤外分析は、この生成物が樹枝状体の表面
における共有結合したデンシル基であることを示した。
【０１６０】Ｂ、アミン末端樹枝状体と塩化デンシルと
の反応 ３０mlの水中の星形多分枝ポリエチレンイミン
（１．０g、１．９×１０-4モル）（ＮＨ3から開始し
た、Ｇ＝４．０、末端基（Ｚ）＝２４、分子量＝５，１
４７）の溶液を３首フラスコ内で３０mlのトルエンとと
もに撹拌し、その間４０mlのトルエン中の塩化デンシル
（１．２３g、４．５×１０-3モル）〕５−メチル−ア
ミノ−１−ナフタレンスルホニルクロライド、アルドリ
ッヒ・ケミカル・カンパニー（Ａldrich Ｃhemical
Ｃo．）、米国ウィスコンシン州ミルウォーキー〕の溶
液を、氷で冷却しながら、滴々添加した。同時に、１０
％のＮaＯＨの溶液（１３．３モル、１０％過剰）をこ
の反応混合物に添加して、油状のボールを得た。この生
成物を水で洗浄し、そしてジエチルエーテルで沈殿させ
て固体の生成物を得た。ＮＭＲおよび赤外分析は、樹枝
状体の表面中の共有結合したデンシル基と一致した。
【０１６１】実施例１１ ナトリウムプロピオネート末端第６ジェネレイションの
星形多分枝ポリアミドアミンによる鉄の多重キレート化
の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６ジェネレイションポ
リアミドアミン（アンモニアから開始した）（９７．１
mg、２．４５モル）を、１．５mlの脱イオン水中に溶解
した。０．５mlの０．５ＮのＨＣlを添加して、pＨを
６．３に減少した。塩化第二鉄を（０．５mlの０．１．
２モルの溶液、０．０５１ミリモル）を添加すると、淡
褐色のゼラチン状沈殿を生成した。６０℃に０．５時間
加熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性となり、均質なオ
レンジ色の溶液が形成した。この溶液をバイオゲル（Ｂ
iogel）Ｐ２アクルアミドゲル（１０g、２回）でろ過
し、オレンジ色帯を単離した（ハロゲン化物を含有しな
い）。溶媒を真空除去すると、生成物はオレンジ色フィ
ルム（３０mg）として得られた。分析は星形多分枝樹枝
状体の１モルにつきほぼ２０モルの第二鉄イオンのキレ
ート化と一致した。
【０１６２】
【表６】
【０１６３】これらの結果は、星形多分枝樹枝状体の１
モル当り２０±２モルの第二鉄イオンのキレート化を確
証する。
【図面の簡単な説明】
【図１】星形多分枝樹枝状体の種々のジュネレーション
を示すものである。
【図２】Ａ図は、非対称の（等しくない）枝の接合を有
する樹枝状体を示し、Ｂ図は、対称の（等しい）枝の接
合を有する樹枝状体を示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/544 Ｂ 9015−2Ｊ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 反応性部分を有するＰを、式 【化１】 のＮ−フタルイミドによって保護されたＮＨ2基をもつ
    ことができる、アニリン部分と反応させることを含んで
    なる、少なくとも１単位の少なくとも１種の担持された
    物質と結合して少なくとも１種の星形多分枝重合体を含
    んでなる星形多分枝複合体を調製する方法。
  2. 【請求項２】 反応性部分を有するＰを、星形多分枝の
    合成に使用する条件下で不活性であるアミンについて使
    用する保護基によって保護されたＮＨ2基をもつことが
    できる、アニリン部分と反応させることを含んでなる特
    許請求の範囲第２項記載の方法。
  3. 【請求項３】 星形多分枝ポリエチレンイミンメタンス
    ルホンアミドを塩酸と反応させることを含んでなる星形
    多分枝ポリエチレンイミンを調製する方法。
  4. 【請求項４】 膜を使用する限外ろ過によって溶媒を除
    去することを含んでなる存在する溶媒を有する星形多分
    枝樹枝状体を精製する方法。
  5. 【請求項５】 前記溶媒はエチレンジアミンである特許
    請求の範囲第４項記載の方法。
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