JPH0641120A - 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、その製造法、これらの化合物を含有する薬剤およびその使用 - Google Patents
4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、その製造法、これらの化合物を含有する薬剤およびその使用Info
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- JPH0641120A JPH0641120A JP5053227A JP5322793A JPH0641120A JP H0641120 A JPH0641120 A JP H0641120A JP 5053227 A JP5053227 A JP 5053227A JP 5322793 A JP5322793 A JP 5322793A JP H0641120 A JPH0641120 A JP H0641120A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 一般式Iで示される4−アミ−2−ウレイド
ピリミジン−5−カルボキサミド、これらの化合物の容
易に水に溶解する塩、およびその製造方法、当該製造方
法における中間体化合物、および式Iの化合物またはそ
の塩を含有する薬剤。 〔式中、R1はH,C1〜4−アルキル、フェニル等;
R2,R3はH,C1〜4−アルキル;R4はC1〜6
−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、2−メトキシ
エチル等;R5はF,Cl,H;R6はF,Cl,B
r,Hであるか、R1−R2またはR2−R3で−(C
H2)n−(但しn=2〜4)鎖を形式する] 【効果】 式Iの化合物は肝LDL受容体の刺激により
有利に影響される脂質代謝障害の治療のために有用であ
る。
ピリミジン−5−カルボキサミド、これらの化合物の容
易に水に溶解する塩、およびその製造方法、当該製造方
法における中間体化合物、および式Iの化合物またはそ
の塩を含有する薬剤。 〔式中、R1はH,C1〜4−アルキル、フェニル等;
R2,R3はH,C1〜4−アルキル;R4はC1〜6
−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、2−メトキシ
エチル等;R5はF,Cl,H;R6はF,Cl,B
r,Hであるか、R1−R2またはR2−R3で−(C
H2)n−(但しn=2〜4)鎖を形式する] 【効果】 式Iの化合物は肝LDL受容体の刺激により
有利に影響される脂質代謝障害の治療のために有用であ
る。
Description
【0001】本発明は、4−アミノ−2−ウレイドピリ
ミジン−5−カルボン酸の第3アミドおよびその酸付加
塩に関する。特に本発明は置換された4−アミノ−2−
(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−(シクロ)アルキル−N−(置換)フ
ェニルアミドおよびその酸付加塩に関する。
ミジン−5−カルボン酸の第3アミドおよびその酸付加
塩に関する。特に本発明は置換された4−アミノ−2−
(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−(シクロ)アルキル−N−(置換)フ
ェニルアミドおよびその酸付加塩に関する。
【0002】肥満および脂質代謝障害の治療のための4
−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボン酸N
−フェニルアミド類の使用は既に記載されている(欧州
特許0012361号及び対応の米国特許428594
6号)。特定の構造のこれらの化合物の1群を、即ち、
相当するN−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ドを血栓症の治療に用いることも記載されている(欧州
特許0206297号及び対応の米国特許470579
2号)。しかしながら、薬剤として提案されるN−フェ
ニルアミド、特にモノ置換された第2アミドの耐性は完
全に満足できるものではない。用量が高すぎる場合、こ
れらの第2アミドはある種類の細胞の増殖を一定水準ま
で抑制する。この種の副作用はこの形態で脂質代謝障害
治療薬として用いるのには望ましくない。
−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボン酸N
−フェニルアミド類の使用は既に記載されている(欧州
特許0012361号及び対応の米国特許428594
6号)。特定の構造のこれらの化合物の1群を、即ち、
相当するN−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ドを血栓症の治療に用いることも記載されている(欧州
特許0206297号及び対応の米国特許470579
2号)。しかしながら、薬剤として提案されるN−フェ
ニルアミド、特にモノ置換された第2アミドの耐性は完
全に満足できるものではない。用量が高すぎる場合、こ
れらの第2アミドはある種類の細胞の増殖を一定水準ま
で抑制する。この種の副作用はこの形態で脂質代謝障害
治療薬として用いるのには望ましくない。
【0003】本発明の目的は耐性が良好であり、治療上
有効な低脂血作用を有する化合物を提供することであ
る。この点において、本発明の目的は更に、低脂血活性
が十分であるとともに、観察された抗増殖特性が欧州特
許0012361号に記載の化合物と比較して大幅に低
い水準でのみ存在するか、全く無いような化合物を発見
することを包含する。
有効な低脂血作用を有する化合物を提供することであ
る。この点において、本発明の目的は更に、低脂血活性
が十分であるとともに、観察された抗増殖特性が欧州特
許0012361号に記載の化合物と比較して大幅に低
い水準でのみ存在するか、全く無いような化合物を発見
することを包含する。
【0004】薬剤として既に提案され欧州特許0012
361号に記載されている第2フェニルアミドのもう一
つの不都合な特性は、塩基および酸付加塩の両方の状態
で、水および生理学的に許容しうる溶媒および溶媒混合
物、例えば溶媒と水の混合物中で、極めて溶解度が低い
点である。
361号に記載されている第2フェニルアミドのもう一
つの不都合な特性は、塩基および酸付加塩の両方の状態
で、水および生理学的に許容しうる溶媒および溶媒混合
物、例えば溶媒と水の混合物中で、極めて溶解度が低い
点である。
【0005】今回、アミド窒素原子がジ置換された、即
ち、置換されたフェニル基のほかに別の基、特に脂肪族
または脂環族の炭化水素基を有するような第3 4−ア
ミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボン酸N−フ
ェニルアミドが良好な脂質低下作用を有し、一方、アミ
ド窒素上でモノ置換された化合物と比較して特定の細胞
の生育を抑制する要素が殆ど観察されないか、極めて小
さいことが解った。
ち、置換されたフェニル基のほかに別の基、特に脂肪族
または脂環族の炭化水素基を有するような第3 4−ア
ミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボン酸N−フ
ェニルアミドが良好な脂質低下作用を有し、一方、アミ
ド窒素上でモノ置換された化合物と比較して特定の細胞
の生育を抑制する要素が殆ど観察されないか、極めて小
さいことが解った。
【0006】従って本発明は下記式I:
【化7】 〔式中、R1は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜
C4)−アルケニルまたはフェニルであり、R2およびR
3(同じかまたは異なっている)は水素または(C1〜C
4)−アルキルであるか、またはR1およびR2またはR2
およびR3は一緒になって、−(CH2)n−鎖を示し、こ
こでnは2、3または4であり、R4は(C1〜C6)−
アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキルメチ
ル、2−メトキシエチルまたは2−プロピン−1−イル
であり、R5はフッ素、塩素または水素であり、R6がフ
ッ素、塩素、臭素または水素である〕の第3 4−アミ
ノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドおよ
びその生理学的に許容しうる酸付加塩に関するが、ただ
し下記式A、B、CおよびD:
C4)−アルケニルまたはフェニルであり、R2およびR
3(同じかまたは異なっている)は水素または(C1〜C
4)−アルキルであるか、またはR1およびR2またはR2
およびR3は一緒になって、−(CH2)n−鎖を示し、こ
こでnは2、3または4であり、R4は(C1〜C6)−
アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C3〜C6)−
シクロアルキル、(C3〜C6)−シクロアルキルメチ
ル、2−メトキシエチルまたは2−プロピン−1−イル
であり、R5はフッ素、塩素または水素であり、R6がフ
ッ素、塩素、臭素または水素である〕の第3 4−アミ
ノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドおよ
びその生理学的に許容しうる酸付加塩に関するが、ただ
し下記式A、B、CおよびD:
【0007】
【化8】 は除くものとする。
【0008】本発明はまた、構造的に可能な立体異性体
およびキラル化合物が存在する場合は光学活性エナンチ
オマーも包含する。
およびキラル化合物が存在する場合は光学活性エナンチ
オマーも包含する。
【0009】1個またはそれ以上の基が下記の定義:R
1は(C1〜C3)−アルキルまたはビニルであり、R2は
CH3またはC2H5であり、R3は水素またはCH3であ
り、R4は(C1〜C4)−アルキル、アリル、(C3〜C
5)−シクロアルキルまたは(C3〜C5)−シクロアル
キルメチルであり、R5は水素またはフッ素であり、R6
は水素である式Iの化合物およびその生理学的に許容し
うる酸付加塩が好ましいが、ただし式A〜Cは除くもの
とする。
1は(C1〜C3)−アルキルまたはビニルであり、R2は
CH3またはC2H5であり、R3は水素またはCH3であ
り、R4は(C1〜C4)−アルキル、アリル、(C3〜C
5)−シクロアルキルまたは(C3〜C5)−シクロアル
キルメチルであり、R5は水素またはフッ素であり、R6
は水素である式Iの化合物およびその生理学的に許容し
うる酸付加塩が好ましいが、ただし式A〜Cは除くもの
とする。
【0010】1個またはそれ以上の基が下記の定義:R
1はCH3であり、R2はCH3であり、R3は水素であ
り、R4は(C2〜C3)−アルキル、アリルまたはシク
ロプロピルメチルであり、R5およびR6は水素である式
Iの化合物およびその生理学的に許容しうる酸付加塩が
特に好ましい。
1はCH3であり、R2はCH3であり、R3は水素であ
り、R4は(C2〜C3)−アルキル、アリルまたはシク
ロプロピルメチルであり、R5およびR6は水素である式
Iの化合物およびその生理学的に許容しうる酸付加塩が
特に好ましい。
【0011】本明細書において、「アルキル」という用
語は各場合において直鎖または分枝鎖のアルキル基、
「アルケニル」という用語は各場合において直鎖または
分枝鎖のアルケニル基、「(C3〜C5)−」および
「(C3〜C6)−シクロアルキル」という用語は各場合
においてそれぞれ合計3〜5および3〜6個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を意味し、これらの炭素原子
は環および(C1〜C3)−アルキル置換基の両方に存在
することが可能である。
語は各場合において直鎖または分枝鎖のアルキル基、
「アルケニル」という用語は各場合において直鎖または
分枝鎖のアルケニル基、「(C3〜C5)−」および
「(C3〜C6)−シクロアルキル」という用語は各場合
においてそれぞれ合計3〜5および3〜6個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を意味し、これらの炭素原子
は環および(C1〜C3)−アルキル置換基の両方に存在
することが可能である。
【0012】R4が(C1〜C3)−アルキルまたは(C3
〜C4)−アルケニルである化合物(I)は欧州特許0
012361号および0206297号のクレームには
包含されるがこれらの明細書には具体的に記載されてお
らず、従って新規化合物であって選択発明を構成するも
のである。
〜C4)−アルケニルである化合物(I)は欧州特許0
012361号および0206297号のクレームには
包含されるがこれらの明細書には具体的に記載されてお
らず、従って新規化合物であって選択発明を構成するも
のである。
【0013】R1〜R6が上記した意味を有する式Iの第
3 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボ
キサミドが意外にも、やや強酸および強酸で形成した特
定の塩の形態で水に容易に溶解することがわかった。水
に容易に溶解する化合物(塩)とはDeutsches Arzneibu
ch(第9版、1986、公式版、Deutscher Apotheker-
Verlag Stuttgart)の19ページに記載されている定義
に従って、水に容易に溶解する、溶解する、およびやや
溶解する化合物を意味する。
3 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボ
キサミドが意外にも、やや強酸および強酸で形成した特
定の塩の形態で水に容易に溶解することがわかった。水
に容易に溶解する化合物(塩)とはDeutsches Arzneibu
ch(第9版、1986、公式版、Deutscher Apotheker-
Verlag Stuttgart)の19ページに記載されている定義
に従って、水に容易に溶解する、溶解する、およびやや
溶解する化合物を意味する。
【0014】この極めて好都合な性質、即ち、上記化合
物Iの塩の高い水溶性は、同様の構造を有するがフェニ
ル基の外にはアミド窒素原子上に別の炭化水素基を有し
ない化合物の塩および遊離の塩基は水に対する溶解度が
例外的に小さいことから、特に意外である。即ち、例え
ば、23℃の水では4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミドの塩酸塩の0.93×10-3モル水溶液しか
調製できず、このことはこの化合物の1重量部が水25
00部に溶解することを意味する。遊離塩基の形態の化
合物Iは、遊離の塩基の形態の4−アミノ−2−(4,
4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピ
リミジン−5−カルボン酸N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミドと同様に例外的に水溶性が低い。
物Iの塩の高い水溶性は、同様の構造を有するがフェニ
ル基の外にはアミド窒素原子上に別の炭化水素基を有し
ない化合物の塩および遊離の塩基は水に対する溶解度が
例外的に小さいことから、特に意外である。即ち、例え
ば、23℃の水では4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミドの塩酸塩の0.93×10-3モル水溶液しか
調製できず、このことはこの化合物の1重量部が水25
00部に溶解することを意味する。遊離塩基の形態の化
合物Iは、遊離の塩基の形態の4−アミノ−2−(4,
4−ジメチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)ピ
リミジン−5−カルボン酸N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミドと同様に例外的に水溶性が低い。
【0015】これらの性質および欧州特許001236
1号に記載された化合物の遊離塩基および水中の塩のい
ずれについても一般的にみとめられている低い溶解度の
ために、化合物Iの塩が水に容易に溶解することはどう
しても期待できなかった。
1号に記載された化合物の遊離塩基および水中の塩のい
ずれについても一般的にみとめられている低い溶解度の
ために、化合物Iの塩が水に容易に溶解することはどう
しても期待できなかった。
【0016】「Deutsches Arzneibuch」により「やや溶
解する」となっているカテゴリーでさえも、欧州特許0
012361中に記載されている第2アミドと比較し
て、水溶性の意外にも大幅な上昇を意味する。
解する」となっているカテゴリーでさえも、欧州特許0
012361中に記載されている第2アミドと比較し
て、水溶性の意外にも大幅な上昇を意味する。
【0017】化合物Iの塩の水溶性の明確な改善が意外
である理由は更に、化合物Iの特定の構造的特徴、即
ち、R4に対して与えられた意味を有する炭化水素基に
よりアミド窒素原子上の水素原子が置換されることは、
水素より親油性の高い基の導入を包含する点である。こ
の水素と炭化水素の交換は構造中に潜在的な水素結合が
無くなることを意味する。従って化合物Iの構造はより
極性の低いものになるはずである。これが塩の水溶性の
向上につながるとは考えられない。第2アミド基(構造
単位HN−COを有する)は水素結合を形成する傾向が
大きいことが知られており、これは原則的にはより極性
の高い物質をもたらし、その結果より親水性となる傾向
を示す。第二アミド基を有する類似化合物と比較して、
化合物Iの場合は、意外にも第三アミド基を有する化合
物Iの塩の形成により、親水性の高い物質が生成される
という逆の作用が起こる。
である理由は更に、化合物Iの特定の構造的特徴、即
ち、R4に対して与えられた意味を有する炭化水素基に
よりアミド窒素原子上の水素原子が置換されることは、
水素より親油性の高い基の導入を包含する点である。こ
の水素と炭化水素の交換は構造中に潜在的な水素結合が
無くなることを意味する。従って化合物Iの構造はより
極性の低いものになるはずである。これが塩の水溶性の
向上につながるとは考えられない。第2アミド基(構造
単位HN−COを有する)は水素結合を形成する傾向が
大きいことが知られており、これは原則的にはより極性
の高い物質をもたらし、その結果より親水性となる傾向
を示す。第二アミド基を有する類似化合物と比較して、
化合物Iの場合は、意外にも第三アミド基を有する化合
物Iの塩の形成により、親水性の高い物質が生成される
という逆の作用が起こる。
【0018】化合物Iの塩の水に対する良好な溶解性は
薬剤として使用する場合に本発明の化合物Iの顕著な利
点である。水に容易に溶解する化合物Iの塩は、その特
性のため、治療対象の身体によるこれらの活性物質の吸
収に対し有益な作用を有する。従って対象身体中の活性
物質の生物学的利用能にも有益な作用を示す。
薬剤として使用する場合に本発明の化合物Iの顕著な利
点である。水に容易に溶解する化合物Iの塩は、その特
性のため、治療対象の身体によるこれらの活性物質の吸
収に対し有益な作用を有する。従って対象身体中の活性
物質の生物学的利用能にも有益な作用を示す。
【0019】水に対する溶解性が良好であることは、こ
れらの活性物質の薬剤処方物にとっても特に有利であ
る。容易に水に溶解する塩を形成する活性物質は僅かに
溶解する化合物または実質的に水不溶性の化合物に比べ
て、より直接的かつ信頼性高く操作、処理ができること
が知られている。全体的に見て、薬剤物質としての化合
物Iの調製および使用に関わる多くの問題が単純化され
る。更に例えば投薬に関しても、容易に水に溶解する化
合物Iの塩のような水溶性薬剤物質は使用がより簡単か
つより安全である。
れらの活性物質の薬剤処方物にとっても特に有利であ
る。容易に水に溶解する塩を形成する活性物質は僅かに
溶解する化合物または実質的に水不溶性の化合物に比べ
て、より直接的かつ信頼性高く操作、処理ができること
が知られている。全体的に見て、薬剤物質としての化合
物Iの調製および使用に関わる多くの問題が単純化され
る。更に例えば投薬に関しても、容易に水に溶解する化
合物Iの塩のような水溶性薬剤物質は使用がより簡単か
つより安全である。
【0020】以下の表1は、比較のために、同様の構造
の第二アミドの塩の水に対する溶解度を示したものであ
る。表1より明らかなとおり、フェニル基において種々
の置換パターンを有する第二アミド(番号1〜11)
は、水にやや溶解する化合物No.6を除き、全て僅かに
水溶性であるか、極めて僅かに水溶性である。
の第二アミドの塩の水に対する溶解度を示したものであ
る。表1より明らかなとおり、フェニル基において種々
の置換パターンを有する第二アミド(番号1〜11)
は、水にやや溶解する化合物No.6を除き、全て僅かに
水溶性であるか、極めて僅かに水溶性である。
【0021】表2は、例示のために、対照的な本発明の
化合物Iの、水に溶解する、および容易に溶解する塩の
溶解度を示すものである。
化合物Iの、水に溶解する、および容易に溶解する塩の
溶解度を示すものである。
【0022】
【表1】
【0023】
【表2】
【0024】
【表3】
【0025】
【表4】
【0026】本発明はまた、下記式II:
【化9】 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は式Iで示
した定義を有する〕の化合物または化合物IIの塩または
塩混合物を、0℃〜240℃の温度で、場合により溶媒
を添加して環化して、式Iの化合物または式Iの化合物
の塩または塩混合物を生成し、適切な場合は、得られた
式Iの化合物を容易に水に溶解する塩に変換し、あるい
は適切な場合は、得られた塩または塩混合物を容易に水
に溶解する塩に変換することを包含する、式Iの4−ア
ミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドお
よび容易に水に溶解するその塩の新しい製造方法にも関
する。
した定義を有する〕の化合物または化合物IIの塩または
塩混合物を、0℃〜240℃の温度で、場合により溶媒
を添加して環化して、式Iの化合物または式Iの化合物
の塩または塩混合物を生成し、適切な場合は、得られた
式Iの化合物を容易に水に溶解する塩に変換し、あるい
は適切な場合は、得られた塩または塩混合物を容易に水
に溶解する塩に変換することを包含する、式Iの4−ア
ミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドお
よび容易に水に溶解するその塩の新しい製造方法にも関
する。
【0027】式IIのグアニジン誘導体は新しい化合物で
ある。従って本発明は2つの考えられる立体異性体、E
型およびZ型の形態の式IIの化合物およびその酸付加塩
にも関する。
ある。従って本発明は2つの考えられる立体異性体、E
型およびZ型の形態の式IIの化合物およびその酸付加塩
にも関する。
【0028】更に本発明は、下記式III:
【化10】 〔式中、R1、R2およびR3は式Iで示した定義を有す
る〕の化合物またはこの化合物IIIの塩を、下記式IV:
る〕の化合物またはこの化合物IIIの塩を、下記式IV:
【0029】
【化11】 〔式中、R4、R5およびR6は式Iで示した定義を有
し、そしてR7は(C1〜C4)−アルキルである〕の化
合物と、有機溶媒または希釈剤の存在下に反応させて式
IIの化合物またはその塩を形成させ、そして適切な場合
は、得られた式IIの化合物を塩に変換し、あるいは、適
切な場合は、得られた塩を式IIの化合物に変換するこ
と、を包含する、式IIの化合物またはその塩の製造方法
に関する。
し、そしてR7は(C1〜C4)−アルキルである〕の化
合物と、有機溶媒または希釈剤の存在下に反応させて式
IIの化合物またはその塩を形成させ、そして適切な場合
は、得られた式IIの化合物を塩に変換し、あるいは、適
切な場合は、得られた塩を式IIの化合物に変換するこ
と、を包含する、式IIの化合物またはその塩の製造方法
に関する。
【0030】化合物IIIを塩の形態で用いる場合は、好
都合には等モルの量の塩基性化合物を更に用いて式III
の化合物との反応を行なう。
都合には等モルの量の塩基性化合物を更に用いて式III
の化合物との反応を行なう。
【0031】化合物IIは通常は立体異性体(E型または
Z型)の混合物として得られる。しかしながら、これら
は純粋な立体異性体(E型またはZ型)としても形成し
てよい。化合物IIおよびその塩は、化合物Iおよび容易
に水に溶解するその塩の製造のための出発物質として用
いる。1酸塩基として、化合物IIは酸付加塩を形成す
る。原則として、全てのプロトン性酸はその形成に適す
る。強酸ないしはやや強酸が塩形成のために好都合に用
いられる。例えば下記のものを用いることができる。塩
酸、臭化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸または過塩素酸、(C1〜C4)−アル
カンホスホン酸、スルホン酸、例えばメタン−、ベンゼ
ン−、トルエン−またはトリフルオロメタンスルホン
酸、スルファミン酸、モノメチルスルフェート、酢酸、
クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸またはトリ
フルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン
酸、マレイン酸、コハク酸、グルタール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸また
はピルビン酸、安息香酸またはフェニル基において置換
された安息香酸、例えばトルイル酸またはp−ニトロ安
息香酸またはサリチル酸、フランカルボン酸および/ま
たはマンデル酸を用いることができる。
Z型)の混合物として得られる。しかしながら、これら
は純粋な立体異性体(E型またはZ型)としても形成し
てよい。化合物IIおよびその塩は、化合物Iおよび容易
に水に溶解するその塩の製造のための出発物質として用
いる。1酸塩基として、化合物IIは酸付加塩を形成す
る。原則として、全てのプロトン性酸はその形成に適す
る。強酸ないしはやや強酸が塩形成のために好都合に用
いられる。例えば下記のものを用いることができる。塩
酸、臭化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸または過塩素酸、(C1〜C4)−アル
カンホスホン酸、スルホン酸、例えばメタン−、ベンゼ
ン−、トルエン−またはトリフルオロメタンスルホン
酸、スルファミン酸、モノメチルスルフェート、酢酸、
クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸またはトリ
フルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン
酸、マレイン酸、コハク酸、グルタール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸また
はピルビン酸、安息香酸またはフェニル基において置換
された安息香酸、例えばトルイル酸またはp−ニトロ安
息香酸またはサリチル酸、フランカルボン酸および/ま
たはマンデル酸を用いることができる。
【0032】化合物IIの製造のための出発物質として必
要とされる化合物IIIは知られているか、または記載さ
れた方法(DE−A−2,853,221号)により製造
できる。
要とされる化合物IIIは知られているか、または記載さ
れた方法(DE−A−2,853,221号)により製造
できる。
【0033】式IVの化合物は、このエノールエーテル型
について知られており、相当するN−シアノアセチル−
N−(シクロ)−アルキル−N−(置換)フェニルアミ
ンから出発する方法で製造できる(参考例:Angew. Che
mie Suppl. 1982、1213および欧州特許001
2361号)。化合物IVの製造のための出発物質として
必要とされるN−シアノアセチル−N−(シクロ)アル
キル−または−アルケニル−N−(置換)フェニルアミ
ンは知られた方法(参考例:英国特許930808号)
により調製する。これらのシアノアセチル化合物の製造
のために必要とされるN−(シクロ)アルキル−または
−アルケニルアニリンは知られたものであるか、また
は、知られた方法、例えばアニリンN上の還元的アルキ
ル化によるか、または、LiAlH4による相当するカ
ルボキサミドの還元により、得ることができる。
について知られており、相当するN−シアノアセチル−
N−(シクロ)−アルキル−N−(置換)フェニルアミ
ンから出発する方法で製造できる(参考例:Angew. Che
mie Suppl. 1982、1213および欧州特許001
2361号)。化合物IVの製造のための出発物質として
必要とされるN−シアノアセチル−N−(シクロ)アル
キル−または−アルケニル−N−(置換)フェニルアミ
ンは知られた方法(参考例:英国特許930808号)
により調製する。これらのシアノアセチル化合物の製造
のために必要とされるN−(シクロ)アルキル−または
−アルケニルアニリンは知られたものであるか、また
は、知られた方法、例えばアニリンN上の還元的アルキ
ル化によるか、または、LiAlH4による相当するカ
ルボキサミドの還元により、得ることができる。
【0034】化合物IIIの塩とは、無機および有機の酸
を用いて得られる酸付加塩を意味する。化合物IIIの好
ましい塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩であ
る。臭化水素酸塩および/または塩酸塩は本発明の工程
のために特に適当である。
を用いて得られる酸付加塩を意味する。化合物IIIの好
ましい塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩であ
る。臭化水素酸塩および/または塩酸塩は本発明の工程
のために特に適当である。
【0035】式IIIのアミジノイミダゾリジノンと式IV
の化合物との反応は、種々の条件下で起こり得る。これ
は反応温度および適宜使用する溶媒または希釈剤のいず
れにも当てはまる。即ち、化合物IIIと化合物IVの本発
明の反応は、−100℃〜+200℃の温度で、溶媒ま
たは希釈剤を用いてかまたは用いないで行なうことがで
きる。この反応は溶媒または希釈剤の存在下で、−30
℃〜+100℃、好ましくは+10℃〜+35℃で好都
合に実施する。
の化合物との反応は、種々の条件下で起こり得る。これ
は反応温度および適宜使用する溶媒または希釈剤のいず
れにも当てはまる。即ち、化合物IIIと化合物IVの本発
明の反応は、−100℃〜+200℃の温度で、溶媒ま
たは希釈剤を用いてかまたは用いないで行なうことがで
きる。この反応は溶媒または希釈剤の存在下で、−30
℃〜+100℃、好ましくは+10℃〜+35℃で好都
合に実施する。
【0036】使用できる溶媒または希釈剤は原則とし
て、化合物IIIおよびIVに対して(実質的に)不活性で
あるような、水を包含する全ての溶媒である。溶媒また
は希釈剤として好都合に使用できるものは、C1〜C5−
アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級脂
肪酸エーテル、例えばジエチル、メチル、t−ブチルお
よびジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、グリコールおよびジグリコールの低級ジ−およびモ
ノエーテル、例えば1,2−ジメトキシエタン、メチル
グリコール、エチルグリコール、ジグリコールジメチル
およびモノメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、
トルエン、ピリジン、アセトン、クロロホルムおよび/
またはジクロロメタンである。
て、化合物IIIおよびIVに対して(実質的に)不活性で
あるような、水を包含する全ての溶媒である。溶媒また
は希釈剤として好都合に使用できるものは、C1〜C5−
アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級脂
肪酸エーテル、例えばジエチル、メチル、t−ブチルお
よびジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、グリコールおよびジグリコールの低級ジ−およびモ
ノエーテル、例えば1,2−ジメトキシエタン、メチル
グリコール、エチルグリコール、ジグリコールジメチル
およびモノメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、
トルエン、ピリジン、アセトン、クロロホルムおよび/
またはジクロロメタンである。
【0037】好ましい溶媒および希釈剤はC2〜C4−ア
ルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−
ジメトキシエタン、メチルt−ブチルエーテルおよび/
またはアセトニトリルである。上記した溶媒の混合物並
びに上記したものと他の溶媒の混合物もまた使用でき
る。
ルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−
ジメトキシエタン、メチルt−ブチルエーテルおよび/
またはアセトニトリルである。上記した溶媒の混合物並
びに上記したものと他の溶媒の混合物もまた使用でき
る。
【0038】化合物IIIと化合物IVの本発明の反応にお
いては、化合物が使用される量の(化学量論的)比は広
範囲に変化しうる。化合物IIIおよびIVは等量または非
等量で反応できる。後者は2つの化合物のうち一方が化
学量論的に過剰な量で使用できることを意味する。化合
物IIIは好ましくは塩基として、等量の化合物IVとまた
は、化合物IVが化学量論的に過剰であるような比の化合
物IVと反応させる。化合物IIIを酸付加塩として使用す
る場合は、これはIVに対して化学量論的に過剰な量でも
使用できる。
いては、化合物が使用される量の(化学量論的)比は広
範囲に変化しうる。化合物IIIおよびIVは等量または非
等量で反応できる。後者は2つの化合物のうち一方が化
学量論的に過剰な量で使用できることを意味する。化合
物IIIは好ましくは塩基として、等量の化合物IVとまた
は、化合物IVが化学量論的に過剰であるような比の化合
物IVと反応させる。化合物IIIを酸付加塩として使用す
る場合は、これはIVに対して化学量論的に過剰な量でも
使用できる。
【0039】必要な反応時間は反応を行なう温度により
変化する。広範囲に変化できる。原則的には温度が+1
0℃〜+60℃である場合は反応時間は0.3〜10時
間であり、知られるとおり、反応時間は温度が高いほど
短い。
変化する。広範囲に変化できる。原則的には温度が+1
0℃〜+60℃である場合は反応時間は0.3〜10時
間であり、知られるとおり、反応時間は温度が高いほど
短い。
【0040】化合物IIIを塩の形態で使用する場合は、
塩基性の化合物を、好都合には等モル量で、本発明の反
応に添加するか、または塩基性化合物IIIは、化合物IV
の添加の前に、部分的または完全に、その塩から、塩基
性化合物を用いて遊離させる。この目的のために使用す
る塩基性化合物は好ましくは式IVの化合物の添加の前に
アミジノイミダゾリジノンの使用される塩に対して作用
させるのが望ましい。即ち本発明の反応はこの態様にお
いて「1ポット反応」として実施できる。使用できる塩
基性添加剤は無機および/または有機の塩基性化合物で
ある。例として挙げられるものは、低級アルコールのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコレート、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または水
素化物、純粋な有機性塩基として第三アミン、例えば低
級トリアルキルアミンおよび/またはN,N−ジメチル
アニリン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)および
類似環状(トリ置換)アミジン、テトラアルキル水酸化
アンモニウム、2−または4−ジアルキルアミノピリジ
ンおよび/またはジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
(Dabco)である。
塩基性の化合物を、好都合には等モル量で、本発明の反
応に添加するか、または塩基性化合物IIIは、化合物IV
の添加の前に、部分的または完全に、その塩から、塩基
性化合物を用いて遊離させる。この目的のために使用す
る塩基性化合物は好ましくは式IVの化合物の添加の前に
アミジノイミダゾリジノンの使用される塩に対して作用
させるのが望ましい。即ち本発明の反応はこの態様にお
いて「1ポット反応」として実施できる。使用できる塩
基性添加剤は無機および/または有機の塩基性化合物で
ある。例として挙げられるものは、低級アルコールのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコレート、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または水
素化物、純粋な有機性塩基として第三アミン、例えば低
級トリアルキルアミンおよび/またはN,N−ジメチル
アニリン、ジアザビシクロウンデセン(DBU)および
類似環状(トリ置換)アミジン、テトラアルキル水酸化
アンモニウム、2−または4−ジアルキルアミノピリジ
ンおよび/またはジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
(Dabco)である。
【0041】(C1〜C3)−アルカノールのアルカリ金
属アルコレート、水素化ナトリウム、DBUおよびDB
U類似体アミジンまたはテトラメチル水酸化アンモニウ
ムが塩基性添加剤として好ましく使用され、そしてナト
リウムまたはカリウムメチレートおよび/またはエチレ
ートが特に適当である。
属アルコレート、水素化ナトリウム、DBUおよびDB
U類似体アミジンまたはテトラメチル水酸化アンモニウ
ムが塩基性添加剤として好ましく使用され、そしてナト
リウムまたはカリウムメチレートおよび/またはエチレ
ートが特に適当である。
【0042】従って本発明による方法の有利な実施態様
は、10℃〜35℃の温度で、溶解した形態の式IIIの
化合物をR5、R6およびR7が上記した意味を有し、R7
は好ましくはメチルまたはエチルであるような式IVの化
合物と反応させることを包含する。0.3〜8時間の反
応時間の後、既に形成され通常はやや溶解する結晶とし
て分離する式IIの化合物を濾過して単離し、10℃〜3
5℃の温度で、好都合には真空下で乾燥する。
は、10℃〜35℃の温度で、溶解した形態の式IIIの
化合物をR5、R6およびR7が上記した意味を有し、R7
は好ましくはメチルまたはエチルであるような式IVの化
合物と反応させることを包含する。0.3〜8時間の反
応時間の後、既に形成され通常はやや溶解する結晶とし
て分離する式IIの化合物を濾過して単離し、10℃〜3
5℃の温度で、好都合には真空下で乾燥する。
【0043】序論において引用した欧州特許に記載され
ていることを知った上では、化合物IIIの化合物IVとの
反応において、高収率高純度で結晶固体として特定の化
合物IIを単離できることは意外であった。
ていることを知った上では、化合物IIIの化合物IVとの
反応において、高収率高純度で結晶固体として特定の化
合物IIを単離できることは意外であった。
【0044】化合物IIの種類の化合物は欧州特許001
2361号に記載された化合物の製造では全く認められ
ない。化合物IIの安定性は特に驚くべきものである。そ
れは、本発明の方法のための出発物質として必要とされ
るこれらの化合物を良好な収率で好都合に単離すること
を可能にする。
2361号に記載された化合物の製造では全く認められ
ない。化合物IIの安定性は特に驚くべきものである。そ
れは、本発明の方法のための出発物質として必要とされ
るこれらの化合物を良好な収率で好都合に単離すること
を可能にする。
【0045】形成される式IIの化合物の単離が容易であ
る理由は、特に本発明の方法のために適する有機溶媒中
でこれらの化合物が一般的に低い溶解度を有するためで
ある。
る理由は、特に本発明の方法のために適する有機溶媒中
でこれらの化合物が一般的に低い溶解度を有するためで
ある。
【0046】化合物IIは本発明の目的のためには式Iま
たはこれらの化合物Iの容易に溶解する塩である最終生
成物を得るために反応させるので、化合物IIまたはその
塩を純粋な形態で単離することは絶対的には必要ではな
い。逆に、1ポット反応として反応条件を変更しながら
環化を行なうことができる。
たはこれらの化合物Iの容易に溶解する塩である最終生
成物を得るために反応させるので、化合物IIまたはその
塩を純粋な形態で単離することは絶対的には必要ではな
い。逆に、1ポット反応として反応条件を変更しながら
環化を行なうことができる。
【0047】塩基としての化合物IIの環化は、場合によ
り溶媒または希釈剤を添加して実施できる。溶媒または
希釈剤の存在下の環化は0℃〜130℃、好ましくは4
0℃〜95℃で実施する。溶媒または希釈剤を添加しな
い場合の環化は60〜240℃、好ましくは160℃〜
200℃の温度で実施する。
り溶媒または希釈剤を添加して実施できる。溶媒または
希釈剤の存在下の環化は0℃〜130℃、好ましくは4
0℃〜95℃で実施する。溶媒または希釈剤を添加しな
い場合の環化は60〜240℃、好ましくは160℃〜
200℃の温度で実施する。
【0048】化合物IIを塩基として環化して化合物Iを
形成する場合は、1つの実施態様では、3〜27分間、
好ましくは10〜20分間、160〜200℃の温度で
好都合に乾燥した式IIの化合物を加熱し、そして次に急
速に室温に冷却する。次に、熱環化によりIIから形成し
た化合物Iを単離する。これは通常は痕跡量で既に生成
している2種類の副生成物、3−(シクロ)アルキル−
またはアルケニル−アミノベンゾトリフルオライド(反
応スキームIの式V)および式VIの化合物(スキームI
参照)の除去を包含する。化合物VIは希水性アルカリ中
の溶解度のゆえに容易に、そして、式Vの化合物は主と
して揮発性が大きいゆえに蒸留により化合物Iから除去
できる。化合物Iからの化合物Vの完全な除去は、単純
に、結晶化および/または化合物Iが僅かに溶解し、化
合物Vがかなり溶解するような溶媒を用いて結晶化合物
Iを洗浄することにより、可能である。
形成する場合は、1つの実施態様では、3〜27分間、
好ましくは10〜20分間、160〜200℃の温度で
好都合に乾燥した式IIの化合物を加熱し、そして次に急
速に室温に冷却する。次に、熱環化によりIIから形成し
た化合物Iを単離する。これは通常は痕跡量で既に生成
している2種類の副生成物、3−(シクロ)アルキル−
またはアルケニル−アミノベンゾトリフルオライド(反
応スキームIの式V)および式VIの化合物(スキームI
参照)の除去を包含する。化合物VIは希水性アルカリ中
の溶解度のゆえに容易に、そして、式Vの化合物は主と
して揮発性が大きいゆえに蒸留により化合物Iから除去
できる。化合物Iからの化合物Vの完全な除去は、単純
に、結晶化および/または化合物Iが僅かに溶解し、化
合物Vがかなり溶解するような溶媒を用いて結晶化合物
Iを洗浄することにより、可能である。
【0049】酸付加塩の形態の化合物IIの環化は、好ま
しくは、溶媒または希釈剤を用いて、0℃〜150℃、
好ましくは45℃〜95℃の温度で実施する。しかしな
がらこの化合物IIの塩の環化は溶媒または希釈剤を添加
することなく、60℃〜240℃、好ましくは160℃
〜200℃でも実施できる。
しくは、溶媒または希釈剤を用いて、0℃〜150℃、
好ましくは45℃〜95℃の温度で実施する。しかしな
がらこの化合物IIの塩の環化は溶媒または希釈剤を添加
することなく、60℃〜240℃、好ましくは160℃
〜200℃でも実施できる。
【0050】場合により溶媒を用いる化合物IIのこの種
の環化のために、化合物IIから既に別途製造されている
所定の酸付加塩ならびに化合物IIと1つまたはそれ以上
の酸との混合物を使用することが可能である。このよう
な混合物のためには、例えば10-4当量未満のような再
少量の酸当量から2またはそれ以上の酸当量までの全て
の組成を使用できるが、好ましくは0.8〜1.6酸当量
を使用する。極端な例においては、化合物IIの環化は溶
媒または希釈剤として同時に作用する酸の中で実施でき
る。この態様は酸および希釈剤としてギ酸、酢酸および
/またはプロピオン酸を用いる場合に好ましい。即ち、
化合物IIの酸付加塩を環化して化合物Iを形成するため
に所定の別途調製された塩を用いる必然性はない。
の環化のために、化合物IIから既に別途製造されている
所定の酸付加塩ならびに化合物IIと1つまたはそれ以上
の酸との混合物を使用することが可能である。このよう
な混合物のためには、例えば10-4当量未満のような再
少量の酸当量から2またはそれ以上の酸当量までの全て
の組成を使用できるが、好ましくは0.8〜1.6酸当量
を使用する。極端な例においては、化合物IIの環化は溶
媒または希釈剤として同時に作用する酸の中で実施でき
る。この態様は酸および希釈剤としてギ酸、酢酸および
/またはプロピオン酸を用いる場合に好ましい。即ち、
化合物IIの酸付加塩を環化して化合物Iを形成するため
に所定の別途調製された塩を用いる必然性はない。
【0051】溶媒または希釈剤の存在下、1種またはそ
れ以上の酸を添加して行なう化合物IIの環化は本発明の
方法の極めて適する実施態様である。
れ以上の酸を添加して行なう化合物IIの環化は本発明の
方法の極めて適する実施態様である。
【0052】1種またはそれ以上の酸を添加しながら行
なう化合物IIの塩の環化または化合物IIの環化の有利な
実施態様は、25℃から120℃、好ましくは45℃か
ら95℃の温度で、溶媒または希釈剤の存在下、0.2
〜2.5以上、好ましくは1〜1.5の酸当量を添加しな
がら化合物IIを加熱することを包含する。この場合の反
応時間は温度に応じて0.5〜9時間である。その後、
既に形成された化合物Iの適切な塩がやや溶解するよう
な適切な溶媒を添加することにより、塩を結晶として沈
殿させることができる。この方法により、形成された化
合物Iを同様に生成された副生成物から単純に効率よく
分離することが可能である(反応スキームI参照)。
なう化合物IIの塩の環化または化合物IIの環化の有利な
実施態様は、25℃から120℃、好ましくは45℃か
ら95℃の温度で、溶媒または希釈剤の存在下、0.2
〜2.5以上、好ましくは1〜1.5の酸当量を添加しな
がら化合物IIを加熱することを包含する。この場合の反
応時間は温度に応じて0.5〜9時間である。その後、
既に形成された化合物Iの適切な塩がやや溶解するよう
な適切な溶媒を添加することにより、塩を結晶として沈
殿させることができる。この方法により、形成された化
合物Iを同様に生成された副生成物から単純に効率よく
分離することが可能である(反応スキームI参照)。
【0053】化合物IIの環化の上記した実施のために
は、原則として全てのプロトン性の酸を使用できる。使
用できるものの例は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸
またはヨウ化水素酸、硫酸、硝酸または過塩素酸、(C
1〜C4)−アルカンホスホン酸、スルホン酸、例えばメ
タン−、ベンゼン−、トルエン−またはトリフルオロメ
タンスルホン酸、スルファミン酸、モノメチルスルフェ
ート、酢酸、シアノ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、
トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、
グルタール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、乳酸、グリコール酸またはピルビン酸、安息香酸ま
たはフェニル基において置換された安息香酸、例えばト
ルイル酸またはp−ニトロ安息香酸またはサリチル酸、
フランカルボン酸および/またはマンデル酸である。
は、原則として全てのプロトン性の酸を使用できる。使
用できるものの例は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸
またはヨウ化水素酸、硫酸、硝酸または過塩素酸、(C
1〜C4)−アルカンホスホン酸、スルホン酸、例えばメ
タン−、ベンゼン−、トルエン−またはトリフルオロメ
タンスルホン酸、スルファミン酸、モノメチルスルフェ
ート、酢酸、シアノ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、
トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、
グルタール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、乳酸、グリコール酸またはピルビン酸、安息香酸ま
たはフェニル基において置換された安息香酸、例えばト
ルイル酸またはp−ニトロ安息香酸またはサリチル酸、
フランカルボン酸および/またはマンデル酸である。
【0054】酢酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸、クエン
酸、リンゴ酸、フマル酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢
酸および/またはプロピオン酸が好ましく用いられる。
酢酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸および/またはクエン酸
が特に適している。
酸、リンゴ酸、フマル酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢
酸および/またはプロピオン酸が好ましく用いられる。
酢酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸および/またはクエン酸
が特に適している。
【0055】塩または塩混合物の形態の化合物IIの環化
をこのように実施するために適する溶媒または希釈剤
は、原則として化合物IIに対して不活性の全ての有機溶
媒、および/または水である。好都合に用いられるのは
C1〜C4−アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチル−t−ブチルエーテル、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミドおよび/または−アセト
アミド、低級グリコールジ−およびモノエーテル、例え
ば1,2−ジメトキシエタン、メチル−および/または
エチルグリコール、および/または、酢酸メチル、酢酸
エチル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ギ
酸および/または酢酸である。
をこのように実施するために適する溶媒または希釈剤
は、原則として化合物IIに対して不活性の全ての有機溶
媒、および/または水である。好都合に用いられるのは
C1〜C4−アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチル−t−ブチルエーテル、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミドおよび/または−アセト
アミド、低級グリコールジ−およびモノエーテル、例え
ば1,2−ジメトキシエタン、メチル−および/または
エチルグリコール、および/または、酢酸メチル、酢酸
エチル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ギ
酸および/または酢酸である。
【0056】本発明による方法の好ましい実施態様は、
0.3〜5時間、25℃好ましくは45℃から120℃
好ましくは95℃の温度で、場合により1種またはそれ
以上のやや強酸ないしは強酸を添加して氷酢酸および/
またはギ酸の存在下に、化合物を加熱することを包含す
る。
0.3〜5時間、25℃好ましくは45℃から120℃
好ましくは95℃の温度で、場合により1種またはそれ
以上のやや強酸ないしは強酸を添加して氷酢酸および/
またはギ酸の存在下に、化合物を加熱することを包含す
る。
【0057】氷酢酸および/またはギ酸はこの場合溶媒
としても同時に作用し、特定の化合物IIに対して化学量
論的に過剰な量で使用する。適宜用いるやや強酸ないし
は強酸の例は、シュウ酸、シトラコン酸、酒石酸、クエ
ン酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、クロロ酢酸、ジ
クロロ酢酸および/またはトリクロロ酢酸および/また
はポリリン酸である。
としても同時に作用し、特定の化合物IIに対して化学量
論的に過剰な量で使用する。適宜用いるやや強酸ないし
は強酸の例は、シュウ酸、シトラコン酸、酒石酸、クエ
ン酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、クロロ酢酸、ジ
クロロ酢酸および/またはトリクロロ酢酸および/また
はポリリン酸である。
【0058】所望により、化合物Iは単離された塩か
ら、このような塩基形成のための一般的に知られた方法
で遊離され、適切な場合は、適切な酸の添加により、水
に溶解するか容易に溶解するような(別の)塩に転換す
る。
ら、このような塩基形成のための一般的に知られた方法
で遊離され、適切な場合は、適切な酸の添加により、水
に溶解するか容易に溶解するような(別の)塩に転換す
る。
【0059】化合物Iからの塩形成に関して記載した
「酸当量」は、1酸塩基としての化合物Iに関する。
「酸当量」は、1酸塩基としての化合物Iに関する。
【0060】化合物Iの製造のための本発明の方法を以
下のスキームで説明する。
下のスキームで説明する。
【0061】
【化12】
【0062】化合物IIの環化における副生成物として形
成される3−(シクロ)アルキル−または−アルケニル
アミノベンゾトリフルオライドVを単離し、相当する化
合物VIを製造するための工程に戻すことができる。
成される3−(シクロ)アルキル−または−アルケニル
アミノベンゾトリフルオライドVを単離し、相当する化
合物VIを製造するための工程に戻すことができる。
【0063】式Iの化合物およびこれらの化合物の水に
容易に溶解する塩は価値有る薬理学的性質を有し、従っ
て薬剤として使用できる。これらは例えば低脂血性が顕
著である。
容易に溶解する塩は価値有る薬理学的性質を有し、従っ
て薬剤として使用できる。これらは例えば低脂血性が顕
著である。
【0064】式Iの化合物およびこれらの化合物の容易
に水に溶解する塩が意外にもLDL受容体濃度を増大さ
せることが解った。化合物Iおよび容易に水に溶解する
これらの化合物の塩は従って肝LDL受容体の刺激によ
り有益に影響される脂質代謝障害の治療に適する。従っ
て本発明はまた、脂質代謝疾患の治療のための化合物I
および容易に水に溶解するその塩の使用にも関する。
に水に溶解する塩が意外にもLDL受容体濃度を増大さ
せることが解った。化合物Iおよび容易に水に溶解する
これらの化合物の塩は従って肝LDL受容体の刺激によ
り有益に影響される脂質代謝障害の治療に適する。従っ
て本発明はまた、脂質代謝疾患の治療のための化合物I
および容易に水に溶解するその塩の使用にも関する。
【0065】その作用は肝臓におけるLDL受容体(ア
ポB/E受容体)の急速な直接の刺激に基づく。本来の
コレステロール異化経路の刺激を介して、化合物Iおよ
び容易に水に溶解するその塩はアテローム発生性のLD
LおよびVLDLを低下させる。対照的にHMG−Co
A還元酵素阻害剤またはイオン交換樹脂は、細胞内コレ
ステロール値の低下により、または胆汁酸の生合成に必
要なコレステロールの増大により、肝細胞上のLDL受
容体の発現を間接的に刺激する。即ち、肝臓以外の臓器
中でもHMG−CoA還元酵素を過剰に抑制するため
に、スタチンを用いた場合に観察される作用と同様の副
作用(例えばユビキノン形成に対する影響)が予測され
ない。さらにまた、この種の副作用は今日まで観察され
ていない。15〜30gもの大量の1日当り用量を必要
とするために起こるイオン交換樹脂で経験されるような
コンプライアンス問題の危険性も無い。
ポB/E受容体)の急速な直接の刺激に基づく。本来の
コレステロール異化経路の刺激を介して、化合物Iおよ
び容易に水に溶解するその塩はアテローム発生性のLD
LおよびVLDLを低下させる。対照的にHMG−Co
A還元酵素阻害剤またはイオン交換樹脂は、細胞内コレ
ステロール値の低下により、または胆汁酸の生合成に必
要なコレステロールの増大により、肝細胞上のLDL受
容体の発現を間接的に刺激する。即ち、肝臓以外の臓器
中でもHMG−CoA還元酵素を過剰に抑制するため
に、スタチンを用いた場合に観察される作用と同様の副
作用(例えばユビキノン形成に対する影響)が予測され
ない。さらにまた、この種の副作用は今日まで観察され
ていない。15〜30gもの大量の1日当り用量を必要
とするために起こるイオン交換樹脂で経験されるような
コンプライアンス問題の危険性も無い。
【0066】アテローム発生において特に危険なもの
は、小径LDL画分のような特定のコレステロール輸送
リポ蛋白画分である。LDLの大部分(75%)の異化
は、肝臓内のLDL受容体により影響される。次にコレ
ステロールは肝細胞内で部分的に代謝されて胆汁酸にな
り、胆汁の形態で排出されるが、コレステロールの一部
は直接胆汁中に排出される。LDL受容体がヒトにおい
て低脂血活性を有する抗アテローム性動脈硬化剤のため
の理想的な攻撃地点であることは、原則としてすでに認
識されており、そして(スタチンのような)間接的な作
用を有する物質により治療上も既に示されている。
は、小径LDL画分のような特定のコレステロール輸送
リポ蛋白画分である。LDLの大部分(75%)の異化
は、肝臓内のLDL受容体により影響される。次にコレ
ステロールは肝細胞内で部分的に代謝されて胆汁酸にな
り、胆汁の形態で排出されるが、コレステロールの一部
は直接胆汁中に排出される。LDL受容体がヒトにおい
て低脂血活性を有する抗アテローム性動脈硬化剤のため
の理想的な攻撃地点であることは、原則としてすでに認
識されており、そして(スタチンのような)間接的な作
用を有する物質により治療上も既に示されている。
【0067】式Iの化合物および容易に水に溶解するそ
の塩は、LDL受容体濃度を増大させる。LDL細胞表
面でこのようにして増大した受容体濃度によりもたらさ
れた肝細胞内LDL(IDL、キロミクロン残留物)取
り込みが増大するとLDLコレステロールの肝臓内分解
が増大する。HDL濃度は影響されない。
の塩は、LDL受容体濃度を増大させる。LDL細胞表
面でこのようにして増大した受容体濃度によりもたらさ
れた肝細胞内LDL(IDL、キロミクロン残留物)取
り込みが増大するとLDLコレステロールの肝臓内分解
が増大する。HDL濃度は影響されない。
【0068】式Iの化合物および水に容易に溶解するそ
の塩は、即ち、抗アテローム性動脈硬化活性の理想的な
原則を示す。異化の所見は、観察された作用機序を説明
するものであり、そしてこれにより、記載化合物は、L
DL受容体活性の低下に基づく高脂血症の治療に特に適
することが解る。
の塩は、即ち、抗アテローム性動脈硬化活性の理想的な
原則を示す。異化の所見は、観察された作用機序を説明
するものであり、そしてこれにより、記載化合物は、L
DL受容体活性の低下に基づく高脂血症の治療に特に適
することが解る。
【0069】1a.モデルとして広範囲に認識されてい
るヒト肝細胞腫細胞系統HepG2においてLDL受容
体mRNA濃度は式Iの化合物により式Iの化合物によ
り増大する(表I)。
るヒト肝細胞腫細胞系統HepG2においてLDL受容
体mRNA濃度は式Iの化合物により式Iの化合物によ
り増大する(表I)。
【0070】1b.ラット肝内LDL受容体mRNA濃
度も式Iの化合物により数時間以内に上昇した(表I
I)。刺激は対照群の170〜350%であった(対照
群=100%)。
度も式Iの化合物により数時間以内に上昇した(表I
I)。刺激は対照群の170〜350%であった(対照
群=100%)。
【0071】mRNAはAnal. Biochem., 162,15
6〜159(1987)でのChomczynski, P.とSacchi
が記載した方法により調製した。臓器(例えば肝臓)の
場合は、急速冷凍した組織を予め乳鉢内ドライアイス上
でホモジナイズし、mRNAを常法に従ってオリゴdT
で更に濃縮した(Sambrook, J., Fritsch, E.F. および
Maniatis, T., Molecular Cloning, 第2版、Cold Spri
ng Harbor(1989)参照;この採取方法はここで使
用するその他の全ての関連する分子生物学の標準方法の
記載を包含する)。このようにして得られた溶解mRN
A5〜20μmを常法に従って変性し、1%水平アガロ
ースゲル上で分画した。mRNAをキャピラリーブロッ
ティングによりHybond N膜(Amersham)に移した。特異
的ハイブリダイゼーションプローブとして部分LDL受
容体cDNAクローンを用い、内部標準としてβ−アク
チン遺伝子を含むプラスミドを用いた。両方のプラスミ
ドをAmershamのランダムプライマーキットを用いて比放
射能5×109cpm/μgに標識した。プレハイブリダイ
ゼーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルター
洗浄は常法に従って行なった。次にフィルターを一夜ま
たは14日間まで−70℃で増感スクリーンの存在下に
Cronex 4フィルム(DuPont)に露光し、ハイブリダイ
ゼーションシグナルを市販のレーザー密度計を用いてフ
ィルムの黒色化強度から定量した。次いでLDL受容体
バンドおよびアクチンバンドの強度の比率を内部標準と
して求め、収率の変動を補正した。
6〜159(1987)でのChomczynski, P.とSacchi
が記載した方法により調製した。臓器(例えば肝臓)の
場合は、急速冷凍した組織を予め乳鉢内ドライアイス上
でホモジナイズし、mRNAを常法に従ってオリゴdT
で更に濃縮した(Sambrook, J., Fritsch, E.F. および
Maniatis, T., Molecular Cloning, 第2版、Cold Spri
ng Harbor(1989)参照;この採取方法はここで使
用するその他の全ての関連する分子生物学の標準方法の
記載を包含する)。このようにして得られた溶解mRN
A5〜20μmを常法に従って変性し、1%水平アガロ
ースゲル上で分画した。mRNAをキャピラリーブロッ
ティングによりHybond N膜(Amersham)に移した。特異
的ハイブリダイゼーションプローブとして部分LDL受
容体cDNAクローンを用い、内部標準としてβ−アク
チン遺伝子を含むプラスミドを用いた。両方のプラスミ
ドをAmershamのランダムプライマーキットを用いて比放
射能5×109cpm/μgに標識した。プレハイブリダイ
ゼーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルター
洗浄は常法に従って行なった。次にフィルターを一夜ま
たは14日間まで−70℃で増感スクリーンの存在下に
Cronex 4フィルム(DuPont)に露光し、ハイブリダイ
ゼーションシグナルを市販のレーザー密度計を用いてフ
ィルムの黒色化強度から定量した。次いでLDL受容体
バンドおよびアクチンバンドの強度の比率を内部標準と
して求め、収率の変動を補正した。
【0072】表Iは16時間インキュベート後の全血清
中の式Iの選択された化合物(化合物の最終濃度10-6
M)によるHepG2細胞上のLDL受容体mRNA発
現の刺激を示す。HepG2細胞はウシ胎児血清(最終
濃度10%)を含有するRPMI 1640標準培地中
でインキュベートした。誘導対照群として無血清RPM
I培地を用いた。その後、完全なmRNAを調製し、そ
して、ノーザンブロッティング方法によりそれぞれのL
DL受容体mRNAおよびβ−アクチンmRNAの濃度
を測定した。対照群(添加物質非含有)のLDL受容体
mRNAシグナルとβ−アクチンmRNAシグナルの比
率を100%とし、化合物の影響下で達成されたLDL
受容体mRNA濃度のこれを超える刺激を対照群の%と
して表示した。
中の式Iの選択された化合物(化合物の最終濃度10-6
M)によるHepG2細胞上のLDL受容体mRNA発
現の刺激を示す。HepG2細胞はウシ胎児血清(最終
濃度10%)を含有するRPMI 1640標準培地中
でインキュベートした。誘導対照群として無血清RPM
I培地を用いた。その後、完全なmRNAを調製し、そ
して、ノーザンブロッティング方法によりそれぞれのL
DL受容体mRNAおよびβ−アクチンmRNAの濃度
を測定した。対照群(添加物質非含有)のLDL受容体
mRNAシグナルとβ−アクチンmRNAシグナルの比
率を100%とし、化合物の影響下で達成されたLDL
受容体mRNA濃度のこれを超える刺激を対照群の%と
して表示した。
【0073】
【表5】
【0074】表IIは選択された式Iの化合物投与後6時
間のラット肝LDL受容体mRNA発現刺激を示す(用
量30mg/kg)。肝組織を採取し液体窒素で瞬間凍結し
た。
間のラット肝LDL受容体mRNA発現刺激を示す(用
量30mg/kg)。肝組織を採取し液体窒素で瞬間凍結し
た。
【0075】その後、mRNAを上記したとおり単離
し、ノーザンブロッティング方法によりそれぞれのLD
L受容体mRNA濃度を測定した。未投与対照群動物の
mRNA濃度を100%とし、LDL受容体mRNAの
刺激を対照群の%として計算した。
し、ノーザンブロッティング方法によりそれぞれのLD
L受容体mRNA濃度を測定した。未投与対照群動物の
mRNA濃度を100%とし、LDL受容体mRNAの
刺激を対照群の%として計算した。
【0076】
【表6】
【0077】2.ラット肝由来の部分精製HMG−Co
A還元酵素に関するHMG−CoA還元酵素in vitro測
定(参考:Avigan J., Bathena, S.J., およびSchreine
r, M.E., J. Lipid Res.16,151(1975)お
よびPhilippi, B.W., およびShapiro, D.J., J. Lipid
Res. 20,588(1979))において、10-5M
(最終濃度)で添加した化合物Iの塩酸塩は、対照群と
比較して酵素活性に影響しなかったが(対照群では10
%変動)、ロバスタチンナトリウム(開環ラクトンを有
する)はこの実験で3×10-9MのIC50を示した。
A還元酵素に関するHMG−CoA還元酵素in vitro測
定(参考:Avigan J., Bathena, S.J., およびSchreine
r, M.E., J. Lipid Res.16,151(1975)お
よびPhilippi, B.W., およびShapiro, D.J., J. Lipid
Res. 20,588(1979))において、10-5M
(最終濃度)で添加した化合物Iの塩酸塩は、対照群と
比較して酵素活性に影響しなかったが(対照群では10
%変動)、ロバスタチンナトリウム(開環ラクトンを有
する)はこの実験で3×10-9MのIC50を示した。
【0078】3.In vivoの試験では、実験動物におけ
るLDL受容体活性の増大がLDL受容体(apoB/E受
容体)により代謝可能なリポ蛋白画分の減少により反映
される。即ち、LDL濃度およびVLDL濃度が低下し
た。以下のような試験を行なった。
るLDL受容体活性の増大がLDL受容体(apoB/E受
容体)により代謝可能なリポ蛋白画分の減少により反映
される。即ち、LDL濃度およびVLDL濃度が低下し
た。以下のような試験を行なった。
【0079】亜慢性実験における正常脂血雄ラットの血
清中リポ蛋白に及ぼす影響 初期体重180g以上のHOE:WISKf(SPF71)系統の
雄ラットそれぞれ10匹よりなる群に、1日1回(午前
中)、Tylose MH 300 1%水溶液中の被験物質また
は比較物質を、胃チューブから投与した(0.5ml/1
00g体重)。;各場合において対照群には溶媒のみを
投与した。最終(7回目)投与の24時間後に採血し、
屠殺した。試験中食餌および水は自由接種させた。採血
24時間前に絶食させた。
清中リポ蛋白に及ぼす影響 初期体重180g以上のHOE:WISKf(SPF71)系統の
雄ラットそれぞれ10匹よりなる群に、1日1回(午前
中)、Tylose MH 300 1%水溶液中の被験物質また
は比較物質を、胃チューブから投与した(0.5ml/1
00g体重)。;各場合において対照群には溶媒のみを
投与した。最終(7回目)投与の24時間後に採血し、
屠殺した。試験中食餌および水は自由接種させた。採血
24時間前に絶食させた。
【0080】各群10匹のラット全てから得た血清を合
わせて血清中リポ蛋白の分析に付した。血清中リポ蛋白
は調製用超遠心分離(KONTRON TGA 65,ローターBECK
MAN50.4 Ti)で分離した。
わせて血清中リポ蛋白の分析に付した。血清中リポ蛋白
は調製用超遠心分離(KONTRON TGA 65,ローターBECK
MAN50.4 Ti)で分離した。
【0081】Koga, S., Horwits, D.L.,およびScanu,
A.M.,(Journal of Lipid Research10,577,(1
969)およびHavel, R.J., Eder, H.A., およびBragd
on,H.H., (J. Clin. Invest. 34,1345(195
5)による下記の条件を用いてVLDLおよびLDLを
分離した。 1.VLDL:密度<1.006,40,000rpm 16
時間 2.LDL: 密度 1.006〜1.04,40,00
0rpm 16時間
A.M.,(Journal of Lipid Research10,577,(1
969)およびHavel, R.J., Eder, H.A., およびBragd
on,H.H., (J. Clin. Invest. 34,1345(195
5)による下記の条件を用いてVLDLおよびLDLを
分離した。 1.VLDL:密度<1.006,40,000rpm 16
時間 2.LDL: 密度 1.006〜1.04,40,00
0rpm 16時間
【0082】分離したリポ蛋白画分中のコレステロール
およびトリグリセリドの酵素的測定はBOEHRINGER社製の
キットを用いて行なった(参考:(cf. Siedel, J., Sc
hlumberger, H., Klose, S., Ziegenhorn, J. およびWa
hlefeld, A.W.,「J. Chin. Chem. Chin. Biochem.」1
9,838(1981)およびWahlefeld, A.W.,「H.O.
Bergmeier:Methoden der enzymatischen Analyse(酵
素的分析方法)」、第2版、第II巻、Verlag Chemie 1
974,page 1878)。蛋白質はLowryの方法で測定
した(Lowry, O.H., Roseborough, N.H., Farr, A.L.
およびRandell,R.J., J. Biol. Chem. 193, 265
(1951))。その結果を表IIIにまとめた。比較生
成物としてクロフィブレートを用いた。
およびトリグリセリドの酵素的測定はBOEHRINGER社製の
キットを用いて行なった(参考:(cf. Siedel, J., Sc
hlumberger, H., Klose, S., Ziegenhorn, J. およびWa
hlefeld, A.W.,「J. Chin. Chem. Chin. Biochem.」1
9,838(1981)およびWahlefeld, A.W.,「H.O.
Bergmeier:Methoden der enzymatischen Analyse(酵
素的分析方法)」、第2版、第II巻、Verlag Chemie 1
974,page 1878)。蛋白質はLowryの方法で測定
した(Lowry, O.H., Roseborough, N.H., Farr, A.L.
およびRandell,R.J., J. Biol. Chem. 193, 265
(1951))。その結果を表IIIにまとめた。比較生
成物としてクロフィブレートを用いた。
【0083】
【表7】
【0084】
【表8】
【0085】4.比較抗増殖試験 指数的に生育している主要細胞(マウス白血病細胞、L
1210;気管支ガン細胞、A549;大腸ガン細胞、
HT29)をRPMI標準培地中5×103細胞/mlの
濃度で96穴マイクロプレートに接種した。被験物質を
連続濃度で37℃、5%CO2、相対湿度95%の条件
下で72時間インキュベートした。各濃度の化合物また
は対照群につき、この場合は4連でインキュベートし
た。65時間後、2.5mg/ml PBS中MTT〔3−
(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェ
ニル−2H−テトラゾリウムブロミド〕50ulを添加し
た。未損傷の細胞では、MTTは還元されて赤色の不溶
性の染料となる。使用細胞系統に応じて更に7〜24時
間インキュベートした後、上澄みを除去した。得られた
不溶性の染料をDMSO 100ulに慎重に振とうしな
がら溶解し、492nmの吸光度をFlowからMultiscan 3
40 CC分光計で測定した。
1210;気管支ガン細胞、A549;大腸ガン細胞、
HT29)をRPMI標準培地中5×103細胞/mlの
濃度で96穴マイクロプレートに接種した。被験物質を
連続濃度で37℃、5%CO2、相対湿度95%の条件
下で72時間インキュベートした。各濃度の化合物また
は対照群につき、この場合は4連でインキュベートし
た。65時間後、2.5mg/ml PBS中MTT〔3−
(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェ
ニル−2H−テトラゾリウムブロミド〕50ulを添加し
た。未損傷の細胞では、MTTは還元されて赤色の不溶
性の染料となる。使用細胞系統に応じて更に7〜24時
間インキュベートした後、上澄みを除去した。得られた
不溶性の染料をDMSO 100ulに慎重に振とうしな
がら溶解し、492nmの吸光度をFlowからMultiscan 3
40 CC分光計で測定した。
【0086】その結果は被験物質の吸光度平均値と対照
群の値の比率として計算した。4連で測定した個体内の
数値の変動は15%未満であった。所定の化合物のIC
50を用量−作用グラフから読み取った。
群の値の比率として計算した。4連で測定した個体内の
数値の変動は15%未満であった。所定の化合物のIC
50を用量−作用グラフから読み取った。
【0087】式Iの化合物はその薬理学的性質により、
薬学的に許容される酸付加塩の形態(この形態のほうが
好ましい)で、または遊離の塩基として、薬剤として使
用でき、単独で、または適当な賦形剤および/または適
合する希釈剤と混合して、また適切な場合はその他の添
加物とともに投与する。
薬学的に許容される酸付加塩の形態(この形態のほうが
好ましい)で、または遊離の塩基として、薬剤として使
用でき、単独で、または適当な賦形剤および/または適
合する希釈剤と混合して、また適切な場合はその他の添
加物とともに投与する。
【0088】本発明はまた、非毒性で不活性の薬学的に
適する賦形剤のほかに、本発明の活性化合物1種以上を
含有するか、または、本発明の活性物質を含有する薬学
的組成物およびこれらの組成物の調製方法に関する。
適する賦形剤のほかに、本発明の活性化合物1種以上を
含有するか、または、本発明の活性物質を含有する薬学
的組成物およびこれらの組成物の調製方法に関する。
【0089】非毒性で不活性の薬学的に適する賦形剤と
は、活性物質と混合した後、これを投与に適する剤形に
変換するような各種の薬学的に許容される固体、半固体
または液体の希釈剤、充填剤および各種の製剤用助剤を
指す。
は、活性物質と混合した後、これを投与に適する剤形に
変換するような各種の薬学的に許容される固体、半固体
または液体の希釈剤、充填剤および各種の製剤用助剤を
指す。
【0090】本発明の化合物の適当な投与形態の例は、
錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、丸薬、水溶
液、懸濁液および乳液であり、適切な場合は、滅菌注射
用溶液、非水性の乳液、懸濁液および溶液、スプレーお
よび活性物質徐放性製剤である。
錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、丸薬、水溶
液、懸濁液および乳液であり、適切な場合は、滅菌注射
用溶液、非水性の乳液、懸濁液および溶液、スプレーお
よび活性物質徐放性製剤である。
【0091】治療上有効な化合物は上記した薬学的組成
物中、混合物全体の重量基準で約0.1〜99.0%好ま
しくは0.5〜70.0%の濃度で存在するのが好都合で
ある。スプレーの形態の溶液およびエアロゾルのための
投与濃度は一般的に0.1〜20、好ましくは0.5〜5
重量%である。
物中、混合物全体の重量基準で約0.1〜99.0%好ま
しくは0.5〜70.0%の濃度で存在するのが好都合で
ある。スプレーの形態の溶液およびエアロゾルのための
投与濃度は一般的に0.1〜20、好ましくは0.5〜5
重量%である。
【0092】上記した薬学的組成物は、本発明の活性物
質とは別に、他の薬学的に活性な物質を含有してよい。
上記した薬学的組成物は、知られた方法、例えば活性物
質を賦形剤と混合して、従来の方法で製造する。適当な
錠剤の組成を実施例(118および119)に記載す
る。
質とは別に、他の薬学的に活性な物質を含有してよい。
上記した薬学的組成物は、知られた方法、例えば活性物
質を賦形剤と混合して、従来の方法で製造する。適当な
錠剤の組成を実施例(118および119)に記載す
る。
【0093】本発明はまた、本発明の活性物質および本
発明の活性物質1種以上を含有する薬学的組成物の、上
記した疾患の予防、改善および/または治療のためのヒ
ト用の医薬としての使用に関する。活性物質および薬学
的組成物は経口、非経腸、腹腔内および/または経腸投
与できる。
発明の活性物質1種以上を含有する薬学的組成物の、上
記した疾患の予防、改善および/または治療のためのヒ
ト用の医薬としての使用に関する。活性物質および薬学
的組成物は経口、非経腸、腹腔内および/または経腸投
与できる。
【0094】好ましくは塩の形態で例えば低脂血薬とし
て使用できる本発明の化合物は、活性物質有効量を賦形
剤とともに含有し、経腸および非経腸投与のために適す
る薬学的製品を製造するために用いることができる。好
ましく使用されるのは、活性成分とともに希釈剤または
賦形剤、例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、
マンニトール、ソルビトール、セルロース、種々の澱粉
および/またはグリシン、潤滑剤、例えばケイソウ土、
タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステア
リン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、お
よび/またはポリエチレングリコールを含有する錠剤ま
たはカプセル(ゼラチンカプセル)である。錠剤はま
た、バインダー、例えば炭酸マグネシウム、ケイ酸マグ
ネシウムアルミニウム、澱粉、ゼラチン、トラガカント
またはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンを含有
し、そして、必要に応じて、着色料、フレーバー剤およ
び甘味料を含有する。注射用溶液は好ましくは、滅菌で
き、種々の補助剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤およ
び/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩類およ
び/または緩衝剤を含有できるような等張性の水溶液ま
たは懸濁液である。場合により薬学的活性物質を更に含
有する本発明の薬学的生成物は、例えば、従来の混合、
顆粒化およびコーティング方法で製造でき、そして、活
性物質0.1〜80%、好ましくは約0.5%〜約65%
を含有する。
て使用できる本発明の化合物は、活性物質有効量を賦形
剤とともに含有し、経腸および非経腸投与のために適す
る薬学的製品を製造するために用いることができる。好
ましく使用されるのは、活性成分とともに希釈剤または
賦形剤、例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、
マンニトール、ソルビトール、セルロース、種々の澱粉
および/またはグリシン、潤滑剤、例えばケイソウ土、
タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステア
リン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、お
よび/またはポリエチレングリコールを含有する錠剤ま
たはカプセル(ゼラチンカプセル)である。錠剤はま
た、バインダー、例えば炭酸マグネシウム、ケイ酸マグ
ネシウムアルミニウム、澱粉、ゼラチン、トラガカント
またはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンを含有
し、そして、必要に応じて、着色料、フレーバー剤およ
び甘味料を含有する。注射用溶液は好ましくは、滅菌で
き、種々の補助剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤およ
び/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩類およ
び/または緩衝剤を含有できるような等張性の水溶液ま
たは懸濁液である。場合により薬学的活性物質を更に含
有する本発明の薬学的生成物は、例えば、従来の混合、
顆粒化およびコーティング方法で製造でき、そして、活
性物質0.1〜80%、好ましくは約0.5%〜約65%
を含有する。
【0095】経口投与は、薬学的に慣用的な組成物とし
て行ない、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤また
はカプセルの形態で、例えば1日当りの用量として、活
性成分5mg〜1000mg好ましくは20mg〜200mg
を、従来の賦形剤および/または希釈剤とともに含有
し、5g〜200gの単回用量を1日1〜3回投与する
ことが可能である。
て行ない、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤また
はカプセルの形態で、例えば1日当りの用量として、活
性成分5mg〜1000mg好ましくは20mg〜200mg
を、従来の賦形剤および/または希釈剤とともに含有
し、5g〜200gの単回用量を1日1〜3回投与する
ことが可能である。
【0096】しかしながら、治療対象の体質や体重、障
害の性質や重症度、薬剤の組成および投与方法、並びに
投与間隔などに応じて用量を変更してよい。即ち、上記
用量より少ない用量で十分である場合もあり、また、上
記用量を超える場合もある。各症例において必要な活性
物質の最適用量および投与方法は当業者が経験に基づき
容易に決定できる。
害の性質や重症度、薬剤の組成および投与方法、並びに
投与間隔などに応じて用量を変更してよい。即ち、上記
用量より少ない用量で十分である場合もあり、また、上
記用量を超える場合もある。各症例において必要な活性
物質の最適用量および投与方法は当業者が経験に基づき
容易に決定できる。
【0097】以下の実施例は本発明を更に説明するため
のものであり、実施例に記載された生成物および実施態
様に本発明を限定するものではない。温度は℃で記載す
る。実施例中の融点および分解温度は未補正である。薄
層クロマトグラフィーはRiedel-de-Haen AGの予備コー
ティングされたシリカゲル60、F−254 TLCプ
レート上で行ない、特段の記載が無い限り、移動相は塩
化メチレン/エタノール10:1(v/v)を用いた。
のものであり、実施例に記載された生成物および実施態
様に本発明を限定するものではない。温度は℃で記載す
る。実施例中の融点および分解温度は未補正である。薄
層クロマトグラフィーはRiedel-de-Haen AGの予備コー
ティングされたシリカゲル60、F−254 TLCプ
レート上で行ない、特段の記載が無い限り、移動相は塩
化メチレン/エタノール10:1(v/v)を用いた。
【0098】実施例1 氷酢酸3ml中のR1およびR2がCH3でありR3、R5お
よびR6が水素であり、R4がC2H5であるような式IIの
化合物1.267g(3ミリモル)の懸濁液を5時間5
0℃で撹拌し、真空下に蒸発させた。残存物を水/塩化
メチレンに溶解した。水相を2N水酸化ナトリウムでpH
9に調節した。相分離の後、水相を塩化メチレンで2回
抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ
た。残存物(1.07g)をエーテルに溶解したとこ
ろ、結晶化が起こった。結晶の塊を吸引濾去し、エーテ
ルで洗浄し、15時間真空(6mbar)下に100℃で乾
燥させた。TLC純粋の4−アミノ−2−(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジ
ン−5−カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミド0.86g(収率67.9%)
を得た。融点186〜187℃ 元素分析値(C19H21F3N6O2(422.43)) 理論値:C 54.02 H 5.01 F 13.49 N 19.90% 実測値:C 53.5 H 5.2 F 12.9 N 19.7 %
よびR6が水素であり、R4がC2H5であるような式IIの
化合物1.267g(3ミリモル)の懸濁液を5時間5
0℃で撹拌し、真空下に蒸発させた。残存物を水/塩化
メチレンに溶解した。水相を2N水酸化ナトリウムでpH
9に調節した。相分離の後、水相を塩化メチレンで2回
抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ
た。残存物(1.07g)をエーテルに溶解したとこ
ろ、結晶化が起こった。結晶の塊を吸引濾去し、エーテ
ルで洗浄し、15時間真空(6mbar)下に100℃で乾
燥させた。TLC純粋の4−アミノ−2−(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジ
ン−5−カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミド0.86g(収率67.9%)
を得た。融点186〜187℃ 元素分析値(C19H21F3N6O2(422.43)) 理論値:C 54.02 H 5.01 F 13.49 N 19.90% 実測値:C 53.5 H 5.2 F 12.9 N 19.7 %
【0099】実施例2 エーテル中塩酸の6.6モル溶液1.52mlを室温のアセ
トン20ml中の実施例1で調製した4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−エチル−N−(3
−トリフルオロメチルフェニル)アミド3.80g(9
ミリモル)の溶液に滴下して添加し得られた懸濁液を氷
中で冷却しながら20分間撹拌した。次に結晶を吸引濾
去し、アセトンおよびエーテルで洗浄し10時間100
℃で真空下(6〜7mbar)に乾燥した。4−アミノ−2
−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−エチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩3.
83g(収率92.7%)を得た。融点263〜265
℃(分解) 元素分析値(C19H22ClF3N6O2(458.89)) 理論値:C 49.73 H 4.83 Cl 7.73 F 12.42 N 18.32% 実測値:C 48.9 H 5.0 Cl 7.6 F 12.3 N 17.8 %
トン20ml中の実施例1で調製した4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−エチル−N−(3
−トリフルオロメチルフェニル)アミド3.80g(9
ミリモル)の溶液に滴下して添加し得られた懸濁液を氷
中で冷却しながら20分間撹拌した。次に結晶を吸引濾
去し、アセトンおよびエーテルで洗浄し10時間100
℃で真空下(6〜7mbar)に乾燥した。4−アミノ−2
−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−エチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩3.
83g(収率92.7%)を得た。融点263〜265
℃(分解) 元素分析値(C19H22ClF3N6O2(458.89)) 理論値:C 49.73 H 4.83 Cl 7.73 F 12.42 N 18.32% 実測値:C 48.9 H 5.0 Cl 7.6 F 12.3 N 17.8 %
【0100】実施例3 氷酢酸4ml中のR1およびR2がCH3でありR3、R5お
よびR6が水素であり、R4がイソプロピルであるような
式IIの化合物1.746g(4ミリモル)の懸濁液を3
時間50℃で撹拌し、次いで真空下に蒸発させた。残存
物を2N塩酸5mlおよびエーテル10mlに溶解した。相
分離の後、水性の塩酸相を数回エーテルで抽出し、次に
6N水酸化ナトリウム溶液でpH9〜10とし、次に数回
塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液
を数mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、塩化メチレンを真空下に蒸発させ、残存物をエー
テル5〜6mlに溶解した。エーテル溶液から結晶化が起
こった。結晶物質を吸引濾去し、エーテルで洗浄し、1
6時間100℃で乾燥した。TLC純粋の4−アミノ−
2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリ
ジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−イソプロピル
−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.
14g(収率65.3%)を得た。融点202〜203
℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26% 実測値:C 55.0 H 5.5 F 12.4 N 19.1 %
よびR6が水素であり、R4がイソプロピルであるような
式IIの化合物1.746g(4ミリモル)の懸濁液を3
時間50℃で撹拌し、次いで真空下に蒸発させた。残存
物を2N塩酸5mlおよびエーテル10mlに溶解した。相
分離の後、水性の塩酸相を数回エーテルで抽出し、次に
6N水酸化ナトリウム溶液でpH9〜10とし、次に数回
塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液
を数mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、塩化メチレンを真空下に蒸発させ、残存物をエー
テル5〜6mlに溶解した。エーテル溶液から結晶化が起
こった。結晶物質を吸引濾去し、エーテルで洗浄し、1
6時間100℃で乾燥した。TLC純粋の4−アミノ−
2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリ
ジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−イソプロピル
−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.
14g(収率65.3%)を得た。融点202〜203
℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26% 実測値:C 55.0 H 5.5 F 12.4 N 19.1 %
【0101】実施例4 エーテル中塩酸の6.6モル溶液2.5mlを室温のアセト
ン35ml中の実施例3で調製した4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−イソプロピル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド6.55
g(15ミリモル)の溶液に滴下して添加し、得られた
懸濁液を室温で2時間撹拌した。次に結晶を吸引濾去
し、アセトンで洗浄し10時間100℃で真空下に乾燥
した。4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン
酸N−イソプロピル−N−(3−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミド塩酸塩6.84g(収率96.5%)を得
た。融点279〜280℃(分解) 元素分析値(C20H24ClF3N6O2(472.92)) 理論値: Cl- 7.50% 実測値: Cl- 7.6 %
ン35ml中の実施例3で調製した4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−イソプロピル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド6.55
g(15ミリモル)の溶液に滴下して添加し、得られた
懸濁液を室温で2時間撹拌した。次に結晶を吸引濾去
し、アセトンで洗浄し10時間100℃で真空下に乾燥
した。4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン
酸N−イソプロピル−N−(3−トリフルオロメチルフ
ェニル)アミド塩酸塩6.84g(収率96.5%)を得
た。融点279〜280℃(分解) 元素分析値(C20H24ClF3N6O2(472.92)) 理論値: Cl- 7.50% 実測値: Cl- 7.6 %
【0102】実施例5 氷酢酸41ml中のR1およびR2がCH3でありR3、R5
およびR6が水素であり、R4がn−ブチルであるような
式IIの化合物16.70g(37ミリモル)の懸濁液を
4時間60℃で撹拌し溶液を得た。これを真空下に蒸発
させた。残存物を塩化メチレン300mlに溶解し、この
溶液を2N水酸化ナトリウム各々40mlで3回、そして
水各々50mlで2回抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥
し、濾過し、真空下に蒸発させた。油状の残存物(1
6.5g)を酢酸エチル15mlに溶解し、エーテルを添
加して先ず乳白色とし、その後結晶が析出した。固体を
2時間氷浴中で撹拌し、次に吸引濾去し、エーテルで洗
浄し、20時間100℃で乾燥した。純粋な4−アミノ
−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ブチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド9.48
g(収率56.8%)を得た。融点154〜155℃ 元素分析値(C21H25F3N6O2(450.48)) 理論値:C 55.99 H 5.59 F 12.65 N 18.66% 実測値:C 55.3 H 5.6 F 12.5 N 18.4 %
およびR6が水素であり、R4がn−ブチルであるような
式IIの化合物16.70g(37ミリモル)の懸濁液を
4時間60℃で撹拌し溶液を得た。これを真空下に蒸発
させた。残存物を塩化メチレン300mlに溶解し、この
溶液を2N水酸化ナトリウム各々40mlで3回、そして
水各々50mlで2回抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥
し、濾過し、真空下に蒸発させた。油状の残存物(1
6.5g)を酢酸エチル15mlに溶解し、エーテルを添
加して先ず乳白色とし、その後結晶が析出した。固体を
2時間氷浴中で撹拌し、次に吸引濾去し、エーテルで洗
浄し、20時間100℃で乾燥した。純粋な4−アミノ
−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ブチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド9.48
g(収率56.8%)を得た。融点154〜155℃ 元素分析値(C21H25F3N6O2(450.48)) 理論値:C 55.99 H 5.59 F 12.65 N 18.66% 実測値:C 55.3 H 5.6 F 12.5 N 18.4 %
【0103】実施例6 エーテル中塩酸の6.17モル溶液1.9mlを室温のアセ
トン25ml中の前実施例で調製した化合物I(R1,R2
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=n−C4H9)4.9
6g(11ミリモル)の溶液に添加した。得られた懸濁
液を2時間氷中で冷却しながら撹拌した。結晶を吸引濾
去し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、15時間10
0℃で真空下(6mbar)に乾燥した。純粋な4−アミノ
−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ブチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩
5.44g(収率約100%)得た。融点266〜26
7℃(分解) 元素分析値(C21H26ClF3N6O2(486.94)) 理論値: Cl- 7.28% 実測値: Cl- 7.3 %
トン25ml中の前実施例で調製した化合物I(R1,R2
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=n−C4H9)4.9
6g(11ミリモル)の溶液に添加した。得られた懸濁
液を2時間氷中で冷却しながら撹拌した。結晶を吸引濾
去し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、15時間10
0℃で真空下(6mbar)に乾燥した。純粋な4−アミノ
−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ブチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩
5.44g(収率約100%)得た。融点266〜26
7℃(分解) 元素分析値(C21H26ClF3N6O2(486.94)) 理論値: Cl- 7.28% 実測値: Cl- 7.3 %
【0104】実施例7 実施例5に記載した方法に従って、化合物II(R1,R2
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=sec−C4H9)1
4.76g(32.8ミリモル)および氷酢酸36mlを4
時間60℃で撹拌した。実施例5と同様にして後処理を
行なった。TLC純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジ
ン−5−カルボン酸N−sec−ブチル−N−(3−トリ
フルオロメチルフェニル)アミド9.17g(収率約6
2%)を得た。融点149〜150℃ 元素分析値(C21H25F3N6O2(450.48)) 理論値:C 55.59 H 5.59 F 12.65 N 18.66% 実測値:C 55.8 H 5.5 F 12.3 N 18.6 %
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=sec−C4H9)1
4.76g(32.8ミリモル)および氷酢酸36mlを4
時間60℃で撹拌した。実施例5と同様にして後処理を
行なった。TLC純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジ
ン−5−カルボン酸N−sec−ブチル−N−(3−トリ
フルオロメチルフェニル)アミド9.17g(収率約6
2%)を得た。融点149〜150℃ 元素分析値(C21H25F3N6O2(450.48)) 理論値:C 55.59 H 5.59 F 12.65 N 18.66% 実測値:C 55.8 H 5.5 F 12.3 N 18.6 %
【0105】実施例8 実施例6に記載した方法に従って、実施例7で調製した
化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4
=sec−C4H9)4.51g(10ミリモル)を塩酸塩に
変換した。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−sec−ブチル−N−(3−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミド塩酸塩4.81g(98.8
%)を得た。融点282〜283℃ 元素分析値(C21H26ClF3N6O2(486.94)) 理論値: Cl- 7.28% 実測値: Cl- 7.35%
化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4
=sec−C4H9)4.51g(10ミリモル)を塩酸塩に
変換した。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−sec−ブチル−N−(3−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミド塩酸塩4.81g(98.8
%)を得た。融点282〜283℃ 元素分析値(C21H26ClF3N6O2(486.94)) 理論値: Cl- 7.28% 実測値: Cl- 7.35%
【0106】実施例9 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4
=CH(CH3)−CH2CH2−CH=C(CH3)2)13.
57g(26.9ミリモル)および氷酢酸30mlの混合
物を4時間50〜55℃で撹拌し、15分後に溶液とな
った。混合物を真空下に蒸発させた。残存物(11.3
g)をシリカゲル/塩化メチレンカラム(28mmφ×4
0mm(H))上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチ
レン900mlで溶離させた後、予備ゾーン1.5gを単
離した。次に塩化メチレン/エタノール100:1〜1
0:1(エタノールの含有量を漸増)を用いて7画分
(各々400ml)で溶離を行ない、油状の形態のほぼ純
粋ないしは純粋な所望の生成物8.7gを得た。これよ
り、イソプロピルエーテル/イソヘキサンから結晶化さ
せて純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−(2−メチル−2−ヘプテン−6−イル)−
N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド7.1
gを得た。融点106〜107℃。母液の残存物(1.
06g)も同様にほぼ純粋な化合物I(R1,R2=CH
3;R3,R5,R6=H;R4=CH(CH3)−CH2CH2
−CH=C(CH3)2)であり、合計でこの化合物8.1
6g(収率60%)が得られた。 元素分析値(C25H31F3N6O2(504.57)) 理論値:C 59.51 H 6.19 F 11.30 N 16.66% 実測値:C 59.5 H 6.2 F 11.0 N 16.4 %
=CH(CH3)−CH2CH2−CH=C(CH3)2)13.
57g(26.9ミリモル)および氷酢酸30mlの混合
物を4時間50〜55℃で撹拌し、15分後に溶液とな
った。混合物を真空下に蒸発させた。残存物(11.3
g)をシリカゲル/塩化メチレンカラム(28mmφ×4
0mm(H))上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチ
レン900mlで溶離させた後、予備ゾーン1.5gを単
離した。次に塩化メチレン/エタノール100:1〜1
0:1(エタノールの含有量を漸増)を用いて7画分
(各々400ml)で溶離を行ない、油状の形態のほぼ純
粋ないしは純粋な所望の生成物8.7gを得た。これよ
り、イソプロピルエーテル/イソヘキサンから結晶化さ
せて純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−(2−メチル−2−ヘプテン−6−イル)−
N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド7.1
gを得た。融点106〜107℃。母液の残存物(1.
06g)も同様にほぼ純粋な化合物I(R1,R2=CH
3;R3,R5,R6=H;R4=CH(CH3)−CH2CH2
−CH=C(CH3)2)であり、合計でこの化合物8.1
6g(収率60%)が得られた。 元素分析値(C25H31F3N6O2(504.57)) 理論値:C 59.51 H 6.19 F 11.30 N 16.66% 実測値:C 59.5 H 6.2 F 11.0 N 16.4 %
【0107】実施例10 純粋な結晶の4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2
−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カ
ルボン酸N−(2−メチル−2−ヘプテン−6−イル)
−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸
塩3.50g(収率94%)、融点248〜249℃
を、実施例6と同様にして、前記実施例9で得られた酢
酸エチル20mlに溶解した化合物I(R1,R2=C
H3;R3,R5,R6=H;R4=CH(CH3)−CH2C
H2−CH=C(CH3)2)3.46g(6.86ミリモ
ル)および塩酸の6.6モルエーテル溶液1.06mlから
得られた。 元素分析値(C25H32ClF3N6O2(541.04)) 理論値: Cl- 6.55% 実測値: Cl- 6.5 %
−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カ
ルボン酸N−(2−メチル−2−ヘプテン−6−イル)
−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸
塩3.50g(収率94%)、融点248〜249℃
を、実施例6と同様にして、前記実施例9で得られた酢
酸エチル20mlに溶解した化合物I(R1,R2=C
H3;R3,R5,R6=H;R4=CH(CH3)−CH2C
H2−CH=C(CH3)2)3.46g(6.86ミリモ
ル)および塩酸の6.6モルエーテル溶液1.06mlから
得られた。 元素分析値(C25H32ClF3N6O2(541.04)) 理論値: Cl- 6.55% 実測値: Cl- 6.5 %
【0108】実施例11 実施例5に記載した方法に従って、化合物II(R1,R2
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=シクロプロピルメ
チル)10.0g(22.3ミリモル)および氷酢酸2
4.6mlを4時間60℃で撹拌し(溶液は20分間撹拌
後に生成した)、実施例5と同様にして後処理を行なっ
た。TLC純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(3−ト
リフルオロメチルフェニル)アミド6.67g(収率6
6.7g)を得た。融点193〜194℃ 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 55.9 H 5.1 F 12.1 N 18.9%
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=シクロプロピルメ
チル)10.0g(22.3ミリモル)および氷酢酸2
4.6mlを4時間60℃で撹拌し(溶液は20分間撹拌
後に生成した)、実施例5と同様にして後処理を行なっ
た。TLC純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(3−ト
リフルオロメチルフェニル)アミド6.67g(収率6
6.7g)を得た。融点193〜194℃ 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 55.9 H 5.1 F 12.1 N 18.9%
【0109】実施例12 実施例6に記載した方法に従って、実施例11で調製し
た化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R
4=シクロプロピルメチル)5.67g(12.64ミリ
モル)を塩酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−シクロプロピルメ
チル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
塩酸塩5.84g(95.3%)を得た。融点265〜2
66℃ 元素分析値(C21H24ClF3N6O2(484.93)) 理論値:Cl- 7.31% 実測値:Cl- 7.5%
た化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R
4=シクロプロピルメチル)5.67g(12.64ミリ
モル)を塩酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−シクロプロピルメ
チル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
塩酸塩5.84g(95.3%)を得た。融点265〜2
66℃ 元素分析値(C21H24ClF3N6O2(484.93)) 理論値:Cl- 7.31% 実測値:Cl- 7.5%
【0110】実施例5に記載した方法に従って、以下の
表3に記載する実施例13〜27の化合物I(R1,R2
=CH3;R3=H,以下の式参照)を調製した。塩酸塩
(実施例28〜42)は表3に記載の化合物(実施例1
3〜27)から実施例6に記載した方法で調製し、表4
にまとめた。
表3に記載する実施例13〜27の化合物I(R1,R2
=CH3;R3=H,以下の式参照)を調製した。塩酸塩
(実施例28〜42)は表3に記載の化合物(実施例1
3〜27)から実施例6に記載した方法で調製し、表4
にまとめた。
【0111】
【表9】
【0112】
【表10】
【0113】
【表11】
【0114】実施例43 化合物II(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R4
=C2H5)2.86g(7ミリモル)、氷酢酸5mlおよ
びエーテル中塩酸の6.17モル溶液0.70mlの混合物
を2時間70℃で撹拌し(溶液は7分後に生成した)、
次に真空下に蒸発させた。残存物を塩化メチレン80ml
に溶解し、溶液をN水酸化ナトリウム各々15mlで3
回、そして水各々7mlで2回抽出し、塩化メチレン溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、この溶液を真空下
に蒸発させた。残存物を部分的に酢酸エチル2mlに溶解
した。エーテル添加後に結晶化が起こった。氷浴中で1
時間撹拌した後、結晶を吸引濾去し、エーテルで洗浄
し、15時間100℃で真空下(5〜8mbar)に乾燥し
た。TLC純粋な4−アミノ−2−(4−メチル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミド1.88g(収率65.7%)を得た。融点
207〜208℃(参考:実施例56および57)
=C2H5)2.86g(7ミリモル)、氷酢酸5mlおよ
びエーテル中塩酸の6.17モル溶液0.70mlの混合物
を2時間70℃で撹拌し(溶液は7分後に生成した)、
次に真空下に蒸発させた。残存物を塩化メチレン80ml
に溶解し、溶液をN水酸化ナトリウム各々15mlで3
回、そして水各々7mlで2回抽出し、塩化メチレン溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、この溶液を真空下
に蒸発させた。残存物を部分的に酢酸エチル2mlに溶解
した。エーテル添加後に結晶化が起こった。氷浴中で1
時間撹拌した後、結晶を吸引濾去し、エーテルで洗浄
し、15時間100℃で真空下(5〜8mbar)に乾燥し
た。TLC純粋な4−アミノ−2−(4−メチル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミド1.88g(収率65.7%)を得た。融点
207〜208℃(参考:実施例56および57)
【0115】実施例44 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4
=C2H5)2.53g(6ミリモル)、シュウ酸360m
g(4ミリモル)およびプロピオン酸5mlの混合物を2
時間70℃で撹拌し(溶液は10分後に生成)、次に真
空下に蒸発させた。残存物を実施例43の記載に従って
後処理した。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロメ
チルフェニル)アミド1.72g(収率68%)を得
た。融点186〜187℃(参考:実施例1)
=C2H5)2.53g(6ミリモル)、シュウ酸360m
g(4ミリモル)およびプロピオン酸5mlの混合物を2
時間70℃で撹拌し(溶液は10分後に生成)、次に真
空下に蒸発させた。残存物を実施例43の記載に従って
後処理した。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロメ
チルフェニル)アミド1.72g(収率68%)を得
た。融点186〜187℃(参考:実施例1)
【0116】実施例45 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4
=n−C5H11)4.645g(10ミリモル)、無水シ
ュウ酸300mgおよび無水ギ酸8.33mlの混合物を3
時間50℃で撹拌し、溶液は10分後に生成した。混合
物を真空下に蒸発させ、残存物を酢酸エチル100mlに
溶解した。この溶液に2Nの水酸化ナトリウム20mlを
添加し、5分間振とうした。相分離の後、有機溶液を2
N水酸化ナトリウム各々2mlで3回そして水各々10ml
で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下に蒸発させた。残存物をエーテルに溶解したとこ
ろ、結晶化が起こった。結晶物質を吸引濾過して単離
し、17時間100℃で真空下に乾燥した。純粋な4−
アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ペン
チル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
2.88g(収率62%)を得た。融点167〜168
℃ 元素分析値(C22H27F3N6O2(464.51)) 理論値:C 56.89 H 5.86 F 12.27 N 18.09% 実測値:C 56.7 H 6.1 F 12.0 N 18.1%
=n−C5H11)4.645g(10ミリモル)、無水シ
ュウ酸300mgおよび無水ギ酸8.33mlの混合物を3
時間50℃で撹拌し、溶液は10分後に生成した。混合
物を真空下に蒸発させ、残存物を酢酸エチル100mlに
溶解した。この溶液に2Nの水酸化ナトリウム20mlを
添加し、5分間振とうした。相分離の後、有機溶液を2
N水酸化ナトリウム各々2mlで3回そして水各々10ml
で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下に蒸発させた。残存物をエーテルに溶解したとこ
ろ、結晶化が起こった。結晶物質を吸引濾過して単離
し、17時間100℃で真空下に乾燥した。純粋な4−
アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ペン
チル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
2.88g(収率62%)を得た。融点167〜168
℃ 元素分析値(C22H27F3N6O2(464.51)) 理論値:C 56.89 H 5.86 F 12.27 N 18.09% 実測値:C 56.7 H 6.1 F 12.0 N 18.1%
【0117】実施例46 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4
=n−C5H11)4.645g(10ミリモル)、無水シ
ュウ酸300mgおよび氷酢酸9mlの混合物を3時間60
℃で撹拌し、上記実施例45に記載の方法で後処理し
た。実施例45に記載の化合物3.13g(収率67.5
%)を得た。融点167〜168℃
=n−C5H11)4.645g(10ミリモル)、無水シ
ュウ酸300mgおよび氷酢酸9mlの混合物を3時間60
℃で撹拌し、上記実施例45に記載の方法で後処理し
た。実施例45に記載の化合物3.13g(収率67.5
%)を得た。融点167〜168℃
【0118】実施例47 実施例6に記載した方法に従って、実施例45および4
6で調製した化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,
R6=H;R4=n−C5H11)5.11g(11ミリモ
ル)を塩酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ペンチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩5.
35g(収率97.1%)を得た。融点246〜247
℃ 元素分析値(C22H28ClF3N6O2(500.97)) 理論値:C 52.75 H 5.63 Cl- 7.08 F 11.38 N 16.78% 実測値:C 52.8 H 5.4 Cl- 6.6 F 10.9 N 16.8%
6で調製した化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,
R6=H;R4=n−C5H11)5.11g(11ミリモ
ル)を塩酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ペンチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩5.
35g(収率97.1%)を得た。融点246〜247
℃ 元素分析値(C22H28ClF3N6O2(500.97)) 理論値:C 52.75 H 5.63 Cl- 7.08 F 11.38 N 16.78% 実測値:C 52.8 H 5.4 Cl- 6.6 F 10.9 N 16.8%
【0119】実施例48 化合物II(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R4
=CH3)3.944g(10ミリモル)、無水シュウ酸
300mgおよび氷酢酸8.7mlの混合物を3時間60℃
で撹拌し、溶液は約30分後に生成した。後者を真空下
に蒸発させ、残存物を塩化メチレン100mlに溶解し
た。得られた混合物を2N水酸化ナトリウム20mlとと
もに激しく混合した。相分離の後、有機相を順次N水酸
化ナトリウム各々6mlで2回、水各々10mlで2回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発
させた。残存物をエーテル15mlに溶解したところ、結
晶化が即座に開始した。結晶物質を吸引濾過で単離し、
15時間100℃で真空下(6mbar)に乾燥した。純粋
な4−アミノ−2−(4−メチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチ
ル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
2.80g(収率71%)を得た。融点237〜238
℃ 元素分析値(C17H17F3N6O2(394.37)) 理論値:C 51.78 H 4.35 F 14.45 N 21.31% 実測値:C 51.5 H 4.4 F 14.5 N 21.0%
=CH3)3.944g(10ミリモル)、無水シュウ酸
300mgおよび氷酢酸8.7mlの混合物を3時間60℃
で撹拌し、溶液は約30分後に生成した。後者を真空下
に蒸発させ、残存物を塩化メチレン100mlに溶解し
た。得られた混合物を2N水酸化ナトリウム20mlとと
もに激しく混合した。相分離の後、有機相を順次N水酸
化ナトリウム各々6mlで2回、水各々10mlで2回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発
させた。残存物をエーテル15mlに溶解したところ、結
晶化が即座に開始した。結晶物質を吸引濾過で単離し、
15時間100℃で真空下(6mbar)に乾燥した。純粋
な4−アミノ−2−(4−メチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチ
ル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
2.80g(収率71%)を得た。融点237〜238
℃ 元素分析値(C17H17F3N6O2(394.37)) 理論値:C 51.78 H 4.35 F 14.45 N 21.31% 実測値:C 51.5 H 4.4 F 14.5 N 21.0%
【0120】実施例49 実施例48に記載した方法と同様にして、同様のバッチ
サイズにより、シュウ酸360mgの存在下(実施例48
では300mg使用)、同様の化合物IIを環化した。これ
により実施例48と同様の化合物I(R1=CH3;
R2,R3,R5,R6=H;R4=CH3)2.77g(収
率70.2%)が得られた。融点237〜238℃
サイズにより、シュウ酸360mgの存在下(実施例48
では300mg使用)、同様の化合物IIを環化した。これ
により実施例48と同様の化合物I(R1=CH3;
R2,R3,R5,R6=H;R4=CH3)2.77g(収
率70.2%)が得られた。融点237〜238℃
【0121】実施例50 実施例6に記載した方法に従って、実施例48および4
9で調製した化合物I(R1=CH3;R2,R3,R5,
R6=H;R4=CH3)4.34g(11ミリモル)を塩
酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−(4−メチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド塩酸塩4.71g(収率99.4%)
を得た。融点190〜192℃ 元素分析値(C17H18ClF3N6O2(430.84)) 理論値:Cl- 8.23% 実測値:Cl- 8.1%
9で調製した化合物I(R1=CH3;R2,R3,R5,
R6=H;R4=CH3)4.34g(11ミリモル)を塩
酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−(4−メチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド塩酸塩4.71g(収率99.4%)
を得た。融点190〜192℃ 元素分析値(C17H18ClF3N6O2(430.84)) 理論値:Cl- 8.23% 実測値:Cl- 8.1%
【0122】実施例51 実施例5に記載した方法に従って、化合物II(R1=C
H3;R2,R3,R5,R6=H;R4=シクロペンチル)
0.54g(1.2ミリモル)および氷酢酸1.32mlを
4時間60℃で撹拌し、つぎに後処理した。TLC純粋
な4−アミノ−2−(4−メチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−シク
ロペンチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)
アミド0.32g(収率59.3%)を得た。融点219
〜220℃(酢酸エチル<<エーテルから) 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 56.0 H 5.1 F 12.6 N 18.5%
H3;R2,R3,R5,R6=H;R4=シクロペンチル)
0.54g(1.2ミリモル)および氷酢酸1.32mlを
4時間60℃で撹拌し、つぎに後処理した。TLC純粋
な4−アミノ−2−(4−メチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−シク
ロペンチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)
アミド0.32g(収率59.3%)を得た。融点219
〜220℃(酢酸エチル<<エーテルから) 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 56.0 H 5.1 F 12.6 N 18.5%
【0123】実施例52 実施例6に記載した方法に従って、実施例51で調製し
た化合物I(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R
4=シクロペンチル)126mg(0.28ミリモル)を塩
酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−(4−メチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−シクロペンチル−N−(3−トリフル
オロメチルフェニル)アミド塩酸塩135mg(収率9
9.4%)を得た。融点270〜271℃ 元素分析値(C21H24ClF3N6O2(484.93)) 理論値:Cl- 7.31% 実測値:Cl- 7.2%
た化合物I(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R
4=シクロペンチル)126mg(0.28ミリモル)を塩
酸塩に変換した。純粋な4−アミノ−2−(4−メチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5
−カルボン酸N−シクロペンチル−N−(3−トリフル
オロメチルフェニル)アミド塩酸塩135mg(収率9
9.4%)を得た。融点270〜271℃ 元素分析値(C21H24ClF3N6O2(484.93)) 理論値:Cl- 7.31% 実測値:Cl- 7.2%
【0124】実施例53 実施例51と同様にして、1−シアノ−1−〔N−ブチ
ル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバモ
イル〕−2−〔イミノ(2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)メチルアミノ〕エテン(化合物II,R1、R2、R
3、R5、R6=H;R4=n−C4H9)1.80g(4.2
6ミリモル)および氷酢酸4.7mlを4時間60℃で撹
拌し、次に後処理した。純粋な4−アミノ−2−(2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−ブチル−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミド0.85g(収率47.3%)を得た。融点
234〜235℃ 元素分析値(C19H21F3N6O2(422.43)) 理論値:C 54.02 H 5.01 F 13.49 N 19.90% 実測値:C 54.1 H 4.9 F 12.8 N 20.0%
ル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバモ
イル〕−2−〔イミノ(2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)メチルアミノ〕エテン(化合物II,R1、R2、R
3、R5、R6=H;R4=n−C4H9)1.80g(4.2
6ミリモル)および氷酢酸4.7mlを4時間60℃で撹
拌し、次に後処理した。純粋な4−アミノ−2−(2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−ブチル−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミド0.85g(収率47.3%)を得た。融点
234〜235℃ 元素分析値(C19H21F3N6O2(422.43)) 理論値:C 54.02 H 5.01 F 13.49 N 19.90% 実測値:C 54.1 H 4.9 F 12.8 N 20.0%
【0125】実施例54 化合物II(R1,R2,R3,R5,R6=H;R4=n−C
4H9)1.32g(3.12ミリモル)、無水シュウ酸9
4mg(1.04ミリモル)および氷酢酸2.81mlの混合
物を3時間60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処
理を行なった。得られた残存物(1.08g)をエーテ
ルから結晶化させた。R1,R2,R3,R5およびR6が
水素でありR4がn−C4H9であるような、純粋な化合
物I 0.91g(収率69%)が得られた。(実施例5
3参照)。融点234〜235℃
4H9)1.32g(3.12ミリモル)、無水シュウ酸9
4mg(1.04ミリモル)および氷酢酸2.81mlの混合
物を3時間60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処
理を行なった。得られた残存物(1.08g)をエーテ
ルから結晶化させた。R1,R2,R3,R5およびR6が
水素でありR4がn−C4H9であるような、純粋な化合
物I 0.91g(収率69%)が得られた。(実施例5
3参照)。融点234〜235℃
【0126】実施例55 実施例6に記載した方法に従って、実施例53および5
4で得られた化合物I1.65g(3.9ミリモル)を塩
酸塩に変換した。これにより4−アミノ−2−(2−オ
キソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボ
ン酸N−ブチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミド塩酸塩1.74g(収率97.2%)を得た。
融点212〜213℃ 元素分析値(C19H22ClF3N6O2(458.89)) 理論値:Cl- 7.73% 実測値:Cl- 7.7%
4で得られた化合物I1.65g(3.9ミリモル)を塩
酸塩に変換した。これにより4−アミノ−2−(2−オ
キソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボ
ン酸N−ブチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)アミド塩酸塩1.74g(収率97.2%)を得た。
融点212〜213℃ 元素分析値(C19H22ClF3N6O2(458.89)) 理論値:Cl- 7.73% 実測値:Cl- 7.7%
【0127】実施例56 化合物II(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R4
=C2H5)4.084g(10ミリモル)、無水シュウ
酸360mg(4ミリモル)および氷酢酸9mlの混合物を
3時間60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理を
行なった。乾燥の後、純粋な4−アミノ−2−(4−メ
チル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン
−5−カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロ
メチルフェニル)アミド2.83g(収率69.3%)を
得た。融点208〜209℃ 元素分析値(C18H19F3N6O2(408.40)) 理論値:C 52.94 H 4.69 F 13.96 N 20.58% 実測値:C 52.5 H 4.5 F 12.4 N 20.8%
=C2H5)4.084g(10ミリモル)、無水シュウ
酸360mg(4ミリモル)および氷酢酸9mlの混合物を
3時間60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理を
行なった。乾燥の後、純粋な4−アミノ−2−(4−メ
チル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン
−5−カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロ
メチルフェニル)アミド2.83g(収率69.3%)を
得た。融点208〜209℃ 元素分析値(C18H19F3N6O2(408.40)) 理論値:C 52.94 H 4.69 F 13.96 N 20.58% 実測値:C 52.5 H 4.5 F 12.4 N 20.8%
【0128】実施例57 同様のバッチサイズ(10ミリモル)で、実施例56と
同様の化合物IIを無水シュウ酸540mg(6ミリモル)
および氷酢酸8.5mlとともに3時間60℃で撹拌し
た。実施例5と同様の後処理を行ない、化合物I(R1
=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R4=C2H5)2.
86g(収率70%)を得た。融点208〜209℃
同様の化合物IIを無水シュウ酸540mg(6ミリモル)
および氷酢酸8.5mlとともに3時間60℃で撹拌し
た。実施例5と同様の後処理を行ない、化合物I(R1
=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R4=C2H5)2.
86g(収率70%)を得た。融点208〜209℃
【0129】実施例58 実施例6と同様にして4−アミノ−2−(4−メチル−
2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−
カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロメチル
フェニル)アミド塩酸塩4.57g(収率93.4%)
を、実施例56および57で調製した化合物I 4.49
g(11ミリモル)を原料として得た。融点242〜2
43℃ 元素分析値(C18H20ClF3N6O2(444.86)) 理論値:Cl- 7.97% 実測値:Cl- 8.2%
2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−
カルボン酸N−エチル−N−(3−トリフルオロメチル
フェニル)アミド塩酸塩4.57g(収率93.4%)
を、実施例56および57で調製した化合物I 4.49
g(11ミリモル)を原料として得た。融点242〜2
43℃ 元素分析値(C18H20ClF3N6O2(444.86)) 理論値:Cl- 7.97% 実測値:Cl- 8.2%
【0130】実施例59 a) 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=
H;R4=C2H5)6.34g(15ミリモル)、無水シ
ュウ酸450mgおよび氷酢酸13mlの混合物を3時間6
5℃で撹拌し、次いで実施例5に記載の方法で後処理し
た。エーテルから結晶化させて化合物I(R1,R2=C
H3;R3,R5,R6=H;R4=C2H5)4.52g(収
率71.3%)を得た。融点186〜187℃ b) 同様の方法で、同じ化合物II 5.07g(12ミ
リモル)、無水シュウ酸360mgおよび無水ギ酸10.
4mlの混合物を3時間65℃で撹拌し、次いで後処理し
た。化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;
R4=C2H5)3.04g(収率60%)を得た。融点1
86〜187℃
H;R4=C2H5)6.34g(15ミリモル)、無水シ
ュウ酸450mgおよび氷酢酸13mlの混合物を3時間6
5℃で撹拌し、次いで実施例5に記載の方法で後処理し
た。エーテルから結晶化させて化合物I(R1,R2=C
H3;R3,R5,R6=H;R4=C2H5)4.52g(収
率71.3%)を得た。融点186〜187℃ b) 同様の方法で、同じ化合物II 5.07g(12ミ
リモル)、無水シュウ酸360mgおよび無水ギ酸10.
4mlの混合物を3時間65℃で撹拌し、次いで後処理し
た。化合物I(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;
R4=C2H5)3.04g(収率60%)を得た。融点1
86〜187℃
【0131】実施例60 酢酸エチル中の硝酸の1モル溶液2.05mlを、室温の
酢酸エチル13.3ml中の4−アミノ−2−(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジ
ン−5−カルボン酸N−エチル−N−(2−フルオロ−
5−トリフルオロメチルフェニル)アミド(実施例17
の化合物I)881mg(2ミリモル)の懸濁液に添加し
た。これは急速に溶液となり、これから結晶物質が分離
した。1時間撹拌後(氷浴中)後者を吸引濾去し、酢酸
エチルおよびエーテルで洗浄し、15時間真空下(6〜
8mbar)に80℃で乾燥した。4−アミノ−2−(4,
4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピ
リミジン−5−カルボン酸N−エチル−N−(2−フル
オロ−5−トリフルオロメチルフェニル)アミド硝酸塩
1.02gが得られた。融点235〜236℃。この硝
酸塩は1.7重量%の濃度で水に溶解する、即ち、1部
が57.5部の水に溶解する。 元素分析値(C19H21F4N7O5(503.43)) 理論値:C 45.33 H 4.20 F 15.10 N 19.48% 実測値:C 44.8 H 4.5 F 14.6 N 19.1%
酢酸エチル13.3ml中の4−アミノ−2−(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジ
ン−5−カルボン酸N−エチル−N−(2−フルオロ−
5−トリフルオロメチルフェニル)アミド(実施例17
の化合物I)881mg(2ミリモル)の懸濁液に添加し
た。これは急速に溶液となり、これから結晶物質が分離
した。1時間撹拌後(氷浴中)後者を吸引濾去し、酢酸
エチルおよびエーテルで洗浄し、15時間真空下(6〜
8mbar)に80℃で乾燥した。4−アミノ−2−(4,
4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピ
リミジン−5−カルボン酸N−エチル−N−(2−フル
オロ−5−トリフルオロメチルフェニル)アミド硝酸塩
1.02gが得られた。融点235〜236℃。この硝
酸塩は1.7重量%の濃度で水に溶解する、即ち、1部
が57.5部の水に溶解する。 元素分析値(C19H21F4N7O5(503.43)) 理論値:C 45.33 H 4.20 F 15.10 N 19.48% 実測値:C 44.8 H 4.5 F 14.6 N 19.1%
【0132】実施例61 氷酢酸中33%濃度の臭化水素溶液0.38mlを、室温
のアセトン6ml中の4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(2−
フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)アミド
(実施例26の化合物I)933mg(2ミリモル)の溶
液に添加した。次に結晶物質が分離した。2時間氷浴中
で撹拌した後、固体を吸引濾去し、エーテルで洗浄し、
16時間真空下(6〜7mbar)に乾燥した。使用した化
合物I(実施例26から)の臭化水素酸塩1.06g
(収率96.8%)を得た。融点296℃。この臭化水
素酸塩は1.5重量%の濃度で水に溶解する、即ち、1
部が水65.8部に溶解する。 元素分析値(C21H23BrF4N6O2(547.37)) 理論値:C 46.08 H 4.24 Br 14.60 N 15.35% 実測値:C 45.9 H 3.9 Br 14.7 N 15.5%
のアセトン6ml中の4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−シクロプロピルメチル−N−(2−
フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)アミド
(実施例26の化合物I)933mg(2ミリモル)の溶
液に添加した。次に結晶物質が分離した。2時間氷浴中
で撹拌した後、固体を吸引濾去し、エーテルで洗浄し、
16時間真空下(6〜7mbar)に乾燥した。使用した化
合物I(実施例26から)の臭化水素酸塩1.06g
(収率96.8%)を得た。融点296℃。この臭化水
素酸塩は1.5重量%の濃度で水に溶解する、即ち、1
部が水65.8部に溶解する。 元素分析値(C21H23BrF4N6O2(547.37)) 理論値:C 46.08 H 4.24 Br 14.60 N 15.35% 実測値:C 45.9 H 3.9 Br 14.7 N 15.5%
【0133】実施例62 化合物II(R1,R2,R3,R5,R6=H;R4=CH3)
2.66g(7ミリモル)、無水シュウ酸0.72g(8
ミリモル)および氷酢酸4.5mlの混合物を1時間85
℃で撹拌し、実施例5に記載の方法で後処理した。TL
C純粋な4−アミノ−2−(2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.58
g(収率59.4%)を得た。融点249〜250℃ 元素分析値(C16H15F3N6O2(380.35)) 理論値:C 50.53 H 3.98 F 14.99 N 22.10% 実測値:C 50.3 H 3.9 F 14.7 N 22.0%
2.66g(7ミリモル)、無水シュウ酸0.72g(8
ミリモル)および氷酢酸4.5mlの混合物を1時間85
℃で撹拌し、実施例5に記載の方法で後処理した。TL
C純粋な4−アミノ−2−(2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.58
g(収率59.4%)を得た。融点249〜250℃ 元素分析値(C16H15F3N6O2(380.35)) 理論値:C 50.53 H 3.98 F 14.99 N 22.10% 実測値:C 50.3 H 3.9 F 14.7 N 22.0%
【0134】実施例63 実施例62と同様の化合物II 2.17g(5.7ミリモ
ル)、ポリリン酸(Riedel-de-Haen)600mgおよび氷
酢酸5.7mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、実施例
5と同様にして後処理した。実施例62で調製した化合
物I(R1,R2,R3,R5,R6=H;R4=CH3)0.
89g(収率41%)を得た。融点249〜250℃
ル)、ポリリン酸(Riedel-de-Haen)600mgおよび氷
酢酸5.7mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、実施例
5と同様にして後処理した。実施例62で調製した化合
物I(R1,R2,R3,R5,R6=H;R4=CH3)0.
89g(収率41%)を得た。融点249〜250℃
【0135】実施例64 実施例62および63で調製した化合物I 2.853g
(7.5ミリモル)を実施例6と同様にして塩酸塩に変
換した。4−アミノ−2−(2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩
3.12gを得た。融点201〜202℃ 元素分析値(C16H16ClF3N6O2(416.81)) 理論値:Cl- 8.51% 実測値:Cl- 8.1%
(7.5ミリモル)を実施例6と同様にして塩酸塩に変
換した。4−アミノ−2−(2−オキソ−1−イミダゾ
リジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N
−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩
3.12gを得た。融点201〜202℃ 元素分析値(C16H16ClF3N6O2(416.81)) 理論値:Cl- 8.51% 実測値:Cl- 8.1%
【0136】実施例65 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4=
C2H5)2.535g(6ミリモル)、クエン酸1水和
物841mg(4ミリモル)および氷酢酸4.25mlの混
合物を2時間70℃で撹拌し、実施例5と同様にして後
処理した。純粋な化合物I(R1,R2=CH3;R3,
R5,R6=H;R4=C2H5)1.86g(収率73.4
%)を得た。融点186〜187℃
C2H5)2.535g(6ミリモル)、クエン酸1水和
物841mg(4ミリモル)および氷酢酸4.25mlの混
合物を2時間70℃で撹拌し、実施例5と同様にして後
処理した。純粋な化合物I(R1,R2=CH3;R3,
R5,R6=H;R4=C2H5)1.86g(収率73.4
%)を得た。融点186〜187℃
【0137】実施例66 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4=
シクロペンチル)2.775g(6ミリモル)、ジクロ
ロ酢酸645mg(5ミリモル)および氷酢酸4.25ml
の混合物を実施例65に記載した工程に付した。4−ア
ミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミ
ダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−シクロ
ペンチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ア
ミド1.45g(収率52.3%)を得た。融点135〜
139℃
シクロペンチル)2.775g(6ミリモル)、ジクロ
ロ酢酸645mg(5ミリモル)および氷酢酸4.25ml
の混合物を実施例65に記載した工程に付した。4−ア
ミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミ
ダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−シクロ
ペンチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ア
ミド1.45g(収率52.3%)を得た。融点135〜
139℃
【0138】実施例67 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4=
C2H5)2.535g(6ミリモル)、トリクロロ酢酸
820mg(5ミリモル)および氷酢酸4.25mlの混合
物を実施例65に記載した工程に付した。TLC純粋の
4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1
−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−
エチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド1.97g(収率77.7%)を得た。
C2H5)2.535g(6ミリモル)、トリクロロ酢酸
820mg(5ミリモル)および氷酢酸4.25mlの混合
物を実施例65に記載した工程に付した。TLC純粋の
4−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1
−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−
エチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド1.97g(収率77.7%)を得た。
【0139】実施例68 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4=
CH2CH=CH2)3.04g(7ミリモル)、トリフ
ルオロ酢酸665mg(5.83ミリモル)および氷酢酸
5mlの混合物を実施例65に記載した工程に付した。4
−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−
イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ア
リル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
2.00g(収率65.8%)を得た。融点187〜18
8℃
CH2CH=CH2)3.04g(7ミリモル)、トリフ
ルオロ酢酸665mg(5.83ミリモル)および氷酢酸
5mlの混合物を実施例65に記載した工程に付した。4
−アミノ−2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−
イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ア
リル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド
2.00g(収率65.8%)を得た。融点187〜18
8℃
【0140】実施例69 実施例68と同様の化合物II 3.04g(7ミリモ
ル)、フマル酸515mg(4.44ミリモル)および氷
酢酸6mlの混合物を1時間85℃で撹拌し、その後実施
例5と同様に後処理した。実施例68と同様の化合物I
2.08g(収率68.4%)を得た。融点188〜1
89℃
ル)、フマル酸515mg(4.44ミリモル)および氷
酢酸6mlの混合物を1時間85℃で撹拌し、その後実施
例5と同様に後処理した。実施例68と同様の化合物I
2.08g(収率68.4%)を得た。融点188〜1
89℃
【0141】実施例70 化合物II(R1=CH=CH2;R2,R3,R5,R6=
H;R4=CH3)2.84g(7ミリモル)、シアノ酢
酸486mg(5.5ミリモル)および氷酢酸5mlの混合
物を1.5時間75℃で撹拌し、実施例5と同様にして
後処理を行なった。エーテルから結晶化させて4−アミ
ノ−2−(4−ビニル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.75g
(収率61.6%)を得た。融点203〜204℃ 元素分析値(C18H17F3N6O2(406.38)) 理論値:C 53.20 H 4.22 F 14.03 N 20.68% 実測値:C 53.3 H 4.3 F 14.0 N 20.4%
H;R4=CH3)2.84g(7ミリモル)、シアノ酢
酸486mg(5.5ミリモル)および氷酢酸5mlの混合
物を1.5時間75℃で撹拌し、実施例5と同様にして
後処理を行なった。エーテルから結晶化させて4−アミ
ノ−2−(4−ビニル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.75g
(収率61.6%)を得た。融点203〜204℃ 元素分析値(C18H17F3N6O2(406.38)) 理論値:C 53.20 H 4.22 F 14.03 N 20.68% 実測値:C 53.3 H 4.3 F 14.0 N 20.4%
【0142】実施例71 実施例70と同様の化合物II 2.84g(7ミリモ
ル)、氷酢酸5mlおよびエーテル中塩酸の6.17モル
溶液0.90mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、実施
例5と同様にして後処理した。実施例70と同様の化合
物I 2.0g(収率70.4%)を得た。融点203〜
204℃
ル)、氷酢酸5mlおよびエーテル中塩酸の6.17モル
溶液0.90mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、実施
例5と同様にして後処理した。実施例70と同様の化合
物I 2.0g(収率70.4%)を得た。融点203〜
204℃
【0143】実施例72 実施例70および71で調製した化合物I 4.07g
(10ミリモル)を実施例6と同様にして塩酸塩に変換
した。4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オキソ−1
−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−
メチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド塩酸塩4.10g(収率92.6%)を得た。融点21
0〜211℃ 元素分析値(C18H18ClF3N6O2(442.85)) 理論値:Cl- 8.01% 実測値:Cl- 7.7%
(10ミリモル)を実施例6と同様にして塩酸塩に変換
した。4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オキソ−1
−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−
メチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド塩酸塩4.10g(収率92.6%)を得た。融点21
0〜211℃ 元素分析値(C18H18ClF3N6O2(442.85)) 理論値:Cl- 8.01% 実測値:Cl- 7.7%
【0144】実施例73 実施例70と同様の化合物II 2.84g(7ミリモ
ル)、p−トルエンスルホン酸1水和物1.05gおよ
び氷酢酸5mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、次いで
実施例5と同様にして後処理した。純粋な4−アミノ−
2−(4−ビニル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N−(3
−トリフルオロメチルフェニル)アミド2.03g(収
率71.5%)を得た。融点203〜204℃
ル)、p−トルエンスルホン酸1水和物1.05gおよ
び氷酢酸5mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、次いで
実施例5と同様にして後処理した。純粋な4−アミノ−
2−(4−ビニル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N−(3
−トリフルオロメチルフェニル)アミド2.03g(収
率71.5%)を得た。融点203〜204℃
【0145】実施例74 化合物II(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=H;R4
=CH2CH(CH3)2)3.06g(7ミリモル)、氷酢
酸中の臭化水素の33%溶液1.0ml(約5.6ミリモ
ル)および氷酢酸5mlの混合物を1.5時間75℃で撹
拌し、実施例5と同様にして後処理した。4−アミノ−
2−(4−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−イソブチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド(化合物
I,R4=CH2CH(CH3)2)1.37g(収率44.8
%)を得た。融点202〜203℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26% 実測値:C 55.1 H 5.2 F 12.5 N 18.9%
=CH2CH(CH3)2)3.06g(7ミリモル)、氷酢
酸中の臭化水素の33%溶液1.0ml(約5.6ミリモ
ル)および氷酢酸5mlの混合物を1.5時間75℃で撹
拌し、実施例5と同様にして後処理した。4−アミノ−
2−(4−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−イソブチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド(化合物
I,R4=CH2CH(CH3)2)1.37g(収率44.8
%)を得た。融点202〜203℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26% 実測値:C 55.1 H 5.2 F 12.5 N 18.9%
【0146】実施例75 実施例74と同様の化合物IIを用いて同様に環化反応を
行ない、この化合物II3.06g(7ミリモル)、酢酸
中臭化水素33%溶液1.2ml(約6.7ミリモル)およ
びギ酸5.0mlの混合物を用いて同様の化合物I(実施
例74)を形成した。化合物I(R1=CH3;R2,
R3,R5,R6=H;R4=CH2CH(CH3)2)0.98
g(収率32%)を得た。融点202〜203℃
行ない、この化合物II3.06g(7ミリモル)、酢酸
中臭化水素33%溶液1.2ml(約6.7ミリモル)およ
びギ酸5.0mlの混合物を用いて同様の化合物I(実施
例74)を形成した。化合物I(R1=CH3;R2,
R3,R5,R6=H;R4=CH2CH(CH3)2)0.98
g(収率32%)を得た。融点202〜203℃
【0147】実施例76 実施例74と同様の化合物II 2.62g(6ミリモル)
およびプロピオン酸6.6mlの混合物を2時間70℃で
撹拌し、実施例5と同様にして後処理した。実施例74
と同様の化合物I(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=
H;R4=CH2CH(CH3)2)1.65g(収率63
%)を得た。融点202〜203℃
およびプロピオン酸6.6mlの混合物を2時間70℃で
撹拌し、実施例5と同様にして後処理した。実施例74
と同様の化合物I(R1=CH3;R2,R3,R5,R6=
H;R4=CH2CH(CH3)2)1.65g(収率63
%)を得た。融点202〜203℃
【0148】実施例77 化合物II(R1=CH=CH2;R2,R3,R5,R6=
H;R4=n−C5H11)2.78g(6ミリモル)、プロ
ピオン酸5mlおよびシュウ酸270mgの混合物を3時間
60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理した。純
粋な4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オキソ−1−
イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ペ
ンチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド(化合物I,R1=CH=CH2;R2,R3,R5,R6
=H;R4=n−C5H11)1.86g(収率67%)を
得た。融点113〜134℃ 元素分析値(C22H25F3N6O2(462.49)) 理論値:C 57.13 H 5.45 F 12.32 N 18.17% 実測値:C 56.6 H 5.1 F 11.6 N 18.1%
H;R4=n−C5H11)2.78g(6ミリモル)、プロ
ピオン酸5mlおよびシュウ酸270mgの混合物を3時間
60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理した。純
粋な4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オキソ−1−
イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−ペ
ンチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド(化合物I,R1=CH=CH2;R2,R3,R5,R6
=H;R4=n−C5H11)1.86g(収率67%)を
得た。融点113〜134℃ 元素分析値(C22H25F3N6O2(462.49)) 理論値:C 57.13 H 5.45 F 12.32 N 18.17% 実測値:C 56.6 H 5.1 F 11.6 N 18.1%
【0149】実施例78 化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4
=CH2CH=CH2)3.04g(7ミリモル)、トリフ
ルオロ酢酸0.45ml(約5.8ミリモル)および氷酢酸
5.0mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、実施例5と
同様にして後処理した。化合物I(R1,R2=CH3;
R3,R5,R6=H;R4=CH2CH=CH2)2.00
g(収率65.8%)を得た。融点189℃
=CH2CH=CH2)3.04g(7ミリモル)、トリフ
ルオロ酢酸0.45ml(約5.8ミリモル)および氷酢酸
5.0mlの混合物を2時間70℃で撹拌し、実施例5と
同様にして後処理した。化合物I(R1,R2=CH3;
R3,R5,R6=H;R4=CH2CH=CH2)2.00
g(収率65.8%)を得た。融点189℃
【0150】実施例79 化合物II(R1=CH=CH2;R2,R3,R6=H;R4
=C2H5;R5=F)2.63g(6ミリモル)、グリコ
ール酸304mg(4mmol)および氷酢酸5.2ml混合物
を3時間60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理
した。純粋な4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン
酸N−エチル−N−(2−フルオロ−5−トリフルオロ
メチルフェニル)アミド(化合物I,R1=CH=C
H2;R2,R3,R6=H;R4=C2H5;R5=F)1.
69g(収率64.3%)を得た。融点240〜241
℃ 元素分析値(C19H18F4N6O2(438.40)) 理論値:C 52.05 H 4.14 F 17.34 N 19.17% 実測値:C 51.9 H 3.9 F 17.0 N 19.1%
=C2H5;R5=F)2.63g(6ミリモル)、グリコ
ール酸304mg(4mmol)および氷酢酸5.2ml混合物
を3時間60℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理
した。純粋な4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボン
酸N−エチル−N−(2−フルオロ−5−トリフルオロ
メチルフェニル)アミド(化合物I,R1=CH=C
H2;R2,R3,R6=H;R4=C2H5;R5=F)1.
69g(収率64.3%)を得た。融点240〜241
℃ 元素分析値(C19H18F4N6O2(438.40)) 理論値:C 52.05 H 4.14 F 17.34 N 19.17% 実測値:C 51.9 H 3.9 F 17.0 N 19.1%
【0151】実施例80 化合物II(R1=CH=CH2;R2,R3,R5,R6=
H;R4=CH2CH(CH3)2)3.14g(7ミリモ
ル)、氷酢酸5mlおよびp−トルエンスルホン酸1水和
物1.05g(5.5ミリモル)の混合物を2.5時間6
7〜69℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理し
た。TLC純粋の4−アミノ−2−(4−ビニル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−イソブチル−N−(3−トリフルオロメチル
フェニル)アミド1.67g(収率53.2%)を得た。
融点185〜186℃ 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 55.7 H 5.2 F 12.1 N 18.7%
H;R4=CH2CH(CH3)2)3.14g(7ミリモ
ル)、氷酢酸5mlおよびp−トルエンスルホン酸1水和
物1.05g(5.5ミリモル)の混合物を2.5時間6
7〜69℃で撹拌し、実施例5と同様にして後処理し
た。TLC純粋の4−アミノ−2−(4−ビニル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−イソブチル−N−(3−トリフルオロメチル
フェニル)アミド1.67g(収率53.2%)を得た。
融点185〜186℃ 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 55.7 H 5.2 F 12.1 N 18.7%
【0152】実施例81 化合物II(R1=CH3;R2,R3,R5=H;R4=CH
3CHCH2CH(CH3)2;R6=F)2.41g(5ミリ
モル)、シュウ酸270mg(3ミリモル)およびプロピ
オン酸4.2mlの混合物を2時間70℃で撹拌し実施例
5と同様にして後処理した。化合物I(R1=CH3;R
2,R3,R5=H;R4=CH3CHCH2CH(CH3)2;
R6=F)1.50g(収率62.3%)を得た。融点1
35〜137℃ 元素分析値(C22H26F4N6O2(482.50)) 理論値:C 54.77 H 5.43 F 15.75 N 17.42% 実測値:C 54.1 H 5.0 F 15.2 N 17.0%
3CHCH2CH(CH3)2;R6=F)2.41g(5ミリ
モル)、シュウ酸270mg(3ミリモル)およびプロピ
オン酸4.2mlの混合物を2時間70℃で撹拌し実施例
5と同様にして後処理した。化合物I(R1=CH3;R
2,R3,R5=H;R4=CH3CHCH2CH(CH3)2;
R6=F)1.50g(収率62.3%)を得た。融点1
35〜137℃ 元素分析値(C22H26F4N6O2(482.50)) 理論値:C 54.77 H 5.43 F 15.75 N 17.42% 実測値:C 54.1 H 5.0 F 15.2 N 17.0%
【0153】実施例82 無水アセトニトリル82ml中の2−シアノ−3−エトキ
シアクリル酸N−アリル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド(化合物IV:R4=CH2CH=CH
2;R5,R6=H;R7=C2H5)40g(85〜90%
純度)の溶液を20℃の無水アセトニトリル75ml中の
1−アミジノ−4,4−ジメチル−2−オキソイミダゾ
リジン(化合物III;R1,R2=CH3;R3=H)16.
8g(107.6ミリモル)の撹拌懸濁液に滴下添加
し、混合物を2時間20℃で、そして3時間20〜23
℃で撹拌した。この間に固体が分離した。混合物をエー
テル150mlで希釈し、15時間4〜6℃で放置し、次
に固体を吸引濾去し、エーテルで洗浄した。固体を水2
00mlに懸濁し、30分間室温で撹拌し、吸引濾去し、
水で洗浄し、48時間室温(20〜24℃)でP4O10
で真空下(160〜180mbar)に乾燥した。1−シア
ノ−1−〔N−アリル−N−(3−トリフルオロメチル
フェニル)カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルア
ミノ〕エテン(化合物IIR1,R2=CH 3;R3,R5,
R6=H;R4=CH2CH=CH2)27.8g(収率5
9.5%)を得た。融点184〜185℃ 元素分析値(C20H21F3N6O2(434.44)) 理論値:C 55.29 H 4.87 F 13.12 N 19.35% 実測値:C 54.7 H 4.6 F 12.5 N 18.9%
シアクリル酸N−アリル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド(化合物IV:R4=CH2CH=CH
2;R5,R6=H;R7=C2H5)40g(85〜90%
純度)の溶液を20℃の無水アセトニトリル75ml中の
1−アミジノ−4,4−ジメチル−2−オキソイミダゾ
リジン(化合物III;R1,R2=CH3;R3=H)16.
8g(107.6ミリモル)の撹拌懸濁液に滴下添加
し、混合物を2時間20℃で、そして3時間20〜23
℃で撹拌した。この間に固体が分離した。混合物をエー
テル150mlで希釈し、15時間4〜6℃で放置し、次
に固体を吸引濾去し、エーテルで洗浄した。固体を水2
00mlに懸濁し、30分間室温で撹拌し、吸引濾去し、
水で洗浄し、48時間室温(20〜24℃)でP4O10
で真空下(160〜180mbar)に乾燥した。1−シア
ノ−1−〔N−アリル−N−(3−トリフルオロメチル
フェニル)カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジ
メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルア
ミノ〕エテン(化合物IIR1,R2=CH 3;R3,R5,
R6=H;R4=CH2CH=CH2)27.8g(収率5
9.5%)を得た。融点184〜185℃ 元素分析値(C20H21F3N6O2(434.44)) 理論値:C 55.29 H 4.87 F 13.12 N 19.35% 実測値:C 54.7 H 4.6 F 12.5 N 18.9%
【0154】実施例83 無水アセトニトリル30ml中の2−シアノ−3−エトキ
シアクリル酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド(化合物IV:R4=CH3;R5,R6
=H;R7=C2H5)11.93g(40ミリモル)の溶
液を20℃の無水アセトニトリル30ml中の1−アミジ
ノ−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン(化合物II
I:R1=CH3;R2,R3=H)5.69g(40ミリモ
ル)の撹拌懸濁液に滴下して添加し、混合物を3時間2
0℃で撹拌した。次にエーテル100mlを添加し、混合
物を1時間氷中で冷却しながら撹拌し、次いで分離して
いた固体を吸引濾去した。後者を少量の冷アセトニトリ
ルおよびエーテルで洗浄し、次に水200mlに懸濁し、
30分間室温で撹拌し、固体を再度吸引濾去し、50時
間真空下(6〜8mbar)にP4O10で乾燥した。TLC
純粋の1−シアノ−1−〔N−メチル−N−(3−トリ
フルオロメチルフェニル)カルバモイル〕−2−〔イミ
ノ(4−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)
メチルアミノ〕−エテン(化合物II:R1,R4=C
H3;R2,R3,R5,R6=H)12.2g(収率77.
4%)を得た。融点195〜196℃ 元素分析値(C17H17F3N6O2(394.37)) 理論値:C 51.78 H 4.35 F 14.45 N 21.31% 実測値:C 52.0 H 4.1 F 14.1 N 21.4%
シアクリル酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド(化合物IV:R4=CH3;R5,R6
=H;R7=C2H5)11.93g(40ミリモル)の溶
液を20℃の無水アセトニトリル30ml中の1−アミジ
ノ−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン(化合物II
I:R1=CH3;R2,R3=H)5.69g(40ミリモ
ル)の撹拌懸濁液に滴下して添加し、混合物を3時間2
0℃で撹拌した。次にエーテル100mlを添加し、混合
物を1時間氷中で冷却しながら撹拌し、次いで分離して
いた固体を吸引濾去した。後者を少量の冷アセトニトリ
ルおよびエーテルで洗浄し、次に水200mlに懸濁し、
30分間室温で撹拌し、固体を再度吸引濾去し、50時
間真空下(6〜8mbar)にP4O10で乾燥した。TLC
純粋の1−シアノ−1−〔N−メチル−N−(3−トリ
フルオロメチルフェニル)カルバモイル〕−2−〔イミ
ノ(4−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)
メチルアミノ〕−エテン(化合物II:R1,R4=C
H3;R2,R3,R5,R6=H)12.2g(収率77.
4%)を得た。融点195〜196℃ 元素分析値(C17H17F3N6O2(394.37)) 理論値:C 51.78 H 4.35 F 14.45 N 21.31% 実測値:C 52.0 H 4.1 F 14.1 N 21.4%
【0155】実施例84 実施例82および83の記載と同様の方法で、無水アセ
トニトリル42ml中の化合物IV(R4,R7=C2H5;R
5,R6=H)20g(約86%純度=約5.5ミリモ
ル)の溶液を無水アセトニトリル38ml中の化合物III
(R1=CH3;R2,R3=H)7.82g(55ミリモ
ル)の懸濁液に滴下して添加し、撹拌し、後処理した。
TLC純度な1−シアノ−1−〔N−エチル−N−(3
−トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル〕−2−
〔イミノ(4−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)メチルアミノ〕−エテン(化合物II:R1=C
H3;R2,R3,R5,R6=H;R4=C2H5)11.3
g(収率50.4g)を得た。融点180〜181℃
トニトリル42ml中の化合物IV(R4,R7=C2H5;R
5,R6=H)20g(約86%純度=約5.5ミリモ
ル)の溶液を無水アセトニトリル38ml中の化合物III
(R1=CH3;R2,R3=H)7.82g(55ミリモ
ル)の懸濁液に滴下して添加し、撹拌し、後処理した。
TLC純度な1−シアノ−1−〔N−エチル−N−(3
−トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル〕−2−
〔イミノ(4−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)メチルアミノ〕−エテン(化合物II:R1=C
H3;R2,R3,R5,R6=H;R4=C2H5)11.3
g(収率50.4g)を得た。融点180〜181℃
【0156】実施例85 無水ジメトキシエタン(DME)48ml中の2−シアノ
−3−エトキシアクリル酸N−シクロプロピルメチル−
N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド(化合
物IV:R4=
−3−エトキシアクリル酸N−シクロプロピルメチル−
N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド(化合
物IV:R4=
【化13】 R5,R6=H;R7=C2H5)27.5g(80〜85%
純度)の溶液を、18〜25℃の無水DME 45ml中
の1−アミジノ−4,4−ジメチル−2−オキソイミダ
ゾリジン11.0g(70ミリモル)の撹拌懸濁液に滴
下して添加し、混合物を3.5時間20〜23℃で撹拌
した。次に反応混合物を最大浴温度25℃で真空下に蒸
発させた。油状の残存物をエーテル200mlに溶解し、
2N塩酸50mlとともに振とうした。この間、結晶(形
成した化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=
H;R4=
純度)の溶液を、18〜25℃の無水DME 45ml中
の1−アミジノ−4,4−ジメチル−2−オキソイミダ
ゾリジン11.0g(70ミリモル)の撹拌懸濁液に滴
下して添加し、混合物を3.5時間20〜23℃で撹拌
した。次に反応混合物を最大浴温度25℃で真空下に蒸
発させた。油状の残存物をエーテル200mlに溶解し、
2N塩酸50mlとともに振とうした。この間、結晶(形
成した化合物II(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=
H;R4=
【化14】 の塩酸塩)が分離した。後者を吸引濾去し、エーテルと
水で洗浄した。この結晶物質を水150mlに懸濁し、1
0〜18℃で、2N水酸化ナトリウムを滴下添加してpH
を8.7〜8.9に調節した。次に混合物を1時間氷中で
冷却しながら撹拌し、固体を吸引濾去、後者を水で洗浄
し、50時間22〜24℃で真空下(6〜8mbar)にP
2O10で乾燥した。1−シアノ−1−〔N−シクロプロ
ピルメチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)
カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジメチル−2
−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルアミノ〕エテ
ン(化合物II:R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;
R4=
水で洗浄した。この結晶物質を水150mlに懸濁し、1
0〜18℃で、2N水酸化ナトリウムを滴下添加してpH
を8.7〜8.9に調節した。次に混合物を1時間氷中で
冷却しながら撹拌し、固体を吸引濾去、後者を水で洗浄
し、50時間22〜24℃で真空下(6〜8mbar)にP
2O10で乾燥した。1−シアノ−1−〔N−シクロプロ
ピルメチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)
カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジメチル−2
−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルアミノ〕エテ
ン(化合物II:R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;
R4=
【化15】 11.2g(収率38.3%)を得た。融点180〜18
1℃(分解) 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 56.4 H 5.1 F 12.4 N 19.1%
1℃(分解) 元素分析値(C21H23F3N6O2(448.46)) 理論値:C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74% 実測値:C 56.4 H 5.1 F 12.4 N 19.1%
【0157】実施例86 室温の水2.5ml中の実施例85で得た化合物II 449
mg(1ミリモル)の懸濁液に2N塩酸0.5mlを添加
し、混合物を10分間室温で撹拌し、40分間氷中で冷
却し、吸引濾過した。結晶を28時間23〜25℃で真
空下(6〜8mbar)にP4O10で乾燥した。1−シアノ−
1−〔N−シクロプロピルメチル−N−(3−トリフル
オロメチルフェニル)カルバモイル〕−2−〔イミノ
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)メチルアミノ〕エテン塩酸塩0.46g(収率94.
9%)を得た。融点179〜180℃ 元素分析値(C21H24ClF3N6O2(484.93)) 理論値:Cl- 7.31% 実測値:Cl- 7.4%
mg(1ミリモル)の懸濁液に2N塩酸0.5mlを添加
し、混合物を10分間室温で撹拌し、40分間氷中で冷
却し、吸引濾過した。結晶を28時間23〜25℃で真
空下(6〜8mbar)にP4O10で乾燥した。1−シアノ−
1−〔N−シクロプロピルメチル−N−(3−トリフル
オロメチルフェニル)カルバモイル〕−2−〔イミノ
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)メチルアミノ〕エテン塩酸塩0.46g(収率94.
9%)を得た。融点179〜180℃ 元素分析値(C21H24ClF3N6O2(484.93)) 理論値:Cl- 7.31% 実測値:Cl- 7.4%
【0158】実施例87 無水DME 20ml中の2−シアノ−3−エトキシアク
リル酸N−イソプロピル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド(化合物IV:R4=CH(CH3)2;
R5,R6=H;R7=C2H5)8.2gの溶液を20℃の
無水DME 16ml中の1−アミジノ−4,4−ジメチル
−2−オキソイミダゾリジン3.91g(25ミリモ
ル)の懸濁液に滴下して添加し、混合物を4.5時間2
2〜24℃で撹拌した。次に混合物を最高浴温度25℃
で真空下に蒸発させた。油状の残存物をエーテル250
mlにとり、水各々25mlで6回抽出した。エーテル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発
させた(<26℃)。残存物(12.7g)は部分的に
結晶であった。これをエーテル40mlにとり、ペンタン
2mlを添加し、混合物を2日間4〜6℃で放置し、その
後結晶を吸引濾過した。乾燥(48時間6〜8mbar20
〜24℃、P4O10で)し、TLC純粋な化合物II
(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4=CH(C
H3)2)5.12g(収率47%)を得た。融点121〜
122℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26% 実測値:C 54.9 H 5.6 F 12.4 N 18.5%
リル酸N−イソプロピル−N−(3−トリフルオロメチ
ルフェニル)アミド(化合物IV:R4=CH(CH3)2;
R5,R6=H;R7=C2H5)8.2gの溶液を20℃の
無水DME 16ml中の1−アミジノ−4,4−ジメチル
−2−オキソイミダゾリジン3.91g(25ミリモ
ル)の懸濁液に滴下して添加し、混合物を4.5時間2
2〜24℃で撹拌した。次に混合物を最高浴温度25℃
で真空下に蒸発させた。油状の残存物をエーテル250
mlにとり、水各々25mlで6回抽出した。エーテル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発
させた(<26℃)。残存物(12.7g)は部分的に
結晶であった。これをエーテル40mlにとり、ペンタン
2mlを添加し、混合物を2日間4〜6℃で放置し、その
後結晶を吸引濾過した。乾燥(48時間6〜8mbar20
〜24℃、P4O10で)し、TLC純粋な化合物II
(R1,R2=CH3;R3,R5,R6=H;R4=CH(C
H3)2)5.12g(収率47%)を得た。融点121〜
122℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26% 実測値:C 54.9 H 5.6 F 12.4 N 18.5%
【0159】実施例88 実施例86で記載した方法と同様にして、実施例87で
調製した化合物II 1ミリモル(437mg)を塩酸塩に
変換した。1−シアノ−1−〔N−イソプロピル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル〕−
2−〔イミノ(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)メチルアミノ〕エテン塩酸塩400mg
(収率84.6%)が得られた。融点258〜260℃ 元素分析値(C20H24ClF3N6O2(472.92)) 理論値:Cl- 7.50% 実測値:Cl- 7.4%
調製した化合物II 1ミリモル(437mg)を塩酸塩に
変換した。1−シアノ−1−〔N−イソプロピル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル〕−
2−〔イミノ(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)メチルアミノ〕エテン塩酸塩400mg
(収率84.6%)が得られた。融点258〜260℃ 元素分析値(C20H24ClF3N6O2(472.92)) 理論値:Cl- 7.50% 実測値:Cl- 7.4%
【0160】実施例89 実施例86で記載した方法と同様にして、実施例97で
調製した化合物II 1ミリモル)(479mg)を塩酸塩
に変換した。1−シアノ−1−〔N−(1,3−ジメチ
ル−1−ブチル)−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルアミ
ノ〕エテン塩酸塩1.02g(収率99%)が得られ
た。融点255〜256℃ 元素分析値(C23H30ClF3N6O2(515.00)) 理論値:C 53.64 H 5.87 Cl- 6.88 F 11.07 N 16.32% 実測値:C 53.4 H 5.9 Cl- 6.4 F 10.6 N 16.1%
調製した化合物II 1ミリモル)(479mg)を塩酸塩
に変換した。1−シアノ−1−〔N−(1,3−ジメチ
ル−1−ブチル)−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルアミ
ノ〕エテン塩酸塩1.02g(収率99%)が得られ
た。融点255〜256℃ 元素分析値(C23H30ClF3N6O2(515.00)) 理論値:C 53.64 H 5.87 Cl- 6.88 F 11.07 N 16.32% 実測値:C 53.4 H 5.9 Cl- 6.4 F 10.6 N 16.1%
【0161】以下の表5に列挙した化合物II(実施例9
0〜112)は特に後処理方法が異る実施例82〜8
4、85および87に記載の方法で調製した。表5の個
々の化合物の各々について、その化合物IIの調製の際に
準じた実施例を参照されたい。
0〜112)は特に後処理方法が異る実施例82〜8
4、85および87に記載の方法で調製した。表5の個
々の化合物の各々について、その化合物IIの調製の際に
準じた実施例を参照されたい。
【0162】
【表12】
【0163】
【表13】
【0164】
【表14】
【0165】実施例113 エーテル中塩酸の6.17モル溶液0.57mlを室温のア
セトン10ml中の実施例79で調製した化合物I(R1
=CH=CH2;R2,R3,R6=H;R4=C2H5;R5
=F)1.315g(3ミリモル)の溶液に添加した。
得られた懸濁液を1.5時間氷中で冷却しながら撹拌し
た。次に結晶を吸引濾去し、アセトンおよびエーテルで
洗浄し、15時間100℃で真空下(5〜8mbar)に乾
燥した。純粋な4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オ
キソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボ
ン酸N−メチル−N−(2−フルオロ−5−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミド塩酸塩1.40g(収率98.
3%)を得た。融点259〜260℃(分解) 元素分析値(C19H19ClF4N6O2(474.87)) 理論値:Cl- 7.47% 実測値:Cl- 7.4%
セトン10ml中の実施例79で調製した化合物I(R1
=CH=CH2;R2,R3,R6=H;R4=C2H5;R5
=F)1.315g(3ミリモル)の溶液に添加した。
得られた懸濁液を1.5時間氷中で冷却しながら撹拌し
た。次に結晶を吸引濾去し、アセトンおよびエーテルで
洗浄し、15時間100℃で真空下(5〜8mbar)に乾
燥した。純粋な4−アミノ−2−(4−ビニル−2−オ
キソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カルボ
ン酸N−メチル−N−(2−フルオロ−5−トリフルオ
ロメチルフェニル)アミド塩酸塩1.40g(収率98.
3%)を得た。融点259〜260℃(分解) 元素分析値(C19H19ClF4N6O2(474.87)) 理論値:Cl- 7.47% 実測値:Cl- 7.4%
【0166】下記表6に列挙した化合物Iの塩酸塩(実
施例114〜117)を実施例113および実施例6と
同様にして調製した。
施例114〜117)を実施例113および実施例6と
同様にして調製した。
【0167】
【表15】
【0168】実施例118 化合物II(R1,R2=C2H5;R3,R5,R6=H;R4
=CH3)2.80g(6.41ミリモル)、無水シュウ
酸210mgおよび氷酢酸4.75mlの混合物を2.5時間
70℃で撹拌し、溶液が20分後に生成した。これを真
空下に蒸発させた。残存物を塩化メチレン70ml中にと
り、順次3回N水酸化ナトリウム各々20ml次いで水各
々20mlで2回抽出した。塩化メチレン溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残存
物をエーテル約15mlにとったところ、結晶化が起こっ
た。結晶生成物を吸引濾去しエーテルで洗浄し、17時
間100℃で真空下に乾燥した。純粋な4−アミノ−2
−(4,4−ジエチル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.81g
(収率64.6%)を得た。融点185〜187℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 N 19.26% 実測値:C 54.8 H 5.2 N 19.2%
=CH3)2.80g(6.41ミリモル)、無水シュウ
酸210mgおよび氷酢酸4.75mlの混合物を2.5時間
70℃で撹拌し、溶液が20分後に生成した。これを真
空下に蒸発させた。残存物を塩化メチレン70ml中にと
り、順次3回N水酸化ナトリウム各々20ml次いで水各
々20mlで2回抽出した。塩化メチレン溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残存
物をエーテル約15mlにとったところ、結晶化が起こっ
た。結晶生成物を吸引濾去しエーテルで洗浄し、17時
間100℃で真空下に乾燥した。純粋な4−アミノ−2
−(4,4−ジエチル−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル)ピリミジン−5−カルボン酸N−メチル−N−
(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド1.81g
(収率64.6%)を得た。融点185〜187℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 N 19.26% 実測値:C 54.8 H 5.2 N 19.2%
【0169】実施例119 実施例118で調製した化合物I(R1,R2=C2H5;
R3,R5,R6=H;R4=CH3)3.60g(8.25
ミリモル)を実施例6に記載の方法で塩酸塩に変換し
た。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジエチル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミド塩酸塩3.42g(収率87.7%)を得
た。融点196〜197℃ 元素分析値(C20H24ClF3N6O2(472.92)) 理論値:C 50.80 H 5.12 Cl- 7.50 F 12.05 N 17.77% 実測値:C 50.9 H 4.9 Cl- 7.4 F 11.6 N 17.7%
R3,R5,R6=H;R4=CH3)3.60g(8.25
ミリモル)を実施例6に記載の方法で塩酸塩に変換し
た。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジエチル−2−
オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−5−カル
ボン酸N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)アミド塩酸塩3.42g(収率87.7%)を得
た。融点196〜197℃ 元素分析値(C20H24ClF3N6O2(472.92)) 理論値:C 50.80 H 5.12 Cl- 7.50 F 12.05 N 17.77% 実測値:C 50.9 H 4.9 Cl- 7.4 F 11.6 N 17.7%
【0170】実施例120 実施例82〜84に記載の方法により、1−アミジノ−
4,4−ジエチル−2−オキソ−イミダゾリジン臭化水
素酸塩(化合物III:R1,R2=C2H5;R3=H臭化水
素酸塩として)6.58g(24.8ミリモル)および補
助塩基としてのジアザビシクロウンデセン(DBU)
3.87g(26.1ミリモル)および化合物IV(R4=
CH3;R5,R6=H;R7=C2H5)7.40g(24.
8ミリモル)を原料として、純粋な1−シアノ−1−
〔N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジエチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルアミノ〕
エテン(化合物II:R1,R2=C2H5;R3,R5,R6
=H;R4=CH3)3.94g(収率36.4%)を得
た。融点184〜187℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 N 19.26% 実測値:C 55.5 H 4.9 N 19.5%
4,4−ジエチル−2−オキソ−イミダゾリジン臭化水
素酸塩(化合物III:R1,R2=C2H5;R3=H臭化水
素酸塩として)6.58g(24.8ミリモル)および補
助塩基としてのジアザビシクロウンデセン(DBU)
3.87g(26.1ミリモル)および化合物IV(R4=
CH3;R5,R6=H;R7=C2H5)7.40g(24.
8ミリモル)を原料として、純粋な1−シアノ−1−
〔N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)カルバモイル〕−2−〔イミノ(4,4−ジエチル
−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)メチルアミノ〕
エテン(化合物II:R1,R2=C2H5;R3,R5,R6
=H;R4=CH3)3.94g(収率36.4%)を得
た。融点184〜187℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(436.45)) 理論値:C 55.04 H 5.31 N 19.26% 実測値:C 55.5 H 4.9 N 19.5%
【0171】実施例121 実施例118と同様にして、化合物II(R1,R2=CH
3;R3,R5,R6=H;R4=CH3OCH2CH2)4.
52g(10ミリモル)、無水シュウ酸360mgおよび
氷酢酸7mlを原料として、純粋な4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−(2−メトキシエ
チル)−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド2.65g(収率58.6%)を得た。融点192〜1
93℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(452.45)) 理論値:C 53.09 H 5.12 N 18.58% 実測値:C 52.8 H 5.0 N 18.8%
3;R3,R5,R6=H;R4=CH3OCH2CH2)4.
52g(10ミリモル)、無水シュウ酸360mgおよび
氷酢酸7mlを原料として、純粋な4−アミノ−2−
(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル)ピリミジン−5−カルボン酸N−(2−メトキシエ
チル)−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド2.65g(収率58.6%)を得た。融点192〜1
93℃ 元素分析値(C20H23F3N6O2(452.45)) 理論値:C 53.09 H 5.12 N 18.58% 実測値:C 52.8 H 5.0 N 18.8%
【0172】出発物質として必要な化合物II(R1,R2
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=CH3OCH2C
H2)は相当する化合物III(R1,R2=CH3;R3=
H)およびIV(R4=CH3OCH2CH2;R5,R6=
H;R7=C2H5)を出発物質として実施例82〜84に
記載の方法で調製した。融点は170〜171℃であっ
た。
=CH3;R3,R5,R6=H;R4=CH3OCH2C
H2)は相当する化合物III(R1,R2=CH3;R3=
H)およびIV(R4=CH3OCH2CH2;R5,R6=
H;R7=C2H5)を出発物質として実施例82〜84に
記載の方法で調製した。融点は170〜171℃であっ
た。
【0173】実施例122 実施例121で調製した化合物I(R1,R2=CH3;
R3,R5,R6=H;R4=CH3OCH2CH2)2.51
g(5.6ミリモル)を実施例6に記載の方法で塩酸塩
に変換した。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−(2−メトキシエチル)−N−(3−
トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩2.70g
(収率約100%)を得た。融点181〜182℃ 元素分析値(C20H24ClF3N6O3(488.92)) 理論値:C 49.13 H 4.95 Cl- 7.25 F 11.66 N 17.19% 実測値:C 48.9 H 4.8 Cl- 7.3 F 11.6 N 17.0%
R3,R5,R6=H;R4=CH3OCH2CH2)2.51
g(5.6ミリモル)を実施例6に記載の方法で塩酸塩
に変換した。純粋な4−アミノ−2−(4,4−ジメチ
ル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)ピリミジン−
5−カルボン酸N−(2−メトキシエチル)−N−(3−
トリフルオロメチルフェニル)アミド塩酸塩2.70g
(収率約100%)を得た。融点181〜182℃ 元素分析値(C20H24ClF3N6O3(488.92)) 理論値:C 49.13 H 4.95 Cl- 7.25 F 11.66 N 17.19% 実測値:C 48.9 H 4.8 Cl- 7.3 F 11.6 N 17.0%
【0174】実施例123 下記組成の膜コーティング錠剤の調製
【表16】 a) 物質1〜4を混合し、圧縮し、Frewittスクリー
ン(メッシュ幅1.0mm)を通した。 b) a)の顆粒に物質5〜7を吹き付け、圧縮した。 c) b)の錠剤を水性膜コーティングでコーティング
した。
ン(メッシュ幅1.0mm)を通した。 b) a)の顆粒に物質5〜7を吹き付け、圧縮した。 c) b)の錠剤を水性膜コーティングでコーティング
した。
【0175】実施例124 下記組成の膜コーティング錠剤の調製
【表17】 a) 物質1〜4を混合し、圧縮し、Frewittスクリー
ン(メッシュ幅1.0mm)を通した。 b) a)の顆粒に物質5を吹き付け、圧縮した。 c) b)の錠剤を水性膜コーティングでコーティング
した。 この種類の錠剤は活性物質の遅延放出が可能な製剤であ
る。
ン(メッシュ幅1.0mm)を通した。 b) a)の顆粒に物質5を吹き付け、圧縮した。 c) b)の錠剤を水性膜コーティングでコーティング
した。 この種類の錠剤は活性物質の遅延放出が可能な製剤であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒアエル・ライネヴエーバー ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン.ハイムヒエンヴエーク 74 (72)発明者 ゲールハルト・ラツクル ドイツ連邦共和国デー−6270イートシユタ イン/タウヌス.ヴアイマラーシユトラー セ17 (72)発明者 ハンス・ゲオルク・ベーガー ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス.アイヒエンドルフシユト ラーセ15
Claims (10)
- 【請求項1】 下記式I: 【化1】 〔式中、R1は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜
C4)−アルケニルまたはフェニルであり、 R2およびR3(同じかまたは異なっている)は水素また
は(C1〜C4)−アルキルであるか、またはR1および
R2またはR2およびR3は一緒になって、−(CH2)n−
鎖を示し、ここでnは2、3または4であり、 R4は(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケ
ニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキルメチル、2−メトキシエチルまたは2−
プロピン−1−イルであり、 R5はフッ素、塩素または水素であり、 R6がフッ素、塩素、臭素または水素である〕の4−ア
ミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミドお
よびその生理学的に許容しうる酸付加塩、ただし下記式
A、B、CおよびD: 【化2】 の化合物を除く。 - 【請求項2】 1個またはそれ以上の基が下記の定義:
R1は(C1〜C3)−アルキルまたはビニルであり、 R2はCH3またはC2H5であり、 R3は水素またはCH3であり、 R4は(C1〜C4)−アルキル、アリル、(C3〜C5)
−シクロアルキルまたは(C3〜C5)−シクロアルキル
メチルであり、 R5は水素またはフッ素であり、 R6は水素であるを有する請求項1記載の化合物および
その生理学的に許容しうる酸付加塩、ただし式A〜Cの
化合物を除く。 - 【請求項3】 1個またはそれ以上の置換基が下記の定
義:R1はCH3であり、 R2はCH3であり、 R3は水素であり、 R4は(C2〜C3)−アルキルまたはシクロプロピルメ
チルであり、 R5およびR6は水素であるを有する請求項1記載の化合
物およびその生理学的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項4】 下記工程: 下記式II 【化3】 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は式Iで示
した定義を有する〕の化合物または化合物IIの塩または
塩混合物を、0℃〜240℃の温度で、溶媒を用いる
か、または溶媒を用いずに環化して式Iの化合物または
式Iの化合物の塩または塩混合物を生成し、場合によ
り、得られた式Iの化合物を容易に水に溶解する塩に変
換し、あるいは場合により、得られた塩または塩混合物
を容易に水に溶解する塩に変換するが、場合により、式
A、B、CおよびDの化合物の製造を除く、ことからな
る、請求項1記載の式Iの4−アミノ−2−ウレイドピ
リミジン−5−カルボキサミドおよび容易に水に溶解す
るその塩の製造方法。 - 【請求項5】 下記式II: 【化4】 〔式中、R1は水素、(C1〜C4)−アルキル、(C2〜
C4)−アルケニルまたはフェニルであり、 R2およびR3(同じかまたは異なっている)は水素また
は(C1〜C4)−アルキルであるか、またはR1および
R2またはR2およびR3は一緒になって、−(CH2)n−
鎖を示し、ここでnは2、3または4であり、 R4は(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケ
ニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C3〜C6)−
シクロアルキルメチル、2−メトキシエチルまたは2−
プロピン−1−イルであり、 R5はフッ素、塩素または水素であり、 R6がフッ素、塩素、臭素または水素である〕の化合物
およびその酸付加塩。 - 【請求項6】 下記工程: 下記式III 【化5】 〔式中、R1、R2およびR3は請求項5の式IIで示した
定義を有する〕の化合物を、下記式IV: 【化6】 〔式中、R4、R5およびR6は式IIで示した定義を有
し、そしてR7は(C1〜C4)−アルキルである〕の化
合物と、有機溶媒または希釈剤の存在下に反応させて式
IIの化合物またはその塩を生成し、そして場合により、
得られた式IIの化合物を塩に変換し、あるいは、場合に
より、得られた塩を式IIの化合物に変換することからな
る式IIの化合物およびその塩の製造方法。 - 【請求項7】 請求項1記載の化合物を含有する薬剤。
- 【請求項8】 薬剤としての請求項1記載の化合物の使
用。 - 【請求項9】 肝LDL受容体の刺激により有利に影響
される脂質代謝障害の治療剤の製造のための請求項1記
載の化合物の使用。 - 【請求項10】 肝LDL受容体の刺激のための請求項
1記載の化合物の使用。
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DE19625089A1 (de) * | 1996-06-24 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
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DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
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KR100566189B1 (ko) * | 1999-12-29 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
KR100566188B1 (ko) * | 1999-11-27 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5581863A (en) * | 1978-12-09 | 1980-06-20 | Hoechst Ag | Novel aminopyrimidine type carboanilide compounds and their manufacture |
JPS624230A (ja) * | 1985-06-27 | 1987-01-10 | ヘキスト アクチェンゲゼルシャフト | 血栓症の予防および治療用医薬 |
Family Cites Families (1)
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---|---|---|---|---|
ES2109382T3 (es) * | 1992-02-22 | 1998-01-16 | Hoechst Ag | Sales solubles de n-metil-n-(3-trifluorometil-fenil)-amida del acido 4-amino-2-(4,4'-dimetil-imidazolidin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxilico, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento y productos de partida. |
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JPS624230A (ja) * | 1985-06-27 | 1987-01-10 | ヘキスト アクチェンゲゼルシャフト | 血栓症の予防および治療用医薬 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013501737A (ja) * | 2009-08-14 | 2013-01-17 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺虫性カルボキサミド類 |
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