JPH0641120A - ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、その製造法、これらの化合物を含有する薬剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式Ｉで示される４−アミ−２−ウレイド
ピリミジン−５−カルボキサミド、これらの化合物の容
易に水に溶解する塩、およびその製造方法、当該製造方
法における中間体化合物、および式Ｉの化合物またはそ
の塩を含有する薬剤。 〔式中、Ｒ^１はＨ，Ｃ_１〜４−アルキル、フェニル等；
Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，Ｃ_１〜４−アルキル；Ｒ^４はＣ_１〜６
−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキル、２−メトキシ
エチル等；Ｒ^５はＦ，Ｃｌ，Ｈ；Ｒ^６はＦ，Ｃｌ，Ｂ
ｒ，Ｈであるか、Ｒ^１−Ｒ^２またはＲ^２−Ｒ^３で−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−（但しｎ＝２〜４）鎖を形式する］ 【効果】 式Ｉの化合物は肝ＬＤＬ受容体の刺激により
有利に影響される脂質代謝障害の治療のために有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、４−アミノ−２−ウレイドピリ
ミジン−５−カルボン酸の第３アミドおよびその酸付加
塩に関する。特に本発明は置換された４−アミノ−２−
（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５
−カルボン酸Ｎ−（シクロ）アルキル−Ｎ−（置換）フ
ェニルアミドおよびその酸付加塩に関する。

【０００２】肥満および脂質代謝障害の治療のための４
−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボン酸Ｎ
−フェニルアミド類の使用は既に記載されている（欧州
特許００１２３６１号及び対応の米国特許４２８５９４
６号）。特定の構造のこれらの化合物の１群を、即ち、
相当するＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ドを血栓症の治療に用いることも記載されている（欧州
特許０２０６２９７号及び対応の米国特許４７０５７９
２号）。しかしながら、薬剤として提案されるＮ−フェ
ニルアミド、特にモノ置換された第２アミドの耐性は完
全に満足できるものではない。用量が高すぎる場合、こ
れらの第２アミドはある種類の細胞の増殖を一定水準ま
で抑制する。この種の副作用はこの形態で脂質代謝障害
治療薬として用いるのには望ましくない。

【０００３】本発明の目的は耐性が良好であり、治療上
有効な低脂血作用を有する化合物を提供することであ
る。この点において、本発明の目的は更に、低脂血活性
が十分であるとともに、観察された抗増殖特性が欧州特
許００１２３６１号に記載の化合物と比較して大幅に低
い水準でのみ存在するか、全く無いような化合物を発見
することを包含する。

【０００４】薬剤として既に提案され欧州特許００１２
３６１号に記載されている第２フェニルアミドのもう一
つの不都合な特性は、塩基および酸付加塩の両方の状態
で、水および生理学的に許容しうる溶媒および溶媒混合
物、例えば溶媒と水の混合物中で、極めて溶解度が低い
点である。

【０００５】今回、アミド窒素原子がジ置換された、即
ち、置換されたフェニル基のほかに別の基、特に脂肪族
または脂環族の炭化水素基を有するような第３ ４−ア
ミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−フ
ェニルアミドが良好な脂質低下作用を有し、一方、アミ
ド窒素上でモノ置換された化合物と比較して特定の細胞
の生育を抑制する要素が殆ど観察されないか、極めて小
さいことが解った。

【０００６】従って本発明は下記式Ｉ：

【化７】 〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₂〜
Ｃ₄）−アルケニルまたはフェニルであり、Ｒ²およびＲ
³（同じかまたは異なっている）は水素または（Ｃ₁〜Ｃ
₄）−アルキルであるか、またはＲ¹およびＲ²またはＲ²
およびＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂)_n−鎖を示し、こ
こでｎは２、３または４であり、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−
シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルメチ
ル、２−メトキシエチルまたは２−プロピン−１−イル
であり、Ｒ⁵はフッ素、塩素または水素であり、Ｒ⁶がフ
ッ素、塩素、臭素または水素である〕の第３ ４−アミ
ノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドおよ
びその生理学的に許容しうる酸付加塩に関するが、ただ
し下記式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ：

【０００７】

【化８】 は除くものとする。

【０００８】本発明はまた、構造的に可能な立体異性体
およびキラル化合物が存在する場合は光学活性エナンチ
オマーも包含する。

【０００９】１個またはそれ以上の基が下記の定義：Ｒ
¹は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたはビニルであり、Ｒ²は
ＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅であり、Ｒ³は水素またはＣＨ₃であ
り、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、アリル、（Ｃ₃〜Ｃ
₅）−シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₅）−シクロアル
キルメチルであり、Ｒ⁵は水素またはフッ素であり、Ｒ⁶
は水素である式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
うる酸付加塩が好ましいが、ただし式Ａ〜Ｃは除くもの
とする。

【００１０】１個またはそれ以上の基が下記の定義：Ｒ
¹はＣＨ₃であり、Ｒ²はＣＨ₃であり、Ｒ³は水素であ
り、Ｒ⁴は（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキル、アリルまたはシク
ロプロピルメチルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素である式
Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる酸付加塩が
特に好ましい。

【００１１】本明細書において、「アルキル」という用
語は各場合において直鎖または分枝鎖のアルキル基、
「アルケニル」という用語は各場合において直鎖または
分枝鎖のアルケニル基、「（Ｃ₃〜Ｃ₅）−」および
「（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル」という用語は各場合
においてそれぞれ合計３〜５および３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を意味し、これらの炭素原子
は環および（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル置換基の両方に存在
することが可能である。

【００１２】Ｒ⁴が（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたは（Ｃ₃
〜Ｃ₄）−アルケニルである化合物（Ｉ）は欧州特許０
０１２３６１号および０２０６２９７号のクレームには
包含されるがこれらの明細書には具体的に記載されてお
らず、従って新規化合物であって選択発明を構成するも
のである。

【００１３】Ｒ¹〜Ｒ⁶が上記した意味を有する式Ｉの第
３ ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボ
キサミドが意外にも、やや強酸および強酸で形成した特
定の塩の形態で水に容易に溶解することがわかった。水
に容易に溶解する化合物（塩）とはDeutsches Arzneibu
ch（第９版、１９８６、公式版、Deutscher Apotheker-
Verlag Stuttgart）の１９ページに記載されている定義
に従って、水に容易に溶解する、溶解する、およびやや
溶解する化合物を意味する。

【００１４】この極めて好都合な性質、即ち、上記化合
物Ｉの塩の高い水溶性は、同様の構造を有するがフェニ
ル基の外にはアミド窒素原子上に別の炭化水素基を有し
ない化合物の塩および遊離の塩基は水に対する溶解度が
例外的に小さいことから、特に意外である。即ち、例え
ば、２３℃の水では４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−
５−カルボン酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミドの塩酸塩の０.９３×１０^-3モル水溶液しか
調製できず、このことはこの化合物の１重量部が水２５
００部に溶解することを意味する。遊離塩基の形態の化
合物Ｉは、遊離の塩基の形態の４−アミノ−２−（４,
４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピ
リミジン−５−カルボン酸Ｎ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミドと同様に例外的に水溶性が低い。

【００１５】これらの性質および欧州特許００１２３６
１号に記載された化合物の遊離塩基および水中の塩のい
ずれについても一般的にみとめられている低い溶解度の
ために、化合物Ｉの塩が水に容易に溶解することはどう
しても期待できなかった。

【００１６】「Deutsches Arzneibuch」により「やや溶
解する」となっているカテゴリーでさえも、欧州特許０
０１２３６１中に記載されている第２アミドと比較し
て、水溶性の意外にも大幅な上昇を意味する。

【００１７】化合物Ｉの塩の水溶性の明確な改善が意外
である理由は更に、化合物Ｉの特定の構造的特徴、即
ち、Ｒ⁴に対して与えられた意味を有する炭化水素基に
よりアミド窒素原子上の水素原子が置換されることは、
水素より親油性の高い基の導入を包含する点である。こ
の水素と炭化水素の交換は構造中に潜在的な水素結合が
無くなることを意味する。従って化合物Ｉの構造はより
極性の低いものになるはずである。これが塩の水溶性の
向上につながるとは考えられない。第２アミド基（構造
単位ＨＮ−ＣＯを有する）は水素結合を形成する傾向が
大きいことが知られており、これは原則的にはより極性
の高い物質をもたらし、その結果より親水性となる傾向
を示す。第二アミド基を有する類似化合物と比較して、
化合物Ｉの場合は、意外にも第三アミド基を有する化合
物Ｉの塩の形成により、親水性の高い物質が生成される
という逆の作用が起こる。

【００１８】化合物Ｉの塩の水に対する良好な溶解性は
薬剤として使用する場合に本発明の化合物Ｉの顕著な利
点である。水に容易に溶解する化合物Ｉの塩は、その特
性のため、治療対象の身体によるこれらの活性物質の吸
収に対し有益な作用を有する。従って対象身体中の活性
物質の生物学的利用能にも有益な作用を示す。

【００１９】水に対する溶解性が良好であることは、こ
れらの活性物質の薬剤処方物にとっても特に有利であ
る。容易に水に溶解する塩を形成する活性物質は僅かに
溶解する化合物または実質的に水不溶性の化合物に比べ
て、より直接的かつ信頼性高く操作、処理ができること
が知られている。全体的に見て、薬剤物質としての化合
物Ｉの調製および使用に関わる多くの問題が単純化され
る。更に例えば投薬に関しても、容易に水に溶解する化
合物Ｉの塩のような水溶性薬剤物質は使用がより簡単か
つより安全である。

【００２０】以下の表１は、比較のために、同様の構造
の第二アミドの塩の水に対する溶解度を示したものであ
る。表１より明らかなとおり、フェニル基において種々
の置換パターンを有する第二アミド（番号１〜１１）
は、水にやや溶解する化合物No.６を除き、全て僅かに
水溶性であるか、極めて僅かに水溶性である。

【００２１】表２は、例示のために、対照的な本発明の
化合物Ｉの、水に溶解する、および容易に溶解する塩の
溶解度を示すものである。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】

【表４】

【００２６】本発明はまた、下記式II：

【化９】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉで示
した定義を有する〕の化合物または化合物IIの塩または
塩混合物を、０℃〜２４０℃の温度で、場合により溶媒
を添加して環化して、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物
の塩または塩混合物を生成し、適切な場合は、得られた
式Ｉの化合物を容易に水に溶解する塩に変換し、あるい
は適切な場合は、得られた塩または塩混合物を容易に水
に溶解する塩に変換することを包含する、式Ｉの４−ア
ミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドお
よび容易に水に溶解するその塩の新しい製造方法にも関
する。

【００２７】式IIのグアニジン誘導体は新しい化合物で
ある。従って本発明は２つの考えられる立体異性体、Ｅ
型およびＺ型の形態の式IIの化合物およびその酸付加塩
にも関する。

【００２８】更に本発明は、下記式III：

【化１０】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式Ｉで示した定義を有す
る〕の化合物またはこの化合物IIIの塩を、下記式IV：

【００２９】

【化１１】 〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉで示した定義を有
し、そしてＲ⁷は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである〕の化
合物と、有機溶媒または希釈剤の存在下に反応させて式
IIの化合物またはその塩を形成させ、そして適切な場合
は、得られた式IIの化合物を塩に変換し、あるいは、適
切な場合は、得られた塩を式IIの化合物に変換するこ
と、を包含する、式IIの化合物またはその塩の製造方法
に関する。

【００３０】化合物IIIを塩の形態で用いる場合は、好
都合には等モルの量の塩基性化合物を更に用いて式III
の化合物との反応を行なう。

【００３１】化合物IIは通常は立体異性体（Ｅ型または
Ｚ型）の混合物として得られる。しかしながら、これら
は純粋な立体異性体（Ｅ型またはＺ型）としても形成し
てよい。化合物IIおよびその塩は、化合物Ｉおよび容易
に水に溶解するその塩の製造のための出発物質として用
いる。１酸塩基として、化合物IIは酸付加塩を形成す
る。原則として、全てのプロトン性酸はその形成に適す
る。強酸ないしはやや強酸が塩形成のために好都合に用
いられる。例えば下記のものを用いることができる。塩
酸、臭化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸または過塩素酸、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
カンホスホン酸、スルホン酸、例えばメタン−、ベンゼ
ン−、トルエン−またはトリフルオロメタンスルホン
酸、スルファミン酸、モノメチルスルフェート、酢酸、
クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸またはトリ
フルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン
酸、マレイン酸、コハク酸、グルタール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸また
はピルビン酸、安息香酸またはフェニル基において置換
された安息香酸、例えばトルイル酸またはｐ−ニトロ安
息香酸またはサリチル酸、フランカルボン酸および／ま
たはマンデル酸を用いることができる。

【００３２】化合物IIの製造のための出発物質として必
要とされる化合物IIIは知られているか、または記載さ
れた方法（ＤＥ−Ａ−２,８５３,２２１号）により製造
できる。

【００３３】式IVの化合物は、このエノールエーテル型
について知られており、相当するＮ−シアノアセチル−
Ｎ−（シクロ）−アルキル−Ｎ−（置換）フェニルアミ
ンから出発する方法で製造できる（参考例：Angew. Che
mie Suppl. １９８２、１２１３および欧州特許００１
２３６１号）。化合物IVの製造のための出発物質として
必要とされるＮ−シアノアセチル−Ｎ−（シクロ）アル
キル−または−アルケニル−Ｎ−（置換）フェニルアミ
ンは知られた方法（参考例：英国特許９３０８０８号）
により調製する。これらのシアノアセチル化合物の製造
のために必要とされるＮ−（シクロ）アルキル−または
−アルケニルアニリンは知られたものであるか、また
は、知られた方法、例えばアニリンＮ上の還元的アルキ
ル化によるか、または、ＬｉＡｌＨ₄による相当するカ
ルボキサミドの還元により、得ることができる。

【００３４】化合物IIIの塩とは、無機および有機の酸
を用いて得られる酸付加塩を意味する。化合物IIIの好
ましい塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩または硫酸塩であ
る。臭化水素酸塩および／または塩酸塩は本発明の工程
のために特に適当である。

【００３５】式IIIのアミジノイミダゾリジノンと式IV
の化合物との反応は、種々の条件下で起こり得る。これ
は反応温度および適宜使用する溶媒または希釈剤のいず
れにも当てはまる。即ち、化合物IIIと化合物IVの本発
明の反応は、−１００℃〜＋２００℃の温度で、溶媒ま
たは希釈剤を用いてかまたは用いないで行なうことがで
きる。この反応は溶媒または希釈剤の存在下で、−３０
℃〜＋１００℃、好ましくは＋１０℃〜＋３５℃で好都
合に実施する。

【００３６】使用できる溶媒または希釈剤は原則とし
て、化合物IIIおよびIVに対して（実質的に）不活性で
あるような、水を包含する全ての溶媒である。溶媒また
は希釈剤として好都合に使用できるものは、Ｃ₁〜Ｃ₅−
アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級脂
肪酸エーテル、例えばジエチル、メチル、ｔ−ブチルお
よびジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、グリコールおよびジグリコールの低級ジ−およびモ
ノエーテル、例えば１,２−ジメトキシエタン、メチル
グリコール、エチルグリコール、ジグリコールジメチル
およびモノメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、
トルエン、ピリジン、アセトン、クロロホルムおよび／
またはジクロロメタンである。

【００３７】好ましい溶媒および希釈剤はＣ₂〜Ｃ₄−ア
ルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−
ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテルおよび／
またはアセトニトリルである。上記した溶媒の混合物並
びに上記したものと他の溶媒の混合物もまた使用でき
る。

【００３８】化合物IIIと化合物IVの本発明の反応にお
いては、化合物が使用される量の（化学量論的）比は広
範囲に変化しうる。化合物IIIおよびIVは等量または非
等量で反応できる。後者は２つの化合物のうち一方が化
学量論的に過剰な量で使用できることを意味する。化合
物IIIは好ましくは塩基として、等量の化合物IVとまた
は、化合物IVが化学量論的に過剰であるような比の化合
物IVと反応させる。化合物IIIを酸付加塩として使用す
る場合は、これはIVに対して化学量論的に過剰な量でも
使用できる。

【００３９】必要な反応時間は反応を行なう温度により
変化する。広範囲に変化できる。原則的には温度が＋１
０℃〜＋６０℃である場合は反応時間は０.３〜１０時
間であり、知られるとおり、反応時間は温度が高いほど
短い。

【００４０】化合物IIIを塩の形態で使用する場合は、
塩基性の化合物を、好都合には等モル量で、本発明の反
応に添加するか、または塩基性化合物IIIは、化合物IV
の添加の前に、部分的または完全に、その塩から、塩基
性化合物を用いて遊離させる。この目的のために使用す
る塩基性化合物は好ましくは式IVの化合物の添加の前に
アミジノイミダゾリジノンの使用される塩に対して作用
させるのが望ましい。即ち本発明の反応はこの態様にお
いて「１ポット反応」として実施できる。使用できる塩
基性添加剤は無機および／または有機の塩基性化合物で
ある。例として挙げられるものは、低級アルコールのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコレート、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または水
素化物、純粋な有機性塩基として第三アミン、例えば低
級トリアルキルアミンおよび／またはＮ,Ｎ−ジメチル
アニリン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）および
類似環状（トリ置換）アミジン、テトラアルキル水酸化
アンモニウム、２−または４−ジアルキルアミノピリジ
ンおよび／またはジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン
（Dabco）である。

【００４１】（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルカノールのアルカリ金
属アルコレート、水素化ナトリウム、ＤＢＵおよびＤＢ
Ｕ類似体アミジンまたはテトラメチル水酸化アンモニウ
ムが塩基性添加剤として好ましく使用され、そしてナト
リウムまたはカリウムメチレートおよび／またはエチレ
ートが特に適当である。

【００４２】従って本発明による方法の有利な実施態様
は、１０℃〜３５℃の温度で、溶解した形態の式IIIの
化合物をＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が上記した意味を有し、Ｒ⁷
は好ましくはメチルまたはエチルであるような式IVの化
合物と反応させることを包含する。０.３〜８時間の反
応時間の後、既に形成され通常はやや溶解する結晶とし
て分離する式IIの化合物を濾過して単離し、１０℃〜３
５℃の温度で、好都合には真空下で乾燥する。

【００４３】序論において引用した欧州特許に記載され
ていることを知った上では、化合物IIIの化合物IVとの
反応において、高収率高純度で結晶固体として特定の化
合物IIを単離できることは意外であった。

【００４４】化合物IIの種類の化合物は欧州特許００１
２３６１号に記載された化合物の製造では全く認められ
ない。化合物IIの安定性は特に驚くべきものである。そ
れは、本発明の方法のための出発物質として必要とされ
るこれらの化合物を良好な収率で好都合に単離すること
を可能にする。

【００４５】形成される式IIの化合物の単離が容易であ
る理由は、特に本発明の方法のために適する有機溶媒中
でこれらの化合物が一般的に低い溶解度を有するためで
ある。

【００４６】化合物IIは本発明の目的のためには式Ｉま
たはこれらの化合物Ｉの容易に溶解する塩である最終生
成物を得るために反応させるので、化合物IIまたはその
塩を純粋な形態で単離することは絶対的には必要ではな
い。逆に、１ポット反応として反応条件を変更しながら
環化を行なうことができる。

【００４７】塩基としての化合物IIの環化は、場合によ
り溶媒または希釈剤を添加して実施できる。溶媒または
希釈剤の存在下の環化は０℃〜１３０℃、好ましくは４
０℃〜９５℃で実施する。溶媒または希釈剤を添加しな
い場合の環化は６０〜２４０℃、好ましくは１６０℃〜
２００℃の温度で実施する。

【００４８】化合物IIを塩基として環化して化合物Ｉを
形成する場合は、１つの実施態様では、３〜２７分間、
好ましくは１０〜２０分間、１６０〜２００℃の温度で
好都合に乾燥した式IIの化合物を加熱し、そして次に急
速に室温に冷却する。次に、熱環化によりIIから形成し
た化合物Ｉを単離する。これは通常は痕跡量で既に生成
している２種類の副生成物、３−（シクロ）アルキル−
またはアルケニル−アミノベンゾトリフルオライド（反
応スキームＩの式Ｖ）および式VIの化合物（スキームＩ
参照）の除去を包含する。化合物VIは希水性アルカリ中
の溶解度のゆえに容易に、そして、式Ｖの化合物は主と
して揮発性が大きいゆえに蒸留により化合物Ｉから除去
できる。化合物Ｉからの化合物Ｖの完全な除去は、単純
に、結晶化および／または化合物Ｉが僅かに溶解し、化
合物Ｖがかなり溶解するような溶媒を用いて結晶化合物
Ｉを洗浄することにより、可能である。

【００４９】酸付加塩の形態の化合物IIの環化は、好ま
しくは、溶媒または希釈剤を用いて、０℃〜１５０℃、
好ましくは４５℃〜９５℃の温度で実施する。しかしな
がらこの化合物IIの塩の環化は溶媒または希釈剤を添加
することなく、６０℃〜２４０℃、好ましくは１６０℃
〜２００℃でも実施できる。

【００５０】場合により溶媒を用いる化合物IIのこの種
の環化のために、化合物IIから既に別途製造されている
所定の酸付加塩ならびに化合物IIと１つまたはそれ以上
の酸との混合物を使用することが可能である。このよう
な混合物のためには、例えば１０^-4当量未満のような再
少量の酸当量から２またはそれ以上の酸当量までの全て
の組成を使用できるが、好ましくは０.８〜１.６酸当量
を使用する。極端な例においては、化合物IIの環化は溶
媒または希釈剤として同時に作用する酸の中で実施でき
る。この態様は酸および希釈剤としてギ酸、酢酸および
／またはプロピオン酸を用いる場合に好ましい。即ち、
化合物IIの酸付加塩を環化して化合物Ｉを形成するため
に所定の別途調製された塩を用いる必然性はない。

【００５１】溶媒または希釈剤の存在下、１種またはそ
れ以上の酸を添加して行なう化合物IIの環化は本発明の
方法の極めて適する実施態様である。

【００５２】１種またはそれ以上の酸を添加しながら行
なう化合物IIの塩の環化または化合物IIの環化の有利な
実施態様は、２５℃から１２０℃、好ましくは４５℃か
ら９５℃の温度で、溶媒または希釈剤の存在下、０.２
〜２.５以上、好ましくは１〜１.５の酸当量を添加しな
がら化合物IIを加熱することを包含する。この場合の反
応時間は温度に応じて０.５〜９時間である。その後、
既に形成された化合物Ｉの適切な塩がやや溶解するよう
な適切な溶媒を添加することにより、塩を結晶として沈
殿させることができる。この方法により、形成された化
合物Ｉを同様に生成された副生成物から単純に効率よく
分離することが可能である（反応スキームＩ参照）。

【００５３】化合物IIの環化の上記した実施のために
は、原則として全てのプロトン性の酸を使用できる。使
用できるものの例は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸
またはヨウ化水素酸、硫酸、硝酸または過塩素酸、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルカンホスホン酸、スルホン酸、例えばメ
タン−、ベンゼン−、トルエン−またはトリフルオロメ
タンスルホン酸、スルファミン酸、モノメチルスルフェ
ート、酢酸、シアノ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、
トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、
グルタール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、乳酸、グリコール酸またはピルビン酸、安息香酸ま
たはフェニル基において置換された安息香酸、例えばト
ルイル酸またはｐ−ニトロ安息香酸またはサリチル酸、
フランカルボン酸および／またはマンデル酸である。

【００５４】酢酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸、クエン
酸、リンゴ酸、フマル酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢
酸および／またはプロピオン酸が好ましく用いられる。
酢酸、シュウ酸、酒石酸、ギ酸および／またはクエン酸
が特に適している。

【００５５】塩または塩混合物の形態の化合物IIの環化
をこのように実施するために適する溶媒または希釈剤
は、原則として化合物IIに対して不活性の全ての有機溶
媒、および／または水である。好都合に用いられるのは
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび／または−アセト
アミド、低級グリコールジ−およびモノエーテル、例え
ば１,２−ジメトキシエタン、メチル−および／または
エチルグリコール、および／または、酢酸メチル、酢酸
エチル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ギ
酸および／または酢酸である。

【００５６】本発明による方法の好ましい実施態様は、
０.３〜５時間、２５℃好ましくは４５℃から１２０℃
好ましくは９５℃の温度で、場合により１種またはそれ
以上のやや強酸ないしは強酸を添加して氷酢酸および／
またはギ酸の存在下に、化合物を加熱することを包含す
る。

【００５７】氷酢酸および／またはギ酸はこの場合溶媒
としても同時に作用し、特定の化合物IIに対して化学量
論的に過剰な量で使用する。適宜用いるやや強酸ないし
は強酸の例は、シュウ酸、シトラコン酸、酒石酸、クエ
ン酸、トリフルオロ酢酸、シアノ酢酸、クロロ酢酸、ジ
クロロ酢酸および／またはトリクロロ酢酸および／また
はポリリン酸である。

【００５８】所望により、化合物Ｉは単離された塩か
ら、このような塩基形成のための一般的に知られた方法
で遊離され、適切な場合は、適切な酸の添加により、水
に溶解するか容易に溶解するような（別の）塩に転換す
る。

【００５９】化合物Ｉからの塩形成に関して記載した
「酸当量」は、１酸塩基としての化合物Ｉに関する。

【００６０】化合物Ｉの製造のための本発明の方法を以
下のスキームで説明する。

【００６１】

【化１２】

【００６２】化合物IIの環化における副生成物として形
成される３−（シクロ）アルキル−または−アルケニル
アミノベンゾトリフルオライドＶを単離し、相当する化
合物VIを製造するための工程に戻すことができる。

【００６３】式Ｉの化合物およびこれらの化合物の水に
容易に溶解する塩は価値有る薬理学的性質を有し、従っ
て薬剤として使用できる。これらは例えば低脂血性が顕
著である。

【００６４】式Ｉの化合物およびこれらの化合物の容易
に水に溶解する塩が意外にもＬＤＬ受容体濃度を増大さ
せることが解った。化合物Ｉおよび容易に水に溶解する
これらの化合物の塩は従って肝ＬＤＬ受容体の刺激によ
り有益に影響される脂質代謝障害の治療に適する。従っ
て本発明はまた、脂質代謝疾患の治療のための化合物Ｉ
および容易に水に溶解するその塩の使用にも関する。

【００６５】その作用は肝臓におけるＬＤＬ受容体（ア
ポＢ／Ｅ受容体）の急速な直接の刺激に基づく。本来の
コレステロール異化経路の刺激を介して、化合物Ｉおよ
び容易に水に溶解するその塩はアテローム発生性のＬＤ
ＬおよびＶＬＤＬを低下させる。対照的にＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤またはイオン交換樹脂は、細胞内コレ
ステロール値の低下により、または胆汁酸の生合成に必
要なコレステロールの増大により、肝細胞上のＬＤＬ受
容体の発現を間接的に刺激する。即ち、肝臓以外の臓器
中でもＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を過剰に抑制するため
に、スタチンを用いた場合に観察される作用と同様の副
作用（例えばユビキノン形成に対する影響）が予測され
ない。さらにまた、この種の副作用は今日まで観察され
ていない。１５〜３０ｇもの大量の１日当り用量を必要
とするために起こるイオン交換樹脂で経験されるような
コンプライアンス問題の危険性も無い。

【００６６】アテローム発生において特に危険なもの
は、小径ＬＤＬ画分のような特定のコレステロール輸送
リポ蛋白画分である。ＬＤＬの大部分（７５％）の異化
は、肝臓内のＬＤＬ受容体により影響される。次にコレ
ステロールは肝細胞内で部分的に代謝されて胆汁酸にな
り、胆汁の形態で排出されるが、コレステロールの一部
は直接胆汁中に排出される。ＬＤＬ受容体がヒトにおい
て低脂血活性を有する抗アテローム性動脈硬化剤のため
の理想的な攻撃地点であることは、原則としてすでに認
識されており、そして（スタチンのような）間接的な作
用を有する物質により治療上も既に示されている。

【００６７】式Ｉの化合物および容易に水に溶解するそ
の塩は、ＬＤＬ受容体濃度を増大させる。ＬＤＬ細胞表
面でこのようにして増大した受容体濃度によりもたらさ
れた肝細胞内ＬＤＬ（ＩＤＬ、キロミクロン残留物）取
り込みが増大するとＬＤＬコレステロールの肝臓内分解
が増大する。ＨＤＬ濃度は影響されない。

【００６８】式Ｉの化合物および水に容易に溶解するそ
の塩は、即ち、抗アテローム性動脈硬化活性の理想的な
原則を示す。異化の所見は、観察された作用機序を説明
するものであり、そしてこれにより、記載化合物は、Ｌ
ＤＬ受容体活性の低下に基づく高脂血症の治療に特に適
することが解る。

【００６９】１ａ．モデルとして広範囲に認識されてい
るヒト肝細胞腫細胞系統ＨｅｐＧ２においてＬＤＬ受容
体ｍＲＮＡ濃度は式Ｉの化合物により式Ｉの化合物によ
り増大する（表Ｉ）。

【００７０】１ｂ．ラット肝内ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ濃
度も式Ｉの化合物により数時間以内に上昇した（表I
I）。刺激は対照群の１７０〜３５０％であった（対照
群＝１００％）。

【００７１】ｍＲＮＡはAnal. Biochem., １６２，１５
６〜１５９（１９８７）でのChomczynski, P.とSacchi
が記載した方法により調製した。臓器（例えば肝臓）の
場合は、急速冷凍した組織を予め乳鉢内ドライアイス上
でホモジナイズし、ｍＲＮＡを常法に従ってオリゴｄＴ
で更に濃縮した（Sambrook, J., Fritsch, E.F. および
Maniatis, T., Molecular Cloning, 第２版、Cold Spri
ng Harbor（１９８９）参照；この採取方法はここで使
用するその他の全ての関連する分子生物学の標準方法の
記載を包含する）。このようにして得られた溶解ｍＲＮ
Ａ５〜２０μｍを常法に従って変性し、１％水平アガロ
ースゲル上で分画した。ｍＲＮＡをキャピラリーブロッ
ティングによりHybond N膜（Amersham）に移した。特異
的ハイブリダイゼーションプローブとして部分ＬＤＬ受
容体ｃＤＮＡクローンを用い、内部標準としてβ−アク
チン遺伝子を含むプラスミドを用いた。両方のプラスミ
ドをAmershamのランダムプライマーキットを用いて比放
射能５×１０⁹cpm／μｇに標識した。プレハイブリダイ
ゼーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルター
洗浄は常法に従って行なった。次にフィルターを一夜ま
たは１４日間まで−７０℃で増感スクリーンの存在下に
Cronex ４フィルム（DuPont）に露光し、ハイブリダイ
ゼーションシグナルを市販のレーザー密度計を用いてフ
ィルムの黒色化強度から定量した。次いでＬＤＬ受容体
バンドおよびアクチンバンドの強度の比率を内部標準と
して求め、収率の変動を補正した。

【００７２】表Ｉは１６時間インキュベート後の全血清
中の式Ｉの選択された化合物（化合物の最終濃度１０^-6
Ｍ）によるＨｅｐＧ２細胞上のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発
現の刺激を示す。ＨｅｐＧ２細胞はウシ胎児血清（最終
濃度１０％）を含有するＲＰＭＩ １６４０標準培地中
でインキュベートした。誘導対照群として無血清ＲＰＭ
Ｉ培地を用いた。その後、完全なｍＲＮＡを調製し、そ
して、ノーザンブロッティング方法によりそれぞれのＬ
ＤＬ受容体ｍＲＮＡおよびβ−アクチンｍＲＮＡの濃度
を測定した。対照群（添加物質非含有）のＬＤＬ受容体
ｍＲＮＡシグナルとβ−アクチンｍＲＮＡシグナルの比
率を１００％とし、化合物の影響下で達成されたＬＤＬ
受容体ｍＲＮＡ濃度のこれを超える刺激を対照群の％と
して表示した。

【００７３】

【表５】

【００７４】表IIは選択された式Ｉの化合物投与後６時
間のラット肝ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現刺激を示す(用
量３０mg／kg)。肝組織を採取し液体窒素で瞬間凍結し
た。

【００７５】その後、ｍＲＮＡを上記したとおり単離
し、ノーザンブロッティング方法によりそれぞれのＬＤ
Ｌ受容体ｍＲＮＡ濃度を測定した。未投与対照群動物の
ｍＲＮＡ濃度を１００％とし、ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの
刺激を対照群の％として計算した。

【００７６】

【表６】

【００７７】２．ラット肝由来の部分精製ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素に関するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素in vitro測
定（参考：Avigan J., Bathena, S.J., およびSchreine
r, M.E., J. Lipid Res．１６，１５１（１９７５）お
よびPhilippi, B.W., およびShapiro, D.J., J. Lipid
Res. ２０，５８８（１９７９））において、１０^-5Ｍ
（最終濃度）で添加した化合物Ｉの塩酸塩は、対照群と
比較して酵素活性に影響しなかったが（対照群では１０
％変動）、ロバスタチンナトリウム（開環ラクトンを有
する）はこの実験で３×１０^-9ＭのＩＣ₅₀を示した。

【００７８】３．In vivoの試験では、実験動物におけ
るＬＤＬ受容体活性の増大がＬＤＬ受容体（apoB／Ｅ受
容体）により代謝可能なリポ蛋白画分の減少により反映
される。即ち、ＬＤＬ濃度およびＶＬＤＬ濃度が低下し
た。以下のような試験を行なった。

【００７９】亜慢性実験における正常脂血雄ラットの血
清中リポ蛋白に及ぼす影響 初期体重１８０ｇ以上のHOE：WISKf（SPF７１）系統の
雄ラットそれぞれ１０匹よりなる群に、１日１回（午前
中）、Tylose MH ３００ １％水溶液中の被験物質また
は比較物質を、胃チューブから投与した（０.５ml／１
００ｇ体重）。；各場合において対照群には溶媒のみを
投与した。最終（７回目）投与の２４時間後に採血し、
屠殺した。試験中食餌および水は自由接種させた。採血
２４時間前に絶食させた。

【００８０】各群１０匹のラット全てから得た血清を合
わせて血清中リポ蛋白の分析に付した。血清中リポ蛋白
は調製用超遠心分離（KONTRON TGA ６５，ローターBECK
MAN５０.４ Ti）で分離した。

【００８１】Koga, S., Horwits, D.L.，およびScanu,
A.M.,（Journal of Lipid Research１０，５７７，(１
９６９）およびHavel, R.J., Eder, H.A., およびBragd
on,H.H., (J. Clin. Invest. ３４，１３４５（１９５
５）による下記の条件を用いてＶＬＤＬおよびＬＤＬを
分離した。 １．ＶＬＤＬ：密度＜１.００６，４０,０００rpm １６
時間 ２．ＬＤＬ： 密度 １.００６〜１.０４，４０,００
０rpm １６時間

【００８２】分離したリポ蛋白画分中のコレステロール
およびトリグリセリドの酵素的測定はBOEHRINGER社製の
キットを用いて行なった（参考：（cf. Siedel, J., Sc
hlumberger, H., Klose, S., Ziegenhorn, J. およびWa
hlefeld, A.W.,「J. Chin. Chem. Chin. Biochem.」１
９，８３８（１９８１）およびWahlefeld, A.W.,「H.O.
Bergmeier：Methoden der enzymatischen Analyse（酵
素的分析方法）」、第２版、第II巻、Verlag Chemie １
９７４，page １８７８）。蛋白質はLowryの方法で測定
した（Lowry, O.H., Roseborough, N.H., Farr, A.L.
およびRandell,R.J., J. Biol. Chem. １９３, ２６５
（１９５１））。その結果を表IIIにまとめた。比較生
成物としてクロフィブレートを用いた。

【００８３】

【表７】

【００８４】

【表８】

【００８５】４．比較抗増殖試験 指数的に生育している主要細胞（マウス白血病細胞、Ｌ
１２１０；気管支ガン細胞、Ａ５４９；大腸ガン細胞、
ＨＴ２９）をＲＰＭＩ標準培地中５×１０^３細胞／mlの
濃度で９６穴マイクロプレートに接種した。被験物質を
連続濃度で３７℃、５％ＣＯ₂、相対湿度９５％の条件
下で７２時間インキュベートした。各濃度の化合物また
は対照群につき、この場合は４連でインキュベートし
た。６５時間後、２.５mg／ml ＰＢＳ中ＭＴＴ〔３−
（４,５−ジメチル−２−チアゾリル）−２,５−ジフェ
ニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド〕５０ulを添加し
た。未損傷の細胞では、ＭＴＴは還元されて赤色の不溶
性の染料となる。使用細胞系統に応じて更に７〜２４時
間インキュベートした後、上澄みを除去した。得られた
不溶性の染料をＤＭＳＯ １００ulに慎重に振とうしな
がら溶解し、４９２nmの吸光度をFlowからMultiscan ３
４０ CC分光計で測定した。

【００８６】その結果は被験物質の吸光度平均値と対照
群の値の比率として計算した。４連で測定した個体内の
数値の変動は１５％未満であった。所定の化合物のＩＣ
₅₀を用量−作用グラフから読み取った。

【００８７】式Ｉの化合物はその薬理学的性質により、
薬学的に許容される酸付加塩の形態（この形態のほうが
好ましい）で、または遊離の塩基として、薬剤として使
用でき、単独で、または適当な賦形剤および／または適
合する希釈剤と混合して、また適切な場合はその他の添
加物とともに投与する。

【００８８】本発明はまた、非毒性で不活性の薬学的に
適する賦形剤のほかに、本発明の活性化合物１種以上を
含有するか、または、本発明の活性物質を含有する薬学
的組成物およびこれらの組成物の調製方法に関する。

【００８９】非毒性で不活性の薬学的に適する賦形剤と
は、活性物質と混合した後、これを投与に適する剤形に
変換するような各種の薬学的に許容される固体、半固体
または液体の希釈剤、充填剤および各種の製剤用助剤を
指す。

【００９０】本発明の化合物の適当な投与形態の例は、
錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、丸薬、水溶
液、懸濁液および乳液であり、適切な場合は、滅菌注射
用溶液、非水性の乳液、懸濁液および溶液、スプレーお
よび活性物質徐放性製剤である。

【００９１】治療上有効な化合物は上記した薬学的組成
物中、混合物全体の重量基準で約０.１〜９９.０％好ま
しくは０.５〜７０.０％の濃度で存在するのが好都合で
ある。スプレーの形態の溶液およびエアロゾルのための
投与濃度は一般的に０.１〜２０、好ましくは０.５〜５
重量％である。

【００９２】上記した薬学的組成物は、本発明の活性物
質とは別に、他の薬学的に活性な物質を含有してよい。
上記した薬学的組成物は、知られた方法、例えば活性物
質を賦形剤と混合して、従来の方法で製造する。適当な
錠剤の組成を実施例（１１８および１１９）に記載す
る。

【００９３】本発明はまた、本発明の活性物質および本
発明の活性物質１種以上を含有する薬学的組成物の、上
記した疾患の予防、改善および／または治療のためのヒ
ト用の医薬としての使用に関する。活性物質および薬学
的組成物は経口、非経腸、腹腔内および／または経腸投
与できる。

【００９４】好ましくは塩の形態で例えば低脂血薬とし
て使用できる本発明の化合物は、活性物質有効量を賦形
剤とともに含有し、経腸および非経腸投与のために適す
る薬学的製品を製造するために用いることができる。好
ましく使用されるのは、活性成分とともに希釈剤または
賦形剤、例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、
マンニトール、ソルビトール、セルロース、種々の澱粉
および／またはグリシン、潤滑剤、例えばケイソウ土、
タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステア
リン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、お
よび／またはポリエチレングリコールを含有する錠剤ま
たはカプセル（ゼラチンカプセル）である。錠剤はま
た、バインダー、例えば炭酸マグネシウム、ケイ酸マグ
ネシウムアルミニウム、澱粉、ゼラチン、トラガカント
またはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを含有
し、そして、必要に応じて、着色料、フレーバー剤およ
び甘味料を含有する。注射用溶液は好ましくは、滅菌で
き、種々の補助剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤およ
び／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩類およ
び／または緩衝剤を含有できるような等張性の水溶液ま
たは懸濁液である。場合により薬学的活性物質を更に含
有する本発明の薬学的生成物は、例えば、従来の混合、
顆粒化およびコーティング方法で製造でき、そして、活
性物質０.１〜８０％、好ましくは約０.５％〜約６５％
を含有する。

【００９５】経口投与は、薬学的に慣用的な組成物とし
て行ない、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤また
はカプセルの形態で、例えば１日当りの用量として、活
性成分５mg〜１０００mg好ましくは２０mg〜２００mg
を、従来の賦形剤および／または希釈剤とともに含有
し、５ｇ〜２００ｇの単回用量を１日１〜３回投与する
ことが可能である。

【００９６】しかしながら、治療対象の体質や体重、障
害の性質や重症度、薬剤の組成および投与方法、並びに
投与間隔などに応じて用量を変更してよい。即ち、上記
用量より少ない用量で十分である場合もあり、また、上
記用量を超える場合もある。各症例において必要な活性
物質の最適用量および投与方法は当業者が経験に基づき
容易に決定できる。

【００９７】以下の実施例は本発明を更に説明するため
のものであり、実施例に記載された生成物および実施態
様に本発明を限定するものではない。温度は℃で記載す
る。実施例中の融点および分解温度は未補正である。薄
層クロマトグラフィーはRiedel-de-Haen AGの予備コー
ティングされたシリカゲル６０、Ｆ−２５４ ＴＬＣプ
レート上で行ない、特段の記載が無い限り、移動相は塩
化メチレン／エタノール１０：１（ｖ／ｖ）を用いた。

【００９８】実施例１ 氷酢酸３ml中のＲ¹およびＲ²がＣＨ₃でありＲ³、Ｒ⁵お
よびＲ⁶が水素であり、Ｒ⁴がＣ₂Ｈ₅であるような式IIの
化合物１.２６７ｇ（３ミリモル）の懸濁液を５時間５
０℃で撹拌し、真空下に蒸発させた。残存物を水／塩化
メチレンに溶解した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウムでpH
９に調節した。相分離の後、水相を塩化メチレンで２回
抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ
た。残存物（１.０７ｇ）をエーテルに溶解したとこ
ろ、結晶化が起こった。結晶の塊を吸引濾去し、エーテ
ルで洗浄し、１５時間真空（６mbar）下に１００℃で乾
燥させた。ＴＬＣ純粋の４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジ
ン−５−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）アミド０.８６ｇ（収率６７.９％）
を得た。融点１８６〜１８７℃ 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂（４２２.４３）） 理論値：C 54.02 H 5.01 F 13.49 N 19.90％ 実測値：C 53.5 H 5.2 F 12.9 N 19.7 ％

【００９９】実施例２ エーテル中塩酸の６.６モル溶液１.５２mlを室温のアセ
トン２０ml中の実施例１で調製した４−アミノ−２−
（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）アミド３.８０ｇ（９
ミリモル）の溶液に滴下して添加し得られた懸濁液を氷
中で冷却しながら２０分間撹拌した。次に結晶を吸引濾
去し、アセトンおよびエーテルで洗浄し１０時間１００
℃で真空下（６〜７mbar）に乾燥した。４−アミノ−２
−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩３.
８３ｇ（収率９２.７％）を得た。融点２６３〜２６５
℃（分解） 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₂（４５８.８９）） 理論値：C 49.73 H 4.83 Cl 7.73 F 12.42 N 18.32％ 実測値：C 48.9 H 5.0 Cl 7.6 F 12.3 N 17.8 ％

【０１００】実施例３ 氷酢酸４ml中のＲ¹およびＲ²がＣＨ₃でありＲ³、Ｒ⁵お
よびＲ⁶が水素であり、Ｒ⁴がイソプロピルであるような
式IIの化合物１.７４６ｇ（４ミリモル）の懸濁液を３
時間５０℃で撹拌し、次いで真空下に蒸発させた。残存
物を２Ｎ塩酸５mlおよびエーテル１０mlに溶解した。相
分離の後、水性の塩酸相を数回エーテルで抽出し、次に
６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH９〜１０とし、次に数回
塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液
を数mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、塩化メチレンを真空下に蒸発させ、残存物をエー
テル５〜６mlに溶解した。エーテル溶液から結晶化が起
こった。結晶物質を吸引濾去し、エーテルで洗浄し、１
６時間１００℃で乾燥した。ＴＬＣ純粋の４−アミノ−
２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピル
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド１.
１４ｇ（収率６５.３％）を得た。融点２０２〜２０３
℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂（４３６.４５）） 理論値：C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26％ 実測値：C 55.0 H 5.5 F 12.4 N 19.1 ％

【０１０１】実施例４ エーテル中塩酸の６.６モル溶液２.５mlを室温のアセト
ン３５ml中の実施例３で調製した４−アミノ−２−
（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド６.５５
ｇ（１５ミリモル）の溶液に滴下して添加し、得られた
懸濁液を室温で２時間撹拌した。次に結晶を吸引濾去
し、アセトンで洗浄し１０時間１００℃で真空下に乾燥
した。４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン
酸Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）アミド塩酸塩６.８４ｇ（収率９６.５％）を得
た。融点２７９〜２８０℃（分解） 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₂（４７２.９２）） 理論値： Cl^- 7.50％ 実測値： Cl^- 7.6 ％

【０１０２】実施例５ 氷酢酸４１ml中のＲ¹およびＲ²がＣＨ₃でありＲ³、Ｒ⁵
およびＲ⁶が水素であり、Ｒ⁴がｎ−ブチルであるような
式IIの化合物１６.７０ｇ（３７ミリモル）の懸濁液を
４時間６０℃で撹拌し溶液を得た。これを真空下に蒸発
させた。残存物を塩化メチレン３００mlに溶解し、この
溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム各々４０mlで３回、そして
水各々５０mlで２回抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥
し、濾過し、真空下に蒸発させた。油状の残存物（１
６.５ｇ）を酢酸エチル１５mlに溶解し、エーテルを添
加して先ず乳白色とし、その後結晶が析出した。固体を
２時間氷浴中で撹拌し、次に吸引濾去し、エーテルで洗
浄し、２０時間１００℃で乾燥した。純粋な４−アミノ
−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド９.４８
ｇ（収率５６.８％）を得た。融点１５４〜１５５℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂（４５０.４８）） 理論値：C 55.99 H 5.59 F 12.65 N 18.66％ 実測値：C 55.3 H 5.6 F 12.5 N 18.4 ％

【０１０３】実施例６ エーテル中塩酸の６.１７モル溶液１.９mlを室温のアセ
トン２５ml中の前実施例で調製した化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²
＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ｎ−Ｃ₄Ｈ₉）４.９
６ｇ（１１ミリモル）の溶液に添加した。得られた懸濁
液を２時間氷中で冷却しながら撹拌した。結晶を吸引濾
去し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、１５時間１０
０℃で真空下（６mbar）に乾燥した。純粋な４−アミノ
−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ブチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩
５.４４ｇ（収率約１００％）得た。融点２６６〜２６
７℃（分解） 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₂（４８６.９４）） 理論値： Cl^- 7.28％ 実測値： Cl^- 7.3 ％

【０１０４】実施例７ 実施例５に記載した方法に従って、化合物II（Ｒ¹，Ｒ²
＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝sec−Ｃ₄Ｈ₉）１
４.７６ｇ（３２.８ミリモル）および氷酢酸３６mlを４
時間６０℃で撹拌した。実施例５と同様にして後処理を
行なった。ＴＬＣ純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジ
ン−５−カルボン酸Ｎ−sec−ブチル−Ｎ−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミド９.１７ｇ（収率約６
２％）を得た。融点１４９〜１５０℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂（４５０.４８）） 理論値：C 55.59 H 5.59 F 12.65 N 18.66％ 実測値：C 55.8 H 5.5 F 12.3 N 18.6 ％

【０１０５】実施例８ 実施例６に記載した方法に従って、実施例７で調製した
化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝sec−Ｃ₄Ｈ₉）４.５１ｇ（１０ミリモル）を塩酸塩に
変換した。純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジメチル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５
−カルボン酸Ｎ−sec−ブチル−Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）アミド塩酸塩４.８１ｇ（９８.８
％）を得た。融点２８２〜２８３℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₂（４８６.９４）） 理論値： Cl^- 7.28％ 実測値： Cl^- 7.35％

【０１０６】実施例９ 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)₂）１３.
５７ｇ（２６.９ミリモル）および氷酢酸３０mlの混合
物を４時間５０〜５５℃で撹拌し、１５分後に溶液とな
った。混合物を真空下に蒸発させた。残存物（１１.３
ｇ）をシリカゲル／塩化メチレンカラム（２８mmφ×４
０mm(Ｈ)）上のクロマトグラフィーに付した。塩化メチ
レン９００mlで溶離させた後、予備ゾーン１.５ｇを単
離した。次に塩化メチレン／エタノール１００：１〜１
０：１（エタノールの含有量を漸増）を用いて７画分
（各々４００ml）で溶離を行ない、油状の形態のほぼ純
粋ないしは純粋な所望の生成物８.７ｇを得た。これよ
り、イソプロピルエーテル／イソヘキサンから結晶化さ
せて純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カル
ボン酸Ｎ−（２−メチル−２−ヘプテン−６−イル）−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド７.１
ｇを得た。融点１０６〜１０７℃。母液の残存物（１.
０６ｇ）も同様にほぼ純粋な化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ
₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂ＣＨ₂
−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)₂）であり、合計でこの化合物８.１
６ｇ（収率６０％）が得られた。 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂（５０４.５７）） 理論値：C 59.51 H 6.19 F 11.30 N 16.66％ 実測値：C 59.5 H 6.2 F 11.0 N 16.4 ％

【０１０７】実施例１０ 純粋な結晶の４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カ
ルボン酸Ｎ−（２−メチル−２−ヘプテン−６−イル）
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸
塩３.５０ｇ（収率９４％）、融点２４８〜２４９℃
を、実施例６と同様にして、前記実施例９で得られた酢
酸エチル２０mlに溶解した化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝Ｃ
Ｈ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)₂）３.４６ｇ（６.８６ミリモ
ル）および塩酸の６.６モルエーテル溶液１.０６mlから
得られた。 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₂（５４１.０４）） 理論値： Cl^- 6.55％ 実測値： Cl^- 6.5 ％

【０１０８】実施例１１ 実施例５に記載した方法に従って、化合物II（Ｒ¹，Ｒ²
＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝シクロプロピルメ
チル）１０.０ｇ（２２.３ミリモル）および氷酢酸２
４.６mlを４時間６０℃で撹拌し（溶液は２０分間撹拌
後に生成した）、実施例５と同様にして後処理を行なっ
た。ＴＬＣ純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジメチル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５
−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）アミド６.６７ｇ（収率６
６.７ｇ）を得た。融点１９３〜１９４℃ 元素分析値（C₂₁H₂₃F₃N₆O₂（448.46）） 理論値：C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74％ 実測値：C 55.9 H 5.1 F 12.1 N 18.9％

【０１０９】実施例１２ 実施例６に記載した方法に従って、実施例１１で調製し
た化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ
⁴＝シクロプロピルメチル）５.６７ｇ（１２.６４ミリ
モル）を塩酸塩に変換した。純粋な４−アミノ−２−
（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
塩酸塩５.８４ｇ（９５.３％）を得た。融点２６５〜２
６６℃ 元素分析値（C₂₁H₂₄ClF₃N₆O₂(484.93）） 理論値：Cl^- 7.31％ 実測値：Cl^- 7.5％

【０１１０】実施例５に記載した方法に従って、以下の
表３に記載する実施例１３〜２７の化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²
＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ，以下の式参照）を調製した。塩酸塩
（実施例２８〜４２）は表３に記載の化合物（実施例１
３〜２７）から実施例６に記載した方法で調製し、表４
にまとめた。

【０１１１】

【表９】

【０１１２】

【表１０】

【０１１３】

【表１１】

【０１１４】実施例４３ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝Ｃ₂Ｈ₅）２.８６ｇ（７ミリモル）、氷酢酸５mlおよ
びエーテル中塩酸の６.１７モル溶液０.７０mlの混合物
を２時間７０℃で撹拌し（溶液は７分後に生成した）、
次に真空下に蒸発させた。残存物を塩化メチレン８０ml
に溶解し、溶液をＮ水酸化ナトリウム各々１５mlで３
回、そして水各々７mlで２回抽出し、塩化メチレン溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、この溶液を真空下
に蒸発させた。残存物を部分的に酢酸エチル２mlに溶解
した。エーテル添加後に結晶化が起こった。氷浴中で１
時間撹拌した後、結晶を吸引濾去し、エーテルで洗浄
し、１５時間１００℃で真空下（５〜８mbar）に乾燥し
た。ＴＬＣ純粋な４−アミノ−２−（４−メチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カル
ボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）アミド１.８８ｇ（収率６５.７％）を得た。融点
２０７〜２０８℃（参考：実施例５６および５７）

【０１１５】実施例４４ 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝Ｃ₂Ｈ₅）２.５３ｇ（６ミリモル）、シュウ酸３６０m
g（４ミリモル）およびプロピオン酸５mlの混合物を２
時間７０℃で撹拌し（溶液は１０分後に生成）、次に真
空下に蒸発させた。残存物を実施例４３の記載に従って
後処理した。純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−
５−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）アミド１.７２ｇ（収率６８％）を得
た。融点１８６〜１８７℃（参考：実施例１）

【０１１６】実施例４５ 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝ｎ−Ｃ₅Ｈ₁₁）４.６４５ｇ（１０ミリモル）、無水シ
ュウ酸３００mgおよび無水ギ酸８.３３mlの混合物を３
時間５０℃で撹拌し、溶液は１０分後に生成した。混合
物を真空下に蒸発させ、残存物を酢酸エチル１００mlに
溶解した。この溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム２０mlを
添加し、５分間振とうした。相分離の後、有機溶液を２
Ｎ水酸化ナトリウム各々２mlで３回そして水各々１０ml
で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下に蒸発させた。残存物をエーテルに溶解したとこ
ろ、結晶化が起こった。結晶物質を吸引濾過して単離
し、１７時間１００℃で真空下に乾燥した。純粋な４−
アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ペン
チル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
２.８８ｇ（収率６２％）を得た。融点１６７〜１６８
℃ 元素分析値（C₂₂H₂₇F₃N₆O₂（464.51）） 理論値：C 56.89 H 5.86 F 12.27 N 18.09％ 実測値：C 56.7 H 6.1 F 12.0 N 18.1％

【０１１７】実施例４６ 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝ｎ−Ｃ₅Ｈ₁₁）４.６４５ｇ（１０ミリモル）、無水シ
ュウ酸３００mgおよび氷酢酸９mlの混合物を３時間６０
℃で撹拌し、上記実施例４５に記載の方法で後処理し
た。実施例４５に記載の化合物３.１３ｇ（収率６７.５
％）を得た。融点１６７〜１６８℃

【０１１８】実施例４７ 実施例６に記載した方法に従って、実施例４５および４
６で調製した化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，
Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ｎ−Ｃ₅Ｈ₁₁）５.１１ｇ（１１ミリモ
ル）を塩酸塩に変換した。純粋な４−アミノ−２−
（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ペンチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩５.
３５ｇ（収率９７.１％）を得た。融点２４６〜２４７
℃ 元素分析値（C₂₂H₂₈ClF₃N₆O₂（500.97）） 理論値：C 52.75 H 5.63 Cl^- 7.08 F 11.38 N 16.78％ 実測値：C 52.8 H 5.4 Cl^- 6.6 F 10.9 N 16.8％

【０１１９】実施例４８ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝ＣＨ₃）３.９４４ｇ（１０ミリモル）、無水シュウ酸
３００mgおよび氷酢酸８.７mlの混合物を３時間６０℃
で撹拌し、溶液は約３０分後に生成した。後者を真空下
に蒸発させ、残存物を塩化メチレン１００mlに溶解し
た。得られた混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム２０mlとと
もに激しく混合した。相分離の後、有機相を順次Ｎ水酸
化ナトリウム各々６mlで２回、水各々１０mlで２回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発
させた。残存物をエーテル１５mlに溶解したところ、結
晶化が即座に開始した。結晶物質を吸引濾過で単離し、
１５時間１００℃で真空下（６mbar）に乾燥した。純粋
な４−アミノ−２−（４−メチル−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
２.８０ｇ（収率７１％）を得た。融点２３７〜２３８
℃ 元素分析値（C₁₇H₁₇F₃N₆O₂（394.37）） 理論値：C 51.78 H 4.35 F 14.45 N 21.31％ 実測値：C 51.5 H 4.4 F 14.5 N 21.0％

【０１２０】実施例４９ 実施例４８に記載した方法と同様にして、同様のバッチ
サイズにより、シュウ酸３６０mgの存在下（実施例４８
では３００mg使用）、同様の化合物IIを環化した。これ
により実施例４８と同様の化合物Ｉ（Ｒ¹＝ＣＨ₃；
Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃）２.７７ｇ（収
率７０.２％）が得られた。融点２３７〜２３８℃

【０１２１】実施例５０ 実施例６に記載した方法に従って、実施例４８および４
９で調製した化合物Ｉ（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，
Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃）４.３４ｇ（１１ミリモル）を塩
酸塩に変換した。純粋な４−アミノ−２−（４−メチル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５
−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミド塩酸塩４.７１ｇ（収率９９.４％）
を得た。融点１９０〜１９２℃ 元素分析値（C₁₇H₁₈ClF₃N₆O₂（430.84）） 理論値：Cl^- 8.23％ 実測値：Cl^- 8.1％

【０１２２】実施例５１ 実施例５に記載した方法に従って、化合物II（Ｒ¹＝Ｃ
Ｈ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝シクロペンチル）
０.５４ｇ（１.２ミリモル）および氷酢酸１.３２mlを
４時間６０℃で撹拌し、つぎに後処理した。ＴＬＣ純粋
な４−アミノ−２−（４−メチル−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−シク
ロペンチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）
アミド０.３２ｇ（収率５９.３％）を得た。融点２１９
〜２２０℃（酢酸エチル＜＜エーテルから） 元素分析値（C₂₁H₂₃F₃N₆O₂（448.46）） 理論値：C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74％ 実測値：C 56.0 H 5.1 F 12.6 N 18.5％

【０１２３】実施例５２ 実施例６に記載した方法に従って、実施例５１で調製し
た化合物Ｉ（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ
⁴＝シクロペンチル）１２６mg（０.２８ミリモル）を塩
酸塩に変換した。純粋な４−アミノ−２−（４−メチル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５
−カルボン酸Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−トリフル
オロメチルフェニル）アミド塩酸塩１３５mg（収率９
９.４％）を得た。融点２７０〜２７１℃ 元素分析値（C₂₁H₂₄ClF₃N₆O₂（484.93）） 理論値：Cl^- 7.31％ 実測値：Cl^- 7.2％

【０１２４】実施例５３ 実施例５１と同様にして、１−シアノ−１−〔Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルバモ
イル〕−２−〔イミノ（２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル）メチルアミノ〕エテン（化合物II，Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
³、Ｒ⁵、Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ｎ−Ｃ₄Ｈ₉）１.８０ｇ（４.２
６ミリモル）および氷酢酸４.７mlを４時間６０℃で撹
拌し、次に後処理した。純粋な４−アミノ−２−（２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カル
ボン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）アミド０.８５ｇ（収率４７.３％）を得た。融点
２３４〜２３５℃ 元素分析値（C₁₉H₂₁F₃N₆O₂（422.43）） 理論値：C 54.02 H 5.01 F 13.49 N 19.90％ 実測値：C 54.1 H 4.9 F 12.8 N 20.0％

【０１２５】実施例５４ 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ｎ−Ｃ
₄Ｈ₉）１.３２ｇ（３.１２ミリモル）、無水シュウ酸９
４mg（１.０４ミリモル）および氷酢酸２.８１mlの混合
物を３時間６０℃で撹拌し、実施例５と同様にして後処
理を行なった。得られた残存物（１.０８ｇ）をエーテ
ルから結晶化させた。Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵およびＲ⁶が
水素でありＲ⁴がｎ−Ｃ₄Ｈ₉であるような、純粋な化合
物Ｉ ０.９１ｇ（収率６９％）が得られた。（実施例５
３参照）。融点２３４〜２３５℃

【０１２６】実施例５５ 実施例６に記載した方法に従って、実施例５３および５
４で得られた化合物Ｉ１.６５ｇ（３.９ミリモル）を塩
酸塩に変換した。これにより４−アミノ−２−（２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボ
ン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミド塩酸塩１.７４ｇ（収率９７.２％）を得た。
融点２１２〜２１３℃ 元素分析値（C₁₉H₂₂ClF₃N₆O₂（458.89）） 理論値：Cl^- 7.73％ 実測値：Cl^- 7.7％

【０１２７】実施例５６ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝Ｃ₂Ｈ₅）４.０８４ｇ（１０ミリモル）、無水シュウ
酸３６０mg（４ミリモル）および氷酢酸９mlの混合物を
３時間６０℃で撹拌し、実施例５と同様にして後処理を
行なった。乾燥の後、純粋な４−アミノ−２−（４−メ
チル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン
−５−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）アミド２.８３ｇ（収率６９.３％）を
得た。融点２０８〜２０９℃ 元素分析値（C₁₈H₁₉F₃N₆O₂（408.40）） 理論値：C 52.94 H 4.69 F 13.96 N 20.58％ 実測値：C 52.5 H 4.5 F 12.4 N 20.8％

【０１２８】実施例５７ 同様のバッチサイズ（１０ミリモル）で、実施例５６と
同様の化合物IIを無水シュウ酸５４０mg（６ミリモル）
および氷酢酸８.５mlとともに３時間６０℃で撹拌し
た。実施例５と同様の後処理を行ない、化合物Ｉ（Ｒ¹
＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅）２.
８６ｇ（収率７０％）を得た。融点２０８〜２０９℃

【０１２９】実施例５８ 実施例６と同様にして４−アミノ−２−（４−メチル−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−
カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）アミド塩酸塩４.５７ｇ（収率９３.４％）
を、実施例５６および５７で調製した化合物Ｉ ４.４９
ｇ（１１ミリモル）を原料として得た。融点２４２〜２
４３℃ 元素分析値（C₁₈H₂₀ClF₃N₆O₂（444.86）） 理論値：Cl^- 7.97％ 実測値：Cl^- 8.2％

【０１３０】実施例５９ ａ） 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝
Ｈ；Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅）６.３４ｇ（１５ミリモル）、無水シ
ュウ酸４５０mgおよび氷酢酸１３mlの混合物を３時間６
５℃で撹拌し、次いで実施例５に記載の方法で後処理し
た。エーテルから結晶化させて化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝Ｃ
Ｈ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅）４.５２ｇ（収
率７１.３％）を得た。融点１８６〜１８７℃ ｂ） 同様の方法で、同じ化合物II ５.０７ｇ（１２ミ
リモル）、無水シュウ酸３６０mgおよび無水ギ酸１０.
４mlの混合物を３時間６５℃で撹拌し、次いで後処理し
た。化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；
Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅）３.０４ｇ（収率６０％）を得た。融点１
８６〜１８７℃

【０１３１】実施例６０ 酢酸エチル中の硝酸の１モル溶液２.０５mlを、室温の
酢酸エチル１３.３ml中の４−アミノ−２−（４,４−ジ
メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジ
ン−５−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−
５−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例１７
の化合物Ｉ）８８１mg（２ミリモル）の懸濁液に添加し
た。これは急速に溶液となり、これから結晶物質が分離
した。１時間撹拌後（氷浴中）後者を吸引濾去し、酢酸
エチルおよびエーテルで洗浄し、１５時間真空下（６〜
８mbar）に８０℃で乾燥した。４−アミノ−２−（４,
４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピ
リミジン−５−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フル
オロ−５−トリフルオロメチルフェニル）アミド硝酸塩
１.０２ｇが得られた。融点２３５〜２３６℃。この硝
酸塩は１.７重量％の濃度で水に溶解する、即ち、１部
が５７.５部の水に溶解する。 元素分析値（C₁₉H₂₁F₄N₇O₅（503.43）） 理論値：C 45.33 H 4.20 F 15.10 N 19.48％ 実測値：C 44.8 H 4.5 F 14.6 N 19.1％

【０１３２】実施例６１ 氷酢酸中３３％濃度の臭化水素溶液０.３８mlを、室温
のアセトン６ml中の４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−
５−カルボン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−
フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）アミド
（実施例２６の化合物Ｉ）９３３mg（２ミリモル）の溶
液に添加した。次に結晶物質が分離した。２時間氷浴中
で撹拌した後、固体を吸引濾去し、エーテルで洗浄し、
１６時間真空下（６〜７mbar）に乾燥した。使用した化
合物Ｉ（実施例２６から）の臭化水素酸塩１.０６ｇ
（収率９６.８％）を得た。融点２９６℃。この臭化水
素酸塩は１.５重量％の濃度で水に溶解する、即ち、１
部が水６５.８部に溶解する。 元素分析値（C₂₁H₂₃BrF₄N₆O₂（547.37）） 理論値：C 46.08 H 4.24 Br 14.60 N 15.35％ 実測値：C 45.9 H 3.9 Br 14.7 N 15.5％

【０１３３】実施例６２ 化合物II（Ｒ¹,Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃）
２.６６ｇ（７ミリモル）、無水シュウ酸０.７２ｇ（８
ミリモル）および氷酢酸４.５mlの混合物を１時間８５
℃で撹拌し、実施例５に記載の方法で後処理した。ＴＬ
Ｃ純粋な４−アミノ−２−（２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド１.５８
ｇ（収率５９.４％）を得た。融点２４９〜２５０℃ 元素分析値（C₁₆H₁₅F₃N₆O₂（380.35）） 理論値：C 50.53 H 3.98 F 14.99 N 22.10％ 実測値：C 50.3 H 3.9 F 14.7 N 22.0％

【０１３４】実施例６３ 実施例６２と同様の化合物II ２.１７ｇ（５.７ミリモ
ル）、ポリリン酸（Riedel-de-Haen）６００mgおよび氷
酢酸５.７mlの混合物を２時間７０℃で撹拌し、実施例
５と同様にして後処理した。実施例６２で調製した化合
物Ｉ（Ｒ¹,Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃）０.
８９ｇ（収率４１％）を得た。融点２４９〜２５０℃

【０１３５】実施例６４ 実施例６２および６３で調製した化合物Ｉ ２.８５３ｇ
（７.５ミリモル）を実施例６と同様にして塩酸塩に変
換した。４−アミノ−２−（２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩
３.１２ｇを得た。融点２０１〜２０２℃ 元素分析値（C₁₆H₁₆ClF₃N₆O₂（416.81）） 理論値：Cl^- 8.51％ 実測値：Cl^- 8.1％

【０１３６】実施例６５ 化合物II（Ｒ¹,Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝
Ｃ₂Ｈ₅）２.５３５ｇ（６ミリモル）、クエン酸１水和
物８４１mg（４ミリモル）および氷酢酸４.２５mlの混
合物を２時間７０℃で撹拌し、実施例５と同様にして後
処理した。純粋な化合物Ｉ（Ｒ¹,Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，
Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅）１.８６ｇ（収率７３.４
％）を得た。融点１８６〜１８７℃

【０１３７】実施例６６ 化合物II（Ｒ¹,Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝
シクロペンチル）２.７７５ｇ（６ミリモル）、ジクロ
ロ酢酸６４５mg（５ミリモル）および氷酢酸４.２５ml
の混合物を実施例６５に記載した工程に付した。４−ア
ミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−シクロ
ペンチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ア
ミド１.４５ｇ（収率５２.３％）を得た。融点１３５〜
１３９℃

【０１３８】実施例６７ 化合物II（Ｒ¹,Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝
Ｃ₂Ｈ₅）２.５３５ｇ（６ミリモル）、トリクロロ酢酸
８２０mg（５ミリモル）および氷酢酸４.２５mlの混合
物を実施例６５に記載した工程に付した。ＴＬＣ純粋の
４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−
エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ド１.９７ｇ（収率７７.７％）を得た。

【０１３９】実施例６８ 化合物II（Ｒ¹,Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）３.０４ｇ（７ミリモル）、トリフ
ルオロ酢酸６６５mg（５.８３ミリモル）および氷酢酸
５mlの混合物を実施例６５に記載した工程に付した。４
−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ア
リル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
２.００ｇ（収率６５.８％）を得た。融点１８７〜１８
８℃

【０１４０】実施例６９ 実施例６８と同様の化合物II ３.０４ｇ（７ミリモ
ル）、フマル酸５１５mg（４.４４ミリモル）および氷
酢酸６mlの混合物を１時間８５℃で撹拌し、その後実施
例５と同様に後処理した。実施例６８と同様の化合物Ｉ
２.０８ｇ（収率６８.４％）を得た。融点１８８〜１
８９℃

【０１４１】実施例７０ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ＝ＣＨ₂；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝
Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃）２.８４ｇ（７ミリモル）、シアノ酢
酸４８６mg（５.５ミリモル）および氷酢酸５mlの混合
物を１.５時間７５℃で撹拌し、実施例５と同様にして
後処理を行なった。エーテルから結晶化させて４−アミ
ノ−２−（４−ビニル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド１.７５ｇ
（収率６１.６％）を得た。融点２０３〜２０４℃ 元素分析値（C₁₈H₁₇F₃N₆O₂（406.38）） 理論値：C 53.20 H 4.22 F 14.03 N 20.68％ 実測値：C 53.3 H 4.3 F 14.0 N 20.4％

【０１４２】実施例７１ 実施例７０と同様の化合物II ２.８４ｇ（７ミリモ
ル）、氷酢酸５mlおよびエーテル中塩酸の６.１７モル
溶液０.９０mlの混合物を２時間７０℃で撹拌し、実施
例５と同様にして後処理した。実施例７０と同様の化合
物Ｉ ２.０ｇ（収率７０.４％）を得た。融点２０３〜
２０４℃

【０１４３】実施例７２ 実施例７０および７１で調製した化合物Ｉ ４.０７ｇ
（１０ミリモル）を実施例６と同様にして塩酸塩に変換
した。４−アミノ−２−（４−ビニル−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ド塩酸塩４.１０ｇ（収率９２.６％）を得た。融点２１
０〜２１１℃ 元素分析値（C₁₈H₁₈ClF₃N₆O₂（442.85）） 理論値：Cl^- 8.01％ 実測値：Cl^- 7.7％

【０１４４】実施例７３ 実施例７０と同様の化合物II ２.８４ｇ（７ミリモ
ル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１.０５ｇおよ
び氷酢酸５mlの混合物を２時間７０℃で撹拌し、次いで
実施例５と同様にして後処理した。純粋な４−アミノ−
２−（４−ビニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）アミド２.０３ｇ（収
率７１.５％）を得た。融点２０３〜２０４℃

【０１４５】実施例７４ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂）３.０６ｇ（７ミリモル）、氷酢
酸中の臭化水素の３３％溶液１.０ml（約５.６ミリモ
ル）および氷酢酸５mlの混合物を１.５時間７５℃で撹
拌し、実施例５と同様にして後処理した。４−アミノ−
２−（４−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−イソブチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（化合物
Ｉ，Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂）１.３７ｇ（収率４４.８
％）を得た。融点２０２〜２０３℃ 元素分析値（C₂₀H₂₃F₃N₆O₂（436.45）） 理論値：C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26％ 実測値：C 55.1 H 5.2 F 12.5 N 18.9％

【０１４６】実施例７５ 実施例７４と同様の化合物IIを用いて同様に環化反応を
行ない、この化合物II３.０６ｇ（７ミリモル）、酢酸
中臭化水素３３％溶液１.２ml（約６.７ミリモル）およ
びギ酸５.０mlの混合物を用いて同様の化合物Ｉ（実施
例７４）を形成した。化合物Ｉ（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，
Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂）０.９８
ｇ（収率３２％）を得た。融点２０２〜２０３℃

【０１４７】実施例７６ 実施例７４と同様の化合物II ２.６２ｇ（６ミリモル）
およびプロピオン酸６.６mlの混合物を２時間７０℃で
撹拌し、実施例５と同様にして後処理した。実施例７４
と同様の化合物Ｉ（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝
Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂）１.６５ｇ（収率６３
％）を得た。融点２０２〜２０３℃

【０１４８】実施例７７ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ＝ＣＨ₂；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝
Ｈ；Ｒ⁴＝ｎ−Ｃ₅Ｈ₁₁）２.７８ｇ(６ミリモル）、プロ
ピオン酸５mlおよびシュウ酸２７０mgの混合物を３時間
６０℃で撹拌し、実施例５と同様にして後処理した。純
粋な４−アミノ−２−（４−ビニル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ペ
ンチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ド（化合物Ｉ，Ｒ¹＝ＣＨ＝ＣＨ₂；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶
＝Ｈ；Ｒ⁴＝ｎ−Ｃ₅Ｈ₁₁）１.８６ｇ（収率６７％）を
得た。融点１１３〜１３４℃ 元素分析値（C₂₂H₂₅F₃N₆O₂（462.49）） 理論値：C 57.13 H 5.45 F 12.32 N 18.17％ 実測値：C 56.6 H 5.1 F 11.6 N 18.1％

【０１４９】実施例７８ 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）３.０４ｇ(７ミリモル）、トリフ
ルオロ酢酸０.４５ml（約５.８ミリモル）および氷酢酸
５.０mlの混合物を２時間７０℃で撹拌し、実施例５と
同様にして後処理した。化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；
Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）２.００
ｇ（収率６５.８％）を得た。融点１８９℃

【０１５０】実施例７９ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ＝ＣＨ₂；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ⁵＝Ｆ）２.６３ｇ（６ミリモル）、グリコ
ール酸３０４mg（４mmol）および氷酢酸５.２ml混合物
を３時間６０℃で撹拌し、実施例５と同様にして後処理
した。純粋な４−アミノ−２−（４−ビニル−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボン
酸Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）アミド（化合物Ｉ，Ｒ¹＝ＣＨ＝Ｃ
Ｈ₂；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ⁵＝Ｆ）１.
６９ｇ（収率６４.３％）を得た。融点２４０〜２４１
℃ 元素分析値（C₁₉H₁₈F₄N₆O₂（438.40）） 理論値：C 52.05 H 4.14 F 17.34 N 19.17％ 実測値：C 51.9 H 3.9 F 17.0 N 19.1％

【０１５１】実施例８０ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ＝ＣＨ₂；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝
Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂）３.１４ｇ（７ミリモ
ル）、氷酢酸５mlおよびｐ−トルエンスルホン酸１水和
物１.０５ｇ（５.５ミリモル）の混合物を２.５時間６
７〜６９℃で撹拌し、実施例５と同様にして後処理し
た。ＴＬＣ純粋の４−アミノ−２−（４−ビニル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カル
ボン酸Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）アミド１.６７ｇ（収率５３.２％）を得た。
融点１８５〜１８６℃ 元素分析値（C₂₁H₂₃F₃N₆O₂（448.46）） 理論値：C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74％ 実測値：C 55.7 H 5.2 F 12.1 N 18.7％

【０１５２】実施例８１ 化合物II（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ
₃ＣＨＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂；Ｒ⁶＝Ｆ）２.４１ｇ（５ミリ
モル）、シュウ酸２７０mg（３ミリモル）およびプロピ
オン酸４.２mlの混合物を２時間７０℃で撹拌し実施例
５と同様にして後処理した。化合物Ｉ（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ
²，Ｒ³，Ｒ⁵＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃ＣＨＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂；
Ｒ⁶＝Ｆ）１.５０ｇ（収率６２.３％）を得た。融点１
３５〜１３７℃ 元素分析値（C₂₂H₂₆F₄N₆O₂（482.50）） 理論値：C 54.77 H 5.43 F 15.75 N 17.42％ 実測値：C 54.1 H 5.0 F 15.2 N 17.0％

【０１５３】実施例８２ 無水アセトニトリル８２ml中の２−シアノ−３−エトキ
シアクリル酸Ｎ−アリル−Ｎ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミド（化合物IV：Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ
₂；Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｃ₂Ｈ₅）４０ｇ（８５〜９０％
純度）の溶液を２０℃の無水アセトニトリル７５ml中の
１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダゾ
リジン（化合物III；Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝Ｈ）１６.
８ｇ（１０７.６ミリモル）の撹拌懸濁液に滴下添加
し、混合物を２時間２０℃で、そして３時間２０〜２３
℃で撹拌した。この間に固体が分離した。混合物をエー
テル１５０mlで希釈し、１５時間４〜６℃で放置し、次
に固体を吸引濾去し、エーテルで洗浄した。固体を水２
００mlに懸濁し、３０分間室温で撹拌し、吸引濾去し、
水で洗浄し、４８時間室温（２０〜２４℃）でＰ₄Ｏ₁₀
で真空下（１６０〜１８０mbar）に乾燥した。１−シア
ノ−１−〔Ｎ−アリル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）カルバモイル〕−２−〔イミノ（４,４−ジ
メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチルア
ミノ〕エテン（化合物IIＲ¹，Ｒ²＝ＣＨ ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，
Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）２７.８ｇ（収率５
９.５％）を得た。融点１８４〜１８５℃ 元素分析値（C₂₀H₂₁F₃N₆O₂（434.44）） 理論値：C 55.29 H 4.87 F 13.12 N 19.35％ 実測値：C 54.7 H 4.6 F 12.5 N 18.9％

【０１５４】実施例８３ 無水アセトニトリル３０ml中の２−シアノ−３−エトキ
シアクリル酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミド（化合物IV：Ｒ⁴＝ＣＨ₃；Ｒ⁵，Ｒ⁶
＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｃ₂Ｈ₅）１１.９３ｇ（４０ミリモル）の溶
液を２０℃の無水アセトニトリル３０ml中の１−アミジ
ノ−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン（化合物II
I：Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³＝Ｈ）５.６９ｇ（４０ミリモ
ル）の撹拌懸濁液に滴下して添加し、混合物を３時間２
０℃で撹拌した。次にエーテル１００mlを添加し、混合
物を１時間氷中で冷却しながら撹拌し、次いで分離して
いた固体を吸引濾去した。後者を少量の冷アセトニトリ
ルおよびエーテルで洗浄し、次に水２００mlに懸濁し、
３０分間室温で撹拌し、固体を再度吸引濾去し、５０時
間真空下（６〜８mbar）にＰ₄Ｏ₁₀で乾燥した。ＴＬＣ
純粋の１−シアノ−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）カルバモイル〕−２−〔イミ
ノ（４−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）
メチルアミノ〕−エテン（化合物II：Ｒ¹，Ｒ⁴＝Ｃ
Ｈ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ）１２.２ｇ（収率７７.
４％）を得た。融点１９５〜１９６℃ 元素分析値（C₁₇H₁₇F₃N₆O₂（394.37）） 理論値：C 51.78 H 4.35 F 14.45 N 21.31％ 実測値：C 52.0 H 4.1 F 14.1 N 21.4％

【０１５５】実施例８４ 実施例８２および８３の記載と同様の方法で、無水アセ
トニトリル４２ml中の化合物IV（Ｒ⁴，Ｒ⁷＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ
⁵，Ｒ⁶＝Ｈ）２０ｇ（約８６％純度＝約５.５ミリモ
ル）の溶液を無水アセトニトリル３８ml中の化合物III
（Ｒ¹＝ＣＨ₃；Ｒ²，Ｒ³＝Ｈ）７.８２ｇ（５５ミリモ
ル）の懸濁液に滴下して添加し、撹拌し、後処理した。
ＴＬＣ純度な１−シアノ−１−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル〕−２−
〔イミノ（４−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル）メチルアミノ〕−エテン（化合物II：Ｒ¹＝Ｃ
Ｈ₃；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅）１１.３
ｇ（収率５０.４ｇ）を得た。融点１８０〜１８１℃

【０１５６】実施例８５ 無水ジメトキシエタン（ＤＭＥ）４８ml中の２−シアノ
−３−エトキシアクリル酸Ｎ−シクロプロピルメチル−
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（化合
物IV：Ｒ⁴＝

【化１３】 Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｃ₂Ｈ₅）２７.５ｇ（８０〜８５％
純度）の溶液を、１８〜２５℃の無水ＤＭＥ ４５ml中
の１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダ
ゾリジン１１.０ｇ（７０ミリモル）の撹拌懸濁液に滴
下して添加し、混合物を３.５時間２０〜２３℃で撹拌
した。次に反応混合物を最大浴温度２５℃で真空下に蒸
発させた。油状の残存物をエーテル２００mlに溶解し、
２Ｎ塩酸５０mlとともに振とうした。この間、結晶（形
成した化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝
Ｈ；Ｒ⁴＝

【化１４】 の塩酸塩）が分離した。後者を吸引濾去し、エーテルと
水で洗浄した。この結晶物質を水１５０mlに懸濁し、１
０〜１８℃で、２Ｎ水酸化ナトリウムを滴下添加してpH
を８.７〜８.９に調節した。次に混合物を１時間氷中で
冷却しながら撹拌し、固体を吸引濾去、後者を水で洗浄
し、５０時間２２〜２４℃で真空下（６〜８mbar）にＰ
₂Ｏ₁₀で乾燥した。１−シアノ−１−〔Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）
カルバモイル〕−２−〔イミノ（４,４−ジメチル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチルアミノ〕エテ
ン（化合物II：Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；
Ｒ⁴＝

【化１５】 １１.２ｇ（収率３８.３％）を得た。融点１８０〜１８
１℃（分解） 元素分析値（C₂₁H₂₃F₃N₆O₂（448.46）） 理論値：C 56.24 H 5.17 F 12.71 N 18.74％ 実測値：C 56.4 H 5.1 F 12.4 N 19.1％

【０１５７】実施例８６ 室温の水２.５ml中の実施例８５で得た化合物II ４４９
mg（１ミリモル）の懸濁液に２Ｎ塩酸０.５mlを添加
し、混合物を１０分間室温で撹拌し、４０分間氷中で冷
却し、吸引濾過した。結晶を２８時間２３〜２５℃で真
空下(６〜８mbar)にＰ₄Ｏ₁₀で乾燥した。１−シアノ−
１−〔Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−トリフル
オロメチルフェニル）カルバモイル〕−２−〔イミノ
（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）メチルアミノ〕エテン塩酸塩０.４６ｇ（収率９４.
９％）を得た。融点１７９〜１８０℃ 元素分析値（C₂₁H₂₄ClF₃N₆O₂（484.93）） 理論値：Cl^- 7.31％ 実測値：Cl^- 7.4％

【０１５８】実施例８７ 無水ＤＭＥ ２０ml中の２−シアノ−３−エトキシアク
リル酸Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）アミド（化合物IV：Ｒ⁴＝ＣＨ(ＣＨ₃)₂；
Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｃ₂Ｈ₅）８.２ｇの溶液を２０℃の
無水ＤＭＥ １６ml中の１−アミジノ−４,４−ジメチル
−２−オキソイミダゾリジン３.９１ｇ（２５ミリモ
ル）の懸濁液に滴下して添加し、混合物を４.５時間２
２〜２４℃で撹拌した。次に混合物を最高浴温度２５℃
で真空下に蒸発させた。油状の残存物をエーテル２５０
mlにとり、水各々２５mlで６回抽出した。エーテル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に蒸発
させた（＜２６℃）。残存物（１２.７ｇ）は部分的に
結晶であった。これをエーテル４０mlにとり、ペンタン
２mlを添加し、混合物を２日間４〜６℃で放置し、その
後結晶を吸引濾過した。乾燥（４８時間６〜８mbar２０
〜２４℃、Ｐ₄Ｏ₁₀で）し、ＴＬＣ純粋な化合物II
（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ(Ｃ
Ｈ₃)₂）５.１２ｇ（収率４７％）を得た。融点１２１〜
１２２℃ 元素分析値（C₂₀H₂₃F₃N₆O₂（436.45）） 理論値：C 55.04 H 5.31 F 13.06 N 19.26％ 実測値：C 54.9 H 5.6 F 12.4 N 18.5％

【０１５９】実施例８８ 実施例８６で記載した方法と同様にして、実施例８７で
調製した化合物II １ミリモル（４３７mg）を塩酸塩に
変換した。１−シアノ−１−〔Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル〕−
２−〔イミノ（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル）メチルアミノ〕エテン塩酸塩４００mg
（収率８４.６％）が得られた。融点２５８〜２６０℃ 元素分析値（C₂₀H₂₄ClF₃N₆O₂（472.92）） 理論値：Cl^- 7.50％ 実測値：Cl^- 7.4％

【０１６０】実施例８９ 実施例８６で記載した方法と同様にして、実施例９７で
調製した化合物II １ミリモル）（４７９mg）を塩酸塩
に変換した。１−シアノ−１−〔Ｎ−（１,３−ジメチ
ル−１−ブチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）カルバモイル〕−２−〔イミノ（４,４−ジメチ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチルアミ
ノ〕エテン塩酸塩１.０２ｇ（収率９９％）が得られ
た。融点２５５〜２５６℃ 元素分析値（C₂₃H₃₀ClF₃N₆O₂（515.00）） 理論値：C 53.64 H 5.87 Cl^- 6.88 F 11.07 N 16.32％ 実測値：C 53.4 H 5.9 Cl^- 6.4 F 10.6 N 16.1％

【０１６１】以下の表５に列挙した化合物II（実施例９
０〜１１２）は特に後処理方法が異る実施例８２〜８
４、８５および８７に記載の方法で調製した。表５の個
々の化合物の各々について、その化合物IIの調製の際に
準じた実施例を参照されたい。

【０１６２】

【表１２】

【０１６３】

【表１３】

【０１６４】

【表１４】

【０１６５】実施例１１３ エーテル中塩酸の６.１７モル溶液０.５７mlを室温のア
セトン１０ml中の実施例７９で調製した化合物Ｉ（Ｒ¹
＝ＣＨ＝ＣＨ₂；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ⁵
＝Ｆ）１.３１５ｇ（３ミリモル）の溶液に添加した。
得られた懸濁液を１.５時間氷中で冷却しながら撹拌し
た。次に結晶を吸引濾去し、アセトンおよびエーテルで
洗浄し、１５時間１００℃で真空下（５〜８mbar）に乾
燥した。純粋な４−アミノ−２−（４−ビニル−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カルボ
ン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）アミド塩酸塩１.４０ｇ（収率９８.
３％）を得た。融点２５９〜２６０℃（分解） 元素分析値（C₁₉H₁₉ClF₄N₆O₂（474.87）） 理論値：Cl^- 7.47％ 実測値：Cl^- 7.4％

【０１６６】下記表６に列挙した化合物Ｉの塩酸塩（実
施例１１４〜１１７）を実施例１１３および実施例６と
同様にして調製した。

【０１６７】

【表１５】

【０１６８】実施例１１８ 化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴
＝ＣＨ₃）２.８０ｇ（６.４１ミリモル）、無水シュウ
酸２１０mgおよび氷酢酸４.７５mlの混合物を２.５時間
７０℃で撹拌し、溶液が２０分後に生成した。これを真
空下に蒸発させた。残存物を塩化メチレン７０ml中にと
り、順次３回Ｎ水酸化ナトリウム各々２０ml次いで水各
々２０mlで２回抽出した。塩化メチレン溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。残存
物をエーテル約１５mlにとったところ、結晶化が起こっ
た。結晶生成物を吸引濾去しエーテルで洗浄し、１７時
間１００℃で真空下に乾燥した。純粋な４−アミノ−２
−（４,４−ジエチル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド１.８１ｇ
（収率６４.６％）を得た。融点１８５〜１８７℃ 元素分析値（C₂₀H₂₃F₃N₆O₂（436.45）） 理論値：C 55.04 H 5.31 N 19.26％ 実測値：C 54.8 H 5.2 N 19.2％

【０１６９】実施例１１９ 実施例１１８で調製した化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝Ｃ₂Ｈ₅；
Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃）３.６０ｇ（８.２５
ミリモル）を実施例６に記載の方法で塩酸塩に変換し
た。純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジエチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−５−カル
ボン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）アミド塩酸塩３.４２ｇ（収率８７.７％）を得
た。融点１９６〜１９７℃ 元素分析値（C₂₀H₂₄ClF₃N₆O₂（472.92）） 理論値：C 50.80 H 5.12 Cl^- 7.50 F 12.05 N 17.77％ 実測値：C 50.9 H 4.9 Cl^- 7.4 F 11.6 N 17.7％

【０１７０】実施例１２０ 実施例８２〜８４に記載の方法により、１−アミジノ−
４,４−ジエチル−２−オキソ−イミダゾリジン臭化水
素酸塩（化合物III：Ｒ¹，Ｒ²＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ³＝Ｈ臭化水
素酸塩として）６.５８ｇ（２４.８ミリモル）および補
助塩基としてのジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）
３.８７ｇ（２６.１ミリモル）および化合物IV（Ｒ⁴＝
ＣＨ₃；Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁷＝Ｃ₂Ｈ₅）７.４０ｇ(２４.
８ミリモル）を原料として、純粋な１−シアノ−１−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）カルバモイル〕−２−〔イミノ（４,４−ジエチル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチルアミノ〕
エテン（化合物II：Ｒ¹，Ｒ²＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶
＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃）３.９４ｇ（収率３６.４％）を得
た。融点１８４〜１８７℃ 元素分析値（C₂₀H₂₃F₃N₆O₂（436.45）） 理論値：C 55.04 H 5.31 N 19.26％ 実測値：C 55.5 H 4.9 N 19.5％

【０１７１】実施例１２１ 実施例１１８と同様にして、化合物II（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ
₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂）４.
５２ｇ（１０ミリモル）、無水シュウ酸３６０mgおよび
氷酢酸７mlを原料として、純粋な４−アミノ−２−
（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）ピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−（２−メトキシエ
チル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミ
ド２.６５ｇ（収率５８.６％）を得た。融点１９２〜１
９３℃ 元素分析値（C₂₀H₂₃F₃N₆O₂（452.45）） 理論値：C 53.09 H 5.12 N 18.58％ 実測値：C 52.8 H 5.0 N 18.8％

【０１７２】出発物質として必要な化合物II（Ｒ¹，Ｒ²
＝ＣＨ₃；Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂）は相当する化合物III（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³＝
Ｈ）およびIV（Ｒ⁴＝ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂；Ｒ⁵，Ｒ⁶＝
Ｈ；Ｒ⁷＝Ｃ₂Ｈ₅)を出発物質として実施例８２〜８４に
記載の方法で調製した。融点は１７０〜１７１℃であっ
た。

【０１７３】実施例１２２ 実施例１２１で調製した化合物Ｉ（Ｒ¹，Ｒ²＝ＣＨ₃；
Ｒ³，Ｒ⁵，Ｒ⁶＝Ｈ；Ｒ⁴＝ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂）２.５１
ｇ（５.６ミリモル）を実施例６に記載の方法で塩酸塩
に変換した。純粋な４−アミノ−２−（４,４−ジメチ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ピリミジン−
５−カルボン酸Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−（３−
トリフルオロメチルフェニル）アミド塩酸塩２.７０ｇ
（収率約１００％）を得た。融点１８１〜１８２℃ 元素分析値（C₂₀H₂₄ClF₃N₆O₃（488.92）） 理論値：C 49.13 H 4.95 Cl^- 7.25 F 11.66 N 17.19％ 実測値：C 48.9 H 4.8 Cl^- 7.3 F 11.6 N 17.0％

【０１７４】実施例１２３ 下記組成の膜コーティング錠剤の調製

【表１６】 ａ） 物質１〜４を混合し、圧縮し、Frewittスクリー
ン(メッシュ幅１.０mm)を通した。 ｂ） ａ）の顆粒に物質５〜７を吹き付け、圧縮した。 ｃ） ｂ）の錠剤を水性膜コーティングでコーティング
した。

【０１７５】実施例１２４ 下記組成の膜コーティング錠剤の調製

【表１７】 ａ） 物質１〜４を混合し、圧縮し、Frewittスクリー
ン(メッシュ幅１.０mm)を通した。 ｂ） ａ）の顆粒に物質５を吹き付け、圧縮した。 ｃ） ｂ）の錠剤を水性膜コーティングでコーティング
した。 この種類の錠剤は活性物質の遅延放出が可能な製剤であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒアエル・ライネヴエーバー ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン．ハイムヒエンヴエーク 74 (72)発明者 ゲールハルト・ラツクル ドイツ連邦共和国デー−6270イートシユタ イン／タウヌス．ヴアイマラーシユトラー セ17 (72)発明者 ハンス・ゲオルク・ベーガー ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．アイヒエンドルフシユト ラーセ15

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₂〜
   Ｃ₄）−アルケニルまたはフェニルであり、 Ｒ²およびＲ³（同じかまたは異なっている）は水素また
   は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであるか、またはＲ¹および
   Ｒ²またはＲ²およびＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂)_n−
   鎖を示し、ここでｎは２、３または４であり、 Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケ
   ニル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−
   シクロアルキルメチル、２−メトキシエチルまたは２−
   プロピン−１−イルであり、 Ｒ⁵はフッ素、塩素または水素であり、 Ｒ⁶がフッ素、塩素、臭素または水素である〕の４−ア
   ミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドお
   よびその生理学的に許容しうる酸付加塩、ただし下記式
   Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ： 【化２】 の化合物を除く。
2. 【請求項２】 １個またはそれ以上の基が下記の定義：
   Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたはビニルであり、 Ｒ²はＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅であり、 Ｒ³は水素またはＣＨ₃であり、 Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、アリル、（Ｃ₃〜Ｃ₅）
   −シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₅）−シクロアルキル
   メチルであり、 Ｒ⁵は水素またはフッ素であり、 Ｒ⁶は水素であるを有する請求項１記載の化合物および
   その生理学的に許容しうる酸付加塩、ただし式Ａ〜Ｃの
   化合物を除く。
3. 【請求項３】 １個またはそれ以上の置換基が下記の定
   義：Ｒ¹はＣＨ₃であり、 Ｒ²はＣＨ₃であり、 Ｒ³は水素であり、 Ｒ⁴は（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキルまたはシクロプロピルメ
   チルであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は水素であるを有する請求項１記載の化合
   物およびその生理学的に許容しうる酸付加塩。
4. 【請求項４】 下記工程： 下記式II 【化３】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は式Ｉで示
   した定義を有する〕の化合物または化合物IIの塩または
   塩混合物を、０℃〜２４０℃の温度で、溶媒を用いる
   か、または溶媒を用いずに環化して式Ｉの化合物または
   式Ｉの化合物の塩または塩混合物を生成し、場合によ
   り、得られた式Ｉの化合物を容易に水に溶解する塩に変
   換し、あるいは場合により、得られた塩または塩混合物
   を容易に水に溶解する塩に変換するが、場合により、式
   Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの化合物の製造を除く、ことからな
   る、請求項１記載の式Ｉの４−アミノ−２−ウレイドピ
   リミジン−５−カルボキサミドおよび容易に水に溶解す
   るその塩の製造方法。
5. 【請求項５】 下記式II： 【化４】 〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₂〜
   Ｃ₄）−アルケニルまたはフェニルであり、 Ｒ²およびＲ³（同じかまたは異なっている）は水素また
   は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであるか、またはＲ¹および
   Ｒ²またはＲ²およびＲ³は一緒になって、−（ＣＨ₂)_n−
   鎖を示し、ここでｎは２、３または４であり、 Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケ
   ニル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₆）−
   シクロアルキルメチル、２−メトキシエチルまたは２−
   プロピン−１−イルであり、 Ｒ⁵はフッ素、塩素または水素であり、 Ｒ⁶がフッ素、塩素、臭素または水素である〕の化合物
   およびその酸付加塩。
6. 【請求項６】 下記工程： 下記式III 【化５】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項５の式IIで示した
   定義を有する〕の化合物を、下記式IV： 【化６】 〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は式IIで示した定義を有
   し、そしてＲ⁷は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである〕の化
   合物と、有機溶媒または希釈剤の存在下に反応させて式
   IIの化合物またはその塩を生成し、そして場合により、
   得られた式IIの化合物を塩に変換し、あるいは、場合に
   より、得られた塩を式IIの化合物に変換することからな
   る式IIの化合物およびその塩の製造方法。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を含有する薬剤。
8. 【請求項８】 薬剤としての請求項１記載の化合物の使
   用。
9. 【請求項９】 肝ＬＤＬ受容体の刺激により有利に影響
   される脂質代謝障害の治療剤の製造のための請求項１記
   載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 肝ＬＤＬ受容体の刺激のための請求項
    １記載の化合物の使用。