JPH0321013B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学活性α,α−二置換−β−ケトエ
ステルの製造方法に関し、さらに詳しくは一般式 (式中、R1およびR3は低級アルキル基を表わ
し、R2は低級アルキル基または低級アルケニ
ル基を表わし、R1とR2は互いに結合してテト
ラメチレン基を表わしてもよい。) で示されるα−置換−β−ケトエステルと式 で示されるL−バリン−t−ブチルエステルより
得られる一般式 (式中、R1,R2およびR3は上記定義のとおり
である。) で示されるエナミンを芳香族炭化水素溶媒中アル
カリ金属有機アミド系の塩基性化合物で処理した
のち一般式 R4−X () または (R5O)2SO2
() (式中、R4は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基またはアラルキル基を表わし、Xはハロゲ
ン原子を表わし、R5は低級アルキル基を表わ
す。) で示される有機ハライドまたはジアルキル硫酸と
反応させ、ついで生成物を加水分解することによ
りα,α−二置換−β−ケトエステルを製造する
方法において、該エナミンを塩基性化合物で処理
後、ヘキサメチルホスホリツクトリアミドまたは
テトラヒドロフランの存在下に該有機ハライドま
たはジアルキル硫酸と反応させ、ついで加水分解
を行うことによりそれぞれ一般式 または (式中、R1,R2およびR3は前記定義のとおり
であり、R6は前記R4またはR5と同じ基を表わ
す。) で示される光学活性体を得ることを特徴とする光
学活性α,α−二置換−β−ケトエステルの製造
方法に関する。 一般式()または()で示されるα,α−
二置換−β−ケトエステルはステロイド系化合
物、プロスタグランジン系化合物などの医薬品と
して重要な天然物もしくはその類縁体を合成する
ための中間体として有用である。 従来、一般式()で示されるα−置換−β−
ケトエステル〔以下、化合物()と記す。〕に
属する2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン
を光学活性アミノ酸エステルとくに式()のL
−バリン−t−ブチルエステルと反応させること
により得られるエナミンをメチル化したのち加水
分解することにより光学活性2−メチル−2−メ
トキシカルボニルシクロヘキサノンが不斉収率60
%程度で得られることは本発明者らの報告により
公知である〔武政裕、富岡清、古賀憲司、日本薬
学会第102年会講演要旨集第435頁(1982)、大阪、
参照〕。 本発明者らは化合物()の不斉アルキル化方
法についてさらに広範かつ詳細にわたつて検討し
た結果、該化合物()を式()のL−バリン
−t−ブチルエステルと反応させて得られる一般
式()で示されるエナミン〔以下、エナミン
()と記す。〕を芳香族炭化水素溶媒中アルカリ
金属有機アミド系の塩基性化合物で処理したのち
一般式()で示される有機ハライド〔以下、有
機ハライド()と記す。〕または一般式()
で示されるジアルキル硫酸〔以下、ジアルキル硫
酸()と記す。〕と反応させる際にヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド(以下、HMPAと記
す。)またはテトラヒドロフラン(以下、THFと
記す。)を存在させることにより、HMPAを存在
させた場合には加水分解後の生成物として一般式
()で示される光学活性体が、そしてTHFを存
在させた場合には加水分解後の生成物として一般
式()で示される光学活性体がそれぞれ極めて
高い光学純度で得られることを見出し、本発明を
完成するに至つた。 本発明方法はその理解を容易にする目的で次図
に要約される。 前記各一般式においてR1およびR3は低級アルキ
ル基たとえばメチル基、エチル基、プロピル基な
どを表わし、R2およびR4は低級アルキル基たと
えばメチル基、エチル基、プロピル基などを表わ
すか、低級アルケニル基たとえばアリル基、プレ
ニル基などを表わす。また、R1とR2は互いに結
合して(−CH2−)4であることができる。XはCl,
Br,Iなどのハロゲン原子を表わし、R5は低級
アルキル基好ましくはメチル基、エチル基などを
表わし、R6はR4またはR5と同じ基を表わす。 エナミン()は化合物()と式()のL
−バリン−t−ブチルエステルとをベンゼン、ト
ルエンあるいはキシレンなどの芳香族炭化水素溶
媒中でルイス酸(たとえば三フツ化ホウ素エーテ
ル錯体など)の存在または非存在下に約80〜140
℃で反応させることにより、とくに好ましくは加
熱還流下に生成する水を反応系から除去しながら
反応させることにより合成される。反応時間は用
いる溶媒によつても異なるが、通常約10〜24時間
でよい。ついで該エナミン()をベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素溶媒中でまずアルカ
リ金属有機アミド系の塩基性化合物で処理しメタ
ロエナミンとする。溶媒の使用量は臨界的ではな
いがエナミン()に対し約5〜20重量倍が好適
である。塩基性化合物としてはn−ブチルリチウ
ム、メチルリチウム、フエニルリチウムなどの有
機リチウム試薬とジイソプロピルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、イソプロピルシクロヘキシル
アミン、ヘキサメチルジシラザンなどの二級アミ
ンとから調製されるリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム
N−イソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウ
ムビストリメチルシリルアミドなどおよびナトリ
ウムビストリメチルシリルアミドが使用可能であ
り、特にリチウムジイソプロピルアミドが好適に
使用される。用いる塩基性化合物の量はエナミン
()に対して約1〜3当量が好ましく、反応温
度は約−100〜−30℃好ましくは−78℃付近の温
度である。このようにして得られるメタロエナミ
ンにHMPAまたはTHFを加えたのち有機ハライ
ド()またはジアルキル硫酸()を加えて反
応させ、ついで生成物を加水分解することにより
それぞれ一般式()または()で示される光
学活性α,α−二置換−β−ケトエステルが光学
純度良く得られる。加えるHMPAまたはTHFの
量はエナミン()に対し約0.5〜3.0当量が好ま
しく、特に1.0〜2.0当量が好ましい。有機ハライ
ド()としてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
塩化アリル、臭化アリル、塩化プレニル、臭化ベ
ンジル、塩化ベンジルなど、ジアルキル硫酸
()としてはジメチル硫酸、ジエチル硫酸など
が好ましい。これらのうち特にヨウ化メチルおよ
び臭化アリルが好ましい。反応は通常−78℃付近
の温度で約1時間〜2週間程度行なえばよく、反
応完結のため最終的に0℃程度まで暖めてもよ
い。かくして得られる生成物の加水分解反応は通
常−78℃〜0℃で希酸水溶液たとえば2N−塩酸
水を添加し撹拌することにより容易に実施され
る。加水分解生成物の単離、精製は通常有機化合
物の単離、精製に用いられる方法で実施すること
ができる。たとえば加水分解反応混合物をジエチ
ルエーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、有
機層を水洗、食塩水洗したのち硫酸マグネシウ
ム、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、減圧
下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラム
クロマトグラフイー、蒸留などの操作により精製
することができる。また、用いたL−バリン−t
−ブチルエステルはラセミ化することなく回収し
再使用することができる。 本発明方法によれば一般式()または()
で示される光学活性α,α−二置換−β−ケトエ
ステルを光学純度約70%以上、容易に95%以上、
場合によつては99%以上の高純度で得ることがで
きるので、本発明方法の工業的意義は極めて大き
い。 以下、本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらの実施例によつて制限を受けるもので
はない。機器分析のうち1H−NMRはCDCl3を溶
媒としTMS(テトラメチルシラン)を内部標準と
して測定し、IRは特に注記しない限り液膜で測
定した。またα,α−二置換−β−ケトエステル
の光学純度は光学活性シフト試薬であるEu
(hfc)3〔トリス〔3−(ヘプタフルオロプロピルヒ
ドロキシメチレン)−d−カンフオラート〕ユー
ロピウム()誘導体〕を添加した1H−NMRの
測定結果または比旋光度の測定結果から決定し
た。 実施例 1 (1) N−(2−メトキシカルボニルシクロヘキセ
ン−1−イル)−L−バリン−t−ブチルエ
ステルの合成 2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン4.70
g(30mmol)とL−バリン−t−ブチルエステ
ル5.20g(30mmol)(〔α〕25 D+25.6゜(neat))を
三
フツ化ホウ素ジエチルエーテル錯体0.20ml存在下
ベンゼン150ml中デイーン・スタークの装置にて
11時間加熱還流し生成する水を共沸で除去した。
空冷後、飽和重曹水150mlを加え10分撹拌したの
ち有機層を分離し炭酸カリウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し9.23gの黄色液状物を得、減圧
蒸留することにより150℃/0.5mmHgの沸点を有
する無色液体8.02g(86%収率)を得た。このも
のは下記分析結果によりN−(2−メトキシカル
ボニルシクロヘキセン−1−イル)−L−バリン
−t−ブチルエステル〔エナミン()−1):一
般式()においてR1+R2=(−CH2−)4、R3=
CH3〕であることが確認された。 1H−NMR:δppm 1.10(6H,d,J=7Hz,(C
H3)2CH), 1.44(9H,s,(CH 3)3C), 1.6(4H,m,CH 2×2), 2.2(5H,m,CH 2−CH=×
2,(CH3)2CH), 3.65(3H,s,OCH 3), 3.76(1H,q(ABX),J=6
Hz,8Hz,CHN), 9.10(1H,br,J=8Hz,N
H) IR:3250,1740,1660cm-1 MS:311(M+) 〔α〕20 D+137.0゜(c=1.20,ベンゼン) (2) (R)−(−)−2−メチル−2−メトキシカ
ルボニルシクロヘキサノンの合成 ジイソプロピルアミン0.22ml(1.54mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.52M)1.0
mlを加え、そのまま20分撹拌した。上記(1)で合成
したN−(2−メトキシカルボニルシクロヘキセ
ン−1−イル)−L−バリン−t−ブチルエステ
ル400mg(1.29mmol)をトルエン3.5mlに溶解し
た溶液を約2分で滴下し、45分撹拌したのち
HMPA0.27ml(1.54mmol)を加えて20分撹拌
し、ついでヨウ化メチル0.1ml(1.54mmol)を加
えた。反応液を2時間かけて徐々に0℃まで昇温
したのち2N−塩酸30mlを加えて30分撹拌した。
エーテル(30ml)で3回抽出してから、有機層を
水洗、飽和重曹水洗および飽和食塩水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し177mgの黄色液状物を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔ヘキサン/エーテル=
5/1(容量比)を展開液として使用〕にて精製
し、141mg(64%収率)の無色液体を得た。この
ものは下記分析結果により(R)−(−)−2−メ
チル−2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン
(【式】)であることが確認され た。 1H−NMR:δppm 1.31(3H,s,CH), 1.3〜2.8(8H,m,CH 2×4), 3.73(3H,s,COOCH 3) IR:1735,1710cm-1 MS:170(M+) 〔α〕25 D−102.0゜(c=1.58,エタノール)、 光学純度100% 水層は飽和炭酸カリウム水溶液を加えてPH9と
したのち、エーテル(30ml)で3回抽出した。有
機層を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去しL−バリン−t−ブチルエステル171mg(77
%)を回収した。 また、上記反応においてヨウ化メチルの代わり
にジメチル硫酸0.145mlを用いた以外は上記とま
つたく同様の操作を実施し、〔α〕25 D−97.9゜(c=
2.15,エタノール)、光学純度96%の(R)−(−)
−2−メチル−2−メトキシカルボニルシクロヘ
キサノンを得た。 実施例 2 (S)−(+)−2−メチル−2−メトキシカル
ボニルシクロヘキサノンの合成 ジイソプロピルアミン0.22ml(1.54mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57M)0.98
ml(1.54mmol)を加え、そのまま20分撹拌した。
実施例1の(1)で合成したN−(2−メトキシカル
ボニルシクロヘキセン−1−イル)−L−バリン
−t−ブチルエステル400mg(1.29mmol)をトル
エン3mlに溶解した溶液を約5分で滴下し、45分
撹拌したのちTHF0.13ml(1.54mmol)を加え1
時間撹拌し、ついでヨウ化メチル0.1ml
(1.54mmol)を加え−78℃で2週間放置した。し
かるのち、−78℃で2N−塩酸30mlを加え、0℃に
て20分撹拌した。エーテル(30ml)で3回抽出し
てから、有機層を水洗、飽和重曹水洗および飽和
食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、溶媒を減圧下に留去して325mgの黄色液状物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔ヘキサン/エーテル=5/1(容量比)を展開液
として使用〕にて精製し、100mg(64%)の原料
回収と共に40mg(18%収率)の無色液体を得た。
このものの1H−NMRおよびIR分析の結果は実
施例1で得た(R)−体のそれらと一致し、〔α〕
25 D+98.3゜(c=3.04,エタノール)を示すことか
ら光学純度96%の(S)−(+)−2−メチル−2
−メトキシカルボニルシクロヘキサノン
(【式】)であることが確認され た。 実施例 3 (1) N−(3−エトキシカルボニル−2,5−ヘ
キサジエン−2−イル)−L−バリン−t−ブ
チルエステルの合成 エチル2−アリルアセトアセテート1.50g
(8.82mmol)とL−バリン−t−ブチルエステル
1.53g(8.82mmol)をベンゼン30ml中デイー
ン・スタークの装置にて24時間加熱還流し生成す
る水を共沸で除去した。溶媒を留去後、得られた
黄色液状物を減圧下蒸留することにより117℃/
0.04mmHgの沸点を有する無色液体1.92g(67%
収率)を得た。このものは下記分析結果によりN
−(3−エトキシカルボニル−2,5−ヘキサジ
エン−2−イル)−L−バリン−t−ブチルエス
テル〔エナミン(−2);一般式()におい
てR1=CH3,R2=CH2=CH−CH2,R3=C2H5〕
であることが確認された。 1H−NMR:δppm 1.01(6H,d,J=6Hz,(C
H3)2CH), 1.23(3H,t,J=7Hz,
OCH2CH 3), 1.41(9H,s,(CH 3)3C), 1.85(3H,s,CH 3), 2.2(1H,m,(CH3)2CH), 2.97(2H,br,J=5Hz,CH
2−C=C), 3.74(1H,dd,J=6Hz,J=
10Hz,CHN), 4.09(2H,q,J=7Hz,OC
H2CH3), 4.7〜5.1(2H,m,CH=CH
2), 5.4〜6.1(1H,m,CH=
CH2), 9.55(1H,br,d,J=10Hz,
NH) IR:3400,1730,1640cm-1 MS:325(M+) 〔α〕24 D+140.3゜(c=1.42,ベンゼン) (2) エチル(R)−(+)−2−メチル−2−アリ
ル−アセトアセテートの合成 ジイソプロピルアミン0.21ml(1.48mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57M)0.94
ml(1.48mmol)を加え、そのまま20分撹拌した。
上記(1)で合成したN−(3−エトキシカルボニル
−2,5−ヘキサジエン−2−イル)−L−バリ
ン−t−ブチルエステル400mg(1.23mmol)をト
ルエン3.5mlに溶解した溶液を−78℃で徐々に加
え、45分撹拌したのちHMPA0.26ml
(1.48mmol)を加えて20分撹拌し、ついでヨウ化
メチル0.09ml(1.48mmol)を加えてから6時間
撹拌後、2N−塩酸30mlを加えて0℃でさらに20
分撹拌した。エーテル(30ml)で3回抽出し、有
機層を水洗、飽和重曹水洗および飽和食塩水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し173mgの黄色液状物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔ヘキサン/エー
テル=5/1(容量比)を展開液として使用〕に
より精製し105mg(46%収率)の無色液体を得た。
このものは下記分析結果によりエチル(R)−
(+)−2−メチル−2−アリルアセトアセテート
(【式】)であることが確認さ れた。 1H−NMR:δppm 1.27(3H,t,J=7Hz,
【式】), 1.29(3H,s,CH 3),2.12
(3H,s,【式】), 2.52(2H,br,CH 2−CH=
CH2), 4.16(2H,q,J=7Hz,
【式】), 4.8〜6.0(3H,m,CH=CH
2) IR:1730,1710,1640cm-1 MS:184(M+) 〔α〕24 D+28.4゜(c=1.34,CHCl3)、 光学純度96% 実施例 4 エチル(S)−(−)−2−メチル−2−アリル
アセトアセテートの合成 ジイソプロピルアミン0.21ml(1.48mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57M)0.94
ml(1.48mmol)を加え、そのまま20分撹拌した。
実施例3の(1)で合成したN−(3−エトキシカル
ボニル−2,5−ヘキサジエン−2−イル)−L
−バリン−t−ブチルエステル400mg
(1.23mmol)をトルエン3mlに溶かした溶液を−
78℃で徐々に加え、45分撹拌したのちTHF0.24
ml(2.96mmol)を加えて1時間撹拌し、ついで
ヨウ化メチル0.09ml(1.48mmol)を加え、−78℃
にて12日間放置した。しかるのち、0℃にて2N
−塩酸30mlを加えて20分撹拌した。エーテル(30
ml)で3回抽出し、有機層を水洗、飽和重曹水洗
および飽和食塩水洗ののち無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
256mgの黄色液状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔ヘキサン/エーテル=5/1(容量
比)を展開液として使用〕により精製し、129mg
(62%)の原料回収とともに43mg(19%)の無色
液体を得た。このものの1H−NMRおよびIR分
析の結果は実施例3で得た(R)−(+)−体のそ
れらと一致し、〔α〕26 D−24.7゜(c=0.6,CHCl3)
を示すことから光学純度83%のエチル(S)−
(−)−2−メチル−2−アリルアセトアセテート
(【式】)であることが確認さ れた。 実施例 5 (1) N−(3−エトキシカルボニル−2−ブテン
−2−イル)−L−バリン−t−ブチルエステ
ルの合成 実施例3の(1)で用いたエチル3−アリルアセト
アセテートの代わりにエチル2−メチルアセトア
セテート1.27g(8.82mmol)を用い、実施例3
の(1)と同様の操作を行ない、下記の分析結果を示
すN−(3−エトキシカルボニル−2−ブテン−
2−イル)−L−バリン−t−ブチルエステル
〔エナミン(−3);一般式()においてR1
=R2=CH3,R3=C2H5〕1.45g(沸点123℃/
0.03mmHg)を得た。 1H−NMR:δppm 0.97(6H,d,J=6Hz,(C
H3)2CH), 1.13(3H,t,J=6Hz,
OCH2CH 3), 1.41(9H,s,(CH 3)3C, 1.77(3H,s,CH 3C=C), 1.86(3H,s,CH 3C=C), 1.90〜2.30(1H,m,(CH3)2C
H), 3.74(1H,dd,J=5Hz,J=
10Hz,CHN), 4.10(2H,q,J=6Hz,OC
H2CH3), 9.36(1H,br,d,J=10Hz,
NH) IR:3400,1740,1640cm-1 MS:299(M+) 〔α〕23 D+161.0゜(c=2.29,ベンゼン) (2) エチル(S)−(−)−2−メチル−2−アリ
ルアセテートの合成 ジイソプロピルアミン0.22ml(1.55mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.55M)1.00
ml(1.55mmol)を加え、20分撹拌した。上記(1)
で合成したN−(3−エトキシカルボニル−2−
ブテン−2−イル)−L−バリン−t−ブチルエ
ステル400mg(1.29mmol)をトルエン3mlに溶か
した溶液を徐々に加え、45分撹拌したのち
HMPA0.27ml(1.55mmol)を加えて20分撹拌
し、ついで臭化アリル0.14ml(1.55mmol)を加
え、−78℃で3時間撹拌した。2N−塩酸30mlを加
え、0℃にて20分撹拌したのち、エーテル(30
ml)で3回抽出し、有機層を水洗、飽和重曹水洗
および飽和食塩水洗ののち無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
247mgの黄色液状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔ヘキサン/エーテル=5/1(容量
比)を展開液として使用〕により精製し166mg
(70%)の無色液体を得た。このものの1H−
NMRおよびIR分析の結果は実施例3で得た
(R)−(+)−体のものとよく一致し、〔α〕23 D−
27.9゜(c=1.57,CHCl3)を示すことから光学純
度94%のエチル(S)−(−)−2−メチル−2−
アリルアセトアセテートであることが確認され
た。 実施例 6〜8 実施例1の(1)に従つてエナミン(−1)を合
成し、あるいは実施例1の(1)で用いた2−メトキ
シカルボニルシクロヘキサノンの代わりに2−エ
トキシカルボニルシクロヘキサノン5.11g
(30mmol)を用いて実施例1の(1)と同様の操作
を行なうことにより下記の分析結果を示すN−
(2−エトキシカルボニルシクロヘキセン−1−
イル)−L−バリン−t−ブチルエステル〔エナ
ミン(−4);一般式()においてR1+R2=
(−CH2−)4,R3=C2H5〕8.05g(融点78〜80℃)
を合成し、これらのエナミンおよび表1に記載し
た有機ハライド()を用いて実施例1と同様の
操作によりそれぞれ対応する光学活性α,α−二
置換−β−ケトエステルを合成した。結果をまと
めて表1に示す。 エナミン(−4)の分析結果 1H−NMR:δppm 0.93(6H,d,J=7Hz,(C
H3)2CH), 1.16(3H,t,J=6Hz,
OCH2CH3), 1.36(9H,s,(CH 3)3C), 1.1〜1.9(9H,m,CH 2×2,
CH2−CH=×2, (CH3)2CH), 3.70(1H,dd,J=6Hz,J=
10Hz,CHN), 4.09(2H,q,J=6Hz,OC
H2CH3), 9.03(1H,br,d,J=10Hz,
NH) IR(KBr):3250,1715,1650cm-1 MS:325(M+) 〔α〕23 D+136.4゜(c=1.27,ベンゼン) 【表】
ステルの製造方法に関し、さらに詳しくは一般式 (式中、R1およびR3は低級アルキル基を表わ
し、R2は低級アルキル基または低級アルケニ
ル基を表わし、R1とR2は互いに結合してテト
ラメチレン基を表わしてもよい。) で示されるα−置換−β−ケトエステルと式 で示されるL−バリン−t−ブチルエステルより
得られる一般式 (式中、R1,R2およびR3は上記定義のとおり
である。) で示されるエナミンを芳香族炭化水素溶媒中アル
カリ金属有機アミド系の塩基性化合物で処理した
のち一般式 R4−X () または (R5O)2SO2
() (式中、R4は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基またはアラルキル基を表わし、Xはハロゲ
ン原子を表わし、R5は低級アルキル基を表わ
す。) で示される有機ハライドまたはジアルキル硫酸と
反応させ、ついで生成物を加水分解することによ
りα,α−二置換−β−ケトエステルを製造する
方法において、該エナミンを塩基性化合物で処理
後、ヘキサメチルホスホリツクトリアミドまたは
テトラヒドロフランの存在下に該有機ハライドま
たはジアルキル硫酸と反応させ、ついで加水分解
を行うことによりそれぞれ一般式 または (式中、R1,R2およびR3は前記定義のとおり
であり、R6は前記R4またはR5と同じ基を表わ
す。) で示される光学活性体を得ることを特徴とする光
学活性α,α−二置換−β−ケトエステルの製造
方法に関する。 一般式()または()で示されるα,α−
二置換−β−ケトエステルはステロイド系化合
物、プロスタグランジン系化合物などの医薬品と
して重要な天然物もしくはその類縁体を合成する
ための中間体として有用である。 従来、一般式()で示されるα−置換−β−
ケトエステル〔以下、化合物()と記す。〕に
属する2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン
を光学活性アミノ酸エステルとくに式()のL
−バリン−t−ブチルエステルと反応させること
により得られるエナミンをメチル化したのち加水
分解することにより光学活性2−メチル−2−メ
トキシカルボニルシクロヘキサノンが不斉収率60
%程度で得られることは本発明者らの報告により
公知である〔武政裕、富岡清、古賀憲司、日本薬
学会第102年会講演要旨集第435頁(1982)、大阪、
参照〕。 本発明者らは化合物()の不斉アルキル化方
法についてさらに広範かつ詳細にわたつて検討し
た結果、該化合物()を式()のL−バリン
−t−ブチルエステルと反応させて得られる一般
式()で示されるエナミン〔以下、エナミン
()と記す。〕を芳香族炭化水素溶媒中アルカリ
金属有機アミド系の塩基性化合物で処理したのち
一般式()で示される有機ハライド〔以下、有
機ハライド()と記す。〕または一般式()
で示されるジアルキル硫酸〔以下、ジアルキル硫
酸()と記す。〕と反応させる際にヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド(以下、HMPAと記
す。)またはテトラヒドロフラン(以下、THFと
記す。)を存在させることにより、HMPAを存在
させた場合には加水分解後の生成物として一般式
()で示される光学活性体が、そしてTHFを存
在させた場合には加水分解後の生成物として一般
式()で示される光学活性体がそれぞれ極めて
高い光学純度で得られることを見出し、本発明を
完成するに至つた。 本発明方法はその理解を容易にする目的で次図
に要約される。 前記各一般式においてR1およびR3は低級アルキ
ル基たとえばメチル基、エチル基、プロピル基な
どを表わし、R2およびR4は低級アルキル基たと
えばメチル基、エチル基、プロピル基などを表わ
すか、低級アルケニル基たとえばアリル基、プレ
ニル基などを表わす。また、R1とR2は互いに結
合して(−CH2−)4であることができる。XはCl,
Br,Iなどのハロゲン原子を表わし、R5は低級
アルキル基好ましくはメチル基、エチル基などを
表わし、R6はR4またはR5と同じ基を表わす。 エナミン()は化合物()と式()のL
−バリン−t−ブチルエステルとをベンゼン、ト
ルエンあるいはキシレンなどの芳香族炭化水素溶
媒中でルイス酸(たとえば三フツ化ホウ素エーテ
ル錯体など)の存在または非存在下に約80〜140
℃で反応させることにより、とくに好ましくは加
熱還流下に生成する水を反応系から除去しながら
反応させることにより合成される。反応時間は用
いる溶媒によつても異なるが、通常約10〜24時間
でよい。ついで該エナミン()をベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素溶媒中でまずアルカ
リ金属有機アミド系の塩基性化合物で処理しメタ
ロエナミンとする。溶媒の使用量は臨界的ではな
いがエナミン()に対し約5〜20重量倍が好適
である。塩基性化合物としてはn−ブチルリチウ
ム、メチルリチウム、フエニルリチウムなどの有
機リチウム試薬とジイソプロピルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、イソプロピルシクロヘキシル
アミン、ヘキサメチルジシラザンなどの二級アミ
ンとから調製されるリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム
N−イソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウ
ムビストリメチルシリルアミドなどおよびナトリ
ウムビストリメチルシリルアミドが使用可能であ
り、特にリチウムジイソプロピルアミドが好適に
使用される。用いる塩基性化合物の量はエナミン
()に対して約1〜3当量が好ましく、反応温
度は約−100〜−30℃好ましくは−78℃付近の温
度である。このようにして得られるメタロエナミ
ンにHMPAまたはTHFを加えたのち有機ハライ
ド()またはジアルキル硫酸()を加えて反
応させ、ついで生成物を加水分解することにより
それぞれ一般式()または()で示される光
学活性α,α−二置換−β−ケトエステルが光学
純度良く得られる。加えるHMPAまたはTHFの
量はエナミン()に対し約0.5〜3.0当量が好ま
しく、特に1.0〜2.0当量が好ましい。有機ハライ
ド()としてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
塩化アリル、臭化アリル、塩化プレニル、臭化ベ
ンジル、塩化ベンジルなど、ジアルキル硫酸
()としてはジメチル硫酸、ジエチル硫酸など
が好ましい。これらのうち特にヨウ化メチルおよ
び臭化アリルが好ましい。反応は通常−78℃付近
の温度で約1時間〜2週間程度行なえばよく、反
応完結のため最終的に0℃程度まで暖めてもよ
い。かくして得られる生成物の加水分解反応は通
常−78℃〜0℃で希酸水溶液たとえば2N−塩酸
水を添加し撹拌することにより容易に実施され
る。加水分解生成物の単離、精製は通常有機化合
物の単離、精製に用いられる方法で実施すること
ができる。たとえば加水分解反応混合物をジエチ
ルエーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、有
機層を水洗、食塩水洗したのち硫酸マグネシウ
ム、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、減圧
下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラム
クロマトグラフイー、蒸留などの操作により精製
することができる。また、用いたL−バリン−t
−ブチルエステルはラセミ化することなく回収し
再使用することができる。 本発明方法によれば一般式()または()
で示される光学活性α,α−二置換−β−ケトエ
ステルを光学純度約70%以上、容易に95%以上、
場合によつては99%以上の高純度で得ることがで
きるので、本発明方法の工業的意義は極めて大き
い。 以下、本発明を実施例により説明するが、本発
明はこれらの実施例によつて制限を受けるもので
はない。機器分析のうち1H−NMRはCDCl3を溶
媒としTMS(テトラメチルシラン)を内部標準と
して測定し、IRは特に注記しない限り液膜で測
定した。またα,α−二置換−β−ケトエステル
の光学純度は光学活性シフト試薬であるEu
(hfc)3〔トリス〔3−(ヘプタフルオロプロピルヒ
ドロキシメチレン)−d−カンフオラート〕ユー
ロピウム()誘導体〕を添加した1H−NMRの
測定結果または比旋光度の測定結果から決定し
た。 実施例 1 (1) N−(2−メトキシカルボニルシクロヘキセ
ン−1−イル)−L−バリン−t−ブチルエ
ステルの合成 2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン4.70
g(30mmol)とL−バリン−t−ブチルエステ
ル5.20g(30mmol)(〔α〕25 D+25.6゜(neat))を
三
フツ化ホウ素ジエチルエーテル錯体0.20ml存在下
ベンゼン150ml中デイーン・スタークの装置にて
11時間加熱還流し生成する水を共沸で除去した。
空冷後、飽和重曹水150mlを加え10分撹拌したの
ち有機層を分離し炭酸カリウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し9.23gの黄色液状物を得、減圧
蒸留することにより150℃/0.5mmHgの沸点を有
する無色液体8.02g(86%収率)を得た。このも
のは下記分析結果によりN−(2−メトキシカル
ボニルシクロヘキセン−1−イル)−L−バリン
−t−ブチルエステル〔エナミン()−1):一
般式()においてR1+R2=(−CH2−)4、R3=
CH3〕であることが確認された。 1H−NMR:δppm 1.10(6H,d,J=7Hz,(C
H3)2CH), 1.44(9H,s,(CH 3)3C), 1.6(4H,m,CH 2×2), 2.2(5H,m,CH 2−CH=×
2,(CH3)2CH), 3.65(3H,s,OCH 3), 3.76(1H,q(ABX),J=6
Hz,8Hz,CHN), 9.10(1H,br,J=8Hz,N
H) IR:3250,1740,1660cm-1 MS:311(M+) 〔α〕20 D+137.0゜(c=1.20,ベンゼン) (2) (R)−(−)−2−メチル−2−メトキシカ
ルボニルシクロヘキサノンの合成 ジイソプロピルアミン0.22ml(1.54mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.52M)1.0
mlを加え、そのまま20分撹拌した。上記(1)で合成
したN−(2−メトキシカルボニルシクロヘキセ
ン−1−イル)−L−バリン−t−ブチルエステ
ル400mg(1.29mmol)をトルエン3.5mlに溶解し
た溶液を約2分で滴下し、45分撹拌したのち
HMPA0.27ml(1.54mmol)を加えて20分撹拌
し、ついでヨウ化メチル0.1ml(1.54mmol)を加
えた。反応液を2時間かけて徐々に0℃まで昇温
したのち2N−塩酸30mlを加えて30分撹拌した。
エーテル(30ml)で3回抽出してから、有機層を
水洗、飽和重曹水洗および飽和食塩水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し177mgの黄色液状物を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔ヘキサン/エーテル=
5/1(容量比)を展開液として使用〕にて精製
し、141mg(64%収率)の無色液体を得た。この
ものは下記分析結果により(R)−(−)−2−メ
チル−2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン
(【式】)であることが確認され た。 1H−NMR:δppm 1.31(3H,s,CH), 1.3〜2.8(8H,m,CH 2×4), 3.73(3H,s,COOCH 3) IR:1735,1710cm-1 MS:170(M+) 〔α〕25 D−102.0゜(c=1.58,エタノール)、 光学純度100% 水層は飽和炭酸カリウム水溶液を加えてPH9と
したのち、エーテル(30ml)で3回抽出した。有
機層を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去しL−バリン−t−ブチルエステル171mg(77
%)を回収した。 また、上記反応においてヨウ化メチルの代わり
にジメチル硫酸0.145mlを用いた以外は上記とま
つたく同様の操作を実施し、〔α〕25 D−97.9゜(c=
2.15,エタノール)、光学純度96%の(R)−(−)
−2−メチル−2−メトキシカルボニルシクロヘ
キサノンを得た。 実施例 2 (S)−(+)−2−メチル−2−メトキシカル
ボニルシクロヘキサノンの合成 ジイソプロピルアミン0.22ml(1.54mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57M)0.98
ml(1.54mmol)を加え、そのまま20分撹拌した。
実施例1の(1)で合成したN−(2−メトキシカル
ボニルシクロヘキセン−1−イル)−L−バリン
−t−ブチルエステル400mg(1.29mmol)をトル
エン3mlに溶解した溶液を約5分で滴下し、45分
撹拌したのちTHF0.13ml(1.54mmol)を加え1
時間撹拌し、ついでヨウ化メチル0.1ml
(1.54mmol)を加え−78℃で2週間放置した。し
かるのち、−78℃で2N−塩酸30mlを加え、0℃に
て20分撹拌した。エーテル(30ml)で3回抽出し
てから、有機層を水洗、飽和重曹水洗および飽和
食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、溶媒を減圧下に留去して325mgの黄色液状物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔ヘキサン/エーテル=5/1(容量比)を展開液
として使用〕にて精製し、100mg(64%)の原料
回収と共に40mg(18%収率)の無色液体を得た。
このものの1H−NMRおよびIR分析の結果は実
施例1で得た(R)−体のそれらと一致し、〔α〕
25 D+98.3゜(c=3.04,エタノール)を示すことか
ら光学純度96%の(S)−(+)−2−メチル−2
−メトキシカルボニルシクロヘキサノン
(【式】)であることが確認され た。 実施例 3 (1) N−(3−エトキシカルボニル−2,5−ヘ
キサジエン−2−イル)−L−バリン−t−ブ
チルエステルの合成 エチル2−アリルアセトアセテート1.50g
(8.82mmol)とL−バリン−t−ブチルエステル
1.53g(8.82mmol)をベンゼン30ml中デイー
ン・スタークの装置にて24時間加熱還流し生成す
る水を共沸で除去した。溶媒を留去後、得られた
黄色液状物を減圧下蒸留することにより117℃/
0.04mmHgの沸点を有する無色液体1.92g(67%
収率)を得た。このものは下記分析結果によりN
−(3−エトキシカルボニル−2,5−ヘキサジ
エン−2−イル)−L−バリン−t−ブチルエス
テル〔エナミン(−2);一般式()におい
てR1=CH3,R2=CH2=CH−CH2,R3=C2H5〕
であることが確認された。 1H−NMR:δppm 1.01(6H,d,J=6Hz,(C
H3)2CH), 1.23(3H,t,J=7Hz,
OCH2CH 3), 1.41(9H,s,(CH 3)3C), 1.85(3H,s,CH 3), 2.2(1H,m,(CH3)2CH), 2.97(2H,br,J=5Hz,CH
2−C=C), 3.74(1H,dd,J=6Hz,J=
10Hz,CHN), 4.09(2H,q,J=7Hz,OC
H2CH3), 4.7〜5.1(2H,m,CH=CH
2), 5.4〜6.1(1H,m,CH=
CH2), 9.55(1H,br,d,J=10Hz,
NH) IR:3400,1730,1640cm-1 MS:325(M+) 〔α〕24 D+140.3゜(c=1.42,ベンゼン) (2) エチル(R)−(+)−2−メチル−2−アリ
ル−アセトアセテートの合成 ジイソプロピルアミン0.21ml(1.48mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57M)0.94
ml(1.48mmol)を加え、そのまま20分撹拌した。
上記(1)で合成したN−(3−エトキシカルボニル
−2,5−ヘキサジエン−2−イル)−L−バリ
ン−t−ブチルエステル400mg(1.23mmol)をト
ルエン3.5mlに溶解した溶液を−78℃で徐々に加
え、45分撹拌したのちHMPA0.26ml
(1.48mmol)を加えて20分撹拌し、ついでヨウ化
メチル0.09ml(1.48mmol)を加えてから6時間
撹拌後、2N−塩酸30mlを加えて0℃でさらに20
分撹拌した。エーテル(30ml)で3回抽出し、有
機層を水洗、飽和重曹水洗および飽和食塩水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し173mgの黄色液状物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔ヘキサン/エー
テル=5/1(容量比)を展開液として使用〕に
より精製し105mg(46%収率)の無色液体を得た。
このものは下記分析結果によりエチル(R)−
(+)−2−メチル−2−アリルアセトアセテート
(【式】)であることが確認さ れた。 1H−NMR:δppm 1.27(3H,t,J=7Hz,
【式】), 1.29(3H,s,CH 3),2.12
(3H,s,【式】), 2.52(2H,br,CH 2−CH=
CH2), 4.16(2H,q,J=7Hz,
【式】), 4.8〜6.0(3H,m,CH=CH
2) IR:1730,1710,1640cm-1 MS:184(M+) 〔α〕24 D+28.4゜(c=1.34,CHCl3)、 光学純度96% 実施例 4 エチル(S)−(−)−2−メチル−2−アリル
アセトアセテートの合成 ジイソプロピルアミン0.21ml(1.48mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.57M)0.94
ml(1.48mmol)を加え、そのまま20分撹拌した。
実施例3の(1)で合成したN−(3−エトキシカル
ボニル−2,5−ヘキサジエン−2−イル)−L
−バリン−t−ブチルエステル400mg
(1.23mmol)をトルエン3mlに溶かした溶液を−
78℃で徐々に加え、45分撹拌したのちTHF0.24
ml(2.96mmol)を加えて1時間撹拌し、ついで
ヨウ化メチル0.09ml(1.48mmol)を加え、−78℃
にて12日間放置した。しかるのち、0℃にて2N
−塩酸30mlを加えて20分撹拌した。エーテル(30
ml)で3回抽出し、有機層を水洗、飽和重曹水洗
および飽和食塩水洗ののち無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
256mgの黄色液状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔ヘキサン/エーテル=5/1(容量
比)を展開液として使用〕により精製し、129mg
(62%)の原料回収とともに43mg(19%)の無色
液体を得た。このものの1H−NMRおよびIR分
析の結果は実施例3で得た(R)−(+)−体のそ
れらと一致し、〔α〕26 D−24.7゜(c=0.6,CHCl3)
を示すことから光学純度83%のエチル(S)−
(−)−2−メチル−2−アリルアセトアセテート
(【式】)であることが確認さ れた。 実施例 5 (1) N−(3−エトキシカルボニル−2−ブテン
−2−イル)−L−バリン−t−ブチルエステ
ルの合成 実施例3の(1)で用いたエチル3−アリルアセト
アセテートの代わりにエチル2−メチルアセトア
セテート1.27g(8.82mmol)を用い、実施例3
の(1)と同様の操作を行ない、下記の分析結果を示
すN−(3−エトキシカルボニル−2−ブテン−
2−イル)−L−バリン−t−ブチルエステル
〔エナミン(−3);一般式()においてR1
=R2=CH3,R3=C2H5〕1.45g(沸点123℃/
0.03mmHg)を得た。 1H−NMR:δppm 0.97(6H,d,J=6Hz,(C
H3)2CH), 1.13(3H,t,J=6Hz,
OCH2CH 3), 1.41(9H,s,(CH 3)3C, 1.77(3H,s,CH 3C=C), 1.86(3H,s,CH 3C=C), 1.90〜2.30(1H,m,(CH3)2C
H), 3.74(1H,dd,J=5Hz,J=
10Hz,CHN), 4.10(2H,q,J=6Hz,OC
H2CH3), 9.36(1H,br,d,J=10Hz,
NH) IR:3400,1740,1640cm-1 MS:299(M+) 〔α〕23 D+161.0゜(c=2.29,ベンゼン) (2) エチル(S)−(−)−2−メチル−2−アリ
ルアセテートの合成 ジイソプロピルアミン0.22ml(1.55mmol)を
トルエン3mlに溶かし、−78℃に冷却したのちn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.55M)1.00
ml(1.55mmol)を加え、20分撹拌した。上記(1)
で合成したN−(3−エトキシカルボニル−2−
ブテン−2−イル)−L−バリン−t−ブチルエ
ステル400mg(1.29mmol)をトルエン3mlに溶か
した溶液を徐々に加え、45分撹拌したのち
HMPA0.27ml(1.55mmol)を加えて20分撹拌
し、ついで臭化アリル0.14ml(1.55mmol)を加
え、−78℃で3時間撹拌した。2N−塩酸30mlを加
え、0℃にて20分撹拌したのち、エーテル(30
ml)で3回抽出し、有機層を水洗、飽和重曹水洗
および飽和食塩水洗ののち無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
247mgの黄色液状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔ヘキサン/エーテル=5/1(容量
比)を展開液として使用〕により精製し166mg
(70%)の無色液体を得た。このものの1H−
NMRおよびIR分析の結果は実施例3で得た
(R)−(+)−体のものとよく一致し、〔α〕23 D−
27.9゜(c=1.57,CHCl3)を示すことから光学純
度94%のエチル(S)−(−)−2−メチル−2−
アリルアセトアセテートであることが確認され
た。 実施例 6〜8 実施例1の(1)に従つてエナミン(−1)を合
成し、あるいは実施例1の(1)で用いた2−メトキ
シカルボニルシクロヘキサノンの代わりに2−エ
トキシカルボニルシクロヘキサノン5.11g
(30mmol)を用いて実施例1の(1)と同様の操作
を行なうことにより下記の分析結果を示すN−
(2−エトキシカルボニルシクロヘキセン−1−
イル)−L−バリン−t−ブチルエステル〔エナ
ミン(−4);一般式()においてR1+R2=
(−CH2−)4,R3=C2H5〕8.05g(融点78〜80℃)
を合成し、これらのエナミンおよび表1に記載し
た有機ハライド()を用いて実施例1と同様の
操作によりそれぞれ対応する光学活性α,α−二
置換−β−ケトエステルを合成した。結果をまと
めて表1に示す。 エナミン(−4)の分析結果 1H−NMR:δppm 0.93(6H,d,J=7Hz,(C
H3)2CH), 1.16(3H,t,J=6Hz,
OCH2CH3), 1.36(9H,s,(CH 3)3C), 1.1〜1.9(9H,m,CH 2×2,
CH2−CH=×2, (CH3)2CH), 3.70(1H,dd,J=6Hz,J=
10Hz,CHN), 4.09(2H,q,J=6Hz,OC
H2CH3), 9.03(1H,br,d,J=10Hz,
NH) IR(KBr):3250,1715,1650cm-1 MS:325(M+) 〔α〕23 D+136.4゜(c=1.27,ベンゼン) 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1およびR3は低級アルキル基を表わ
し、R2は低級アルキル基または低級アルケニ
ル基を表わし、R1とR2は互いに結合してテト
ラメチレン基を表わしてもよい。) で示されるα−置換−β−ケトエステルと式 で示されるL−バリン−t−ブチルエステルより
得られる一般式 (式中、R1,R2およびR3は上記定義のとおり
である。) で示されるエナミンを芳香族炭化水素溶媒中アル
カリ金属有機アミド系の塩基性化合物で処理した
のち一般式 R4−Xまたは (R5O)2SO2 (式中、R4は低級アルキル基、低級アルケニ
ル基またはアラルキル基を表わし、Xはハロゲ
ン原子を表わし、R5は低級アルキル基を表わ
す。) で示される有機ハライドまたはジアルキル硫酸と
反応させ、ついで生成物を加水分解することによ
りα,α−二置換−β−ケトエステルを製造する
方法において、該エナミンを塩基性化合物で処理
後、ヘキサメチルホスホリツクトリアミドまたは
テトラヒドロフランの存在下に該有機ハライドま
たはジアルキル硫酸と反応させ、ついで加水分解
を行うことによりそれぞれ一般式 または (式中、R1,R2およびR3は前記定義のとおり
であり、R6は前記R4またはR5と同じ基を表わ
す。) で示される光学活性体を得ることを特徴とする光
学活性α,α−二置換−β−ケトエステルの製造
方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3847083A JPS59163347A (ja) | 1983-03-08 | 1983-03-08 | 光学活性α,α−二置換−β−ケトエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3847083A JPS59163347A (ja) | 1983-03-08 | 1983-03-08 | 光学活性α,α−二置換−β−ケトエステルの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59163347A JPS59163347A (ja) | 1984-09-14 |
JPH0321013B2 true JPH0321013B2 (ja) | 1991-03-20 |
Family
ID=12526124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3847083A Granted JPS59163347A (ja) | 1983-03-08 | 1983-03-08 | 光学活性α,α−二置換−β−ケトエステルの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59163347A (ja) |
-
1983
- 1983-03-08 JP JP3847083A patent/JPS59163347A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS59163347A (ja) | 1984-09-14 |
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