JPH03130265A - 異性体混合物から異性体的に純粋な7‐クロルキナルジンを分離する方法 - Google Patents
異性体混合物から異性体的に純粋な7‐クロルキナルジンを分離する方法Info
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- JPH03130265A JPH03130265A JP2256758A JP25675890A JPH03130265A JP H03130265 A JPH03130265 A JP H03130265A JP 2256758 A JP2256758 A JP 2256758A JP 25675890 A JP25675890 A JP 25675890A JP H03130265 A JPH03130265 A JP H03130265A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
a、 産業上の利用分野
本発明は、例えば5−クロルキナルジン及び7−クロル
キナルジンの異性体温合物等の異性体温合物から7−ク
ロルキナルジンを分離する方法に関する。
キナルジンの異性体温合物等の異性体温合物から7−ク
ロルキナルジンを分離する方法に関する。
7−クロルキナルジンは、例えばヨーロッパ特許出願公
開219308号公報に記載のように医薬品を製造する
ための中間生成物として使用される。
開219308号公報に記載のように医薬品を製造する
ための中間生成物として使用される。
7−クロルキナルジンの製造方法は文献から公知である
。これらの方法は、1880年のスクラウプのキノリン
合成、及び1881年にドブナー及びミラーにより発見
された反応を変形した方法である。
。これらの方法は、1880年のスクラウプのキノリン
合成、及び1881年にドブナー及びミラーにより発見
された反応を変形した方法である。
次いで、7位置で置換されたキナルジンがメタアニリン
誘導体から合成される、すなわち所望の7−クロルキナ
ルジンが−クロルアニリンから合成サレる。3−クロル
ニトロベンゼン又は3−ニトロベンゼンスルホン酸のナ
トリウム塩を酸化剤として使用してアニリン誘導体が、
例えばクロトンアルデヒド等のアルデヒドを有する硫酸
又は塩酸に変換される。
誘導体から合成される、すなわち所望の7−クロルキナ
ルジンが−クロルアニリンから合成サレる。3−クロル
ニトロベンゼン又は3−ニトロベンゼンスルホン酸のナ
トリウム塩を酸化剤として使用してアニリン誘導体が、
例えばクロトンアルデヒド等のアルデヒドを有する硫酸
又は塩酸に変換される。
環化により主に5−クロルキナルジン及び7−クロルキ
ナルジンの異性体温合物が生成される。全収量及び異性
体比は使用硫酸の濃度により影響される。
ナルジンの異性体温合物が生成される。全収量及び異性
体比は使用硫酸の濃度により影響される。
硫酸濃度が低下すると7−異性体の割合が増加するが、
同時に5−異性体及び7−異性体の全収量は減少する。
同時に5−異性体及び7−異性体の全収量は減少する。
スパイビー及びフード(J、 Ches、 Soc、
26562662 (1949) ”)によれば、理論
量の約60%に相応する最適な全収量は60%硫酸によ
り得られる。この場合に異性体比は3:1 と7−異性
体の方にシフトされ。
26562662 (1949) ”)によれば、理論
量の約60%に相応する最適な全収量は60%硫酸によ
り得られる。この場合に異性体比は3:1 と7−異性
体の方にシフトされ。
生成物混合物は、文献に記載の種々異なる方法で分離す
ることができる。これらの方法には石油エーテルからの
晶出(小野9M、;轟、T、;日付、S、HChes。
ることができる。これらの方法には石油エーテルからの
晶出(小野9M、;轟、T、;日付、S、HChes。
Pharm、 Bull、□(2)463−470(1
986)) 、ピクリン酸塩への転移及び後続の結晶化
(スパイビー、A、M、。
986)) 、ピクリン酸塩への転移及び後続の結晶化
(スパイビー、A、M、。
フード、 F、H,S、 ;J、Chem、Soc、2
656−2662(1949))又は塩化水素酸塩−塩
化亜鉛−複合体としての7−クロルキナルジンの分離(
レイア、C,M、 HJ、org、Chem。
656−2662(1949))又は塩化水素酸塩−塩
化亜鉛−複合体としての7−クロルキナルジンの分離(
レイア、C,M、 HJ、org、Chem。
42(5)、911−913(1977))等がある。
小野等により記載の結晶化は、7−異性体の最大2/3
シか単離できない欠点を有する。残留物は5−異性体と
一緒に共融混合物を形成する。
シか単離できない欠点を有する。残留物は5−異性体と
一緒に共融混合物を形成する。
ピクリン酸塩による分離は、ピクリン酸の性質が原因で
技術的に見て適していない。
技術的に見て適していない。
試験により明らかになったように、塩化水素酸塩−塩化
亜鉛−複合体を生成することにより5−異性体から7−
異性体を満足いくように分離することはできず、従って
単離後に、生成物の中に亜鉛不純物と5=異性体とが残
留しているので医薬品の製造に更に使用することは適当
でない。
亜鉛−複合体を生成することにより5−異性体から7−
異性体を満足いくように分離することはできず、従って
単離後に、生成物の中に亜鉛不純物と5=異性体とが残
留しているので医薬品の製造に更に使用することは適当
でない。
これに加えて、塩化亜鉛による異性体分離の大規模技術
は環境汚染を引起こすおそれがある。***環境庁の規定
によると塩化亜鉛は第2群の危険物質に属する。従って
***では排水の中には亜鉛濃度が0.5mg/l を越
えてはならない。
は環境汚染を引起こすおそれがある。***環境庁の規定
によると塩化亜鉛は第2群の危険物質に属する。従って
***では排水の中には亜鉛濃度が0.5mg/l を越
えてはならない。
従って、塩化亜鉛による異性体分離の際に生ずる排水の
処理はコストかがかる。
処理はコストかがかる。
アルコールから遊離塩基を分別結晶することにより、酢
酸から塩化水素酸塩を分別結晶することにより、及びア
ルコールからシュウ酸塩又は過塩素酸塩を分別結晶する
ことにより異性体温合物を分離する試験が文献から公知
である。
酸から塩化水素酸塩を分別結晶することにより、及びア
ルコールからシュウ酸塩又は過塩素酸塩を分別結晶する
ことにより異性体温合物を分離する試験が文献から公知
である。
しかし総体的にこれらは満足のいくものではない、何故
ならば分離が完全でなく、更に塩基を遊離した後にも障
害となる望ましくない塩が生成物の中に依然含まれてい
る。
ならば分離が完全でなく、更に塩基を遊離した後にも障
害となる望ましくない塩が生成物の中に依然含まれてい
る。
理論的に可能な別の分離方法として精密による異性体の
分離がある。しかしこの方法は、沸点の差が小さすぎる
ので成功の見込みがない。
分離がある。しかしこの方法は、沸点の差が小さすぎる
ので成功の見込みがない。
C0発明が解決しようとする課題
本発明の課題は、例えば5−クロルキナルジン及び7−
クロルキナルジンの異性体温合物等の異性体温合物から
7−クロルキナルジンを分離する簡単で技術的に良好に
実施でき、薬学的作用物質を製造するのに適している高
度に純粋な生成物を高い収率で得ることを可能にする方
法を提供することにある。
クロルキナルジンの異性体温合物等の異性体温合物から
7−クロルキナルジンを分離する簡単で技術的に良好に
実施でき、薬学的作用物質を製造するのに適している高
度に純粋な生成物を高い収率で得ることを可能にする方
法を提供することにある。
d、 課題を解決するための手段
上記課題は特許請求の範囲第1項の特徴部分に記載の特
徴により解決される。
徴により解決される。
有利な実施例は、特許請求の範囲第2項ないし第1θ項
に記載されている。
に記載されている。
この場合に得られた粗生成物から高い純度の7−クロル
キナルジンをできるだけ小さいコストと高い収率で分離
するには、一方では5−クロルキナルジンをその他の望
ましくない副産物及び分解されなかった原料化合物と一
緒に分離できるが、しかし他方では薬学的生成物を製造
するために使用することを不可能にする新不純物が生成
物に中に入込むことのない分離方法が必要となる。
キナルジンをできるだけ小さいコストと高い収率で分離
するには、一方では5−クロルキナルジンをその他の望
ましくない副産物及び分解されなかった原料化合物と一
緒に分離できるが、しかし他方では薬学的生成物を製造
するために使用することを不可能にする新不純物が生成
物に中に入込むことのない分離方法が必要となる。
酒石酸を用いると反応混合物から7−クロルキナルジン
を非常に良好に分離することができるだけでなく、合成
反応により粗生成物の中に含まれる副産物及び残留物か
ら7−クロルキナルジンを非常に良好に分離することが
できるという予測外の事実が発見された。その他の天然
のカルボン酸、例えば酢酸又はシェラ酸等による塩生成
では分離は満足いくようにはできないのに対して、酒石
酸を用いると異性体温合物の中に含まれる7−クロルキ
ナルジンの約75ないし99%を分離して、99%まで
の純度で塩基として遊離することができる。
を非常に良好に分離することができるだけでなく、合成
反応により粗生成物の中に含まれる副産物及び残留物か
ら7−クロルキナルジンを非常に良好に分離することが
できるという予測外の事実が発見された。その他の天然
のカルボン酸、例えば酢酸又はシェラ酸等による塩生成
では分離は満足いくようにはできないのに対して、酒石
酸を用いると異性体温合物の中に含まれる7−クロルキ
ナルジンの約75ないし99%を分離して、99%まで
の純度で塩基として遊離することができる。
従ワて、この発見された方法により、スクラウブの合成
で生成される7−クロルキナルジンの90%までを異性
体温合物から分離することができる。
で生成される7−クロルキナルジンの90%までを異性
体温合物から分離することができる。
本方法を実施するために、スクラウブの合成から得られ
た粗生成物を、有利にはアセトン等の有機溶媒の中に吸
収させる。溶媒としてはアルコール、ケトン及びエーテ
ルの他に、例えばアセトン、エタノール又は酢酸エチル
等水と混合できない溶媒があり、しかし例えばトルエン
又はクロロフォルム等水と混合できる溶媒もある。
た粗生成物を、有利にはアセトン等の有機溶媒の中に吸
収させる。溶媒としてはアルコール、ケトン及びエーテ
ルの他に、例えばアセトン、エタノール又は酢酸エチル
等水と混合できない溶媒があり、しかし例えばトルエン
又はクロロフォルム等水と混合できる溶媒もある。
製造された0、5ないし1.5モルのクロルキナルジン
溶液から、不溶性残留物が分離される。このようにして
得られた溶液に、溶解された異性体温合物を反応溶液に
添加すると、l:5有利には1:1.2であるクロルキ
ナルジン対酒石酸の比が形成されるように、攪拌しなが
ら水性酒石酸溶液を滴下する。この添加は室温でも、還
流条件下でも行うことができる0通常は約50から80
℃、有利には55から70℃の温度で滴下される0次い
で溶液を徐々に冷却すると、より低い温度で処理した場
合に比して容品に分離することができる沈澱物が形成さ
れる。
溶液から、不溶性残留物が分離される。このようにして
得られた溶液に、溶解された異性体温合物を反応溶液に
添加すると、l:5有利には1:1.2であるクロルキ
ナルジン対酒石酸の比が形成されるように、攪拌しなが
ら水性酒石酸溶液を滴下する。この添加は室温でも、還
流条件下でも行うことができる0通常は約50から80
℃、有利には55から70℃の温度で滴下される0次い
で溶液を徐々に冷却すると、より低い温度で処理した場
合に比して容品に分離することができる沈澱物が形成さ
れる。
50℃より低い温度に冷却すると7−クロルキナルジン
酒石酸は白色の沈澱物として沈澱する0例えば沈降法、
濾過法又は遠心法等の公知の方法により分離され溶媒に
より洗浄された酒石酸は次いで公知の方法で塩基に転移
される。20から25℃に冷却した後に、沈澱した7−
クロルキナルジンを濾過することができる。得られた生
成物は水に中性に洗浄される。この生成物は99%まで
の7−クロルキナルジン酒石酸を有する。
酒石酸は白色の沈澱物として沈澱する0例えば沈降法、
濾過法又は遠心法等の公知の方法により分離され溶媒に
より洗浄された酒石酸は次いで公知の方法で塩基に転移
される。20から25℃に冷却した後に、沈澱した7−
クロルキナルジンを濾過することができる。得られた生
成物は水に中性に洗浄される。この生成物は99%まで
の7−クロルキナルジン酒石酸を有する。
この異性体分離は、ブドウ酸塩を用いても、酒石酸の純
粋な左右対称体を用いても行うことがでるが、経済的理
由からしく+)−酒石酸が用いられる。
粋な左右対称体を用いても行うことがでるが、経済的理
由からしく+)−酒石酸が用いられる。
他の化学的に類僚の酸は分離には適していない、何故な
らば対応する7−クロルキナルジン塩は、その高い溶解
性に起因して沈澱しないか、又は酸自体がほとんど溶解
せず、従って塩が形成されないからである。
らば対応する7−クロルキナルジン塩は、その高い溶解
性に起因して沈澱しないか、又は酸自体がほとんど溶解
せず、従って塩が形成されないからである。
e、 実施例
次に本発明を実施例に基づき詳しく説明する。
7−クロルキナルジンの製造
クロルアニリン183.7gと3−クロルニトロベンゼ
ン88.2gとを攪拌しながら64%硫酸489vl
に加える。混合物は110“Cに加熱される。クロトン
アルデヒド168.2gを3時間以内に還流しながら滴
下する。
ン88.2gとを攪拌しながら64%硫酸489vl
に加える。混合物は110“Cに加熱される。クロトン
アルデヒド168.2gを3時間以内に還流しながら滴
下する。
反応は軽度の発熱反応である0反応混合物の温度は還流
の際に連続的に105°Cまで低下する。混合物を更に
4時間にわたり還流温度下で攪拌する。
の際に連続的に105°Cまで低下する。混合物を更に
4時間にわたり還流温度下で攪拌する。
反応混合物温度は再び還流において1時間後に105°
Cから110°Cに上昇し、110℃に保持される。そ
の後に混合物は30°Cないし40°Cに冷却される。
Cから110°Cに上昇し、110℃に保持される。そ
の後に混合物は30°Cないし40°Cに冷却される。
水250m1 が添加されpi値が25%アンモニア水
781n+1 により9に調整される。
781n+1 により9に調整される。
約40°Cに冷却した後にクロロフォルム250m1
と攪拌し、クロロフォルム層を分離し、再びクロロフォ
ルム200m1 と攪拌する。−緒にされたクロロフ
ォルム溶液から溶媒をまず初めに通常圧力で蒸留する。
と攪拌し、クロロフォルム層を分離し、再びクロロフォ
ルム200m1 と攪拌する。−緒にされたクロロフ
ォルム溶液から溶媒をまず初めに通常圧力で蒸留する。
最後に残留溶媒を、圧力を低下して除去する。その後に
生成物を140°Cないし185°Cにおイテ、約20
hPa テ160°Cから240’Cノ浴槽温度におい
て蒸留する。
生成物を140°Cないし185°Cにおイテ、約20
hPa テ160°Cから240’Cノ浴槽温度におい
て蒸留する。
溶媒を蒸留除去したあとに350gの粗生成物が得られ
、蒸留後に267g及び残留物78gが得ら、れる。
、蒸留後に267g及び残留物78gが得ら、れる。
留出物は半固体であり、黄色ないし赤色である。
留出物267gの中に5−クロルキナルジン?4.2.
及び7−クロルキナルジン161.8gが含まれている
。これは理論量の66.4%にあたる全収量と、理論量
の45.5%の7−クロルキナルジン収量に相応する。
及び7−クロルキナルジン161.8gが含まれている
。これは理論量の66.4%にあたる全収量と、理論量
の45.5%の7−クロルキナルジン収量に相応する。
7−クロルキナルジンの単離
a)
L(+)酒石酸160gを水890mIn(7)中に溶
解する。
解する。
前述の例からの留出物265gをアセトン1.1181
111(890g)の中に溶解する。この溶液を濾過し
30m1n以内に、60℃に加熱された酒石酸溶液に攪
拌しながら添加する。添加の際に温度は一定に保持する
。
111(890g)の中に溶解する。この溶液を濾過し
30m1n以内に、60℃に加熱された酒石酸溶液に攪
拌しながら添加する。添加の際に温度は一定に保持する
。
次いで反応混合物を徐々に冷却する。約50″Cにおい
て7−クロルキナルジン酒石酸塩は白色沈澱物ととして
沈澱する。
て7−クロルキナルジン酒石酸塩は白色沈澱物ととして
沈澱する。
この混合物を18゛cに冷却し、吸収し、15から18
°Cのアセトン1000a+1で洗浄し、攪拌し、再度
洗浄する。真空の中で50℃で乾燥すると白色酒石酸3
00gが得られる。
°Cのアセトン1000a+1で洗浄し、攪拌し、再度
洗浄する。真空の中で50℃で乾燥すると白色酒石酸3
00gが得られる。
得られた7−クロルキナルジン酒石酸275gを水12
00m1で懸濁する。攪拌しながら50%力性ソーダ溶
液94−1を、40゛cの温度を越えないように緩慢に
滴下する。 pH値を9に調整した後に20ないし25
°Cに冷却する。その際に7−クロルキナルジンが凝結
する。沈澱した生成物を吸収し、水約10100Oで中
性に洗浄し、真空の中で50”Cで乾燥する。このよう
にして99%7−クロルキナルジン140gが得られる
。
00m1で懸濁する。攪拌しながら50%力性ソーダ溶
液94−1を、40゛cの温度を越えないように緩慢に
滴下する。 pH値を9に調整した後に20ないし25
°Cに冷却する。その際に7−クロルキナルジンが凝結
する。沈澱した生成物を吸収し、水約10100Oで中
性に洗浄し、真空の中で50”Cで乾燥する。このよう
にして99%7−クロルキナルジン140gが得られる
。
アセトンを含有する濾液からアセトンを蒸留する。油性
で暗色の生成物が凝離し、この生成物は少[j c7)
りo o 7オルムで吸収される。このクロロフォル
ム溶液は5−クロルキナルジンを最大60%、性成され
た7−クロルキナルジンを10ないし15%、3−クロ
ルアニリンから成る前留出物、3−クロルニトロベンゼ
ン及び多数のその他の化合物を含む。
で暗色の生成物が凝離し、この生成物は少[j c7)
りo o 7オルムで吸収される。このクロロフォル
ム溶液は5−クロルキナルジンを最大60%、性成され
た7−クロルキナルジンを10ないし15%、3−クロ
ルアニリンから成る前留出物、3−クロルニトロベンゼ
ン及び多数のその他の化合物を含む。
7−クロルキナルジン酒石酸の分解から生成される水性
溶液は酒石酸の2ナトリウム塩を含み、塩酸による酸化
後に次の分離処理のために使用する。
溶液は酒石酸の2ナトリウム塩を含み、塩酸による酸化
後に次の分離処理のために使用する。
(ほか2名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)異性体混合物から異性体的に純粋な7−クロルキナ
ルジンを単離する方法において、酒石酸塩の中に水性酒
石酸溶液を添加することにより有機性溶媒7−クロルキ
ナルジンの中に異性体混合物を吸収させた後に、析出す
る結晶を分離し、7−クロルキナルジンをカ性アルカリ
溶液により単離することを特徴とする異性体混合物から
異性体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方法
。 2)水性酒石酸溶液を添加して反応混合物の酒石酸対異
性対混合物のモル比を1:1から5:1にすることを特
徴とする特許請求の範囲第1項記載の異性体混合物から
異性体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方法
。 3)水性酒石酸溶液を添加して反応混合物の酒石酸対異
性対混合物のモル比を1.1:1から2.5:1にする
ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の異性体混
合物から異性体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離
する方法。 4)有機性溶媒として、水と混合することができる溶液
を使用することを特徴とする特許請求の範囲第1項ない
し第3項のうちのいずれか1項記載の異性体混合物から
異性体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方法
。 5)有機性溶媒として、水と混合することができない溶
液を使用することを特徴とする特許請求の範囲第1項な
いし第3項のうちのいずれか1項記載の異性体混合物か
ら異性体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方
法。 6)有機性溶媒として、エタノール又は酢酸エチルを使
用することを特徴とする特許請求の範囲第1項ないし第
4項のうちのいずれか1項記載の異性体混合物から異性
体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方法。 7)有機性溶媒として、トルエン溶媒を使用することを
特徴とする特許請求の範囲第1項から第3項のうちのい
ずれか1項又は第5項に記載の異性体混合物から異性体
的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方法。 8)溶媒として、アセトン群のケトン、メチルエチルケ
トン又はメチルiブチルケトンを使用することを特徴と
する特許請求の範囲第1項から第5項のうちのいずれか
1項記載の異性体混合物から異性体的に純粋な7−クロ
ルキナルジンを分離する方法。 9)室温ないし還流条件の温度領域で水性酒石酸溶液の
添加を行うことを特徴とする特許請求の範囲第1項から
第8項のうちのいずれか1項記載の異性体温合物から異
性体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方法。 10)50ないし80℃の温度領域で水性酒石酸溶液の
添加を行うことを特徴とする特許請求の範囲第1項ない
し第8項のうちのいずれか1項記載の異性体混合物から
異性体的に純粋な7−クロルキナルジンを分離する方法
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3932136.3 | 1989-09-27 | ||
DE3932136A DE3932136C1 (ja) | 1989-09-27 | 1989-09-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03130265A true JPH03130265A (ja) | 1991-06-04 |
JP3032775B2 JP3032775B2 (ja) | 2000-04-17 |
Family
ID=6390240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2256758A Expired - Lifetime JP3032775B2 (ja) | 1989-09-27 | 1990-09-26 | 異性体混合物から異性体的に純粋な7‐クロルキナルジンを分離する方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5066806A (ja) |
JP (1) | JP3032775B2 (ja) |
DE (1) | DE3932136C1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108822033B (zh) * | 2018-06-10 | 2021-08-10 | 马海红 | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3546016A1 (de) * | 1985-12-24 | 1987-06-25 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von in 1-stellung durch aromatische oder heterocyclische reste substituierten alkanolen |
-
1989
- 1989-09-27 DE DE3932136A patent/DE3932136C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-13 US US07/566,961 patent/US5066806A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-26 JP JP2256758A patent/JP3032775B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3032775B2 (ja) | 2000-04-17 |
US5066806A (en) | 1991-11-19 |
DE3932136C1 (ja) | 1991-03-21 |
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