JPH02264716A

JPH02264716A - トラニラスト水溶液製剤

Info

Publication number: JPH02264716A
Application number: JP1085521A
Authority: JP
Inventors: Tokihiko Yamamoto; 山本　時彦; Yasuhei Shibazaki; 芝崎　泰平; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Ryoji Yamamoto; 亮治山本; Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Nitten Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Nitten Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-04-04
Filing date: 1989-04-04
Publication date: 1990-10-29
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: EP0391002A3; ATE103808T1; NO894602L; DE68914438D1; DK555089D0; HK1003780A1; EP0391002B1; KR940002660B1; AU4438489A; CA2003190C; NO176346B; NO894602D0; ES2063146T3; CA2003190A1; DE68914438T2; FI95773B; FI895492A0; KR900015722A; FI95773C; NO176346C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は点眼液、点鼻液あるいは注射液などとして有用
なトラニラスト水溶液製剤に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明はトラニラストまたはそ
の薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピ
ロリドンおよび）ＨＬＢ　１０−１６の非イオン性界面
活性剤または両性界面活性剤を含有してなる水溶液製剤
に関するものである。

従来の技術式で表されるトラニラスト　（３，４−ジメトキシシンナ
モイルアンドラニル酸）はアレルギー反応によるケミカ
ルメデイエータ−遊離抑制作用を有し、アレルギーに起
因する疾患の治療剤として有用であることが知られてい
る（特公昭５６−４０７１０号公報）。

トラニラストはアレルギー性気管支喘息、アレルギー性
鼻炎等の治療剤として経口剤がすでに用いられているが
、近年増加の傾向にある花粉症等の治療剤として点鼻剤
、点眼剤など−・の適用が期待されている。

発明が解決しようとする問題点トラニラストをアレルギー性鼻炎あるいはアレルギー性
眼疾患の治療に点鼻液や点眼液などの液剤として投与す
る場合、一般に、１〜１０ｍｇ／−の濃度が必要とされ
ている。

しかしながら、本化合物は芳香族アミドカルボン酸誘導
体で水にきわめて溶けにくく、ナトリウム塩あるいはカ
リウム塩などのアルカリ金属塩としてもなお難溶の化合
物であり、希望とする濃度の水溶液を調製するのはきわ
めて困難であった。

問題を解決するための手段本発明者らの一部の者は先に、トラニラストに対し４倍
量以上、好ましくは６倍量のポリビニルピロリドンを溶
解補助剤として用い、必要に応じ塩基性物質を加えるこ
とにより澄明なトラニラストの水溶液製剤が得られるこ
とを見出し、特許出願を行った（特願昭６３−１２２６
９８号）。

しかしながら、上記発明の水溶液製剤は必ずしも満足で
きるものではなかった。

すなわち、点眼剤、点鼻剤あるいは注射剤等の水溶液製
剤の調製には、一般にｐＨを調整するための緩衝剤、浸
透圧を調整するための等張化剤のほか、安定化剤、保存
剤などを必要とするが、上記発明の水溶液製剤は、ある
種の添加剤を加えた場合澄明な水溶液製剤とならなかっ
た。例えば、保存剤として塩化ベンザルコニウムあるい
は塩化ベンゼトニウムなどの四級アンモニウム塩を用い
た場合、不溶物が析出し、これはポリビニルピロリドン
を増量しても溶解できない。

また、等張化剤として塩化ナトリウムを使用した場合、
調整時は澄明な溶液となるが２週間程度保存すると不溶
物が析出する。

塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは他の保存
剤に比べきわめて低濃度で効果を発揮できることから点
眼剤などにおいては最もよく使用されるものであるが、
上に述べたような理由により上記発明の水溶液製剤にお
いては使用ができなかった。

本発明者らは、このような問題点を解決すべく、種々の
水溶液を検討した結果、ポリビニルピロリドン、塩基性
物質およびある種の界面活性剤とを含む水溶液がその目
的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明はトラニラストまたはその薬理学的に
許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよ
びＨＬＢ　１０〜１６の非イオン性界面活性剤または両
性界面活性剤とを含有してなる水溶液製剤を提供するも
のである。

本発明者らはトラニラストまたはその薬理学的に許容さ
れる塩の各種水溶液への溶解性について種々検討した結
果、ポリビニルピロリドンと塩基性物質を含む水溶液が
高い溶解性を示し、しかもこれに）ＩＬＢ　１０〜１６
の非イオン性界面活性剤または両性界面活性剤を添加す
ることにより溶解性が飛躍的に向上し、保存剤として四
級アンモニウム塩を添加した場合でも澄明で安定な水溶
液製剤とすることができ、また、ポリビニルピロリドン
を減量することも可能であることを見出した。

また、トラニラストのポリビニルピロリドン水溶液を点
眼剤、点鼻剤、注射剤などの水溶液製剤に調製する場合
、前に述べたようにそれぞれの用途に応じたｐＨに調整
する必要があるが、ポリビニルピロリドンはその水溶液
のｐＨが３．５〜３．７　と弱酸性を示すため（日本薬
局方）、例えトラニラストの塩を用いた場合でもポリビ
ニルピロリドンの酸性を中和するに相当する量の塩基性
物質を加える必要があることを見出した。

さらに、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリ
ドンと界面活性剤の混合物の水溶液に対するトラニラス
トの溶解性はｐＨにより変動し、中性あるいは弱アルカ
リ性の場合量も高い溶解性を示すことを見出した。概ね
ｐＨ６，５〜８□５の範囲内で良好な溶解性と安定性を
示すことから、本発明の水溶液製剤においても、ｐＨ６
，５〜８．５　に調製されている事が好ましい。この溶
性は涙液のｐＨ（ｐＨ８，２）、鼻腔内液のｐａｌ　（
ｐＨ５，５〜６．５）あるいは血液のｐＨ（ｐＨ７，４
）とほぼ同じであり、点眼液、点鼻液あるいは注射液と
して適用するに好適なものである。

本発明の水溶液製剤はこのような知見に基づいて完成し
たものである。

本発明の水溶液製剤は上述したようにトラニラストまた
はその薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニ
ルピロリドンおよびＨＬＢ　１０〜１６の非イオン性界
面活性剤または両性界面活性剤を含有してなる水溶液製
剤であり、点眼液、点鼻液あるいは注射液などを調製す
る際、通常の液剤の調製に用いられる添加剤で、トラニ
ラストに影響を与えないものであればいかなるものも自
由に添加できるという利点を有するものであり、きわめ
て安定で且つ澄明という特徴を有するものである。

このように、本発明の水溶液製剤は点眼液、点鼻液など
の外用液剤や注射剤などの水溶液製剤としてきわめて有
用な水溶液製剤である。

本発明の水溶液製剤に用いられるポリビニルピロリドン
としては、平均分子量約２５．０００〜４０．０００、
好ましくは約２５．０００のものがあげられる。

ＨＬＢ　１０〜１６の非イオン性界面活性剤としては、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート、モノパルミテート、モノ
ラウレート等があげられ、両性界面活性剤としてはラウ
リルジメチルアミノ酢酸ベクイン、ラウリルジメチルア
ミンオキサイド、ラウリル力ルボキシメチルヒドロキシ
エチルイミグゾリニウムベタイン等があげられる。この
ような界面活性剤の中では非イオン性界面活性剤の方が
低濃度で効果を発揮することから好ましいが、その中で
もポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート　（ポ
リソルベート８０）が最も好ましい。

これらの界面活性剤は少量の方が好ましく、特に点眼剤
に適用する場合、角膜への影響を考慮してできるだけ低
濃度にする方がよい。通常、非イオン性界面活性剤の場
合、０．０２５〜０．０７５％、両性界面活性剤の場合
０．０７５〜０．１％程度の濃度があれば充分である。

本発明の水溶液のｐＨ調整は塩基性物質または緩衝剤の
添加量を調節することによって行うが、緩衝剤としての
作用も有する塩基性物質の場合、単独に配合しても他の
緩衝剤と複合的に配合してもよい。

塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、リン酸三ナト
リウム、ホウ砂、クエン酸ナトリウムなどのような塩基
あるいは弱酸のアルカリ金属塩があげられる。中でもリ
ン酸三ナトリウム、ホウ砂などが緩衝剤としての作用効
果も発揮され、水溶液の安定性も良好で好ましい。

緩衝剤としては通常の製剤学において使用される酢酸、
リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸およびこれらの塩を
あげることができる。

点眼液に適用する場合、塩基性物質または緩衝剤として
ホウ砂を用い、更に別の緩衝剤としてホウ酸を用いる組
み合せが最も好ましい。

本発明の水溶液製剤を点眼剤、点鼻剤あるいは注射剤な
どに調製する場合、それぞれの製剤に最も好適な等張化
剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などのような
添加剤が添加される。これらの添加剤は通常の製剤掌上
使用されるもので、トラニラストに影響を与えないもの
であればいかなるものも（吏用することができる。

等張化剤としては、９ｊえばリン酸ナトリウムなどのよ
うな塩類、ブドウ糖などのような糖類、グリセリン、ソ
ルビトール、ポリエチレングリコールなどのようなアル
コール類をあげることができる。

安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム、縮合リン酸す）　ＩＪウムなどのようなキレー
ト剤をあげることができる。

保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、フェ
ノール、クレゾール、クロロクレゾールなどのようなフ
ェノール類、クロロクレゾール、フェニルエチルアルコ
ール、プロピレングリコールなどのようなアルコール類
、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどのよ
うな四級アルモニウム塩、安息香酸、サリチル酸、ソル
ビン酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸などのような酸類および
それらの塩類などをあげることができる。

酸化防止剤としては、水性液剤の抗酸化剤として用いら
れる亜硫酸す）　ＩＪウム、亜硫酸水素ナトリウム、チ
オ硫酸ナトリウム、ロンガリット、アスコルビン酸など
をあげることができる。

粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなど
をあげることができる。

このような添加剤は必要に応じ、通常の製剤において使
用される範囲内において配合することができる。

本発明の水溶液製剤は、有効成分のトラニラストを約０
．１〜２％含有させることができ、きわめて安定で室温
遮光下で約４週間保存後も含量の変化は３忍められない
。

また、ｐＨおよび浸透圧において調製後と室温遮光下１
週間保存後に全く変化は認められず、液状観察において
、室温遮光下２ケ月保存後も浮遊物、沈澱物、結晶など
の析出、白濁化などは全く認められない。

本発明の水溶液製剤の調製は、液剤の調製に一般的に用
いられる方法に従い行うことができる。

製剤の種類により多少異なるが、概ね以下のようにして
行われる。

すなわち、トラニラストまたはその薬理学的に許容され
る塩および塩基性物質を界面活性剤を溶解した適量の精
製水に加熱溶解し、これにポリビニルピロリドンを加え
、次いで必要に応じ、保存剤、安定化剤、緩衝剤、等張
化剤などを加えて完全に溶解させて製造する。

実施例本発明の内容を以下の実験例および実施例により更に詳
細に説明する。なお、本発明の水溶液製剤は各実施例に
記載された処方に限定されるものではない。

実験例　ｌ溶解性試験（１）トラニラス）　（０，５ｍｇ／ｍｊ２）の各種水溶液に
対する溶解性試験を行った。結果は以下の通りであった
。

表中ＰＶＡはポリビニルアルコール、ＰＧはプロピレン
グリコール、ＰＧεはポリオキシエチレングリコール、
ＰＶＰはポリビニルピロリドンを示す。

結果から明らかなように、塩基性物質とポリビニルピロ
リドンを含む水溶液の場合良好な溶解性を示し、特にポ
リビニルピロリドン３％（トラニラストに対し６倍量）
の水溶液の場合、２ケ月保存後も結晶の析出が認められ
なかった実験例　２添加剤添加による影響実験例１で良好な溶解性を示したトラニラスト０．５％
、ホウ砂０．３５％、ポリビニルピロリドン（Ｋ２Ｓ）
３％の水溶液に各種の添加剤を添加した場合の溶解性の
変化について試験を行った。結果は以下の通りであった
。

第２表また、保存剤として塩化ベンザルコニウムと同じ四級ア
ンモニウム塩の塩化ベンゼトニウムを用いた場合も同様
であった。

添加剤として保存剤の塩化ベンザルコニウム、等張化剤
の塩化ナトリウムを添加すると不溶物が析出し、これは
ポリビニルピロリドンを増量しても溶解できなかった。

実験例　３界面活性剤添加による効果実験例２で確認された四級アンモニウム添加による不溶
物析出に対する界面活性剤の影響について下記のような
試験を行った。

トラニラスト０．５％、ホウ砂０．３５％、ポリビニル
ピロリドン（Ｋ−２５）　３．０％の水溶液に界面活性
剤０．０１％、０．０２５％、０．０５％、０．０７５
％または０．１％をそれぞれ添加した水溶液に保存剤と
して塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウム０
．０１％を添加して不溶物析出の有無を観測した。

調製時、保存後３日および７日に観測を行い、不溶物の
析出が認められたものを（＋）、確認できなかったもの
を（−）とした。結果は以下の通りであった。

第３表保存剤：塩化ベンザルコニウム第３表（＊印は界面活性剤自体の結晶析出）２　保存剤：塩化ペンゼトニウムビニルピロリドン（ＰＩ／Ｐ）Ｋ−２５４％、５％、６
％を加えて加熱還流撹拌した液およびそれぞれに対し、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を結晶が溶解する直前
まで加えた液の溶解性を観察し、冷後０．４５μｍのメ
ンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を３日間放置して析
出物の有無を観察した。結果は第４表−Ｉの通りであっ
た。

非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤では非イオン性
界面活性剤の方が低濃度で効果があった。

実験例　４溶解性試験（２）トラニラストナトリウム塩の各種ポリビニルピロリドン
水溶液に対する溶解性の試験を以下のようにして行った
。

（１）トラニラストナトリウム塩１％の水溶液にポリポ
リビニルピロリドンのみの水溶液はポリビニルピロリド
ンを増量してもトラニラストナトリウム塩を完全には溶
解できず、ろ過後も放置により不溶物が析出した。これ
に対し、水酸化ナトリウムを添加したものは溶解性が向
上し、安定で澄明な水溶液が製造できた。

また、ポリビニルピロリドンを増加するに従ってｐＨが
低下することが確認された。

（２）　　次にポリビニルピロリドンと界面活性剤とを
含む水溶液に対するトラニラストナトリウム塩の溶解性
試験を行った。

ポリンルベー）８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）　０．０５
％水溶液にポリｅ　ニルヒｏ　！ｊ　）’　ン（ＰｖＰ
）Ｋ−２５１％、１．５％、２％、２．５％または３％
をそれぞれ添加し、これにトラニラストナトリウム塩０
．５％を加えて加熱撹拌した液およびそれぞれに対し、
０．０５Ｎ水酸化ナトＩ）ラム水溶液を結晶溶解直前ま
で加えた液の溶解性を観察し、冷機０．４５μｍメンブ
ランフィルタ−でろ過し、ろ液を３日間放置して析出物
の有無を観察した。

結果は第４表−２の通りであった。

箪４表界面活性剤（ポリソルベート８０）の添加によりポリビ
ニルピロリドンの添加量を減量できるが、少なくともト
ラニラストに対し３倍量程度は必要であることが確認さ
れた。

（３）　　次に界面活性剤の添加量について検討を行っ
た。

ポリソルベー）　８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）　０．０
０５％、０．０１％０、０１５％、　０．０２％、０．
０２５％、　０．０３％、０．０３５％、０．０４％、
０．０４５％または０．０５％をそれぞれ添加したポリ
ビニルピロリドン（ｐｖｐ）に−２５１，５％水溶液に
トラニラストナトリウム塩０．５％を加え、更に０．０
５Ｎ−水酸化ナトリウムを溶解直前まで加えて０．４５
μｍメンブランフィルタ−でろ過後、室温下で３日間放
置した。結果は第４表−３に示す通りであった。

第４表−３ポリソルベート８０を０．０５％から０．００５％まで
変動しても溶解性および安定性に対する効果はほとんど
変わらなかった。

実施例　１トラニラスト０．２５％点眼液処　　方トラニラスト　　　　　　　　　　　　０．２５％ホウ
酸　　　　　　　　　　　　１．５％ホウ砂　　　　　
　　　　　　　　０．６％ポリビニルピロリドン（Ｋ−
２５）　　　　　１．５％ポリソルベート８０　　　　
　　　　　０．０５％塩化ベンザルコニウム　　　　　
　０．００５％エデト酸ナトリウム　　　　　　　　０
．旧％滅菌精製水　　　　　　　　　　　適　量トラニ
ラスト０．２５ｇ、ホウ砂０．１８ｇおよびポリソルベ
ート８００．０５ｇを滅菌精製水約５０ｍＡに加え、６
０〜８０℃で加熱溶解し、これにポリビニルピロリドン
（Ｋ−２５）　１．５　ｇを加え、さらにホウ酸１．５
ｇ。

ホウ砂屹り２ｇ１塩化ベンザルコニウム０．００５ｇお
よびエデト酸す）　ＩＪウム０．０１ｇを加えた後滅菌
精製水を加えて全量を１００ｍ１にし、ｐＨ７，４、浸
透圧比：約１．０のトラニラス）０．２５％点眼液を得
た。

実施例　２トラニラスト０．５％点眼液処　　方トラニラスト　　　　　　　　　　　０．５％ホウ酸　
　　　　　　　　　　　　１．３％ホウ砂　　　　　　
　　　　　　　０．７５％ポリビニルピロリドン（Ｋ−
２５）　　　　　３％ポリソルベー）８０　　　　　　
　　　０．０５％塩化ベンザルコニウム０．００５％エデト酸ナトリウム　　　　　　　　０．０１％滅菌精
製水　　　　　　　　　　　適　遣トラニラスト０．５
ｇ、ホウ砂０．３５ｇおよびポリソルベー）８００．０
５ｇを滅菌精製水約５０ｍ１に加え、６０〜８０℃で加
熱溶解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）　
３．０　ｇを加え、さらにホウ酸１．３ｇ。

ホウ砂０．４ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００５　ｇ
およびエデト酸す）　リウムＯ，０１ｇを加えた後滅菌
精製水を加えて全量を１００ｍｊにし、ｐＨ７，４、浸
透圧比：約１．０のトラニラスト０，５％点眼液を得た
。

実施例　３トラニラスト１％点眼液処　　方トラニラスト　　　　　　　　　　　１％ホウ酸　　　
　　　　　　　　　　０．９％ホウ砂　　　　　　　　
　　　　　０．９％ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）
　　　　　６％ポリソルベー）　８０　　　　　　　　
　０．０５％塩化ペンデルコニ’７　ム０．００５％エ
デト酸ナトリウム　　　　　　　　０．０１％滅菌精製
水　　　　　　　　　　　適　量トラニラスト１．Ｏｇ
、ホウ砂０．７ｇおよびポリソルベート８００．０５ｇ
を滅菌精製水約５０ａ＋ｊ！に加え、６０〜８０℃で加
熱溶解し、これにポリビニルピロリドン・（Ｋ−２５）
　６．０　ｇを加え、さらにホウ酸０．９ｇ。

ホウ砂０．２ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００５ｇお
よびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えた後滅菌精製
水を加えて全量を１００ｍ１にし、ｐＨ７，４、浸透圧
比：約１．０のトラニラスト１％点眼液を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩
、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１０
〜１６の非イオン性界面活性剤または両性界面活性剤を
含有してなる水溶液製剤。
（２）非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートを含有する請求項第１項記載
の水溶液製剤。
（３）塩基性物質がホウ砂またはリン酸三ナトリウムで
ある請求項第１項記載の水溶液製剤。
（４）ｐＨ６．５〜８．５に調整されていることを特徴
とする請求項第１項記載の水溶液製剤。