JPH0195795A - 2−チオフエン酢酸の製造方法 - Google Patents
2−チオフエン酢酸の製造方法Info
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- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、2−チオフェン酢酸の製造方法に関する。さ
らに詳しくは、ニトリラーゼ活性を有する微生物により
、2−チオフェンアセトニトリルを2−チオフェン酢酸
に転化させ、これを採取することからなる2−チオフェ
ン酢酸の製造方法に関するものである。
らに詳しくは、ニトリラーゼ活性を有する微生物により
、2−チオフェンアセトニトリルを2−チオフェン酢酸
に転化させ、これを採取することからなる2−チオフェ
ン酢酸の製造方法に関するものである。
2−チオフェン酢酸は、主として合成セファロスポリン
系抗生物質の化学修飾剤等の医薬中間原料として有用で
ある。
系抗生物質の化学修飾剤等の医薬中間原料として有用で
ある。
(従来の技術)
2−チオフェン酢酸を製造する方法としては、下記に示
すような(11〜(5)の方法が知られている。
すような(11〜(5)の方法が知られている。
+11チオフエンをクロロメチル化した後、シアン化ア
ルカリと反応させて2−チオフェンアセトニトリルとし
、これを加水分解する方法。
ルカリと反応させて2−チオフェンアセトニトリルとし
、これを加水分解する方法。
(米国特許第2533084号公報)
(2)チオフェンをアセチル化してアセチルチオフエと
し、これをアンモニア水中、硫黄と共に加熱して2−チ
オフェンアセトアミドとし、さらに、これを加水分解す
る方法。
し、これをアンモニア水中、硫黄と共に加熱して2−チ
オフェンアセトアミドとし、さらに、これを加水分解す
る方法。
(***特許第832755号公報)
(3)チオフェンカルバルデヒドとホルムアルデヒドジ
メチルメルカプタール−8−オキシド(FAMSO)を
強塩基の存在下で反応させた後、これを加水分解する方
法。
メチルメルカプタール−8−オキシド(FAMSO)を
強塩基の存在下で反応させた後、これを加水分解する方
法。
(特開昭51−86458号公報、特開昭51−864
59号公@) (4)チオフェンとモノクロロ酢酸とを紫外線照射して
反応させる方法。
59号公@) (4)チオフェンとモノクロロ酢酸とを紫外線照射して
反応させる方法。
(特開昭53−46962号公報)
(5)チオフェンメタノールと一酸化炭素と水、アルコ
ール類もしくはフェノールとを、パラジウム触媒の存在
下に反応させる方法。
ール類もしくはフェノールとを、パラジウム触媒の存在
下に反応させる方法。
(特開昭59−76081号公報)
(発明が解決しようとする問題点)
(1)の方法では、第三工程である2−チオフェンアセ
トニトリルの加水分解を高温高圧下で行う必要がある。
トニトリルの加水分解を高温高圧下で行う必要がある。
また、収率が50〜60%と低く、生成する副生成物を
取り除く精製工程が煩雑となる。
取り除く精製工程が煩雑となる。
したがって、工業的実施には不利な技術である。
(2)の方法では、アセチル化の収率が40〜50%と
低く、また、第二工程の反応条件も、150℃位の加熱
を必要とし、工業的に有利な方法とは言えない。
低く、また、第二工程の反応条件も、150℃位の加熱
を必要とし、工業的に有利な方法とは言えない。
(3)の方法では、高価なFAMSOを大量に必要とす
る。また、操作も煩雑であるので、工業的に有利とは言
い難い。
る。また、操作も煩雑であるので、工業的に有利とは言
い難い。
(4)の方法は、紫外線照射が必要であるため設備がか
なりの重装備になること、また、収率が30〜40%と
低いため工業的に有利な方法とは言い難い。
なりの重装備になること、また、収率が30〜40%と
低いため工業的に有利な方法とは言い難い。
(5)の方法は、−酸化炭素圧100kg/cれ反応温
度100℃以上の高温高圧反応であり、しかも、高価な
触媒を必要とするため工業的実施に耐えうる技術とは言
えない。
度100℃以上の高温高圧反応であり、しかも、高価な
触媒を必要とするため工業的実施に耐えうる技術とは言
えない。
以上、(1)〜(5)の方法は、いずれも合成技術を使
ったものであり、高温高圧で反応を行う必要があり、総
じて低収率であるため、副生物を除くための精製工程が
煩雑であるという難点を有していると言える。
ったものであり、高温高圧で反応を行う必要があり、総
じて低収率であるため、副生物を除くための精製工程が
煩雑であるという難点を有していると言える。
(問題点を解決するための手段)
本発明者らは、上記の問題点を解決するため鋭意検討を
重ねた結果、常温常圧で、しかも、極めて効率のよい、
微生物の生化学的作用を利用する新規な製造方法を見出
した。すなわち、2−チオフェンアセトニトリルから微
生物の作用を用いて2−チオフェン酢酸を製造する方法
である。
重ねた結果、常温常圧で、しかも、極めて効率のよい、
微生物の生化学的作用を利用する新規な製造方法を見出
した。すなわち、2−チオフェンアセトニトリルから微
生物の作用を用いて2−チオフェン酢酸を製造する方法
である。
一般に、ニトリル基をカルボキシル基に変換する生化学
的作用、すなわち、酵素はニトリラーゼとして知られて
いる〔アーカイブス・バイオケミストリー・アンド・バ
イオフィジックス(Arch 。
的作用、すなわち、酵素はニトリラーゼとして知られて
いる〔アーカイブス・バイオケミストリー・アンド・バ
イオフィジックス(Arch 。
B iochem、 B 1ophys、 )第107
巻、62〜68頁(1964年)、または醗酵と工業、
第41巻、382〜388頁(1964年)〕。しかし
、チオフェン環を含むニトリル化合物を基質として、対
応するカルボン酸へ変換する反応は全く知られていない
。
巻、62〜68頁(1964年)、または醗酵と工業、
第41巻、382〜388頁(1964年)〕。しかし
、チオフェン環を含むニトリル化合物を基質として、対
応するカルボン酸へ変換する反応は全く知られていない
。
そこで、本発明者らは、2−チオフェンアセトニトリル
を2−チオフェン酢酸に変換する能力を持つ微生物を探
索し、該変換能力を持つ微生物を発見し、本発明を完成
するに至った。
を2−チオフェン酢酸に変換する能力を持つ微生物を探
索し、該変換能力を持つ微生物を発見し、本発明を完成
するに至った。
次に、本発明の実施方法について説明する。
■使用菌株
本発明で使用される微生物の具体例を挙げれば、下記の
群から選んだ属に属するものがある。
群から選んだ属に属するものがある。
コリネバクテリウム属、シュードモナス属、ロドコッカ
ス属、クロモバクテリウム属、ノカルデイア属、ピヒア
属1、サツカロミセス属、キャンデイダ属、ロドトルラ
属、ハンゼヌラ属、セファロスポリウム属、フザリウム
属、クンニヒハメラ属、セラトシステイス属、オーレオ
バシデイウム属 これらの属に関する具体的な菌株の例を挙げれば、コリ
ネバクテリウム エスピー FERMp−s931、シ
ュードモナス ベシキュラリスATCC11426、ロ
ドコッカス エスピーATCC19070、クロモバク
テリウム ビオラセウム ATCC553、ノカルデイ
ア グロベルラ ATCC21505、ピヒア ファリ
ノサ IFOO193、サツカロミセス セレビシェ
ATCC20252、キャンディダ トロピカリス A
TCC20247、ロドトルラ エスピー ATCC2
0254、ハンゼヌラ アノマラ IAM4213、セ
ファロスポリウム ボトロニ−I F05706、フザ
リウム ソラニIFO5977、クンニヒハメラ ブラ
ケスリーナ IAM6219、セラトシステイス ビシ
アエ IFO8662、オーレオバシデイウム プルラ
ンス IFO4464である。これらの菌株の菌学的性
質は公知である。
ス属、クロモバクテリウム属、ノカルデイア属、ピヒア
属1、サツカロミセス属、キャンデイダ属、ロドトルラ
属、ハンゼヌラ属、セファロスポリウム属、フザリウム
属、クンニヒハメラ属、セラトシステイス属、オーレオ
バシデイウム属 これらの属に関する具体的な菌株の例を挙げれば、コリ
ネバクテリウム エスピー FERMp−s931、シ
ュードモナス ベシキュラリスATCC11426、ロ
ドコッカス エスピーATCC19070、クロモバク
テリウム ビオラセウム ATCC553、ノカルデイ
ア グロベルラ ATCC21505、ピヒア ファリ
ノサ IFOO193、サツカロミセス セレビシェ
ATCC20252、キャンディダ トロピカリス A
TCC20247、ロドトルラ エスピー ATCC2
0254、ハンゼヌラ アノマラ IAM4213、セ
ファロスポリウム ボトロニ−I F05706、フザ
リウム ソラニIFO5977、クンニヒハメラ ブラ
ケスリーナ IAM6219、セラトシステイス ビシ
アエ IFO8662、オーレオバシデイウム プルラ
ンス IFO4464である。これらの菌株の菌学的性
質は公知である。
■反応方法
本発明における2−チオフェンアセトニトリルを2−チ
オフェン酢酸に変換する反応方法としては、具体的には
、前記微生物を2−チオフェンアセトニトリルあ存在下
に培養する方法と、微生物培養物、さらに、そこから集
めた菌体または菌体処理物(例えば、菌体の破砕物、菌
体の有機溶媒処理物、または菌体より分離抽出した酵素
)と2−チオフェンアセトニトリルとを接触させる方法
の二つの方法がある。
オフェン酢酸に変換する反応方法としては、具体的には
、前記微生物を2−チオフェンアセトニトリルあ存在下
に培養する方法と、微生物培養物、さらに、そこから集
めた菌体または菌体処理物(例えば、菌体の破砕物、菌
体の有機溶媒処理物、または菌体より分離抽出した酵素
)と2−チオフェンアセトニトリルとを接触させる方法
の二つの方法がある。
また、菌体、菌体処理物、または菌体から抽出された酵
素を公知の方法、例えば、セライト、アルギン酸カルシ
ウム、カラギーナン等により固定化した後、2−チオフ
ェンアセトニトリルと反応させてもよい。
素を公知の方法、例えば、セライト、アルギン酸カルシ
ウム、カラギーナン等により固定化した後、2−チオフ
ェンアセトニトリルと反応させてもよい。
■培養方法
本発明で使用される微生物の培養は、公知の方法に準じ
て行うことができる。使用する培地は、一般微生物の栄
養源として公知のものが利用でき、廃糖蜜、グルコース
、グリセリン、エタノール、シュークロース等の炭素源
、硫酸アンモニウムまたは尿素、塩化アンモニウム等の
窒素源、肉エキス、酵母エキス、麦芽エキス、ペプトン
等の有機栄養源、リン酸、マグネシウム、カリウム、鉄
、マンガン等の無機栄養源、ビタミン類を適宜組合わせ
て使用できる。、また、2−チオフェンアセトニトリル
から2−チオフェン酢酸への変換活性を促進する物質と
して、アセトニトリル、2−チオフェンアセトニトリル
等のシアノ化合物ヲ添加してもよい。培地のpHは5〜
10の範囲で選べばよく、培養温度は18〜38℃、好
ましくは25〜32℃の温度がよい。培養日数は1〜8
日の範囲で活性が最大になるまで培養すればよい。
て行うことができる。使用する培地は、一般微生物の栄
養源として公知のものが利用でき、廃糖蜜、グルコース
、グリセリン、エタノール、シュークロース等の炭素源
、硫酸アンモニウムまたは尿素、塩化アンモニウム等の
窒素源、肉エキス、酵母エキス、麦芽エキス、ペプトン
等の有機栄養源、リン酸、マグネシウム、カリウム、鉄
、マンガン等の無機栄養源、ビタミン類を適宜組合わせ
て使用できる。、また、2−チオフェンアセトニトリル
から2−チオフェン酢酸への変換活性を促進する物質と
して、アセトニトリル、2−チオフェンアセトニトリル
等のシアノ化合物ヲ添加してもよい。培地のpHは5〜
10の範囲で選べばよく、培養温度は18〜38℃、好
ましくは25〜32℃の温度がよい。培養日数は1〜8
日の範囲で活性が最大になるまで培養すればよい。
■反応条件
反応媒体としては、水、緩衝液等の水性媒体、あるいは
メタノール、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒
と水の混合物が使用できる。2−チオフェンアセトニト
リルの濃度ハ、0.01〜12.0重量%程度、好まし
くは0.5〜5.0重量%である。反応に菌体を使用す
る場合の菌体の濃度は、通常、0.2〜5重量%の範囲
でよい。反応温度は4〜50℃、好ましくは15〜32
℃、反応pHは4〜11、好ましくは6.0〜9.0が
よい。
メタノール、クロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒
と水の混合物が使用できる。2−チオフェンアセトニト
リルの濃度ハ、0.01〜12.0重量%程度、好まし
くは0.5〜5.0重量%である。反応に菌体を使用す
る場合の菌体の濃度は、通常、0.2〜5重量%の範囲
でよい。反応温度は4〜50℃、好ましくは15〜32
℃、反応pHは4〜11、好ましくは6.0〜9.0が
よい。
反応時間は通常、1〜100時間の範囲で適当な時間を
選べばよい。消費される2−チオフェンアセトニトリル
は、連続的に、または間歇的に補充して、反応液中の濃
度が上記の範囲内に維持されるように添加してもよい。
選べばよい。消費される2−チオフェンアセトニトリル
は、連続的に、または間歇的に補充して、反応液中の濃
度が上記の範囲内に維持されるように添加してもよい。
■分離精製
生成された2−チオフェン酢酸は、反応終了液より菌体
等の不溶物を除去した後、公知の方法、例えば、溶媒抽
出、あるいは晶析等により容易に高純度の結晶を得るこ
とができる。
等の不溶物を除去した後、公知の方法、例えば、溶媒抽
出、あるいは晶析等により容易に高純度の結晶を得るこ
とができる。
(発明の効果)
本発明を利用することにより、2−チオフェン酢酸を常
温常圧の反応条件下で高濃度に生成させることができる
。しかも、実施例に示すように、2−チオフェンアセト
ニトリルから2−チオフェン酢酸への転化率がほぼ10
0%であり、着色の原因となる副生物が生成しない。し
たがって、従来の技術によるものに比べ品質の良いもの
を簡便な精製工程で得ることができる。これらのことか
ら、本発明は、経済効率的にも優れた技術を与えものと
言える。
温常圧の反応条件下で高濃度に生成させることができる
。しかも、実施例に示すように、2−チオフェンアセト
ニトリルから2−チオフェン酢酸への転化率がほぼ10
0%であり、着色の原因となる副生物が生成しない。し
たがって、従来の技術によるものに比べ品質の良いもの
を簡便な精製工程で得ることができる。これらのことか
ら、本発明は、経済効率的にも優れた技術を与えものと
言える。
(実施例)
次に、本発明を実施例をもって説明するが、この実施例
によって本発明が限定されるものではない。
によって本発明が限定されるものではない。
実施例1
肉エキス1.0g、ペプトン1.0g、グルコース1.
0g、2−チオフェンアセトニトリル0.2 g、リン
酸二カリウム0.2g、塩化ナトリウム0.1g。
0g、2−チオフェンアセトニトリル0.2 g、リン
酸二カリウム0.2g、塩化ナトリウム0.1g。
硫酸マグネシウム0.02g、ビオチン1μg、チアミ
ン塩酸塩1μgを含み、pHを7.5とした殺菌培地1
00 m lに、あらかじめ同培地で培養したコリネバ
クテリウム エスピー FERM P−8931を植
菌し、30℃で3日間振盪培養した。培養液から遠心分
離で菌体を除去した後、その上清液に濃塩酸を加えてI
)Hを1.0に調整し、次いで、クロロホルム100m
1を加えて抽出し、クロロホルム層を濃縮して、2−チ
オフェン酢酸の結晶0.21gを得た。本製品は、高速
液体クロマト分析で単一ピークを示した。
ン塩酸塩1μgを含み、pHを7.5とした殺菌培地1
00 m lに、あらかじめ同培地で培養したコリネバ
クテリウム エスピー FERM P−8931を植
菌し、30℃で3日間振盪培養した。培養液から遠心分
離で菌体を除去した後、その上清液に濃塩酸を加えてI
)Hを1.0に調整し、次いで、クロロホルム100m
1を加えて抽出し、クロロホルム層を濃縮して、2−チ
オフェン酢酸の結晶0.21gを得た。本製品は、高速
液体クロマト分析で単一ピークを示した。
融点、IR,NMR,元素分析を以下に示すが、これは
目的物の構造を支持する。
目的物の構造を支持する。
融点 65〜64℃
IR(KBr)
16950rIL−’ (r =CO)NMR(CDC
13) δ; 3.8 (2H,s) δ; 7.0 (3H,m) δ; 11.4 (LH,s) 元素分析 理論値 分析値C50,68%
50.64% H4,22% 4.19% 0 22.53% 22.60%3 22.
57% 22.57%なお、高速液体クロマト分析は
、以下のようにして行った。分析装置;ウォーターズ社
製 6000A型ポンプ、東洋ソーダ製UV8000型
UV 検出a、カラム;ガスクロ業製ユニシルQC18
5μm、ン容媒;アセトニトリル/13mM’Jン酸二
水素アンモニウム−85:15(容量比)、検出;UV
254nm。
13) δ; 3.8 (2H,s) δ; 7.0 (3H,m) δ; 11.4 (LH,s) 元素分析 理論値 分析値C50,68%
50.64% H4,22% 4.19% 0 22.53% 22.60%3 22.
57% 22.57%なお、高速液体クロマト分析は
、以下のようにして行った。分析装置;ウォーターズ社
製 6000A型ポンプ、東洋ソーダ製UV8000型
UV 検出a、カラム;ガスクロ業製ユニシルQC18
5μm、ン容媒;アセトニトリル/13mM’Jン酸二
水素アンモニウム−85:15(容量比)、検出;UV
254nm。
実施例2
肉エキス0.1g、ペプトン0.1g、グルコース0.
1g、リン酸−カリウム0.01g、塩化ナトリウム0
.01 g、硫酸マグネシウム0.005g、硫酸第一
鉄0.001g、硫酸アンモニウム0.01gを含み、
pnを7.0とした殺菌培地10m1に、あらかじめ同
培地で培養したロドコッカス エスピー ATCC19
070を植菌し、30℃で48時間培養した。培養終了
後、遠心分離にて菌体を集め、これを水100m1の入
った三角フラスコ中に懸濁した後、2−チオフェンアセ
トニトリル2.0gを加え、30℃で振盪しながら反応
させた。30時間後に反応を終了し、高速液体クロマト
分析を行ったところ、2−チオフェン酢酸が2.3g生
成していた(転化率99.7%)。以下実施例1と同様
の操作を行い、2−チオフェン酢酸の結晶2.11gを
得た(収率91.5%)。
1g、リン酸−カリウム0.01g、塩化ナトリウム0
.01 g、硫酸マグネシウム0.005g、硫酸第一
鉄0.001g、硫酸アンモニウム0.01gを含み、
pnを7.0とした殺菌培地10m1に、あらかじめ同
培地で培養したロドコッカス エスピー ATCC19
070を植菌し、30℃で48時間培養した。培養終了
後、遠心分離にて菌体を集め、これを水100m1の入
った三角フラスコ中に懸濁した後、2−チオフェンアセ
トニトリル2.0gを加え、30℃で振盪しながら反応
させた。30時間後に反応を終了し、高速液体クロマト
分析を行ったところ、2−チオフェン酢酸が2.3g生
成していた(転化率99.7%)。以下実施例1と同様
の操作を行い、2−チオフェン酢酸の結晶2.11gを
得た(収率91.5%)。
本製品の物性データは、実施例1と同じく目的物を支持
した。
した。
Claims (1)
- 2−チオフェンアセトニトリルをニトリラーゼ活性を有
する微生物の作用により、2−チオフェン酢酸に転化さ
せ、これを採取することを特徴とする2−チオフェン酢
酸の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25159987A JPH0195795A (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | 2−チオフエン酢酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25159987A JPH0195795A (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | 2−チオフエン酢酸の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0195795A true JPH0195795A (ja) | 1989-04-13 |
Family
ID=17225215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP25159987A Pending JPH0195795A (ja) | 1987-10-07 | 1987-10-07 | 2−チオフエン酢酸の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0195795A (ja) |
-
1987
- 1987-10-07 JP JP25159987A patent/JPH0195795A/ja active Pending
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