JPH01285199A - (r)―グリシジルエステル類の製造方法 - Google Patents
(r)―グリシジルエステル類の製造方法Info
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- JPH01285199A JPH01285199A JP6198889A JP6198889A JPH01285199A JP H01285199 A JPH01285199 A JP H01285199A JP 6198889 A JP6198889 A JP 6198889A JP 6198889 A JP6198889 A JP 6198889A JP H01285199 A JPH01285199 A JP H01285199A
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、(R)−グリシジルエステル類の製造方法に
関する。
関する。
キラルなC3−化合物の有機合成に際し、非対称形の置
換グリセリン誘導体が大きな役割を果たす。
換グリセリン誘導体が大きな役割を果たす。
とくにグリシドール誘導体が広く用いられ、これから(
S)−グリシドール(1式においてR=H)とらく酸ま
たはp−トルエンスルホン酸とのエステルとしての(R
)−グリシジルブチラートおよび(R)−グリシジルト
シラートが商業的に入手できる。
S)−グリシドール(1式においてR=H)とらく酸ま
たはp−トルエンスルホン酸とのエステルとしての(R
)−グリシジルブチラートおよび(R)−グリシジルト
シラートが商業的に入手できる。
文献には、とくに(R)−グリシジルブチラートを用い
た例が多数記載されている。 その中には、(S)−2
,3−0−イソプロピリデングリセリンアルテヒド(S
、H,KarlGおよびり、S。
た例が多数記載されている。 その中には、(S)−2
,3−0−イソプロピリデングリセリンアルテヒド(S
、H,KarlGおよびり、S。
5hin、 Bull、 Korean Che
m、 Soc、ヱ。
m、 Soc、ヱ。
159(1987))、(S)−1−ブロモ−2,3−
プロパンジオール(S、Y、KO,H。
プロパンジオール(S、Y、KO,H。
M asamuneおよびに、 3.3harpleS
S、 J、 Org。
S、 J、 Org。
Chem、 52. 667(1987))、(R
)−1,2−プロピレングリコール(A、Kotzおよ
びに、 Richter、 J、 Prakt、 Ch
em、 (2)111、 397(1925))または
キラルなアシルグリシジルエーテル(D、 E、 Mc
C1ure。
)−1,2−プロピレングリコール(A、Kotzおよ
びに、 Richter、 J、 Prakt、 Ch
em、 (2)111、 397(1925))または
キラルなアシルグリシジルエーテル(D、 E、 Mc
C1ure。
B、 H,HarrisonおよびJ、 J、 Bal
dwin。
dwin。
J、Am、 Chem、 Soc、101. 36
66(1979))などの他のキラルな合成化合物の反
応のほか、β−プロッケルン(β−31ockern)
(D、 EE、 MCC1ure、 B、 H,!−1
arrison aよびJ、 J、 3aldwin、
前掲書〕またはキラルなグリセリド(C,A、Lok、
J、P、Wardおよびり、 A、 V、 [)orp
、 Chem、 Phys、 1−ipids1
旦、 115(1976))の製造に関する報告が含
まれている。
66(1979))などの他のキラルな合成化合物の反
応のほか、β−プロッケルン(β−31ockern)
(D、 EE、 MCC1ure、 B、 H,!−1
arrison aよびJ、 J、 3aldwin、
前掲書〕またはキラルなグリセリド(C,A、Lok、
J、P、Wardおよびり、 A、 V、 [)orp
、 Chem、 Phys、 1−ipids1
旦、 115(1976))の製造に関する報告が含
まれている。
これらの場合、(R)−グリシジルブチラートは、その
光学純度(「エナンチオメリック・エフセスJ ena
tiomeric eXcess、 ueeuとして
定義される)が高ければ高いほど高価である。 光学純
度が十分満足できるものであれば、生成物から不用のエ
ナンチオマーを分離する必要がないからである。
光学純度(「エナンチオメリック・エフセスJ ena
tiomeric eXcess、 ueeuとして
定義される)が高ければ高いほど高価である。 光学純
度が十分満足できるものであれば、生成物から不用のエ
ナンチオマーを分離する必要がないからである。
好ましい純度は95%eeより大で、望ましくないエナ
ンチオマーの部分が2.5%より少ないものである。
従来市販されている(R)−グリシジルブチラートは、
85〜90%ee程度のものである。
ンチオマーの部分が2.5%より少ないものである。
従来市販されている(R)−グリシジルブチラートは、
85〜90%ee程度のものである。
低級カルボン酸の(R3)−グリシジルエステルは、(
R3)−グリシドールと塩化アシルまたは(R3)−エ
ピクロロヒドリンとカルボン酸アルカリ塩から製造され
、原料も安く、既知の方法により、有利なコストで製造
できる。
R3)−グリシドールと塩化アシルまたは(R3)−エ
ピクロロヒドリンとカルボン酸アルカリ塩から製造され
、原料も安く、既知の方法により、有利なコストで製造
できる。
光学純度の高い低級カルボン酸のグリシジルエステルの
製造には、対応する(R5)−グリシジルエステルを原
料にして、エナンチオマーの分離を行なうのが好ましい
。 従来のエナンチオマー分離法では、一般に高価で化
学量論量のキラルな補助試薬を必要とし、反応工程も多
い。
製造には、対応する(R5)−グリシジルエステルを原
料にして、エナンチオマーの分離を行なうのが好ましい
。 従来のエナンチオマー分離法では、一般に高価で化
学量論量のキラルな補助試薬を必要とし、反応工程も多
い。
これに対して、新しい(R)−グリシジルニス7/L/
類の製造方法(W、 E、 Ladner、 G、
M。
類の製造方法(W、 E、 Ladner、 G、
M。
Whitesides、、 J、 Am、 Chem
、 Soc、 106゜7250 (1984))
は、(R3)−グリシジルエステルを豚膵臓リパーゼを
用いてエナンチオ選択的に酵素により加水分解する方法
を利用するものであって、(S)−エナンチオマーは(
R)−グリシドールとカルボン酸塩に加水分解される。
、 Soc、 106゜7250 (1984))
は、(R3)−グリシジルエステルを豚膵臓リパーゼを
用いてエナンチオ選択的に酵素により加水分解する方法
を利用するものであって、(S)−エナンチオマーは(
R)−グリシドールとカルボン酸塩に加水分解される。
その際、(R)−エナンチオマーは残渣中で増加し、後
にこれから分離する。 理想的な関係では、完全なラセ
ミ混合物は50%の転化、すなわち(S)−エナンチオ
マーの部分の転化により、(R)−チナンエオマーはO
O%eeの光学純度で含有されていなければならない。
にこれから分離する。 理想的な関係では、完全なラセ
ミ混合物は50%の転化、すなわち(S)−エナンチオ
マーの部分の転化により、(R)−チナンエオマーはO
O%eeの光学純度で含有されていなければならない。
しかし、これまで実際に得られた結果は、明らかにこ
れとは異なっている。 グリシジルエステルの未反応部
分について光学純度の最高値は50%より大であり、こ
の光学純度はざらに反応することにより徐々゛に高くな
ることが判っている。 転化率60%の値は、最大で9
0%ee[なる。 しかし、この光学純度では、製品純
度が低いために必然的に収率が悪く、その結果加水分解
率が高くなるから、多量に用いるには不適当であり、技
術的にも満足できない。
れとは異なっている。 グリシジルエステルの未反応部
分について光学純度の最高値は50%より大であり、こ
の光学純度はざらに反応することにより徐々゛に高くな
ることが判っている。 転化率60%の値は、最大で9
0%ee[なる。 しかし、この光学純度では、製品純
度が低いために必然的に収率が悪く、その結果加水分解
率が高くなるから、多量に用いるには不適当であり、技
術的にも満足できない。
本発明の課題は、低級カルボン酸の(R)−グリシジル
エステル、とくに(R)−グリシジルブチラートを、高
い光学純度をもって低いコストで製造する方法を提供す
ることにある。
エステル、とくに(R)−グリシジルブチラートを、高
い光学純度をもって低いコストで製造する方法を提供す
ることにある。
(S)−エナンチオマーを含有する低級カルボン酸の(
R3)−グリシジルエステルの酵素加水分解に際し、脂
肪酸またはその水溶性塩を0.01〜2.0モル濃度で
添加することにより、残留する(R)−エナンチオマー
の光学純度が著しく向上することが見出された。
R3)−グリシジルエステルの酵素加水分解に際し、脂
肪酸またはその水溶性塩を0.01〜2.0モル濃度で
添加することにより、残留する(R)−エナンチオマー
の光学純度が著しく向上することが見出された。
本発明の方法により得られる(R)−グリシジルエステ
ルは、炭素数2〜6のn−カルボン酸のグリシジルエス
テルであり、n−カルボン酸は酢酸、プロピオン酸、ら
く酸、吉草酸およびカプロン酸、とくにらく酸が好適で
ある。
ルは、炭素数2〜6のn−カルボン酸のグリシジルエス
テルであり、n−カルボン酸は酢酸、プロピオン酸、ら
く酸、吉草酸およびカプロン酸、とくにらく酸が好適で
ある。
酵素としては、豚膵臓リパーゼ、ムコールリパーゼ(M
ucor m1eheiから産出)またはアマノ−P−
リパーゼ(名古屋のアミン薬品■)が用いられ、とくに
生の豚膵臓リパーゼが好ましい。
ucor m1eheiから産出)またはアマノ−P−
リパーゼ(名古屋のアミン薬品■)が用いられ、とくに
生の豚膵臓リパーゼが好ましい。
添加する脂肪酸としては、炭素数4〜24の飽和または
不飽和のモノカルボン酸、たとえばらく酸、カプロン酸
、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸
、うウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、またはこれら
の水溶性塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩
を、単独または混合して用いる。 好ましいのは、粗オ
レイン酸である。
不飽和のモノカルボン酸、たとえばらく酸、カプロン酸
、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸
、うウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、またはこれら
の水溶性塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩
を、単独または混合して用いる。 好ましいのは、粗オ
レイン酸である。
加水分解は、グリシジルエステル相と水相とからなる二
相系で、撹拌しながら溶媒を加えずに行なわれる。 二
相系には、酵素、加水分解生成物である(R)−グリシ
ドール、カルボン酸塩とともに添加した脂肪酸またはそ
の水溶性塩が含まれる。
相系で、撹拌しながら溶媒を加えずに行なわれる。 二
相系には、酵素、加水分解生成物である(R)−グリシ
ドール、カルボン酸塩とともに添加した脂肪酸またはそ
の水溶性塩が含まれる。
本発明の方法により添加される脂肪酸または水溶性脂肪
酸の濃度は、全体の反応系と関連し、両相における実際
の濃度は、そのときのl)H値による分配係数に基づい
て設定される。
酸の濃度は、全体の反応系と関連し、両相における実際
の濃度は、そのときのl)H値による分配係数に基づい
て設定される。
加水分解の温度は0〜30℃、とくに0〜10℃の範囲
であって、サーモスタットを用い一定温度に保持して行
なうのが好ましい。
であって、サーモスタットを用い一定温度に保持して行
なうのが好ましい。
加水分解の際の水相のpH−値は5〜8、とくに5.8
〜6.5が好ましい。 適当な装置(rpHスタット」
のような)を使用し、水酸化ナトリウム水溶液のような
塩基を連続的に添加して一定に保ち、反応の経過に従っ
て添加した塩基の量を、記録計に残しておくのが好まし
い。
〜6.5が好ましい。 適当な装置(rpHスタット」
のような)を使用し、水酸化ナトリウム水溶液のような
塩基を連続的に添加して一定に保ち、反応の経過に従っ
て添加した塩基の量を、記録計に残しておくのが好まし
い。
加水分解は、転化率が50〜70%に達したときに、す
なわちグリシジルエステル全量の50〜70%が加水分
解するまで続けて、中止する。
なわちグリシジルエステル全量の50〜70%が加水分
解するまで続けて、中止する。
中止は、未反応部分すなわち(R)−グリシジルエステ
ルを、たとえばジクロロメタンのような適当な溶媒に投
入して、水相を分離することによって行なう。 加水分
解の中止は、転化率が55〜65%に達したときが好ま
しい。
ルを、たとえばジクロロメタンのような適当な溶媒に投
入して、水相を分離することによって行なう。 加水分
解の中止は、転化率が55〜65%に達したときが好ま
しい。
叉厘舅
脂肪酸添加の効果を評価するため、添加および無添加時
における酵素加水分解のエナンチオ選択率を、そのつと
同一の条件で決定する。 そのだめ、(R3)−グリシ
ジルブチラートと純(R>−グリシジルプチラートの加
水分解の反応速度を、同一の反応開始条件下で決定する
。 そこで、係数Qは次式で与えられる。
における酵素加水分解のエナンチオ選択率を、そのつと
同一の条件で決定する。 そのだめ、(R3)−グリシ
ジルブチラートと純(R>−グリシジルプチラートの加
水分解の反応速度を、同一の反応開始条件下で決定する
。 そこで、係数Qは次式で与えられる。
ここで、A: (R3)−グリシジルブチラートの反応
速度 B:(R)−グリシジルブチラートの 反応速度 この係数は、加水分解のエナンチオ選択率を直接示すも
のであり、エナンチオ選択的反応が起きないときはゼロ
であり、完全なエナンチオ選択的反応のときは無限であ
る。 これは簡単に決定することができる。 すなわち
、選ばれた実験条件での反応速度は、pt+一定にした
ときの滴定曲線の勾配から直接に読みとることができ、
純粋な形のエナンチオマーだけを用いればよいからであ
る。
速度 B:(R)−グリシジルブチラートの 反応速度 この係数は、加水分解のエナンチオ選択率を直接示すも
のであり、エナンチオ選択的反応が起きないときはゼロ
であり、完全なエナンチオ選択的反応のときは無限であ
る。 これは簡単に決定することができる。 すなわち
、選ばれた実験条件での反応速度は、pt+一定にした
ときの滴定曲線の勾配から直接に読みとることができ、
純粋な形のエナンチオマーだけを用いればよいからであ
る。
これに対して、生成物の光学純度の決定は面倒である。
その理由は、それが通常種々の操作を行なってはじめ
て実施することができるものであり、(旋光分析による
決定では)90%ee以上の興味ある範囲での測定は不
正確なためである。
て実施することができるものであり、(旋光分析による
決定では)90%ee以上の興味ある範囲での測定は不
正確なためである。
実施例1
冷却ジャケットを備えた1000rIdtの反応容器に
(R3)−グリシジルブチラート100g、脱塩水44
rnI!およびオレイン酸6.25g(工業純度70%
)を入れて、撹拌しながら−0,5℃に冷却し、2N−
Na OHを加えて1)H6,Oに°調整した。 次い
で、豚膵臓リパーゼ(3〜4U/my。
(R3)−グリシジルブチラート100g、脱塩水44
rnI!およびオレイン酸6.25g(工業純度70%
)を入れて、撹拌しながら−0,5℃に冷却し、2N−
Na OHを加えて1)H6,Oに°調整した。 次い
で、豚膵臓リパーゼ(3〜4U/my。
F l uka)0.5 gを加え、定1)H装置を用
いて、2N−Na OHで1)H−値を5.9〜6.0
に保った。
いて、2N−Na OHで1)H−値を5.9〜6.0
に保った。
−0,5℃で約24時間撹拌したのち、l)Hを7゜0
に調整し、反応沈澱物にジクロロメタン400dを加え
て振とうすることにより、反応を転化率57%のところ
で中止した。
に調整し、反応沈澱物にジクロロメタン400dを加え
て振とうすることにより、反応を転化率57%のところ
で中止した。
有殿層を遠心分離器により分離したのち、水層を各10
0dのジクロロメタンで2回抽出した。
0dのジクロロメタンで2回抽出した。
有機層をひとつに合わせて、50dの10%炭酸水素ナ
トリウム水溶液および各50dの水で2回洗浄したのち
、5A酸マグネシウム2gと炭酸ナトリウム0.2gで
乾燥した。
トリウム水溶液および各50dの水で2回洗浄したのち
、5A酸マグネシウム2gと炭酸ナトリウム0.2gで
乾燥した。
ジクロロメタンを300ミリバールで留去したのち、粗
生成物(約60g>を6〜7ミリバールでビグルー(v
igreux)カラム(,1!=15cm)で分画した
。 2.2gの前留出物を採取したのち、頂部温度65
℃で留出を行なった。
生成物(約60g>を6〜7ミリバールでビグルー(v
igreux)カラム(,1!=15cm)で分画した
。 2.2gの前留出物を採取したのち、頂部温度65
℃で留出を行なった。
収量:33.6g(67,2%、エナンチオマー基準)
(R>−(−)−グリシジルブチラート純度:99.6
4%(GC) 、ee95.5%(HPLC,展開溶媒
(S)−(−) −1以下の実施例は、それぞれ水層1
0IIdl、(R)−グリシジルブチラート0.576
g(4ミリモル)または(R3)−グリシジルブチラー
ト1゜159(4ミリモル(R)+4ミリモル(S)お
よび豚膵臓リパーゼ50ηを用いて行なったものである
。
4%(GC) 、ee95.5%(HPLC,展開溶媒
(S)−(−) −1以下の実施例は、それぞれ水層1
0IIdl、(R)−グリシジルブチラート0.576
g(4ミリモル)または(R3)−グリシジルブチラー
ト1゜159(4ミリモル(R)+4ミリモル(S)お
よび豚膵臓リパーゼ50ηを用いて行なったものである
。
表中のQは、前述した方法で求めたものである。
以下の実施例は、それぞれ10■の酵素を用いたほかは
、実施例2〜1Bと同様に行なった。
、実施例2〜1Bと同様に行なった。
特許出願人 ロング リミテッド
代理人 弁理士 須 賀 総 夫
Claims (8)
- (1)炭素数2〜6のn−カルボン酸から(R)−グリ
シジルエステル類を製造する方法であって、豚膵臓リパ
ーゼ、ムコールリパーゼおよびアマノ−P−リパーゼか
らなるグループから選ばれたリパーゼにより対応するグ
リシジルエステル類から得られた(S)−エナンチオマ
ーを、濃度0.01〜2.0モル/lの炭素原子数4〜
24の脂肪酸またはその水溶性塩の存在下に、エナンチ
オ選択的に加水分解することを特徴とする製造方法。 - (2)加水分解を、溶媒を用いないグリシジルエステル
と酵素水溶液の二相系で行なうことを特徴とする請求項
1の製造方法。 - (3)水相のpHを5〜8として加水分解を行なうこと
を特徴とする請求項1の製造方法。 - (4)加水分解を、分解率が50〜70%に達するまで
行なうことを特徴とする請求項1〜3のいずれかの製造
方法。 - (5)加水分解を0〜20℃の温度で行なうことを特徴
とする請求項1〜4のいずれかの製造方法。 - (6)リパーゼとして豚膵臓リパーゼを用いる請求項1
〜5のいずれかの製造方法。 - (7)グリシジルエステルとしてグリシジルブチレート
を用いる請求項1〜6のいずれかの製造方法。 - (8)脂肪酸としてオレイン酸を用いる請求項1〜7の
いずれかの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1013/88-9 | 1988-03-17 | ||
CH101388A CH674649A5 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01285199A true JPH01285199A (ja) | 1989-11-16 |
Family
ID=4200415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6198889A Pending JPH01285199A (ja) | 1988-03-17 | 1989-03-14 | (r)―グリシジルエステル類の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0333142A3 (ja) |
JP (1) | JPH01285199A (ja) |
CH (1) | CH674649A5 (ja) |
FI (1) | FI890717A (ja) |
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---|---|---|---|---|
JPH088879B2 (ja) * | 1989-09-13 | 1996-01-31 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性3―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
CA2039857A1 (en) * | 1990-04-26 | 1991-10-27 | Wilfred Po-Sum Shum | Process for producing epoxyalcohols of high optical purity |
NL9001443A (nl) * | 1990-06-25 | 1992-01-16 | Stamicarbon | Enzymatische, enantioselektieve bereiding van r-glycidol. |
JP3027442B2 (ja) * | 1990-10-30 | 2000-04-04 | 日東電工株式会社 | 光学活性エポキシアルコールの製法 |
US6020174A (en) * | 1992-07-27 | 2000-02-01 | The Board Of Governors For Higher Education | Chemoenzymatic synthesis of the taxol C-13 side chain N-benzolyl- (2R,3S)-Phenylisoserine |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4732853A (en) * | 1984-11-21 | 1988-03-22 | President And Fellows Of Harvard College | Method of making chiral epoxy alcohols |
-
1988
- 1988-03-17 CH CH101388A patent/CH674649A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-15 FI FI890717A patent/FI890717A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-14 EP EP89104541A patent/EP0333142A3/de not_active Withdrawn
- 1989-03-14 JP JP6198889A patent/JPH01285199A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH674649A5 (ja) | 1990-06-29 |
FI890717A (fi) | 1989-09-18 |
FI890717A0 (fi) | 1989-02-15 |
EP0333142A2 (de) | 1989-09-20 |
EP0333142A3 (de) | 1990-08-08 |
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