JP7361698B2 - ネコの慢性腎臓疾患のためのバイオマーカー及び分類アルゴリズム - Google Patents
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Description
1.定義;
2.バイオマーカー;
3.試験方法;
4.治療方法;並びに
5.デバイス及びシステム。
本明細書中で使用される用語は一般に、当該技術分野内、本発明の文脈内、及び各用語が使用される特定の文脈内での、その通常の意味を有する。本発明の方法及び組成物の説明並びにこれらの作製及び使用方法の説明において、医療従事者に更なるガイダンスを提供するために、特定の用語について以下又は本明細書中の他の箇所で考察する。
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、CKDの発症に対するネコ科動物の感受性を決定するための、バイオマーカー及びその使用方法を提供する。
本開示の主題は、慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対するネコ科動物の感受性を決定するための試験方法、並びにネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症を予防する、及び/又は発症のリスクを低減する方法を提供する。
ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベルを受信し、また任意にネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップであって、上記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらの組み合わせを含む、ステップ;
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、上記1つ以上のバイオマーカーの上記少なくとも1つの入力レベル、及び任意に上記年齢の上記入力レベルを、各上記入力レベルを編成及び/又は修正することによって分析及び変換するステップであって、上記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、上記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第1のセットからの第1の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、サンプルネコ科動物の第2のセットからの第2の複数のバイオマーカー及び任意に年齢とに関する医療情報を含み、上記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで上記分類アルゴリズムは、上記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかの分類ラベル、又は上記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコアを決定する、ステップ;
上記分類ラベル又は上記確率スコアである出力を生成するステップ;
上記出力に基づいて、カスタマイズされた推奨事項、例えば食事計画を決定する、及び/又は上記1つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップ;並びに
上記出力及び/又は上記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップ
を含む。
特定の実施形態では、上記ネコ科動物はイエネコである。
本開示の主題においては、訓練データセットは、複数のネコ科動物の医療記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、ネコ科動物の、本明細書で開示されているバイオマーカーの量、及び任意に年齢を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の1回以上の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の少なくとも2回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における少なくとも3回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における少なくとも4回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における直近の2回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における直近の3回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における直近の4回の訪問の記録を含む。特定の実施形態では、上記医療記録は、あるネコ科動物の、異なる時点における最初の訪問及び最後の訪問の記録を含む。
特定の実施形態では、機械学習アルゴリズムは:(例えばロジスティック回帰を用いた、バックプロパゲーションニューラルネットワークを用いた)教師あり学習;(例えばAprioriアルゴリズムを用いた、K-meansクラスタリングを用いた)教師なし学習;半教師あり学習、(例えばQ学習アルゴリズムを用いた、時間差学習を用いた)強化学習;及び他のいずれの好適な学習スタイルのうちのいずれの1つ以上の学習スタイルを有する、アルゴリズムを含む。
特定の非限定的な実施形態では、ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)のリスクを予測する方法は:上記ネコ科動物の1つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ;及び上記スコアを閾値と比較するステップを含む。特定の実施形態では、上記スコアは、各上記バイオマーカーとその係数との積を合計することによって算出される。特定の実施形態では、上記1つ以上のバイオマーカーの上記係数は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析(LDA)を適用することによって決定され、上記医療記録は、上記1つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。特定の実施形態では、上記閾値は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析(LDA)を適用することによって決定され、上記医療記録は、上記1つ以上のバイオマーカーの測定値を含む。特定の実施形態では、上記スコアが上記閾値より大きいことは、CKDのリスクを示す。特定の実施形態では、上記スコアが上記閾値より小さいことは、CKDのリスクを示す。
スコア=クレアチニンの測定値×クレアチニンの係数+尿比重の測定値×尿比重の係数+BUN又は尿素の測定値×BUN又は尿素の係数
特定の実施形態では、閾値は、約-0.01~約-1000、約-0.05~約-500、約-0.1~約-300、又は約-0.5~約-200である。特定の実施形態では、閾値は、約-1~約-100、約-5~約-80、約-10~約-70、約-15~約-60、約-20~約-50、約-25~約-45、又は約-30~約-40である。特定の実施形態では、閾値は、約-38.7128、約-22.603、約-34.8051、約-42.7709、約-45.625、又は約-48.7966である。
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)を治療する、予防する、又はCKDの発症のリスクを低減する方法を提供する。特定の実施形態では、上記方法は、ネコ科動物の飼い主に、ネコ科動物に関するCKDを治療又は予防するための食事計画を提供するステップを含む。
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題はまた、例えばネコ科動物のCKDの発症に対する感受性を決定するため又はCKDの発症のリスクを低減するための、本出願で開示されている1つ以上の方法のためのデバイス、システム、及びアプリケーションを提供する。上記デバイス、システム、及び/又はアプリケーションにより、世話人又は飼い主等のユーザは、自力でCKDの発症のリスクを評価して行動を起こすことができ、又は医療専門家/獣医師の助けを借りて、ネコ科動物のCKDの発症のリスクを評価し、必要に応じてネコ科動物に好適な治療を投与できる。
獣医データベースの70,000頭を超えるネコからの600,000を超えるデータポイントを用いて、予測モデルを構築及び検証した。慣用の方法で測定された血液及び尿パラメータからの情報を使用した。上記モデルは、数千のコンピュータコアを数百時間にわたって使用して、健康なままのネコ及びCKDを発症したネコの血液及び尿の化学的性質のパターンを学習した。続いてこの知見を、上記モデルによる観察の対象である新たなネコそれぞれに適用し、そのネコがCKDの発症のリスクを有するかどうかを、過去の症例又は対照と類似しているかどうかに基づいて予測する。
包含/除外基準
データに関する基本的な包含基準は、以下の通りである:
1.データベース中の訪問回数が、あるネコに関して3回以上である(いずれの血液又は尿データを必ずしも伴わない)こと;
2.訪問期間が2年以上であること、即ちあるネコが少なくとも2年間観察されている(いずれの血液又は尿データを必ずしも伴わない)こと;
3.訪問年齢が1.5~22歳である(年齢が、全ての訪問の平均で19.5年未満である)こと;
4.品種が、ドメスティックショートヘア(DSH)、ドメスティックミディアムヘア(DMH)、又はドメスティックロングヘア(DLH)、即ち一般的な雑種ネコであること;
5.少なくとも2年にわたって少なくとも3回のクレアチニン測定(これらの測定の一部は、最後の2年において「健康な」ネコに関するものである場合、又はCKD症例としての診断後、データセット中にない場合がある);及び
6.診断前6.5年以内、又は診断されていない年を2年以上有する6.5年以内の、少なくとも1つのクレアチニン測定。これにより、上記モデルが少なくとも1つのクレアチニンデータポイントを観察したことが保証される。
1.特定のモデルでは、訪問が少なくとも3回のネコだけが3.5年の診断ウィンドウ内のクレアチニン値を含むようにする、又は健康なデータのカットオフを可能とするために、データをフィルタリングした。更にフェーズ3により、1回及び2回の訪問でモデルが更に良好な予測を行うのを支援するために、1又は2回の訪問をデータセットに入れた。
太字のパラメータを、本モデルに関して選択した。モデルのパフォーマンスが改善されるかどうかを観察するために、更なるパラメータ、例えば尿中グルコースを検査できる。
特定のモデルの目的のために、表2の太字の病気を、その一部が急性のものである可能性はあるものの、CKD診断として分類した。「腎不全、慢性」は、これらの診断の中で最も一般的なものである。表2で太字ではない病気は、記載されてはいるものの、ネコの生涯のうちのいずれかの時点において赤色のカテゴリからの診断が存在しなかった場合には、対照としてモデルに含めた。
データセットを生成し、盲検を実施した。データセットは、獣医データベースの、クリーンアップされ拡張されたコピーから生成され、ペットの訪問の日付は1995年まで遡る。データセット及びモデルの複数の反復が構築された。訓練のためのデータセットのサイズを表3にまとめる。
CKDとして正式に診断されず、対照として分類されたネコを、腎臓の問題のエビデンスのために分析した。ネコの生涯にわたる尿比重、クレアチニン、及びBUNのレベルを、以下のアルゴリズムで分析した。更に、特定のキーワード、例えば「腎臓(renal)」、「K/D」、「高窒素血症(azotemia)」、「CKD」を、医療ノートから参照した。医療ノートはまた、症例及び対照の医療ノートで訓練されたテキスト分析アルゴリズムによって採点された。これらの因子の組み合わせを用いて、CKDに向かうリスクを有するか又は既にCKDを有するものの医療ノートにしか記録されていないネコを、対照からフィルタリングした。以下で「3」又は「4」として分類されたネコは、訓練及び試験セットから除去され、別個に評価される。
max (case when ail_k.Diag_Age_First is not null then '0 Diagnosed CKD' else
case when (URINE_SG_MIN < 1.025 and (CREATININE_MAX > 2.4 or BUN_MAX >= 36 or PREDICTION_MAX > 0.4 or RENAL_NOTES_TOT > 1) )
or (CREATININE_MAX > 3 and BUN_MAX >= 40 )
then '3 CKD'
else case when (URINE_SG_MIN <= 1.035 and (CREATININE_MAX > 1.8 or BUN_MAX >= 32) )
or (CREATININE_MAX > 2.4 and BUN_MAX > 36 )
or (CREATININE_MAX > 1.8 and BUN_MAX >= 32 and ( PREDICTION_COUNT > 1 or RENAL_NOTES_TOT > 1 ) )
then '2 CKD Risk'
else '1 Normal' end
end end) OVER (partition by enc.pet_id) Renal_Filter, -- 医療ノート及び血液の化学的性質に基づくフィルタ- select only '0 Diagnosed CKD' or '1 Normal' for modelling datasets.
URINE_SG_MINは、全ての訪問にわたってそのネコについて観察されたUSGの最小値である。
予測モデルのまとめ
上記モデルは、診断機能ではなく予測機能のために選択された6つの因子を使用する。これらは:尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素(BUN)、白血球数(WBC)、尿pHである。尿比重、クレアチニン、及びBUNは、CKDの診断に役立つことが知られており、この疾患のIRIS病期分類に使用される。尿タンパク質、WBC、及び尿pHは比較的新規のものであり、上記モデルによる更なる疾患の予測を支援する。WBCは、場合によっては他の感染症を除外するために上記モデルによって使用でき、また脱水レベルを理解して他の値を正規化するために使用できる。
獣医データベースからの数万頭のネコの履歴データを用いて、上記モデルを検証した。これらのネコにおいて、多数の偽陽性を得ることなく更なるCKDを予測するにあたって、上記モデルが有効であることが示された。上記モデルは、血液及び尿のデータを伴う複数回(2回以上)の訪問を用いると最も良好に機能し、3回以上の訪問を用いると更に正確になった。ある期間にわたるウェルネス計画に供されていたペットは、このモデルから最大の利益を得ることができる。
データセット
1.生データ
獣医データベースからの8,806頭のユニークなネコ(6,711頭の健康な対照、及び2,095頭のCKDを有する/発症したネコ)に関する61,159回のネコ科動物の訪問の訓練データセットを使用した。対象者属性、血液の化学的性質、血液学、及び尿レベルに由来する35の特徴が存在する(表8)。健康な対照は、最後の(診断されていない)訪問から2年前までに訪問のエントリを有し、CKDネコは、CKD診断をもたらした訪問から1ヶ月後までに訪問を有している。
欠損値は、ランダムフォレストの実装を用いて補完した[1]。全ての訪問から尿SG値が欠損したネコ科動物は削除した(記録の10.1%)。各特徴に関するmin‐max正規化を適用した[2]。
図1は、CKDネコの年齢分布を示し、最初の診断時の年齢(赤色)、及び健康なネコの年齢分布(緑色)の両方を示す。健康なネコ及びCKDネコの訪問の中央値は、それぞれ5.8±4.17及び13.5±3.80である。
1.データセットの訓練及び試験
予測因子によって回答されるべき質問は、「あるネコの記録が与えられた場合に、そのネコは次の2年以内にCKDを有することになるか?」である。訓練及び試験のための準備のために、データセットを更に処理する必要があった。可能な限り全ての訪問の軌跡のスーパーセットである汎ネコデータセットを構成し、これを置換してサンプリングすることにより、サンプリング済みのデータセットを生成した。
特徴は、K=7の近傍、訓練データの25%、3重の交差検証、及びF1測定値を選択基準として用いた、フィルタリング法(ピアソンの相関係数;PCC)及びトップダウンラッパー法KNN‐DTWを用いて選択された(図4)。その結果には、最初の6つの特徴に関するボトムアップラッパー法も一致した[3]。表9に示すように、これらの上位の特徴は、尿比重、クレアチニン、尿タンパク質、血中尿素窒素(BUN)、WBC、及び尿pHである。興味深いことに、訪問年齢は出力ラベルと高い相関を有していたが、いずれの(トップダウン又はボトムアップ)ラッパー法も、訪問年齢を重要な特徴としてピックアップしなかった。データを詳細に考察することにより、この特徴は、クレアチニンと同様の情報(ただし程度が幾分低い)を有していたことが示され、従って、後者が包含されることにより、前者の価値は低くなった。
ユークリッド距離をメトリクスとして、動的時間伸縮法(DTW)を用いたK最近傍法(KNN):KNN‐DTWを使用した[4][5]。5重の交差検証を用いて最適なKを見出した。これを実施するために、(訓練及び試験の両方が行われた)CKDネコの履歴の最後の{0,3,6,9,12,18、24}か月を除去して、「私のネコは今からXか月以内にCKDに罹るか?」という質問に答える予測因子を生成した。また、予測因子を、「サンプリング済みのデータセット(sampled dataset)」に基づいて訓練及び評価した。この「サンプリング済みのデータセットは、最後の{0,3,6,9,12,18、24}か月を除去することによって各ネコに関するランダムな軌跡を含み、予測因子を、元の質問(「私のネコは次の2年以内にCKDに罹るか?」)に答えるように訓練する。図6に示すように、K=7の後、このメトリクスはわずかしか上昇せず、パフォーマンスはK=13まで漸近的に上昇した。サンプリング済みのデータセットの場合、K=15及びK=17に関して実施を継続し、極めてわずかな差異を観察した(AUC ROCがそれぞれ91.0%及び91.1%)。従って、最終的な予測因子は、K=17のサンプリング済みのデータセットに基づくものであり、その混同表を表10に、ROC/PRを図7に示す。
2つの縦断分析の方法:K最近傍法‐動的時間伸縮法(KNN‐DTW)、及びバニラセルを用いたリカレントニューラルネットワーク(RNN)又は長・短期記憶セルを用いたリカレントニューラルネットワーク(RNN‐LSTM)を使用した。データセットは、獣医データベースからの8,806頭のユニークなネコ(6,711頭の健康な対照、及び2,095頭のCKDを有する/発症したネコ)に関する61,159回のネコ科動物の訪問記録を有していた。対象者属性、血液の化学的性質、血液学、及び尿レベルに由来する35の特徴が存在していた。
[1] Stekhoven, Daniel J. “MissForest - nonparametric missing value imputation for mixed- type data.” Oxford Journal’s Bioinformatics 28.1 (2012) 2012, 112-118
[2] http://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.preprocessing.MinMaxScaler
[3] Granitto, Pablo M., et al. “Recursive feature elimination with random forest for PTR- MS analysis of agroindustrial products.” Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems 83.2 (2006): 83-90.
[4] Giorgino, Toni. “Computing and visualizing dynamic time warping alignments in R: the dtw package.” Journal of statistical Software 31.7 (2009): 1-24.
[5] Tan, Songbo. “Neighbor-weighted k-nearest neighbor for unbalanced text corpus.” Expert Systems with Applications 28.4 (2005): 667-671.
[6] Srivastava, Nitish, et al. “Dropout: a simple way to prevent neural networks from overfitting.” Journal of Machine Learning Research 15.1 (2014): 1929-1958.
実施例2
この実施例は、尿の測定に基づくネコの高窒素血症(AZO)の予測モデリングシステムを開発する、及び上記システムを、獣医が使用するためのソフトウェアに実装するためのものであった。上記予測モデリングシステムは5つの独立した数学モデルを備え、これらはそれぞれ、測定から0、90、180、270、及び360二値後の高窒素血症の確率を予測する。これらのモデルは、クレアチニン、尿比重、及び尿素という3つの血液パラメータから所与の期間内にネコ科動物が高窒素血症になる確率を予測する、ロジスティック方程式に基づいている。これらのモデルはそれぞれ、それを超えると個体が陽性と予測されることになる確率に対応する決定閾値に関連付けられている。この限界は、各モデルのROC曲線及びヨーデン法によって決定された。上記予測モデリングシステムは、各ネコの測定値の履歴を考慮して、測定値の個数を増大させることによって予測を精密化できる、ベイジアン評価システムを組み込んでいる。
1.データ
新たなデータは、獣医データベースからのものである。生ファイルは58,292行を有し、これは、等間隔で追跡された8422頭の個々の個体に対応する。クレアチニン、尿比重、及び尿素の3つの変数を測定する。しかしながら、全ての個体がこれら3つの変数それぞれの値を常に表示したわけではない。モデルはこれら3つの変数全ての同時使用に基づいているため、欠損値を有する個体は研究から除外した。このプロセスの後、7051頭の個体に関する18,976行が残った。
1.9,469個の測定値(そのうち6,521個は陰性であり、2,948個は、フォローアップ中に陽性と診断された個体に関連していた)からなる、検証データセット。このデータセットを用いて、初期モデルの検証、並びに更新されたモデル及びANNの検証を行った。
1.所与の訪問中に既にAZOと診断された個体に対応する測定値;
2.所与の訪問後3か月以内にAZOと診断される個体に対応する測定値;
3.所与の訪問後6か月以内にAZOと診断される個体に対応する測定値;
4.所与の訪問後9か月以内にAZOと診断される個体に対応する測定値;
5.所与の訪問後12か月以内にAZOと診断される個体に対応する測定値。
第1のフェーズでは、全ての新しい測定値を初期モデルに投影する。各測定値(訪問)に関して、各モデル(t0、t3、t6、t9、t12)によって予測を実施し、対応する個体のデータに対する探索を実施して、モデルの予測期間(0か月、3か月、6か月、9か月、12か月)において該個体がAZOと診断されるかどうかを把握した。これにより、予測の品質を測定できる。
第2のフェーズでは、学習データセットを用いて初期モデルを再調整した(オリジナルの研究報告を参照)。モデルを調整した後、ある個体を予測された患者又は病気を有しない患者を分類する決定閾値を、ヨーデン指数を用いて算出した。検証データセットをこの更新済みモデルに投影して、検証中のモデルの感度及び特異度の算出によって予測のマッチングを検証した。
全体的なアプローチは上記と同様であり、学習データセットを用いてモデルを調整し、検証データを投影し、検証の感度及び特異度を算出した。ニューラルネットワークの調整フェーズは、ネットワークのパラメータに対する要因計画と、10分割の交差検証によるアプローチとの結合に基づくものであった。
1.以下を用いて、パターン調整を5回繰り返した:
・学習データサブセット;
・全ての入力変数;
・各モデルに対する(ニューラルネットワークに固有の)パラメータの最良のセットを設定するための完全な要因デザイン(モデル微調整);
・各描画においてランダムに生成される、データセットの10分割パーティション:k分割交差検証の技法は、10個のスコアのうちの9個に基づいて訓練を実施するステップ、10番目のパーティションを検証するステップ、並びに全てのパーティションが学習及び検証に使用されるまで検証スコアを学習パーティションと交換することによって、このプロセスを繰り返すステップからなる。こうして、上記モデルが学習/検証データのある特定の構成によって訓練されたものではないことが保証された。従って、10個の重み調整が得られ、これらをアセンブルすることで、ニューラルネットワークの最良のパラメータを用いた全体的なモデルが形成される。
4.最終的なモデルは、アセンブルされたニューロンの10個のネットワークで構成された5つの最良のモデルの全体的なモデルであった。その結果、最終的な予測モデルは合計50個のネットワークを含み、これらをアセンブルして最終的な予測が得られた。このアセンブリの結果に基づいてヨーデン指数を算出して、検証データセット(この調整フェーズで使用されないサブセット)の投影中に決定閾値を形成した。
初期モデル中の全ての新しいデータの投影の結果を表14に示す。
データの更新により、モデルの品質を大幅に改善できた。この改善は、新しいデータの追加による感度/特異度カップルの改善による量的改善でありながら、同時に、訓練に使用された新しいデータの数の重要性によってモデルが統合及び安定化されることを考慮すると、質的改善でもあると考えることができる。
この実施例は、ネコに関するベースライン血清クレアチニンレベルを、実験室の基準範囲内のクレアチニンレベルと共に使用して、CKDを診断する方法に関する。
a.現在の訪問の時点で、ネコが過去2年以内に得られた少なくとも2つのクレアチニン結果を有する。利用可能であれば、基準(b)~(d)を満たす期間中に入手可能な全てのクレアチニン結果を使用することが推奨される;
b.ネコは、クレアチニン結果を伴う各訪問中に1歳以上である;
c.ベースラインで使用されることになる第1のクレアチニン結果の少なくとも2か月前にネコを卵巣除去/去勢する;及び
d.ネコは他の点では健康であり、いずれの併存疾患(甲状腺機能亢進症、糖尿病等)を有しないものでなければならない。
この実施例は、実施例2において機械学習によって構築された予測モデリングシステムに加えて、高窒素血症(AZO)に罹患した/罹患していないネコの類型を確立するための、単純化された規則に関する。
この単純化された予測規則は、線形判別分析(LDA)の適用に基づくものであり、これは、この疾患の予測を可能とする値を有する、SC1と呼ばれるスコアを算出する線形モデルを提供する。
1.SC1=a(Creat)×Creat+b(UrineSG)×UrinesSG+c(Urea)×Urea
2. SC1>閾値である場合、ネコは病気であると予測され、SC1≦閾値である場合、ネコは病気ではないと予測される。
実施例1に従って6つのバイオマーカーに基づいて開発された予測モデルを、更に改良した。選択基準を、異なる複数の時点において(即ち異なる複数のデータ量を削除して)ネコに対して実施された数万の予測に関して精密化した。
第2の獣医データベースからのデータ(63,500頭のネコ、177,500回の訪問)を用いて、予測モデルを更に試験及び改善した。データを処理して、最後の訪問がIRISステージ3であり、過去の訪問がIRISステージ3未満であるか、又は全ての訪問にわたってIRISステージ0のままであるかに基づいて、クリーンアップされた「症例」及び「対照」を生成した。ネコは、第2の獣医データベースにおけるこれらのネコに関する2年以上の結果にわたる)以下の生涯腎臓IRISステージを有するものとして定義された:
1.3日の期間内においてクレアチニン>2.8及び尿SG≦1.035である場合、ステージ3
2.全ての記録された訪問にわたってクレアチニン<1.6及び尿SG_min≧1.035である場合、ステージ0
他の全てのレベルの組み合わせが病期分類されたが、この予測セットには含まれなかった。他の臨床兆候を用いないIRIS病期分類は、CKDの診断に関して、高いレベルの相関関係があるものの不完全であることが分かっていた。しかしながら、第2の獣医データベースのネコの大半に関して、他の臨床情報は得られなかった。
実施例1、5及び6に記載の、6つのバイオマーカーに基づく予測モデルを、データ品質レベルがより高い更に多数のネコを用いて、更に改善した。獣医データベース中の純血種のネコに対する予測能力を検証した。獣医データベースからの盲検データに対するモデルのパフォーマンス(例えば正解率)は、約1%上昇した。この1%の正解率の上昇は、ほとんどの場合、偽陽性率の大幅な低下、例えば2.6%の偽陰性から1.5%の偽陰性への40%の低下を表している。
予測モデル作成のための適切な変数を選択する新しい方法論を用いて、CKD4と呼ばれる、比較的単純な新規のネコCKDモデルを開発した。獣医データベースからのデータに基づいて開発されたCKD4は、クレアチニン、BUN、尿比重、及び年齢を使用し、また複数回の訪問にわたる縦断データを使用するが、1回の訪問を使用することもできる。比較として、実施例2及び4で開示されているCKD3モデルは、クレアチニン、BUN、及び尿比重、並びに1回の訪問からのデータを使用し、また実施例1及び5~7で開示されているCKD6モデルは、クレアチニン、BUN、尿比重、尿pH、尿タンパク質、及びWBC数を使用し、また複数回の訪問にわたる縦断データを使用するが、1回の訪問を使用することもできる。
慢性腎臓疾患(CKD)は、糸球体濾過率(glomerular filtration rate:GFR)の低下をもたらす、腎臓の機能障害又は構造的損傷のエビデンスとして定義される。CKDは、5歳以上のネコの主な死亡原因として記述されており(O’Neill et al. 2015)、老ネコでは8~31%の有病率が報告されている(O’Neill et al. 2014;Lulich et al. 1992;Marino et al. 2014)。多くのネコ科動物のCKDの症例の病因は不明のままであり、組織学的調査では、毒性発作、低酸素症、慢性糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、上部尿路閉塞、及びウイルス感染を含む、様々な根本的な原因から生じた可能性がある腎炎及び腎線維症が強調されている(Brown et al. 2016)。CKDを有するネコの予後は、診断時点での疾患の重篤度に依存し、IRISステージ4で同定されたネコの寿命は、IRISステージ2で診断を受けたネコに比べて9~25倍短いことが報告されている(Boyd et al. 2008;Geddes et al. 2013;Syme et al. 2006)。CKDの早期検出により、疾患の進行を遅らせることができ、臨床的な見通し及び生活の質を改善でき、また腎機能の悪化及び急性腎障害を引き起こし得る状況を回避できる、治療経路の実装が可能となる(例えばNSAIDの投与;Levin and Stevens、2011)。
1.データソース及び初期のクリーンアップ
Banfield Pet Hospital(米国ワシントン州バンクーバー)を1995年1月1日から2017年12月31日までに訪問したネコの電子健康記録(EHR)から、データを抽出した。この期間の終了時には、米国の42の州にわたって1000を超えるBanfield病院が稼働していた。1.5歳未満のネコ及び22歳を超えるネコから収集されたデータを除外した。ネコ1頭あたり少なくとも3回の臨床訪問という更なる包含基準により、910,786頭のネコのサンプルが得られた。上記サンプルには、短毛、中毛及び長毛のイエネコ、並びに50を超える血統品種が含まれていた。血液及び尿の試験に関する極端な外れ値、即ち正常範囲の最大値を6標準偏差以上超えるものを、欠落データに設定した。
研究データセットのEHRを、3つのCKDステータス群に分類した。第1の群は、正式に記録されたCKD診断を有するEHRからなる(「CKD」)。第1のCKD診断の年齢を、評価時(T0)における年齢として使用した。この群に関しては、診断から30日を超えて収集されたデータは除外された(診断の訪問直後に返される血清、血液、又は尿の試験データをキャプチャするために、追加の30日のウィンドウを含めた)。
切り捨てを経たEHRを、EHRが血中クレアチニンデータを伴う少なくとも2回の訪問を含んでいなければならないという条件を課すことによって、その情報コンテンツに基づいて更にフィルタリングした。その結果、106,251個の個々のネコのEHRを伴うデータセットが得られた。このデータセットをランダムに2つの部分に分割した。合計70,687個のEHR、即ちデータのおよそ67%を用いて、CKD予測モデルを構築した。残りの35,564個のEHR、即ちおよそ33%を、モデルのパフォーマンスを評価するための試験セットとして使用した。これら両方のデータセットは、試験段階におけるいかなるバイアスも排除するために、分析全体を通して分割されたままであった。使用前、血液及び尿の試験データの欠落情報を、CKDステータス情報を用いずに補完した。これを、モデル構築データセット及び試験データセットに関して別個に実施することにより、これら2つのデータセットの間でのいかなる情報の流れも回避した。
最も良好に特性決定されたEHRだけが学習に使用されることを更に確実にするために、モデル構築データセットを使用前にフィルタリングした。「CKDの疑いあり」のステータスを有するEHRは削除され、また同様に、7,549個の、併存症として「急性腎障害」又は「***」を伴う「CKD」及び「CKDなし」のEHRが削除された。これにより、53,590個のEHRが残り、そのうち9,586個が「CKD」であり、44,004個が「CKDなし」であった。モデルをCKDの早期検出のために機能できるようにするために、オリジナルのEHRの切り捨てを行ったバージョン(最後のk回の訪問を削除したもの(ここでkは、1から、訪問の総数-1までである))を追加することによって、このデータセットを拡張した(Perez and Wang, 2017)。これにより、データセットが充実したものとなり、EHRが、モデルによって観察された最後の訪問と診断の時点との間に最大2年の間隔を有するようになった。
選択された予測モデルを試験データセットに適用することによって、バイアスのないモデルのパフォーマンスを評価した。「CKD」、「CKDの疑いあり」、及び「CKDなし」群の全てのEHRに関して予測を実施した。結果を、大まかなモデル出力のレベル(CKD診断の確率p)において、及びp=0.5をカットオフポイントとして用いた「CKDなし」及び「CKD」への分類後に、解釈した。「CKD」群及び「CKDなし」群に関する分類結果を用いて、感度(真の陽性、即ちCKDとして予測される「CKD」ステータスの割合)及び特異度(真の陰性、即ちCKDではないものとして予測される「CKDなし」の割合)の推定値を算出した。感度及び特異度の推定値の信頼区間を、通常の近似を用いて算出した。併存症分析に関するオッズ比検定(表35)を、標準的なカイ2乗検定で実施した。
全体的なデータ管理、統計分析、及びプロットは、Rバージョン3.4.3(R Core Team, 2017)を用いて実施され、補完は、MissForestパッケージバージョン1.4(Stekhoven et al., 2012)で実施された。機械学習作業は、Tensorflowバージョン1.3(github.com)で実施され、また、500コア、4GBメモリ/コアの、デュアルIntel E5‐2690v3CPUを搭載したDell PowerEdge R730xdクラスタ上で実行されるKeras深層学習ライブラリバージョン2.0.8(faroit.github.io)を用いて、Python内からインタフェースされた。
1.研究データセット及び臨床CKD診断
この研究は、Banfield Pet Hospitalを1995年から2017年までの間に訪問した106,251頭の個々のネコのEHRの抜粋に対して実施された。CKDステータスによって区別されたこのサンプルの対象者属性、並びに診断時点の血液及び尿の試験データの概要を表33に示す。このサンプルにおけるCKD有病率は、「CKD」ステータスの群のみに基づくと17%であり、「CKDの疑いあり」のネコを追加で含めると42%であった。「CKD」ステータスを有するネコは、「CKDなし」のネコよりも老齢であった。欠落データの有病率は、大半の血液の化学的性質の測定値に関しておよそ9%であり、尿の試験結果に関して最高62%であった(これらは全ての訪問において日常的に測定されるわけではない)。モデル構築及び試験データセット(表32)の分類後も、結果は極めて類似しており、これは、これらを同一の集団の独立したサンプルとして使用できることを示している。
3‐5‐3隠しレイヤー構造を有する標準RNNを、CKD診断の多元的及び時間的側面の両方を認識するCKDの予測モデルのための開始点として使用した。35の候補因子又は特徴を有するこのタイプのモデルの使用は、モデルの訓練のためにも、またこのモデルを後で実際に使用するためにも非現実的であった。従って、訓練データセットに対するトップダウン及びボトムアップ特徴選択戦略を用いて、最も重要な特徴を最初に選択した。このアプローチは、モデルのパフォーマンスがクロスエントロピースコアに関して、4つまでの特徴を追加することによって改善され、それ以降は安定した(データは示されていない)ことを示した。結果として、以下の特徴:クレアチニン、血中尿素窒素、尿比重、及び訪問年齢を用いた予測モデルが構築された。
CKDモデルの臨床的価値を理解するために、CKDモデルを、モデルの構築に使用されなかった40,205頭のネコのEHRの試験データセットに適用した。モデル(表34)は、ステータス「CKD」に基づいて90.7%(6,418/6,943)の感度、及びステータス「CKDなし」に基づいて98.9%(22,166/23,432)の特異度を示した。「CKDの疑いあり」の群に関する予測は、「CKD」及び「CKDなし」の予測に分かれている。
上記モデルは診断の約2年前のCKDシグナルを検出するため、将来の疾患リスクの早期予測のための上記モデルの使用を評価した。これを達成するために、EHRを診断前の様々な時点で切り捨て(例えば1年の早期予測に関しては、診断と1年前との間の全ての情報を削除し)、その後、上記モデルの、CKDの将来の発症を予測する能力を評価した。予想されたように、予測と診断との間の時間が増大すると感度(図21)は低下したが、CKDを発症することになったネコのうち、63%は診断の1年前に、また44.2%は診断の2年前に正しく予測された。
計算モデル化アプローチを、日常的な獣医の診療からの電子健康記録(EHR)の大規模で豊富なデータセットに対して適用して、CKDを診断するアルゴリズムを導出して検証し、ネコが高窒素血症CKDを将来発症するリスクを予測した。候補である35の特徴の初期セットから、上記モデルを4つ(クレアチニン、血中尿素窒素、尿比重、及び訪問年齢)にまで絞り込んだ。診断の時点付近でCKDを予測すると、上記モデルは90.7%の感度及び98.9%の特異度を示した。興味深いことに、CKDリスクの予測は、診断の1年前及び2年前において、それぞれ63.0%及び44.2%の感度で可能であった。これらの先行した時点の両方において、特異度は99%を超えていた。
結論として、診断の2年前までにCKDの発症のリスクを有するネコを予測するアルゴリズムを構築するための機械学習の使用に関するエビデンスが、ここに提示された。このアルゴリズムの高い特異度(>99%)と63%の感度との組み合わせは、有病率が15%のネコ100頭のうち90例が、次の12か月以内に高窒素血症を発症しない又は高窒素血症を発症するものとして正確に予測されることを意味している。このアプローチの特定の強みは、日常的な獣医師の診療の一部として収集された健康スクリーニングデータを使用する点であり、即ちこのモデルは、獣医師による臨床決定の実施を直接サポートするために、病院での診療、及び/又は実験室用診断ソフトウェアに迅速に実装できる。
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本開示の主題及びその利点について詳細に説明したが、添付の請求項によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書において様々な変更、置換、及び改変を実施できることを理解されたい。更に、本出願の範囲が、明細書中に記載されているプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、又はステップの特定の実施形態に限定されることは意図されていない。当業者であれば本開示の主題の開示から容易に理解するだろうが、本明細書に記載の対応する実施形態と実質的に同一の機能を果たす、又は実質的に同一の結果を達成する、現時点で存在する又は将来開発されるプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、及びステップを、本発明の主題に従って利用できる。従って、添付の請求項は、このようなプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、又はステップをその範囲内に含むことを意図している。
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
実施形態1
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは:
プロセッサ;及び
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、受信すること;
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び/又は修正することによって分析及び変換することであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第1のセットからの第1の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第2のセットからの第2の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、分析及び変換すること;
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成すること;
前記出力に基づいて、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかを決定又はカテゴライズすること;並びに
前記決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定すること
を実施させる、システム。
実施形態2
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示させる、実施形態1に記載のシステム。
実施形態3
情報を送信及び受信するための通信デバイスを更に備え;
前記少なくとも1つの入力レベルは、前記通信デバイスを介して、遠隔の第2のシステムから受信され;
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して、遠隔の第2のシステムに送信させる、実施形態1に記載のシステム。
実施形態4
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは:
プロセッサ;及び
コードを保存したメモリ
を備え、前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、受信すること;
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び/又は修正することによって分析及び変換することであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第1のセットからの第1の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第2のセットからの第2の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、分析及び変換すること;
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成すること;並びに
前記出力に基づいて、食事療法のカスタマイズされた推奨事項を決定すること、及び/又は前記1つ以上のバイオマーカーを更に監視すること
を実施させる、システム。
実施形態5
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示させる、実施形態1に記載のシステム。
実施形態6
情報を送信及び受信するための通信デバイスを更に備え;
前記少なくとも1つの入力レベルは、前記通信デバイスを介して、遠隔の第2のシステムから受信され;
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記グラフィカルユーザインタフェース上の前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して、前記遠隔の第2のシステムに送信させる、実施形態1に記載のシステム。
実施形態7
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定する方法であって、前記方法は:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信するステップであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、ステップ;
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び/又は修正することによって分析及び変換するステップであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第1のセットからの第1の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第2のセットからの第2の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、ステップ;
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成するステップ;
前記出力に基づいて、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかを決定又はカテゴライズするステップ;並びに
前記決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定するステップ
を含む、方法。
実施形態8
前記決定又はカテゴライズ、及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップを更に含む、実施形態7に記載の方法。
実施形態9
前記少なくとも1つの入力レベルは、通信デバイスを介して遠隔の第2のシステムから受信され;
前記方法は、前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して前記遠隔の第2のシステムに送信するステップを更に含む、実施形態7に記載の方法。
実施形態10
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症のリスクを低減する方法であって、前記方法は:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信するステップであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、ステップ;
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベル、及び任意に前記年齢の前記入力レベルを、各前記入力レベルを編成及び/又は修正することによって分析及び変換するステップであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットから開発されたコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第1のセットからの第1の複数のバイオマーカー及び任意に年齢と、前記サンプルネコ科動物の第2のセットからの第2の複数のバイオマーカー及び任意に年齢との両方に関する医療情報を含み、
ここで前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、ステップ;
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成するステップ;並びに
前記出力に基づいて、食事療法のカスタマイズされた推奨事項を決定する、及び/又は前記1つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップ
を含む、方法。
実施形態11
前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップを更に含む、実施形態10に記載の方法。
実施形態12
前記少なくとも1つの入力レベルは、通信デバイスを介して遠隔の第2のシステムから受信され;
前記方法は、前記グラフィカルユーザインタフェース上の前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して前記遠隔の第2のシステムに送信するステップを更に含む、実施形態10に記載の方法。
実施形態13
命令を保存する非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令は、プロセッサによって実行されると、コンピュータシステムに、実施形態7~12のいずれか1つに記載の方法のステップを実行させる、非一時的コンピュータ可読媒体。
実施形態14
前記分類アルゴリズムは、前記1つ以上のバイオマーカー及び任意に前記年齢の監視下で、教師あり訓練アルゴリズムを用いて開発される、実施形態1~13のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態15
前記分類アルゴリズムは、教師なし訓練アルゴリズムを用いて開発される、実施形態1~14のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態16
前記少なくとも1つの入力レベルは、異なる複数の時点で測定された前記1つ以上のバイオマーカーの連続測定値を含む、実施形態1~15のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態17
前記サンプルネコ科動物の第1のセットはCKDと診断されており、また前記サンプルネコ科動物の第2のセットはCKDと診断されていない、実施形態1~16のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態18
前記訓練データセットは交差検証のために、2層以上に層化される、実施形態1~17のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態19
前記訓練データセットは、包含及び/又は除外基準のセットによってフィルタリングされる、実施形態1~18のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態20
前記訓練アルゴリズムは、ロジスティック回帰、人工ニューラルネットワーク(artificial neural network:ANN)、リカレントニューラルネットワーク(recurrent neural network:RNN)、K最近傍法(K‐nearest neighbor:KNN)、単純ベイズ、サポートベクターマシン(support vector machine:SVM)、ランダムフォレスト、AdaBoost、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択されるアルゴリズムを含む、実施形態1~19のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態21
前記訓練アルゴリズムは、動的時間伸縮法(dynamic time warping:DTW)を伴うKNNを含む、実施形態1~20のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態22
前記訓練アルゴリズムは、長・短期記憶(long short‐term memory:LSTM)を伴うRNNを含む、実施形態1~21のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態23
前記分類アルゴリズムは、過剰適合を防止するための5%以上のドロップアウトを含む正則化アルゴリズムを含む、実施形態1~22のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態24
前記食事療法は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補充食、多価不飽和脂肪酸(PUFA)補充食、抗酸化剤補充食、ビタミンB補充食、液状食、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される、実施形態1~23のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態25
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは:
プロセッサ;
ユーザインタフェース;
情報を送信及び受信するための通信デバイス;並びに
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、前記ユーザインタフェースを介したユーザによる入力に基づく、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらの組み合わせに関連する情報を含む、受信すること;
前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記年齢の前記入力レベルとを、前記通信デバイスを介して遠隔の第2のシステムに送信することであって、前記遠隔のシステムは、送信された前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベルと、任意に送信された前記年齢の前記入力レベルとに基づく、前記ネコ科動物がCKDの発症のリスクを有するかどうかの決定又はカテゴライズに基づいて、カスタマイズされた推奨事項を決定する、送信すること;
前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記遠隔の第2のシステムから、前記通信デバイスを介して受信すること;並びに
前記決定又はカテゴライズ及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記ユーザインタフェース上に表示すること
を実施させる、システム。
実施形態26
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定するためのシステムであって、前記システムは:
プロセッサ;
ユーザインタフェース;
情報を送信及び受信するための通信デバイス;並びに
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記ネコ科動物の年齢の入力レベルとを受信することであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、前記ユーザインタフェースを介したユーザによる入力に基づく、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらの組み合わせを含む、受信すること;
前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベルと、任意に前記年齢の前記入力レベルとを、前記通信デバイスを介して遠隔の第2のシステムに送信することであって、前記遠隔のシステムは、送信された前記1つ以上のバイオマーカーの前記少なくとも1つの入力レベルと、任意に送信された前記年齢の前記入力レベルとに基づいて、前記ネコ科動物がCKDの発症のリスクを有するかどうかの分類ラベル若しくは前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコア、及び食事療法のカスタマイズされた推奨事項を決定する、並びに/又は前記1つ以上のバイオマーカーを更に監視する、送信すること;
前記通信デバイスを介して、前記遠隔の第2のシステムから、前記分類ラベル若しくは前記確率スコア、及び前記食事療法のカスタマイズされた推奨事項を受信する、並びに/又は前記1つ以上のバイオマーカーを更に監視すること;並びに
前記分類ラベル又は前記確率スコア、及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記ユーザインタフェース上に表示すること
を実施させる、システム。
実施形態27
前記1つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素(BUN)又は尿素レベルに関連する情報を含む、実施形態1~26のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態28
前記1つ以上のバイオマーカーは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)又は尿素レベル、白血球数(WBC)、及び尿pHに関連する情報を含む、実施形態1~27のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態29
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベル、及び前記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップを含む、実施形態1~28のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態30
尿比重レベル、クレアチニンレベル、及び血中尿素窒素(BUN)又は尿素レベルに関連する情報を含むバイオマーカーの入力レベル;並びに
前記ネコ科動物の年齢の入力レベル
を受信するステップを含む、実施形態1~29のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態31
前記ネコ科動物の前記バイオマーカー及び前記年齢の前記入力レベルは、前記ネコ科動物の1回以上の訪問の医療記録に関連する、実施形態1~30のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態32
前記ネコ科動物の前記バイオマーカー及び前記年齢の前記入力レベルは、前記ネコ科動物の少なくとも2回の訪問の医療記録に関連する、実施形態1~31のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態33
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定の時点における、前記ネコ科動物の、慢性腎臓疾患(CKD)の罹患の状態に関連する、実施形態1~32のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態34
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定後の、前記ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症のリスクに関連する、実施形態1~32のいずれか1つに記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態35
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定の約1年後の、前記ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症のリスクに関連する、実施形態34に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態36
前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定の約2年後の、前記ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症のリスクに関連する、実施形態34に記載のシステム、非一時的コンピュータ可読媒体、又は方法。
実施形態37
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定する方法であって、前記方法は:
前記ネコ科動物の1つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ;及び
前記スコアを閾値と比較することによって、CKDの発症のリスクを決定するステップ
を含み、
前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらのいずれの組み合わせを含む、方法。
実施形態38
ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症のリスクを低減する方法であって、前記方法は:
前記ネコ科動物の1つ以上のバイオマーカーの量に基づいてスコアを算出するステップ;
前記スコアを閾値と比較することによって、CKDの発症のリスクを決定するステップ;並びに
前記リスクに基づいて、食事療法を推奨する、及び/又は前記1つ以上のバイオマーカーを更に監視するステップ
を含み、
前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、尿pH、又はこれらのいずれの組み合わせを含む、方法。
実施形態39
前記食事療法は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補充食、多価不飽和脂肪酸(PUFA)補充食、抗酸化剤補充食、ビタミンB補充食、液状食、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される、実施形態38に記載の方法。
実施形態40
前記スコアは、各前記バイオマーカーと各前記バイオマーカーの係数との積を合計することによって算出される、実施形態37~39のいずれか1つに記載の方法。
実施形態41
前記1つ以上のバイオマーカーの前記係数は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析(linear discriminant analysis:LDA)を適用することによって決定され、前記医療記録は、前記1つ以上のバイオマーカーの測定値を含む、実施形態37~40のいずれか1つに記載の方法。
実施形態42
前記閾値は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析(linear discriminant analysis:LDA)を適用することによって決定され、前記医療記録は、前記1つ以上のバイオマーカーの測定値を含む、実施形態37~41のいずれか1つに記載の方法。
実施形態43
前記1つ以上のバイオマーカーは、クレアチニン、尿比重、及びBUN又は尿素レベルを含む、実施形態37~42のいずれか1つに記載の方法。
実施形態44
クレアチニン及びBUN又は尿素レベルの量は、ミリグラム/デシリットル(mg/dL)を単位として測定され、尿比重の量は、尿サンプルの密度の、水の密度に対する比率として測定され;
ここでクレアチニンの前記係数は約0.004~約0.01であり、尿比重の前記係数は約-5~約-80であり、尿素レベルの前記係数は約0.01~約0.5であり、前記閾値は約-10~約-70であり;
前記スコアが前記閾値より大きいことは、CKDのリスクを示す、実施形態43に記載の方法。
実施形態45
クレアチニンの前記係数は約0.005~約0.009であり、尿比重の前記係数は約-20~約-50であり、尿素レベルの前記係数は約0.06~約0.12である、実施形態44に記載の方法。
実施形態46
前記閾値は約-20~約-50である、実施形態43~45のいずれか1つに記載の方法。
Claims (23)
- ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定するためのコンピュータシステムであって、前記コンピュータシステムは:
プロセッサ;及び
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベル、及び前記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信することであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、又は尿pHのうちの少なくとも1つに関連する情報を含む、受信すること;
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つの入力レベル及び前記年齢の入力レベルを、前記入力レベルを編成又は修正することによって分析及び変換することであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットからのコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第1のセットからの第1の複数のバイオマーカー及び年齢と、前記サンプルネコ科動物の第2のセットからの第2の複数のバイオマーカー及び年齢との両方に関する医療情報を含み、前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、
ここで前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、分析及び変換すること;
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成すること;
前記出力に基づいて、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかを決定又はカテゴライズすること;並びに
前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかに基づいて、補充食を含むカスタマイズされた推奨事項を決定すること
を実施させる、コンピュータシステム。 - 前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示させる、請求項1に記載のコンピュータシステム。
- 情報を送信及び受信するための通信デバイスを更に備え;
前記少なくとも1つの入力レベルは、前記通信デバイスを介して、遠隔の第2のシステムから受信され;
前記コードは更に、前記プロセッサによって実行されると、前記システムに、前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して、遠隔の第2のシステムに送信させる、請求項1に記載のコンピュータシステム。 - ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症のリスクを低減する方法であって、前記方法は:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベル、及び前記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信するステップであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、又は尿pHのうちの少なくとも1つに関連する情報を含む、ステップ;
分類アルゴリズムによって確率スコア又は分類ラベルを導出するために、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つの入力レベル及び前記年齢の入力レベルを、前記入力レベルを編成又は修正することによって分析及び変換するステップであって、前記分類アルゴリズムは、訓練データセットからのコードを含み、前記訓練データセットは、サンプルネコ科動物の第1のセットからの第1の複数のバイオマーカー及び年齢と、前記サンプルネコ科動物の第2のセットからの第2の複数のバイオマーカー及び年齢との両方に関する医療情報を含み、
ここで前記分類アルゴリズムは、訓練アルゴリズムを用いて開発され、前記分類アルゴリズムは、前記ネコ科動物がCKDを発症するリスクを有するかどうかの前記分類ラベルを決定するハード分類子、及び前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコアを決定するソフト分類子のうちの一方である、ステップ;
前記分類ラベル又は前記確率スコアである出力を生成するステップ;並びに
前記出力に基づいて、補充食を含むカスタマイズされた推奨事項を決定し、前記出力に基づいて、前記1つ以上のバイオマーカーを監視するステップ
を含む、方法。 - 前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、グラフィカルユーザインタフェース上に表示するステップを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの入力レベルを、通信デバイスを介して遠隔の第2のシステムから受信するステップ;及び
前記グラフィカルユーザインタフェース上の前記出力及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記通信デバイスを介して前記遠隔の第2のシステムに送信するステップ
を更に含む、請求項5に記載の方法。 - 前記分類アルゴリズムは、教師あり訓練アルゴリズムを用いて開発される、請求項1~3のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記分類アルゴリズムは、教師なし訓練アルゴリズムを用いて開発される、請求項1~3のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記少なくとも1つの入力レベルは、異なる複数の時点で測定された前記1つ以上のバイオマーカーの連続測定値を含む、請求項1~3及び7~8のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記サンプルネコ科動物の第1のセットはCKDと診断されており、また前記サンプルネコ科動物の第2のセットはCKDと診断されていない、請求項1~3及び7~9のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記訓練データセットは交差検証のために、二層以上に層化される、請求項1~3及び7~10のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記訓練データセットは、包含又は除外基準のセットによってフィルタリングされる、請求項1~3及び7~11のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記訓練アルゴリズムは、ロジスティック回帰、人工ニューラルネットワーク(artificial neural network:ANN)、リカレントニューラルネットワーク(recurrent neural network:RNN)、K最近傍法(K‐nearest neighbor:KNN)、単純ベイズ、サポートベクターマシン(support vector machine:SVM)、ランダムフォレスト、又はAdaBoostのうちの少なくとも1つから選択されるアルゴリズムを含む、請求項1~3及び7~12のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記訓練アルゴリズムは、動的時間伸縮法(dynamic time warping:DTW)を伴うKNNを含む、請求項1~3及び7~13のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記訓練アルゴリズムは、長・短期記憶(long short‐term memory:LSTM)を伴うRNNを含む、請求項1~3及び7~14のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記分類アルゴリズムは、過剰適合を防止するための5%以上のドロップアウトを含む正則化アルゴリズムを含む、請求項1~3及び7~15のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記補充食は、低リン食、低タンパク質食、低ナトリウム食、カリウム補充食、多価不飽和脂肪酸(PUFA)補充食、抗酸化剤補充食、ビタミンB補充食、液状食、及びこれらのいずれの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~3及び7~16のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- ネコ科動物の慢性腎臓疾患(CKD)の発症に対する感受性を同定するためのコンピュータシステムであって、前記コンピュータシステムは:
プロセッサ;
ユーザインタフェース;
情報を送信及び受信するための通信デバイス;並びに
コードを保存したメモリ
を備え、
前記コードは、前記プロセッサによって実行されると、前記コンピュータシステムに:
前記ネコ科動物からの1つ以上のバイオマーカーの少なくとも1つの入力レベル、及び前記ネコ科動物の年齢の入力レベルを受信することであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つは、前記ユーザインタフェースを介したユーザによる入力に基づく、尿比重レベル、クレアチニンレベル、尿タンパク質レベル、血中尿素窒素(BUN)若しくは尿素レベル、白血球数(WBC)、又は尿pHのうちの少なくとも1つに関連する情報を含む、受信すること;
前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つの入力レベル及び前記年齢の入力レベルを、前記通信デバイスを介して遠隔の第2のシステムに送信することであって、前記遠隔のシステムは、送信された前記1つ以上のバイオマーカー及び前記年齢のうちの少なくとも1つの入力レベルに基づいて、前記ネコ科動物がCKDの発症のリスクを有するかどうかの分類ラベル若しくは前記ネコ科動物がCKDを発症する確率スコア、及び補充食を含むカスタマイズされた推奨事項を決定し、前記1つ以上のバイオマーカーを監視する、送信すること;
前記通信デバイスを介して、前記遠隔の第2のシステムから、前記分類ラベル若しくは前記確率スコア、及び前記補充食のカスタマイズされた推奨事項を受信し、前記1つ以上のバイオマーカーを監視すること;並びに
前記分類ラベル又は前記確率スコア、及び前記カスタマイズされた推奨事項を、前記ユーザインタフェース上に表示すること
を実施させる、コンピュータシステム。 - 前記ネコ科動物の前記バイオマーカー及び前記年齢の前記入力レベルは、前記ネコ科動物の1回以上の訪問の医療記録に関連する、請求項1~3及び7~18のいずれか1項に記載のコンピュータシステム。
- 前記分類ラベル又は前記確率スコアは、前記分類ラベル又は前記確率スコアの前記決定の1年後の、前記ネコ科動物のCKDの発症のリスクに関連する、請求項18に記載のコンピュータシステム。
- 前記確率スコアは、各前記バイオマーカーと各前記バイオマーカーの係数との積を合計することによって算出される、請求項18に記載のコンピュータシステム。
- 前記1つ以上のバイオマーカーの前記係数は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析(linear discriminant analysis:LDA)を適用することによって決定され、前記医療記録は、前記1つ以上のバイオマーカーの測定値を含む、請求項21に記載のコンピュータシステム。
- 前記確率スコアを閾値と比較することによって、CKDの発症のリスクを決定することをさらに含み、
前記閾値は、複数のネコ科動物の医療記録を含むデータセットに線形判別分析(linear discriminant analysis:LDA)を適用することによって決定され、前記医療記録は、前記1つ以上のバイオマーカーの測定値を含む、請求項18に記載のコンピュータシステム。
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