JP7313856B2 - キセノンウルトラファインバブル発生剤 - Google Patents
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Description
(1)液体中にキセノンウルトラファインバブルを発生させるためのキセノンウルトラファインバブル発生剤であって、キセノン含有率が3重量%以上の氷を含有することを特徴とする、前記キセノンウルトラファインバブル発生剤;
(2)キセノン含有率が3重量%以上の氷が、キセノンハイドレートである上記(1)に記載のキセノンウルトラファインバブル発生剤;
(3)キセノン含有率が3重量%以上の氷が、以下の測定法X1で測定した場合のキセノンウルトラファインバブルの濃度が5百万個/mL以上となるように、キセノンウルトラファインバブルを水の中に発生させることができる氷であることを特徴とする上記(1)~(3)のいずれかに記載のキセノンウルトラファインバブル発生剤;
(測定法X1)
水に、キセノン含有率が3重量%以上である氷を300mg/mL添加して調製した溶液中のキセノンウルトラファインバブルの濃度(個/mL)を、レーザー回折・散乱法又はナノトラッキング法で測定する;
(4)キセノン含有率が3重量%以上の氷を融解させる工程を含む、キセノンウルトラファインバブル含有液体組成物の製造方法;
(5)キセノン含有率が3重量%以上の氷を融解させる工程が、キセノン含有率が3重量%以上の氷を他の液体に接触させることによって融解させる工程、又は、キセノン含有率が3重量%以上の氷を他の液体に接触させずに融解させる工程である、上記(4)に記載のキセノンウルトラファインバブル含有液体組成物の製造方法;
(6)5百万個/mL以上のキセノンウルトラファインバブルを含有する液体組成物;
に関する。
[1]液体中にキセノンウルトラファインバブルを発生させるためのキセノンウルトラファインバブル発生剤であって、キセノン含有率が3重量%以上の氷を含有することを特徴とする、前記キセノンウルトラファインバブル発生剤(以下、「本発明のキセノンUFB発生剤」とも表示する。);や、
[2]キセノン含有率が3重量%以上の氷を融解させる工程を含む、キセノンウルトラファインバブル含有液体組成物の製造方法(以下、「本発明の製造方法」とも表示する。);
[3]5百万個/mL以上のキセノンウルトラファインバブルを含有する液体組成物(以下、「本発明のキセノンUFB含有液体組成物」とも表示する。);
などの実施態様を含んでいる。
なお、本明細書において、本発明のキセノンUFB発生剤は、本発明のキセノンUFB発生用の物質又は固体組成物と言い換えることもできる。
本発明におけるキセノン含有率が3重量%以上の氷(キセノン高含有氷)は、キセノンハイドレートではないキセノン高含有氷であってもよいが、キセノンが有する効果をより多く得る観点から、キセノンハイドレートであることが好ましい。キセノンハイドレートは、水分子の結晶体の空寸にキセノン分子を閉じ込めた固体の包接化合物である。キセノンハイドレートは、通常、氷状の結晶体であり、例えば標準気圧条件下で、かつ、氷が融解するような温度条件下に置くと、融解しながらキセノンを放出する。また、本発明におけるキセノン高含有氷として、キセノンハイドレートを用いずに、キセノンハイドレートではないキセノン高含有氷を用いてもよいし、キセノンハイドレートではないキセノン高含有氷を用いずに、キセノンハイドレートを用いてもよいし、キセノンハイドレートではないキセノン高含有氷と、キセノンハイドレートを併用してもよい。
(測定法X1)
水に、キセノン含有率が3重量%以上である氷を300mg/mL添加して調製した溶液中のキセノンUFBの濃度(個/mL)を、レーザー回折・散乱法(好ましくは定量レーザー回折・散乱法)又はナノトラッキング法で測定する。
式(1)
(キセノン含有率)=(融解前のサンプル重量-融解後のサンプル重量)/融解前のサンプル重量
式(2)
キセノンハイドレート率(%)={(融解前のサンプル重量-融解後のサンプル重量)+(融解前のサンプル重量-融解後のサンプル重量)÷131.293×5.75×18}×100÷融解前のサンプル重量
式(2)を以下に説明する。(融解前のサンプル重量-融解後のサンプル重量)は、包蔵されるキセノンガス重量となる。キセノンガスをハイドレートとして包接するために必要な水量は、理論水和数5.75、キセノンの分子量131.293、水の分子量18を用いて算出し、それ以外の水は、ハイドレートを構成しない付着水とみなしている。
本発明のキセノンUFB発生剤は、キセノン含有率が3重量%以上の氷(キセノン高含有氷)を含有する限り特に制限されない。本発明のキセノンUFB発生剤は、「任意成分を含有しないキセノン高含有氷(好ましくはキセノンハイドレート)」、又は、「任意成分を含有するキセノン高含有氷(好ましくはキセノンハイドレート)」のみからなるキセノンUFB発生剤であってもよいし、これらキセノン高含有氷(好ましくはキセノンハイドレート)以外に、任意成分をさらに含有していてもよい。
任意成分を用いるかどうか、及び、任意成分を用いる場合にどのような任意成分を用いるかは、本発明のキセノンUFB発生剤の使用目的、使用態様に応じて当業者は適宜設定することができる。任意成分としては、「薬学的に許容される担体」、「造影効果を有する、キセノン以外の成分」、「麻酔効果を有する、キセノン以外の成分」、「鎮痛効果を有する、キセノン以外の成分」、「脳保護作用を有する、キセノン以外の成分」、「臓器や細胞等の生体材料に対して保存作用を有する、キセノン以外の成分」などが挙げられる。
本発明のキセノンUFB発生剤は、容器に収容されていなくてもよいが、容器に収容されていることが好ましい。容器の形状や材質は特に制限されないが、容器の形状としては、略直方体状、略立方体状、略円柱形状、袋状などが挙げられ、容器の材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂;ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂;ガラス;アルミニウム等の金属;などが好ましく挙げられる。
本発明のキセノンUFB発生剤としては、以下の測定法X2で測定した場合のキセノンUFBの濃度(個/mL)で、好ましくは5百万個/mL以上、より好ましくは1千万個/mL以上、さらに好ましくは2千万個/mL以上、より好ましくは5千万個/mL以上、さらに好ましくは1億個/mL以上、より好ましくは2億個/mL以上、さらに好ましくは3億個/mL以上、より好ましくは4億個/mL以上のキセノンUFBを水の中に発生させることができるキセノンUFB発生剤を好適に挙げることができる。
(測定法X2)
水に、キセノンUFB発生剤を、キセノン含有率が3重量%以上の氷に換算して300mg/mL添加して調製した溶液中のウルトラファインバブルの濃度(個/mL)を、レーザー回折・散乱法(好ましくは定量レーザー回折・散乱法)又はナノトラッキング法で測定する。
本発明のキセノンUFB発生剤の用途としては、本発明のキセノンUFB発生剤を使用できる用途である限り特に制限されず、キセノンの用途が挙げられ、例えば、造影剤、麻酔剤、鎮痛剤、脳保護剤、生体材料(細胞、組織、臓器等)の保存剤などの用途が好ましく挙げられる。
本発明のキセノンUFB発生剤は、かかるキセノンUFB発生剤におけるキセノン高含有氷を融解させて用いる。本発明のキセノンUFB発生剤は、キセノン含有氷が融解する際に発生するキセノンガスを利用してもよいし、本発明のキセノンUFB発生剤を本発明のキセノンUFB含有液体組成物にしてそれを利用してもよいが、呼吸が安定しない動物に対しても使用できるなどの点で、キセノンUFB含有液体組成物を利用することが好ましい。キセノンガスを利用する方法としては、吸入装置等を使用してキセノンガスを動物(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)に吸入させる方法が挙げられる。また、キセノンUFB含有液体組成物を利用する方法は、後述の「キセノンUFB含有液体組成物」の項目で説明する。
本発明のキセノンUFB発生剤の流通や保管の際の条件は以下のとおりである。
本発明のキセノンUFB発生剤がキセノンハイドレート以外のキセノン高含有氷を含有する場合、かかる本発明のキセノンUFB発生剤は、流通や保管の際に、氷が融解しない温度及び圧力で保持することが好ましい。かかる温度及び圧力として、例えば常圧(例えば1気圧)で0℃以下の条件が挙げられる。一方、キセノンハイドレートの製法等によっては、その保存性や安定性に優れているものもある。したがって、本発明のキセノンUFB発生剤がキセノン高含有氷としてキセノンハイドレートを含有する場合、かかる本発明のキセノンUFB発生剤は、流通や保管の際に、常温(5~35℃)、常圧(例えば1気圧)で保持してもよいが、本発明のキセノンUFB発生剤をより長期間、より安定的に保つ観点から、本発明のキセノンUFB発生剤は、流通や保管等の際に、「低温条件下」、又は「高圧条件下」、又は「低温条件下かつ高圧条件下」で保持することが好ましい。保持の簡便性の観点から、これらの中でも、「低温条件下」で保持することが好ましく、常圧(例えば1気圧)で「低温条件下」で保持することがより好ましい。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物としては、5百万個/mL以上のキセノンウルトラファインバブルを含有する液体組成物である限り特に制限されない。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物におけるキセノンUFBの濃度は、5百万個/mL以上である限り特に制限されないが、好ましくは5百万個/mL以上、より好ましくは1千万個/mL以上、さらに好ましくは2千万個/mL以上、より好ましくは5千万個/mL以上、さらに好ましくは1億個/mL以上、より好ましくは2億個/mL以上、さらに好ましくは3億個/mL以上、より好ましくは4億個/mL以上であることが挙げられる。また、本発明のキセノンUFB含有液体組成物におけるキセノンUFBの濃度の上限としては、特に制限されないが、例えば100億個/mL以下、50億個/mL以下、10億個/mL以下であることが挙げられる。本発明のキセノンUFB含有液体組成物におけるウルトラファインバブルのより具体的な濃度としては、5百万~100億個/mL、5百万~50億個/mL、5百万~10億個/mL、1千万~100億個/mL、1千万~50億個/mL、1千万~10億個/mL、2千万~100億個/mL、2千万~50億個/mL、2千万~10億個/mL、5千万~100億個/mL、5千万~50億個/mL、5千万~10億個/mL、1億~100億個/mL、1億~50億個/mL、1億~10億個/mL、2億~100億個/mL、2億~50億個/mL、2億~10億個/mL、3億~100億個/mL、3億~50億個/mL、3億~10億個/mL、4億~100億個/mL、4億~50億個/mL、4億~10億個/mLが挙げられる。
(測定法X3)
キセノンUFB含有液体組成物中のウルトラファインバブルの濃度(個/mL)を、レーザー回折・散乱法(好ましくは定量レーザー回折・散乱法)又はナノトラッキング法で測定する。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物のCT値としては、例えば10HU(ハンスフィールド単位)以上、好ましくは20HU以上、より好ましくは30HU以上が挙げられる。かかるCT値の上限は特に制限されないが、例えば100HU以下、70HU以下、50HU以下が挙げられる。本発明のキセノンUFB含有液体組成物のCT値として具体的には、10~100HU、20~100HU、30~100HU、10~70HU、20~70HU、30~70HU、10~50HU、20~50HU、30~50HUなどが挙げられる。
R_mCT2(Ver.2.3.1), 90kV, 200uA, FOV60(Vox size 120um), 2min
本発明のキセノンUFB含有液体組成物は、溶媒とキセノンのみからなる組成物であってもよいが、さらに、本発明のキセノンUFB含有液体組成物の使用目的、使用態様に応じて当業者は適宜設定することができる。任意成分としては、「薬学的に許容される担体」、「造影効果を有する、キセノン以外の成分」、「麻酔効果を有する、キセノン以外の成分」、「鎮痛効果を有する、キセノン以外の成分」、「脳保護作用を有する、キセノン以外の成分」、「臓器や細胞等の生体材料に対して保存作用を有する、キセノン以外の成分」などが挙げられる。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物は、容器に収容されていなくてもよいが、容器に収容されていることが好ましい。容器の形状や材質は特に制限されないが、容器の形状としては、略直方体状、略立方体状、略円柱形状、袋状などが挙げられ、容器の材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂;ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂;ガラス;アルミニウム等の金属;などが好ましく挙げられる。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物の用途としては、本発明のキセノンUFB含有液体組成物を使用できる用途である限り特に制限されず、キセノンの用途が挙げられ、例えば、造影剤、麻酔剤、鎮痛剤、脳保護剤、生体材料(細胞、組織、臓器等)の保存剤などの用途が好ましく挙げられる。すなわち、本発明のキセノンUFB含有液体組成物は、造影用組成物、麻酔用組成物、鎮痛用組成物、脳保護用組成物、生体材料保存用組成物などとして用いることができる。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物の使用方法は、特に制限されず、目的とする用途に用いられる既知の組成物(例えば、造影用組成物、麻酔用組成物、鎮痛用組成物、脳保護用組成物、生体材料保存用組成物)の使用方法と同様の使用方法を用いることができる。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物の流通や保管の際の条件としては、例えば、1~50℃、5~45℃、7~40℃などが挙げられる。
本発明のキセノンUFB含有液体組成物の製造方法(本発明の製造方法)としては、キセノン含有率が3重量%以上の氷(好ましくはキセノンハイドレート)を融解させる工程を含んでいる限り特に制限されない。キセノン高含有氷(好ましくはキセノンハイドレート)を融解させることにより、キセノンUFB含有液体組成物を製造することができる。かかる本発明のキセノンUFB含有液体組成物は、キセノンUFBと溶媒を含んでいる。なお、本発明のキセノンUFB含有液体組成物には、例えば以下の(A)~(C)の液体が包含される。また、本発明のキセノンUFB発生剤は、前述したように、液体中にキセノンウルトラファインバブルを発生させるためのものであり、かかる「液体」には以下の(A)~(C)の液体が包含される。(A)~(C)の液体における溶媒としては、前述した溶媒が挙げられる。
(A)キセノン含有率が3重量%以上の氷(又は、本発明のキセノンUFB発生剤におけるキセノン高含有氷)自体が融解した液体(以下、単に「融解液」とも表示する。);
(B)融解液以外の他の液体(以下、単に「他の液体」とも表示する。);
(C)融解液と他の液体の混合液;
(1)キセノンハイドレートの調製
20mLの水にキセノンガスを0.6MPaとなるように吹き込み、撹拌をしながら5℃でキセノンハイドレート生成反応を進行させて、キセノンハイドレート粒子が水中に懸濁しているキセノンハイドレートスラリーを得た。その後、かかるキセノンハイドレートスラリーを-20℃まで冷却して、最大長が3mm以上60mm以下の多面体形状で氷状のキセノンハイドレートを回収し、以降の実験で「キセノンハイドレート」として用いた。なお、かかるキセノンハイドレートのキセノン含有率は19.3%であり、キセノンハイドレート率は約34.6%であった。
4Lの水にCO2ガスを3MPaとなるように吹き込み、撹拌をしながら1℃でCO2ハイドレート生成反応を進行させて、CO2ハイドレート粒子が水中に懸濁しているCO2ハイドレートスラリーを得た。かかるCO2ハイドレートスラリーをシリンダー式の圧密成形機へ流し込み、圧密成形機内と脱水ドレンとの差圧(約1MPa)により脱水してCO2ハイドレート粒子の結晶を濃縮した。これらのCO2ハイドレート粒子の結晶を10MPaの圧搾圧で圧縮した後、-20℃まで冷却して、圧密成形機からCO2ハイドレートの円筒状の塊を回収した後、かかる円筒状の塊を破砕した。最大長が3mm以上60mm以下の多面体形状のCO2ハイドレートを選択して回収し、以降の実験で「圧密化CO2ハイドレート」として用いた。かかる圧密化CO2ハイドレートのCO2含有率は24重量%であり、CO2ハイドレート率は約60%であった。
キセノンハイドレートを水に添加して融解させたキセノンハイドレート水溶液における気泡がウルトラファインバブルであるか等を調べるために、以下の実験を行った。
前述の試験1の(1)で作製したキセノンハイドレートを、水1mLに対して300mgの割合で水に添加し、20℃で静置して、キセノンハイドレート水溶液を調製した。キセノンハイドレート水溶液の気泡の測定は、24時間静置した後に行った。
前述の試験1の(2)で作製した圧密化CO2ハイドレートを、水1mLに対して300mgの割合で水に添加し、20℃で静置して、CO2ハイドレート水溶液を調製した。CO2ハイドレート水溶液の気泡の測定は、24時間静置した後に行った。
上記(1)のキセノンハイドレート水溶液と、上記(2)のCO2ハイドレート水溶液における気泡の濃度(個数)及び粒径(μm)を、Malvern社製 「ナノサイト NS300」を使用してそれぞれ測定した。
キセノンハイドレート水溶液と、上記(2)のCO2ハイドレート水溶液におけるウルトラファインバブル(UFB)の濃度(億個/mL)を、以下の表1にそれぞれ示す。
キセノンハイドレートを用いて得られたUFBの安定性を確認するために、以下の実験を行った。
前述の試験1の(1)で作製したキセノンハイドレートを、水1mLに対して300mgの割合で水に添加し、20℃で静置して、キセノンハイドレート水溶液を調製した。かかるキセノンハイドレート水溶液を6か月間20℃で静置して保存を行った。キセノンハイドレート水溶液の静置(保存)を開始してから1ヶ月後、2ヶ月後、3ヶ月後、および6ヶ月後に、キセノンハイドレート水溶液中のUFB濃度及びUFBの粒径をそれぞれ測定した。測定は、Malvern社製 「ナノサイト NS300」を使用して行った。
これらの測定結果を以下の表2にそれぞれ示す。なお、初発とは、キセノンハイドレートを水に添加し、20℃での静置を開始してから約24時間経過後のキセノンハイドレート水溶液のUFB濃度の結果を表す。
キセノン(キセノンガス)が造影効果を有していることはすでに知られている。キセノンハイドレートを水に添加して融解させたキセノンハイドレート水溶液が造影効果を有しているかを調べるために、以下の実験を行った。
前述の試験1の(1)で作製したキセノンハイドレートを、水1mLに対して300mgの割合で水に添加し、20℃で24時間静置して、キセノンハイドレート水溶液を調製した。
二酸化炭素ハイドレート(CO2ハイドレート)、窒素ハイドレート、酸素ハイドレート、空気ハイドレートをそれぞれ調製した。各ハイドレートを水1mLに対して300mgの割合で水に添加し、20℃で24時間静置して、各ハイドレート水溶液を調製した。
前述の試験1の(1)で作製したキセノンハイドレート水溶液をガラス瓶に封入した。このガラス瓶を「小型実験動物用 3DマイクロX線CT」(リガク社製)にセットし、このガラス瓶についてX線によるコンピューター断層撮影(CT)を行って、キセノンハイドレート水溶液のCT値を測定した。なお、撮影条件は以下のとおりである。
R_mCT2(Ver.2.3.1), 90kV, 200uA, FOV60(Vox size 120um), 2min
各種ハイドレート水溶液のCT値を以下の表3にそれぞれ示す。なお、CT値の単位は、ハンスフィールド単位(Hounsfield Unit;HU)であり、CT値が高いほどX線吸収値が高いことを示す。
Claims (3)
- キセノン含有率が3重量%以上のキセノンハイドレートを融解させる工程を含む、キセノンウルトラファインバブル含有液体組成物の製造方法であって、
前記キセノンハイドレートが、以下の測定法X1で測定した場合のキセノンウルトラファインバブルの濃度が1億個/mL以上となるように、キセノンウルトラファインバブルを水の中に発生させることができ、かつ、
レーザー回折・散乱法又はナノトラッキング法で測定した場合の、前記キセノンウルトラファインバブル含有液体組成物のキセノンウルトラファインバブルの濃度が、1億個/mL以上であり、かつ、
前記キセノンウルトラファインバブル含有液体組成物が造影用である、前記製造方法。
(測定法X1)
水に、キセノン含有率が3重量%以上であるキセノンハイドレートを300mg/mL添加して調製した溶液中のキセノンウルトラファインバブルの濃度(個/mL)を、レーザー回折・散乱法又はナノトラッキング法で測定する; - キセノン含有率が3重量%以上のキセノンハイドレートを融解させる工程が、キセノン含有率が3重量%以上のキセノンハイドレートを他の液体に接触させることによって融解させる工程、又は、キセノン含有率が3重量%以上のキセノンハイドレートを他の液体に接触させずに融解させる工程である、請求項1に記載のキセノンウルトラファインバブル含有液体組成物の製造方法。
- レーザー回折・散乱法又はナノトラッキング法で測定した場合のキセノンウルトラファインバブルの濃度が1億個/mL以上である、キセノンウルトラファインバブルを含有する、造影用の液体組成物。
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