JP7097363B2

JP7097363B2 - 殺有害生物化合物の調製方法

Info

Publication number: JP7097363B2
Application number: JP2019532074A
Authority: JP
Inventors: ヤン，チアン; ジャン，ユ; ロールスバッハ，ベス; リ，シャオヨン; ロス，ギャリー
Original assignee: コルテバアグリサイエンスエルエルシー
Priority date: 2016-12-29
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2022-07-07
Anticipated expiration: 2037-12-22
Also published as: BR112019008238A2; US20180186765A1; EP3562808B1; EP3562808A1; JP2020503301A; EP3562808A4; BR112019008238B1; TW201823229A; CN110114342A; CN110114342B; TWI772349B; WO2018125816A1; ES2914788T3; AR110696A1

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／４４０１７８号明細書に対して合衆国法典第３５巻第１１９条第ｅ項の下での優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本出願は、殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物スルホキシドの調製のための効率的かつ経済的な合成化学法に関する。さらに、本出願は、これらの合成に必要な特定の新規な化合物に関する。市販の出発材料から効率的かつ高収率で殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物スルホキシドを製造することが有利であろう。

農業損失の原因になる有害生物は１万種を超える。世界的な農業損失額は、毎年数十億米ドルに及ぶ。貯蔵食物有害生物は、貯蔵食物を食べ、その質を落とす。世界的な貯蔵食物の損失額は毎年数十億米ドルに及ぶが、より重要なことは、人々から必要な食料を奪うことである。特定の有害生物は、現在用いられている殺有害生物剤（pesticide）に対して耐性を発現している。数百もの有害生物種が、１種または複数の殺有害生物剤に対して耐性を示す。一部の昔の殺有害生物剤、例えば、ＤＤＴ、カルバメートおよび有機リン酸塩に対して耐性を発現することはよく知られている。しかし、一部の新しい殺有害生物剤に対してさえ耐性を発現している。そのため、新しい殺有害生物剤の開発につながる新しい殺有害生物剤が、緊急に必要とされている。具体的には、米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書には、とりわけ、特定の殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物剤としてのこれらの使用が記載されている。このような化合物は、有害生物の防除のための農業での使用を見出している。

米国特許第９１０２６５４号には、このような殺有害生物チオエーテルの調製方法が記載された。一実施形態において、本明細書に記載の中間体１ｄは、以下のスキーム１

に示す方法に従って調製された。

スキーム１の方法は、市販の出発材料３－ヒドラジノピリジン二塩酸塩から化合物５ｄを経由して式１ｄの化合物に至る７つのステップを必要とするので、米国特許第９１０２６５４号明細書に記載の標的殺有害生物チオエーテルの大規模製造を困難にしている。

非常に大量の殺有害生物剤、とりわけ米国特許第９１０２６５４号明細書および米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書に記載の種類の殺有害生物チオエーテルが必要とされているため、経済的な市販の出発材料から効率的かつ高収率で殺有害生物チオエーテルを製造する新しい方法を開発することは非常に有利であろう。

本開示は以下の［１］から［２０］を含む。
［１］式１Ｄ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）触媒、リガンド、塩基および溶媒の存在下で、式１Ａ

（式中、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物を３－ハロピリジンと接触させて、式１Ｂ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得るステップと、
（ｂ）塩基および溶媒の存在下で、式１Ｂ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物をアシル化剤と接触させて、式１Ｂ’

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得るステップと、
（ｃ）溶媒の存在下で、式１Ｂ’

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を還元剤と接触させて、式１Ｄの化合物を得るステップと
を含む、方法。
［２］（ａ）触媒、リガンド、塩基および溶媒の存在下で、式１Ａ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得るステップ
を含む、方法。
［３］（ｂ）塩基および溶媒の存在下で、式１Ｂ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得るステップ
を含む、方法。
［４］（ｃ）溶媒の存在下で、式１Ｂ’

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を還元剤と接触させて、式１Ｄ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ ^１およびＲ ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～Ｃ _６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得るステップ
を含む、方法。
［５］ステップ（ａ）の上記触媒が、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ _２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）またはヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）である、上記［１］または［２］に記載の方法。
［６］ステップ（ａ）の上記リガンドが、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（ＤＭＥＤＡ）、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８－ヒドロキシキノリンからなる群から選択される、上記［１］または［２］に記載の方法。
［７］ステップ（ａ）の上記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ _３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ _２ＣＯ _３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ _３）、炭酸セシウム（Ｃｓ _２ＣＯ _３）、炭酸リチウム（Ｌｉ _２ＣＯ _３）、炭酸カリウム（Ｋ _２ＣＯ _３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ） _２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ _２ＨＰＯ _４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ _３ＰＯ _４）、二リン酸カリウム（Ｋ _２ＨＰＯ _４）、リン酸カリウム（Ｋ _３ＰＯ _４）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ _３）およびナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ _２ＣＨ _３）からなる群から選択される、上記［１］または［２］に記載の方法。
［８］ステップ（ａ）の上記塩基が、Ｋ _２ＣＯ _３である、上記［７］に記載の方法。
［９］ステップ（ａ）の上記溶媒が、アセトニトリル（ＣＨ _３ＣＮ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、上記［１］または［２］に記載の方法。
［１０］ステップ（ｂ）の上記アシル化剤が、塩化アセチルまたは無水酢酸である、上記［１］または［３］に記載の方法。
［１１］ステップ（ｂ）の上記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ _３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ _２ＣＯ _３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ _３）、炭酸セシウム（Ｃｓ _２ＣＯ _３）、炭酸リチウム（Ｌｉ _２ＣＯ _３）、炭酸カリウム（Ｋ _２ＣＯ _３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ） _２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ _２ＨＰＯ _４）およびリン酸カリウム（Ｋ _３ＰＯ _４）からなる群から選択される、上記［１］または［３］に記載の方法。
［１２］ステップ（ｂ）の上記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ _３）である、上記［１１］に記載の方法。
［１３］ステップ（ｂ）の上記溶媒が、二塩化メチレン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＣＨ _３ＣＮ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、上記［１］または［３］に記載の方法。
［１４］上記溶媒が酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、上記［１３］に記載の方法。
［１５］ステップ（ｃ）の上記還元剤が、Ｒｅｄ－Ａｌ、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ _４）／三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ _３・Ｅｔ _２Ｏ）からなる群から選択される、上記［１］または［４］に記載の方法。
［１６］ステップ（ｃ）の上記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ _２Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテルまたはこれらの混合物である、上記［１］または［４］に記載の方法。
［１７］上記溶媒がＴＨＦである、上記［１６］に記載の方法。
［１８］上記３－ハロピリジンが３－ブロモピリジンである、上記［１］または［２］に記載の方法。
［１９］Ｒ ^２がＨである、上記［１］、［２］、［３］または［４］に記載の方法。
［２０］Ｒ ^１がＣｌである、上記［１］、［２］、［３］または［４］に記載の方法。
開示の定義
具体的な例において別段限定されない限り、以下の定義は、本明細書を通じて用いられる用語に適用される。

本明細書で使用する用語「アルキル」は、Ｃ_１～Ｃ_６、Ｃ_１～Ｃ_４およびＣ_１～Ｃ_３を含むがこれらに限定されない、炭素原子鎖（これは任意選択で分岐である）を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であり得る。「アルキル」は、他の基、例えば、上記に示すものと組み合わせられて、官能化アルキルを形成し得ることが理解されるであろう。例として、本明細書に記載の「アルキル」基と「シクロアルキル」基との組み合わせは、「アルキル－シクロアルキル」基と称することができる。

本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、任意選択で１つまたは複数の二重結合を含有する、全炭素環式環を指すが、シクロアルキルは、完全に共役したπ電子系を含有しない。特定の実施形態において、シクロアルキルは、有利には、制限された大きさ、例えば、Ｃ_３～Ｃ_６であり得ることが理解されるであろう。シクロアルキルは、非置換または置換であり得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

本明細書で使用する用語「アリール」は、完全に共役したπ電子系を含有する全炭素環式環を指す。特定の実施形態において、アリールは、有利には、制限された大きさ、例えば、Ｃ_６～Ｃ_１０であり得ることが理解されるであろう。アリールは、非置換または置換であり得る。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、互換的に用いられ得、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。

本明細書で使用する「トリハロメチル」は、３つのハロ置換基を有するメチル基、例えば、トリフルオロメチル基を指す。

開示の詳細な説明
本開示の化合物および方法を、以下に詳細に記載する。本開示の方法は、スキーム２により示すことができる。

スキーム２のステップ（ａ）において、ピラゾール出発材料１Ａ（Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）は、銅触媒、リガンド、塩基、溶媒、および任意選択で添加剤の存在下で、３－ハロピリジンと反応し得る。触媒は、銅試薬（Ｉ）または銅試薬（ＩＩ）であり得る。触媒の例としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ_２）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、銅試薬は、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）である。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０１～約０．４モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０５～約０．２５モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．２モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。

ステップ（ａ）の塩基は、無機塩基であってもよい。ステップ（ａ）に関連して使用するのに好適な塩基の例としては、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸リチウム（Ｌｉ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ_３ＰＯ_４）、二リン酸カリウム（Ｋ_２ＨＰＯ_４）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ_３）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ_２ＣＨ_３）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ_３ＰＯ_４またはＫ_２ＣＯ_３である。いくつかの実施形態において、ピラゾール出発材料と比較して過剰な塩基を使用することが有利であり得る。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍～約５倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍～約３倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍過剰で用いられる。

ステップ（ａ）の方法のリガンドは、アミンまたはヘテロアリールアミン、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（ＤＭＥＤＡ）、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８－ヒドロキシキノリンであってもよい。いくつかの実施形態において、反応は、さらにコストを削減するために、等モル量未満のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０８～約１．０モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．４～約０．６モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．１～約０．２モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。

ステップ（ａ）の方法は、溶媒、例えば、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン中などで行われてもよい。いくつかの実施形態において、溶媒はジオキサンである。いくつかの実施形態において、高温でステップ（ａ）の反応を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、反応は約５０℃～約１５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約６０℃～約１２０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約９５℃～約１１５℃の温度で行われる。

ステップ（ａ）の生成物が、例えば化合物１Ｂである場合、ステップ（ｂ）の方法は任意選択で、アミンをアシル化して式１Ｂ’の化合物を得ることにより行われてもよい。ステップ（ｂ）において、アシル化剤の例としては、塩化アセチルまたは無水酢酸が挙げられる。ステップ（ｂ）の方法の塩基は、無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）であってもよい。ステップ（ｂ）は、溶媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。いくつかの実施形態において、低温でステップ（ｂ）の方法を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で行われてもよい。いくつかの実施形態において、塩基は、約５％モル過剰～約５倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍～約３倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は約２倍過剰で用いられる。

ステップ（ｃ）の方法は、還元剤、例えば、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）／三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）などにより行われてもよい。いくつかの実施形態において、約２．０～約５．０モル当量の還元剤、例えば、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）の存在下でステップ（ｃ）の反応を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）の方法で用いられるＲｅｄ－Ａｌの量は、約３．０モル当量である。ステップ（ｃ）の方法は、溶媒または溶媒の混合物の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテルまたはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦとトルエンとの混合物である。約０℃～約８０℃の温度でステップ（ｃ）の反応を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、高温でステップ（ｃ）の方法を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）の温度は約２５℃～約５０℃であってもよい。

あるいは、本開示の方法は、スキーム３により示すことができる。

スキーム３のステップ（ａ）において、ピラゾール出発材料１ａは、触媒、リガンド、塩基および溶媒の存在下で、３－ブロモピリジンまたは３－ヨードピリジンと反応し得る。触媒は銅試薬（Ｉ）または銅試薬（ＩＩ）であってもよい。触媒の例としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ_２）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、銅試薬は、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）である。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０１～約０．４モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．１～約０．２５モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．２モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。

ステップ（ａ）の方法のリガンドは、アミンまたはヘテロアリールアミン、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（ＤＭＥＤＡ）、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８－ヒドロキシキノリンであってもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０８～約１．０モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．４～約０．６モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．１～約０．２モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。

ステップ（ｂ）において、アシル化剤の例としては、塩化アセチルまたは無水酢酸が挙げられる。ステップ（ｂ）の方法の塩基は、無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸リチウム（Ｌｉ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）などであってもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の塩基は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）であってもよい。ステップ（ｂ）は、溶媒、例えば、二塩化メチレン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。いくつかの実施形態において、低温でステップ（ｂ）の方法を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、反応は、約－１０℃～約３０℃の温度で行われてもよい。いくつかの実施形態において、塩基は、約５％モル過剰～約５倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍～約３倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は約２倍過剰で用いられる。

ステップ（ｃ）の方法は、還元剤、例えば、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）／三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）などにより行われてもよい。いくつかの実施形態において、約２．０～約５．０モル当量の還元剤、例えば、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）の存在下でステップ（ｃ）の反応を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）の方法で用いられる水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ）の量は、約３．０モル当量である。ステップ（ｃ）の方法は、溶媒または溶媒の混合物の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテルまたはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦとトルエンとの混合物である。約０℃～約８０℃の温度でステップ（ｃ）の反応を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）の方法を高温で行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、ステップ（ｃ）の温度は約２５℃～約５０℃であってもよい。

化合物１ｄからの殺有害生物チオエーテルの調製についての例示的方法は、例えば、米国特許第９１０２６５４号明細書に見出すことができ、それはすべて、式１ｄの化合物から殺有害生物チオエーテルを調製することについて開示するために参照により組み込まれている。このような方法の例示的実施形態は、スキーム４に示すように記載され得る。

スキーム４において、３－クロロ－Ｎ－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－アミン（１ｄ）は、Ｘ^１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキル－Ｓ－Ｒ^３で示される活性化カルボニルチオエーテルでアシル化されて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が生成され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は（Ｃ_１～Ｃ_４）－ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３である。

Ｘ^１がＣｌである場合、反応は、溶媒、例えば、酢酸エチル中で行われる。反応は、任意選択で、塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下で行われて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が生成され得る。

Ｘ^１がＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキルである場合、反応は、塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で行われて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が生成される。あるいは、Ｘ^１が、２，４，６－トリプロピル－トリオキサトリホスフィナン－２，４－トリオキシド（Ｔ_３Ｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１－エチル－３－（３－ジメチル－アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、好ましくは、２，４，６－トリプロピル－トリオキサトリホスフィナン－２，４－トリオキシドおよびカルボニルジイミダゾールのような試薬により活性化された活性化カルボン酸である場合、反応は約０℃～約８０℃の温度で行われてもよい。また、この反応は、アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、約－１０℃～約３０℃の温度にて、ウロニウムまたはホスホニウム活性化基、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）またはベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）で行われて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が形成され得る。

活性化カルボニルチオエーテルは、Ｘ^１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキル－Ｓ－Ｒ^３（式中、Ｘ^１は、ＯＨである）から調製され、これは、溶媒、例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン中で、Ｘ^１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキル－Ｓ－Ｒ^３（式中、Ｘ^１は、Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキルである）で示される対応するエステルチオエーテルを、金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムで鹸化することにより調製される。あるいは、Ｘ^１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキル－Ｓ－Ｒ^３（式中、Ｘ^１はＯＨまたはＯ（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキルである）は、２，２－ジメトキシ－２－フェニルアセトフェノン開始剤および長波長ＵＶ光の存在下で、有機溶媒中で、３－メルカプトプロピオン酸およびそのエステルと３，３，３－トリフルオロプロペンとの光化学的フリーラジカルカップリングにより調製され得る。さらに、Ｘ^１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキル－Ｓ－Ｒ^３（式中、Ｘ^１はＯＨまたはＯ（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキルである）は、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチル）バレロニトリル（Ｖ－７０）開始剤の存在下で、約－５０℃～約４０℃の温度にて、溶媒中で、３－メルカプトプロピオン酸およびそのエステルと３，３，３－トリフルオロプロペンとの低温フリーラジカル開始カップリング（low temperature free-radical initiated coupling）によっても調製され得る。好ましくは、Ｘ^１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキル－Ｓ－Ｒ^３（式中、Ｘ^１はＯＨまたはＯ（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキルである）は、過酸化ベンゾイルおよびジメチルアニリンまたはＮ－フェニルジエタノールアミンの２つの成分の開始剤系の存在下で、約－５０℃～約４０℃の温度にて、溶媒、例えば、トルエンまたは酢酸エチル中で、３－メルカプトプロピオン酸およびそのエステルと３，３，３－トリフルオロプロペンとの低温フリーラジカル開始カップリングにより調製される。

いくつかの実施形態において、本開示は、殺有害生物チオエーテルを調製する方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、式１Ｄ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物を調製する方法であって、
ａ．触媒、リガンド、塩基および溶媒の存在下で、式１Ａ

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物を、３－ハロピリジンと接触させて、式１Ｂ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物を得るステップ、または
ｂ．式１Ｂ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物をアシル化剤と接触させて、式１Ｂ’

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物を得るステップ、または
ｃ．式１Ｂ’

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物を還元剤と接触させて、式１Ｄの化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、式１ｄ

の化合物を調製する方法であって、
ａ．触媒、リガンド、塩基および溶媒の存在下で、式１ａ

の化合物を３－ハロピリジンと接触させて、式５ｄ

の化合物を得るステップ、または
ｂ．塩基および溶媒の存在下で、式５ｄ

の化合物をアシル化剤と接触させて、式１ｃ

の化合物を得るステップ、または
ｃ．溶媒の存在下で、式１ｃ

の化合物を還元剤と接触させて、式１ｄの化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ステップ（ａ）およびステップ（ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、殺有害生物チオエーテルの調製方法、例えば、米国特許第９１０２６５４号明細書に記載の方法に関連して行われてもよい。

これらの実施例は、例示目的のためであり、本開示がこれらの実施例に開示される実施形態のみに限定されると解釈されてはならない。

商業的供給源から得た出発材料、試薬および溶媒を、さらなる精製なしに使用した。融点は未補正である。「室温」を使用する実施例を、約２０℃～約２４℃の範囲の温度の温度湿度制御実験室（climate controlled laboratory）で行った。分子には、ＡｃｃｅｌｒｙｓＤｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗまたはＡＣＤＮａｍｅＰｒｏ内の命名プログラムに従って命名されたこれらの公知の名前が与えられる。このようなプログラムが、分子を命名できない場合、このような分子は、従来の命名規則を使用して命名される。別段の記載のない限り、^１ＨＮＭＲスペクトルデータを、ｐｐｍ（δ）で示し、３００、４００、５００または６００ＭＨｚで記録した；^１３ＣＮＭＲスペクトルデータを、ｐｐｍ（δ）で示し、７５、１００または１５０ＭＨｚで記録した；^１９ＦＮＭＲスペクトルデータを、ｐｐｍ（δ）で示し、３７６ＭＨｚで記録した。

３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩、化合物１ａを、本明細書で化合物１ａと称される化合物Ｉａの調製のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９１０２６５５号明細書に記載の方法に従って調製した。

化合物実施例
[実施例１]
３－クロロ－１（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５ｄ）の調製

３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、塩化銅（Ｉ）（０．６２７ｇ、６．３３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１．１２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩（５．８５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．７５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍＬ）を入れ、混合物を窒素下で１０分間撹拌した。３－ブロモピリジン（３．０５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗い流し、合わせた濾液を濃縮した。溶出液として０～８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、薄黄色固体として表題化合物（３．５６ｇ、５８％）が得られた：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 1H), 8.07 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 146.35, 138.53, 135.72, 132.09, 130.09, 124.29, 124.11, 114.09;ＥＳＩＭＳｍ／ｚ１９５（［Ｍ＋Ｈ］）^＋）。

[実施例２]
Ｎ－（３－クロロ－１（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（１ｃ）の調製

３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、３－クロロ－１（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れた。重炭酸ナトリウム（１．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで＜２０℃で無水酢酸（０．６２９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌して、懸濁液を得、その時点で、薄層クロマトグラフィー分析［ＴＬＣ、溶出液：酢酸エチル］により、反応が完了したことが示された。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水（１０ｍＬ）、次いでメタノール（５ｍＬ）で洗い流した。固体を、真空下で２０℃にてさらに乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．８０４ｇ、６６％）を得た：融点１６９～１７２℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54, (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168,12, 147,46, 139,42, 135.46, 133.60, 125.47, 124.21, 122.21, 120,16, 22.62;ＥＩＭＳｍ／ｚ２３６（［Ｍ］^＋）。

[実施例３]
３－クロロ－Ｎ－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－アミンの調製

２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－エチルアセトアミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）を添加し、白色懸濁液を得た。懸濁液を、氷水浴中で６℃に冷却した。ポット温度＜１０℃を維持しながら、二水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ－Ａｌ、トルエン中６０重量％、３．５２ｍＬ、２．５当量）をシリンジを介して１０分かけて徐々に添加した。濃縮懸濁液は、Ｒｅｄ－Ａｌの添加中透明な黄色溶液に徐々に変化した。反応混合物を、２５℃まで１．５時間かけて徐々に昇温した。ＬＣにより８３．８％の変換が示された。溶液を５０℃に加熱し、４．５時間撹拌した。ＬＣにより８８．１％の変換が示された。溶液を２０℃に冷却した。ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、白色懸濁液を得た。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２相に分離した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して、赤褐色の油として粗生成物（０．７５８ｇ）を得た。内部標準としてフタル酸ジ－ｎ－プロピルを用いるＬＣ分析により、７８重量％、０．５９１ｇ活性、６２．８％の収率が示された。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２２２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

[実施例４]
３－クロロ－Ｎ－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－アミンの別の調製

２５ｍＬの丸底フラスコにＮ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－エチルアセトアミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（９ｍＬ）を添加し、白色懸濁液を得た。フラスコを、氷水浴中で５℃に冷却した。ポット温度＜１０℃を維持しながら、Ｒｅｄ－Ａｌ（トルエン中６０重量％、４．３ｍＬ、３．０当量）をシリンジを介して１５分かけて徐々に添加した。濃縮懸濁液は、Ｒｅｄ－Ａｌの添加中透明な黄色溶液に徐々に変化した。反応混合物を２５℃まで３時間かけて徐々に昇温し、次いで２５℃で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、６ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、濃縮スラリーを得た。水（２０ｍＬ）を添加し、２層を分離した。下の水相をＥｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して、赤褐色の油として粗生成物（０．９１ｇ）を得た。内部標準としてフタル酸ジ－ｎ－プロピルを用いるＬＣ分析により、６１重量％、０．５５５ｇ活性、５９．０％の収率が示された。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２２２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

３－クロロ－Ｎ－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－アミンの別の調製

１００ｍＬの３口丸底フラスコにＮ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（４７５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。三フッ化ホウ素エーテラート（０．６３ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌して、懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱し、その時点で、薄層クロマトグラフィー分析［溶出液：酢酸エチル、試料は、反応混合物を塩酸で処理し、次いで重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出することにより調製された］により、反応が完了したことが示された。水（１０ｍＬ）および濃縮された塩酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸留して、テトラヒドロフランを除去した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ約８に中和して、懸濁液を得、これを１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗い流し、真空下で乾燥して、白色固体（３５２ｍｇ、７９％）を得た：融点９３～９６℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 146.17, 138.31, 135.81, 132.82, 130.84, 124.10, 123.96, 112.23, 40.51, 14.28;ＥＩＭＳｍ／ｚ２２２（［Ｍ］^＋）。

[実施例５]
Ｎ－（３－クロロ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－エチル－３－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物６．９）の調製

３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、３－クロロ－Ｎ－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－アミン（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れた。重炭酸ナトリウム（４．７２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化３－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイル（５．９５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を＜２０℃で２時間滴下添加し、その時点で、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。反応物を水（５０ｍＬ）（オフガス）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥するまで濃縮して、薄茶色の固体（１０．１ｇ、定量）を得た。粗生成物の小試料を、溶出液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、分析用参照試料を得た：融点７９～８１℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H);ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４０７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

Claims

式１Ｄ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）触媒、リガンド、塩基および溶媒の存在下で、式１Ａ

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）
の化合物を３－ハロピリジンと接触させて、式１Ｂ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得るステップと、
（ｂ）塩基および溶媒の存在下で、式１Ｂ

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物をアシル化剤と接触させて、式１Ｂ’

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を得るステップと、
（ｃ）溶媒の存在下で、式１Ｂ’

（式中、Ａｒはピリジン－３－イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）の化合物を還元剤と接触させて、式１Ｄの化合物を得るステップとを含み、
ステップ（ａ）の前記リガンドが、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（ＤＭＥＤＡ）、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８－ヒドロキシキノリンからなる群から選択される、方法。
ステップ（ａ）の前記触媒が、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ_２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）またはヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）である、請求項１に記載の方法。
ステップ（ａ）の前記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸リチウム（Ｌｉ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ_３ＰＯ_４）、二リン酸カリウム（Ｋ_２ＨＰＯ_４）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ_３）およびナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ_２ＣＨ_３）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
ステップ（ａ）の前記塩基が、Ｋ_２ＣＯ_３である、請求項３に記載の方法。
ステップ（ａ）の前記溶媒が、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項１に記載の方法。
ステップ（ｂ）の前記アシル化剤が、塩化アセチルまたは無水酢酸である、請求項１に記載の方法。
ステップ（ｂ）の前記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸リチウム（Ｌｉ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）_２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）およびリン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
ステップ（ｂ）の前記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）である、請求項７に記載の方法。
ステップ（ｂ）の前記溶媒が、二塩化メチレン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記溶媒が酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項９に記載の方法。
ステップ（ｃ）の前記還元剤が、Ｒｅｄ－Ａｌ、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）／三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
ステップ（ｃ）の前記溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテルまたはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
前記溶媒がＴＨＦである、請求項１２に記載の方法。
前記３－ハロピリジンが３－ブロモピリジンである、請求項１に記載の方法。
Ｒ^２がＨである、請求項１に記載の方法。
Ｒ^１がＣｌである、請求項１に記載の方法。