JP7086928B2 - 改変されたナチュラルキラー細胞を生成する方法および使用方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2016年7月25日に出願された米国仮出願第62/366,493号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本開示は、改変されたナチュラルキラー細胞を生成するための方法、上記改変されたナチュラルキラー細胞を含む組成物、およびそれらの使用法に関する。
抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球の他に、先天性免疫系の細胞構成要素が、悪性の細胞増殖の免疫監視に寄与し得る。特に、ナチュラルキラー(NK)細胞は、初回刺激も感作もなしに異常な細胞を排除し得る。それらの活性は、阻害性および活性化NK細胞レセプターからのシグナルのバランスによって決定される。阻害性レセプター(例えば、キラー免疫グロブリンレセプター(KIR))は、自己の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI抗原と相互作用し、NK細胞の攻撃から正常の細胞を保護する。
初代NK細胞において目的の遺伝子を有効に送達し、発現するために、単純かつ効率的な遺伝子移入法が必要である。導入遺伝子の安定しかつ堅固で、長期間の発現を示すNK細胞への遺伝子移入のための効率的なウイルスベクターベースの方法が本明細書で開示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
1種またはこれより多くの異種核酸を含むナチュラルキラー(NK)細胞を生成する方法であって、前記方法は、
単離されたNK細胞の集団を、1種またはこれより多くのサイトカインの存在下で培養して、活性化NK細胞の集団を生成する工程;
前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターで形質導入して、形質導入されたNK細胞の集団を生成する工程;ならびに
前記形質導入されたNK細胞の集団を、1種もしくはこれより多くのサイトカインおよび/または照射されたフィーダー細胞の存在下で培養して、形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を生成する工程、
を包含する、方法。
(項目2)
腫瘍、過剰増殖性疾患、またはウイルス感染を有する被験体を処置する方法であって、前記方法は、
前記被験体またはドナーから単離されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団を得る工程;
前記単離されたNK細胞の集団を、1種またはこれより多くのサイトカインの存在下で培養して、活性化NK細胞の集団を生成する工程;
前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターで形質導入して、形質導入されたNK細胞の集団を生成する工程;
前記形質導入されたNK細胞の集団を、1種もしくはこれより多くのサイトカインおよび/または照射されたフィーダー細胞の存在下で培養して、形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を生成する工程;ならびに
前記形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を含む組成物を、前記被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
(項目3)
前記単離されたNK細胞の集団を、1種またはこれより多くのサイトカインの存在下で培養する工程は、前記単離されたNK細胞の集団を、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-15(IL-15)、およびインターロイキン-21(IL-21)のうちの1種またはこれより多くを含む細胞培養培地中で培養する工程を包含する、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記細胞培養培地は、500 IU/ml IL-2、10ng/ml IL-15、および20ng/ml IL-21のうちの1種またはこれより多くを含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記単離されたNK細胞の集団を、1種またはこれより多くのサイトカインの存在下で培養する工程は、前記単離されたNK細胞の集団を、照射されたフィーダー細胞の存在下で培養する工程を包含する、項目1~4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記単離されたNK細胞の集団を、1種またはこれより多くのサイトカインの存在下で培養する工程は、前記単離されたNK細胞の集団を、照射されたフィーダー細胞の存在下で培養する工程を包含しない、項目1~4のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記単離されたNK細胞の集団を、1種またはこれより多くのサイトカインの存在下で培養する工程は、前記単離されたNK細胞の集団を、1種またはこれより多くのサイトカインを含む細胞培養培地中で1~14日間培養する工程を包含する、項目1~6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターで形質導入する工程は、前記NK細胞の集団と、前記ウイルスベクターを含むウイルス粒子とを接触させる工程を包含する、項目1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記1種またはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである、項目1~8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記活性化NK細胞の集団は、前記ウイルスベクターを含むウイルス粒子と1~3日間接触される、項目8または項目9に記載の方法。
(項目11)
前記形質導入されたNK細胞の集団を、1種もしくはこれより多くのサイトカインおよび/または照射されたフィーダー細胞の存在下で培養する工程は、前記形質導入されたNK細胞の集団を、IL-2を含む培養培地中で培養する工程を包含する、項目1~10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記培養培地は、500 IU/ml IL-2を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記形質導入されたNK細胞の集団を、1種もしくはこれより多くのサイトカインおよび/または照射されたフィーダー細胞の存在下で培養する工程は、前記形質導入されたNK細胞の集団を、照射されたフィーダー細胞の存在下で培養する工程を包含する、項目1~12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記照射されたフィーダー細胞 対 前記形質導入されたNK細胞の比は、10:1である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記照射されたフィーダー細胞は、エプスタイン・バーウイルスで形質転換されたリンパ芽球系細胞株またはK562細胞を含む、項目13または項目14に記載の方法。
(項目16)
前記形質導入されたNK細胞の集団を、1種もしくはこれより多くのサイトカインおよび/または照射されたフィーダー細胞の存在下で培養する工程は、前記形質導入されたNK細胞の集団を、前記1種またはこれより多くのサイトカインおよび/または前記照射されたフィーダー細胞の存在下で1~40日間培養する工程を包含する、項目1~15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記単離されたNK細胞の集団は、被験体から得られた単核細胞から単離される、項目1~16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記異種核酸は、高親和性CD16(CD16-V158)、CXCR4、CCR7、CXCR3、CD34、ダブルネガティブTGFβタイプIIレセプター、VLA-4、LFA-1、または腫瘍細胞上で発現される抗原に特異的に結合するキメラ抗原レセプター(CAR)をコードする、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記異種核酸は、CD19、CD20、CD33、CD138、CS1、GD2、HER2、erbB2-、CEA、EpCAM、NKG2D-L、またはTRAIL-R1に特異的に結合するCARをコードする、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記異種核酸は、細胞内ドメインを欠く短縮型CD34タンパク質をコードする核酸分子をさらに含む、項目18または項目19に記載の方法。
(項目21)
前記形質導入されたNK細胞の集団は、前記形質導入されたNK細胞の集団を培養して、富化された形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を生成する工程の前に、CD34発現NK細胞の選択によって富化される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記異種核酸は、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、またはアンチセンス核酸である、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記異種核酸は、NKG2A shRNAである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を含む組成物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、項目2~23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を含む組成物は、静脈内に、または前記腫瘍への局所注射によって前記被験体に投与される、項目2~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を含む組成物は、10 6 ~10 12 個の形質導入されたNK細胞を含む、項目2~25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記被験体は、血液悪性疾患または固形腫瘍を含む腫瘍または過剰増殖性疾患を有する、項目2~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記被験体は、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、RSウイルス、エプスタイン・バーウイルス、またはヒト免疫不全ウイルスでのウイルス感染を有する、項目2~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
1種またはこれより多くの異種核酸を含むナチュラルキラー(NK)細胞を生成する方法であって、前記方法は、
単離されたNK細胞の集団を、500 IU インターロイキン-2(IL-2)の存在下で、2~3日間培養して、活性化NK細胞の集団を生成する工程;
前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むレンチウイルスベクターを含むウイルス粒子で1~5日間形質導入して、形質導入されたNK細胞の集団を生成する工程;ならびに
前記形質導入されたNK細胞の集団を、500 IU/ml IL-2および照射されたフィーダー細胞の存在下で14~28日間培養して、形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を生成する工程、
を包含する、方法。
(項目30)
腫瘍または過剰増殖性疾患を有する被験体を処置する方法であって、前記方法は、
単離されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団を、前記被験体またはドナーから得る工程;
前記単離されたNK細胞の集団を、500 IU インターロイキン-2(IL-2)の存在下で2~3日間培養して、活性化NK細胞の集団を生成する工程;
前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むレンチウイルスベクターを含むウイルス粒子で1~5日間形質導入して、形質導入されたNK細胞の集団を生成する工程;
前記形質導入されたNK細胞の集団を、500 IU/ml IL-2および照射されたフィーダー細胞の存在下で14~28日間培養して、拡大増殖された形質導入されたNK細胞を生成する工程;ならびに
10 6 ~10 12 個の前記拡大増殖された形質導入されたNK細胞を含む組成物を、前記被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
(項目31)
項目1、3~23、または29のいずれか1項に記載の方法によって生成される1種またはこれより多くの異種核酸を含む、ナチュラルキラー細胞。
(項目32)
1種またはこれより多くの異種核酸を含むナチュラルキラー細胞および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、ここで前記ナチュラルキラー細胞は、項目1、3~23、または29のいずれか1項に記載の方法によって生成される、組成物。
(項目33)
前記薬学的に受容可能なキャリアは、平衡塩類溶液またはPlasmaLyteである、項目32に記載の組成物。
(項目34)
PGKプロモーターに作動可能に連結されたCXCR4をコードする異種核酸を含む、改変されたNK細胞。
(項目35)
PGKプロモーターに作動可能に連結された高親和性CD16をコードする異種核酸を含む、改変されたNK細胞。
(項目36)
PGKプロモーターに作動可能に連結されたCXCR4および高親和性CD16をコードする異種核酸を含む、改変されたNK細胞。
(項目37)
短縮型CD34レセプターをコードする異種核酸をさらに含む、項目34~36のいずれか1項に記載の改変されたNK細胞。
本明細書でまたは添付の配列表に列挙される任意の核酸配列およびアミノ酸配列は、施行規則§1.822において規定されるように、ヌクレオチド塩基およびアミノ酸の標準的な文字略語を使用して示される。少なくともいくつかの場合では、各核酸配列の一方の鎖のみが示されるが、その相補鎖は、その示された鎖に対する何らかの言及によって含まれると理解される。
本明細書で開示されるのは、NK細胞において導入遺伝子を効率的にかつ安定して発現するための方法である。その方法は、NK細胞への遺伝子移入に効率的なウイルスベクターベースの方法を含み、導入遺伝子の安定してかつ長期間の堅固な発現を示す。形質転換されている初代細胞への高遺伝子移入率および患者細胞の大規模形質導入のための高力価のウイルス粒子を生成する能力は、臨床試験の重要な基準である。レンチウイルスベクター(例えば、本明細書中の実施例で利用されるもの)は、それらの形質導入効率を損なうことなく、高力価で生成され、濃縮され得る。さらに、現在記載される方法は、臨床適用するためにより安価かつ単純である。なぜならそれは、中程度の形質導入効率を得るために現在のレトロウイルスベクター媒介性遺伝子移入プロトコルにおいて適合されたいくつかの扱いづらい高価な工程(例えば、レトロネクチン、スピノキュレーション(spinoculation)、および形質導入されている初代NK細胞の生存度に対して顕著な有害な影響を有し得る反復/複数回の形質導入の使用)の必要性を要求しないからである。さらに、養子NK細胞ベースの免疫療法適用のための医薬品等の製造管理および品質管理に関する基準(GMP)条件の下でNK細胞の効率的エキソビボ拡大増殖のためのプロトコルが、適用可能である。本高効率レンチウイルスベクターベースの遺伝子移入プロトコルは、多くの現在のエキソビボNK細胞拡大増殖プロトコルを補完して、多数の遺伝的に再プログラムされたNK細胞を生成するために使用され得、潜在的には、がんまたはウイルス感染を有する患者においてそれらの抗腫瘍有効性を増強することによって、NK細胞ベースの免疫療法アプローチに変革を起こし得る。
I.略語
CAR キメラ抗原レセプター
EBV-LCL エプスタイン・バーウイルスで形質転換したリンパ芽球系細胞株
eGFP 増強型緑色蛍光タンパク質
FACS 蛍光活性化セルソーティング
GMP 医薬品等の製造管理および品質管理に関する基準
IL インターロイキン
LTR 長末端反復
MOI 感染多重度
NK ナチュラルキラー細胞
PBMC 末梢血単球
shRNA 低分子ヘアピン型RNA
別段注記されなければ、技術用語は、従来の使用法に従って使用される。分子生物学における一般的用語の定義は、以下で見出され得る:Lewin’s Genes X, 編. Krebsら, Jones and Bartlett Publishers, 2009(ISBN 0763766321); Kendrewら(編), The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Publishersによって発行, 1994(ISBN 0632021829); Robert A. Meyers(編), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, Wiley, John & Sons, Inc.によって発行, 1995(ISBN 0471186341);およびGeorge P. Redei, Encyclopedic Dictionary of Genetics, Genomics, Proteomics and Informatics, 第3版, Springer, 2008(ISBN: 1402067534)、ならびに他の同様の参考文献。
本明細書で開示されるのは、改変されたNK細胞(例えば、1種もしくはこれより多くの異種核酸を含むかもしくは発現するか、または1種もしくはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターの全てもしくは一部を含むNK細胞)を生成するための方法である。特定の例では、本明細書で開示される方法は、高効率においてウイルスベクターで形質導入するために以前は困難があった、(NK細胞株または拡大増殖されたNK細胞ではなく)休止中のまたは短期間の活性化NK細胞を形質導入するために利用される。
NK細胞のインビトロでの単離および富化に関する技術は、本明細書で記載される。例示的な手順は、米国特許出願公開番号2014/0086890(その全体において本明細書に参考として援用される)に記載される。当業者は、NK細胞を拡大増殖させるためのさらなる方法(例えば、Childsら, Hematol. The Education Program 2013:234-246, 2013(その全体において本明細書に参考として援用される)に記載されるとおり)を同定し得る。
開示される方法は、形質導入前のNK細胞の活性化(本明細書では「初回刺激(priming)ともいわれる)を含む。単離されたNK細胞(例えば、>95% CD3-および>85% CD56+または>99% CD3-および>90% CD56+)は、第IIA節に記載されるように調製されるか、または別の方法で得られる(例えば、低温保存された単離されたNK細胞調製物のような以前の調製物から)。サイトカイン刺激は、代謝的活性化を誘導し、他のリンパ球部分セットに類似のNK細胞における活性な遺伝子発現を可能にする。これは、効率的レンチウイルスベクター媒介性遺伝子形質導入で補助し得る。
その活性化(初回刺激)されたNK細胞(例えば、第IIB節に記載されるもの)は、1種またはこれより多くの異種核酸(例えば、目的のタンパク質をコードする1もしくはこれより多くの核酸、または目的の別の核酸(例えば、shRNA))を含むウイルスベクターで形質導入される。特定の非限定的例では、そのベクターは、レンチウイルスベクターである。
本明細書で開示されるのは、異種核酸を含むか、または目的の1種もしくはこれより多くの異種タンパク質もしくは核酸を発現するNK細胞(本明細書では「改変されたNK細胞」といわれる)である。1種またはこれより多くの異種核酸を含む改変されたまたは組換えNK細胞は、NK細胞を、1種またはこれより多くの異種核酸を有するベクター(例えば、レンチウイルスベクター)を含むウイルス粒子で、例えば、本明細書で開示される方法を使用して形質導入することによって生成され得る。その改変されたNK細胞は、被験体への投与のための治療用組成物へと、例えば、1種またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアとともに製剤化され得る。治療用組成物およびそれらの使用法は、以下の第IV節で考察される。
本明細書で開示されるのは、本明細書で記載される改変されたNK細胞を被験体に投与することによって、疾患または障害を有する被験体を処置する方法である。本明細書で記載される改変されたNK細胞は、動物またはヒト被験体のいずれかに投与され得る。いくつかの実施形態において、その疾患または障害は、腫瘍または過剰増殖性疾患である。他の実施形態において、その疾患または障害は、ウイルス感染(サイトメガロウイルス、アデノウイルス、RSウイルス、エプスタイン・バーウイルス、またはヒト免疫不全ウイルスの感染が挙げられるが、これらに限定されない)である。
材料および方法
細胞株および試薬: ヒト骨髄性白血病株(赤白血病タイプ)K562(ATCC)および急性単球性白血病細胞株MOLM-14(ATCC)、およびEBV-SMI-LCLを、RPMI 1640(10% 熱非働化ウシ胎仔血清(FBS, Sigma-Aldrich)、2mM グルタミン、および100 U/mL ペニシリン、および100μg/mL ストレプトマイシン(Life Technologies)を補充)中で培養した。293T細胞株(SV40ラージT抗原を安定して発現するヒト胚性腎臓細胞株293)(ATCCから)を、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM; Invitrogen)(2mM L-グルタミン、100 U/mL ペニシリン、および100μg/mL ストレプトマイシン(Invitrogen)ならびに10% FBSを補充)中で培養した。それら細胞を、37℃および5% CO2において95% 湿度下で培養した。
NK細胞のレンチウイルス形質導入に対するIL-2初回刺激の効果
この実施例は、レンチウイルスベクターを使用するNK細胞の形質導入に対するIL-2での初回刺激の効果および形質導入されたNK細胞の特徴づけを記載する。
NK細胞のレンチウイルス形質導入に対するIL-2およびIL-15初回刺激の効果
この実施例は、レンチウイルスベクターを使用するNK細胞の形質導入に対するIL-2およびIL-15での初回刺激の効果、ならびに形質導入されたNK細胞の特徴づけを記載する。
NK細胞表現型に対するレンチウイルス形質導入の効果
この実施例は、レンチウイルスで形質導入されたNK細胞の表現型を記載する。
培養および形質導入の条件のさらなる評価
この実施例は、NK細胞の活性化、形質導入、および拡大増殖のための条件を評価するさらなる実験を記載する。
さらなる導入遺伝子でのNK細胞の形質導入
この実施例は、目的のさらなる導入遺伝子でのNK細胞の形質導入を記載する。
マウスモデルにおける形質導入されたNK細胞の評価
この実施例は、過剰増殖性障害のマウスモデルにおいて異種核酸を発現する改変されたNK細胞の機能および有効性を評価するための方法を記載する。しかし、当業者は、これらの特定の方法から外れる方法がまた、動物モデルにおいて形質導入されたNK細胞を評価するために使用されうることを認識する。
過剰増殖性障害を有する被験体を処置するための方法
この実施例は、過剰増殖性障害を有する被験体を、異種核酸を発現する改変されたNK細胞で処置するための方法を記載する。しかし、当業者は、これらの特定の方法を外れる方法がまた、被験体において過剰増殖性障害を成功裡に処置または阻害するために使用されうることを理解する。
Claims (16)
- 1種またはこれより多くの異種核酸を含むナチュラルキラー(NK)細胞を生成する方法であって、前記方法は、
単離されたNK細胞の集団を、500IU/ml インターロイキン-2(IL-2)の存在下かつ照射されたフィーダー細胞の非存在下で2~3日間培養して、活性化NK細胞の集団を生成する工程;
前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターで形質導入して、形質導入されたNK細胞の集団を生成する工程;ならびに
前記形質導入されたNK細胞の集団を、500IU/ml IL-2および照射されたフィーダー細胞の存在下で14~28日間培養して、形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を生成する工程、
を包含する、方法。 - 前記単離されたNK細胞の集団を培養する工程は、前記単離されたNK細胞の集団を、インターロイキン-15(IL-15)、および/またはインターロイキン-21(IL-21)をさらに含む細胞培養培地中で培養する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞培養培地は、10ng/ml IL-15、および/または20ng/ml IL-21を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターで形質導入する工程は、前記NK細胞の集団と、前記ウイルスベクターを含むウイルス粒子とを接触させる工程を包含する、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種またはこれより多くの異種核酸を含むウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化NK細胞の集団は、前記ウイルスベクターを含むウイルス粒子と約6時間~5日間接触される、請求項4または請求項5に記載の方法。
- 前記照射されたフィーダー細胞 対 前記形質導入されたNK細胞の比は、10:1である、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記照射されたフィーダー細胞は、エプスタイン・バーウイルスで形質転換されたリンパ芽球系細胞株またはK562細胞を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記単離されたNK細胞の集団は、被験体から得られた単核細胞から単離される、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記異種核酸は、高親和性CD16(CD16-V158)、CXCR4、CCR7、CXCR3、CD34、ダブルネガティブTGFβタイプIIレセプター、VLA-4、LFA-1、または腫瘍細胞上で発現される抗原に特異的に結合するキメラ抗原レセプター(CAR)をコードする、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記異種核酸は、CD19、CD20、CD33、CD138、CS1、GD2、HER2、erbB2-、CEA、EpCAM、NKG2D-L、またはTRAIL-R1に特異的に結合するCARをコードする、請求項10に記載の方法。
- 前記異種核酸は、細胞内ドメインを欠く短縮型CD34タンパク質をコードする核酸分子をさらに含む、請求項10または請求項11に記載の方法。
- 前記形質導入されたNK細胞の集団は、前記形質導入されたNK細胞の集団を培養して、富化された形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を生成する工程の前に、CD34発現NK細胞の選択によって富化される、請求項12に記載の方法。
- 前記異種核酸は、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、またはアンチセンス核酸である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記異種核酸は、NKG2A shRNAである、請求項14に記載の方法。
- 1種またはこれより多くの異種核酸を含むナチュラルキラー(NK)細胞を生成する方法であって、前記方法は、
単離されたNK細胞の集団を、500 IU/ml インターロイキン-2(IL-2)の存在下かつ照射されたフィーダー細胞の非存在下で、2~3日間培養して、活性化NK細胞の集団を生成する工程;
前記活性化NK細胞の集団を、1種またはこれより多くの異種核酸を含むレンチウイルスベクターを含むウイルス粒子で1~5日間形質導入して、形質導入されたNK細胞の集団を生成する工程;ならびに
前記形質導入されたNK細胞の集団を、500 IU/ml IL-2および照射されたフィーダー細胞の存在下で14~28日間培養して、形質導入されたNK細胞の拡大増殖された集団を生成する工程、
を包含する、方法。
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