JP7046016B2 - Herv-e反応性t細胞受容体および使用方法 - Google Patents
Herv-e反応性t細胞受容体および使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年6月30日に出願された米国仮出願第62/357,265号の利益を請求し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示は、がん免疫療法に関し、特に、腎細胞癌反応性T細胞受容体を発現するT細胞、ならびにT細胞を作製および使用する方法に関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
配列番号2の核酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含むT細胞受容体α鎖をコードする核酸分子、配列番号3の核酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含むT細胞受容体β鎖をコードする核酸分子、または両方を含む、ベクター。
(項目2)
前記T細胞受容体α鎖をコードする前記核酸分子が配列番号2の核酸配列を含み、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記核酸分子が配列番号3の核酸配列を含み、または両方である、項目1に記載のベクター。
(項目3)
配列番号2の核酸配列および配列番号3の核酸配列を含む、項目2に記載のベクター。
(項目4)
前記T細胞受容体α鎖をコードする前記核酸、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記核酸、または両方が、プロモーターに作動可能に連結されている、項目1~3のいずれか一項に記載のベクター。
(項目5)
細胞内ドメインを欠く末端切断型CD34タンパク質をコードする核酸分子をさらに含む、項目1~4のいずれか一項に記載のベクター。
(項目6)
レトロウイルスベクターである、項目1~5のいずれか一項に記載のベクター。
(項目7)
SAMENレトロウイルスベクターである、項目6に記載のベクター。
(項目8)
配列番号6の核酸配列を含む、項目7に記載のベクター。
(項目9)
項目1~8のいずれか一項に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
(項目10)
ウイルスのgagタンパク質、ウイルスのpolタンパク質、ウイルスのenvタンパク質、またはこれらの2つまたはそれより多くの組合せをコードする核酸をさらに含む、項目9に記載の宿主細胞。
(項目11)
PG13細胞である、項目10に記載の宿主細胞。
(項目12)
リンパ球である、項目9に記載の宿主細胞。
(項目13)
前記リンパ球がT細胞である、項目12に記載の宿主細胞。
(項目14)
配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を含むT細胞受容体α鎖をコードする異種核酸および配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を含むT細胞受容体β鎖をコードする異種核酸分子を含む、改変されたT細胞。
(項目15)
前記T細胞受容体α鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号4のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードし、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号5のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードする、項目14に記載の改変されたT細胞。
(項目16)
前記T細胞受容体α鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号2の核酸配列を含むまたはそれからなり、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号3の核酸配列を含むまたはそれからなる、項目14または項目15に記載の改変されたT細胞。
(項目17)
細胞内ドメインを欠く末端切断型CD34タンパク質をコードする異種核酸をさらに含む、項目14~16のいずれか一項に記載の改変されたT細胞。
(項目18)
項目1~8のいずれか一項に記載のベクターで形質導入された改変されたT細胞。
(項目19)
腎細胞癌を有する被験体に対して自己であるゲノムを含む、項目14~18のいずれか一項に記載の改変されたT細胞。
(項目20)
項目14~19のいずれか一項に記載の改変されたT細胞および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目21)
腎細胞癌(RCC)を処置または阻害する方法であって、
RCCを有する被験体からT細胞の集団を得ること、
配列番号2に対して少なくとも90%の配列同一性を有する核酸を含むT細胞受容体α鎖をコードする核酸および配列番号3に対して少なくとも90%の配列同一性を有する核酸を含むT細胞受容体β鎖をコードする核酸を含むベクターで該T細胞の集団を形質導入することによって、改変されたT細胞の集団を産生すること、ならびに
該改変されたT細胞を含む組成物を該被験体に投与することによって、該RCCを処置または阻害すること
を含む、方法。
(項目22)
前記T細胞受容体α鎖をコードする前記核酸が、配列番号2の核酸配列を含むまたはそれからなり、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記核酸が、配列番号3の核酸配列を含むまたはそれからなる、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記T細胞受容体α鎖をコードする前記核酸が、配列番号4のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードし、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記核酸が、配列番号5のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードする、項目21または項目22に記載の方法。
(項目24)
前記ベクターが、細胞内ドメインを欠く末端切断型CD34タンパク質をコードする核酸をさらに含む、項目21~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記ベクターがレトロウイルスベクターである、項目21~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記改変されたT細胞の集団が、前記被験体に投与する前に、抗CD34抗体を用いる選択によって富化される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記T細胞の集団が、形質導入の前に活性化される、項目21~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
形質導入の前に、CD4を発現するT細胞を前記T細胞の集団から枯渇させる、項目21~27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記改変されたT細胞の集団を、前記被験体に投与する前に増殖させる、項目21~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記改変されたT細胞の集団を前記被験体に投与する前に、該被験体に免疫抑制療法が施される、項目21~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記RCCが明細胞RCCである、項目21~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記RCCが、配列番号1のアミノ酸配列を含むヒト内在性レトロウイルス-E(HERV-E)タンパク質を発現する、項目21~31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記被験体が、ヒト白血球抗原(HLA)血清型HLA-A11について陽性である、項目21~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
RCCを有する被験体を選択することをさらに含み、該RCCが、配列番号1を含むHERV-Eタンパク質を発現し、該被験体がHLA-A11について陽性である、項目21~33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
腎細胞癌抗原特異的T細胞受容体を発現する改変されたT細胞を作製する方法であって、
被験体からリンパ球の集団を得ること、
該リンパ球の集団を抗CD3抗体およびインターロイキン-2と接触させて、活性化T細胞の集団を産生すること、
該活性化T細胞の集団を項目1~8のいずれか一項に記載のベクターで形質導入して、形質導入されたT細胞の集団を産生すること、ならびに
該形質導入されたT細胞の集団を増殖させることによって、該改変されたT細胞を産生すること
を含む、方法。
(項目36)
前記形質導入されたT細胞の集団を増殖させることが、前記形質導入されたT細胞を抗CD3、抗CD28、IL-2、およびIL-15と接触させることを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記形質導入されたT細胞を抗CD3、抗CD28、IL-2、およびIL-15と接触させることが、該細胞を抗CD3、抗CD28、IL-2、およびIL-15と9~11日間接触させることを含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記形質導入されたT細胞を抗CD34抗体と接触させることによって、前記形質導入されたT細胞の集団を富化することをさらに含む、項目35~37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記リンパ球の集団が、腎細胞癌(RCC)を有する被験体から得られる、項目35~38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記リンパ球の集団が、配列番号1を含むタンパク質を発現する腎細胞癌を有する被験体から得られ、該被験体がHLA-A11陽性である、項目35~39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
配列番号2の核酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含むT細胞受容体α鎖をコードする単離された核酸。
(項目42)
配列番号2の核酸配列を含むまたはそれからなる、項目41に記載の核酸。
(項目43)
配列番号4のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードする、項目41または項目42に記載の核酸。
(項目44)
配列番号3の核酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を含むT細胞受容体β鎖をコードする単離された核酸。
(項目45)
配列番号3の核酸配列を含むまたはそれからなる、項目44に記載の核酸。
(項目46)
配列番号5のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードする、項目44または項目45に記載の核酸。
(項目47)
配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を含む、単離されたT細胞受容体α鎖ポリペプチド。
(項目48)
配列番号4のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、項目47に記載のポリペプチド。
(項目49)
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を含む、単離されたT細胞受容体β鎖ポリペプチド。
(項目50)
配列番号5のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、項目49に記載のポリペプチド。
本明細書または添付の配列表に挙げる任意の核酸配列およびアミノ酸配列は、37C.F.R.§1.822で定義されるヌクレオチド塩基およびアミノ酸の標準的な略語を使用して示している。少なくとも一部の場合に、各核酸配列の一方の鎖のみを示すが、示した鎖に対する任意の参照により、相補鎖も包含されるものと理解される。
同種移植後に長期的な腫瘍退縮を示したRCC患者から同種T細胞クローンが以前に単離された(Takahashiら、J. Clin. Invest. 118巻:1099~1109頁、2008年)。このHLA-A11拘束性のCD8+T細胞クローンは、HLA-A11陽性のccRCC細胞株に対して高度に細胞傷害性であったが、非悪性細胞を殺滅しなかった(Takahashiら、2008年)。cDNA発現クローニングを使用して、内在性レトロウイルスE型(HERV-E)によってコードされる、このクローンによって認識される抗原が同定された(Takahashiら、2008年)。この抗原はccRCCで発現されていたが、正常組織または他の腫瘍型では観察されず、約80%のccRCC腫瘍によって発現される。
I.略語
ccRCC 明細胞腎細胞癌
CD34t 末端切断型CD34
CTL 細胞傷害性Tリンパ球
HERV ヒト内在性レトロウイルス
HLA ヒト白血球抗原
LTR: 長鎖末端反復
MMLV モロニーマウス白血病ウイルス
PBMC 末梢血単核細胞
RCC 腎細胞癌
TCR T細胞受容体
別段の記載がなければ、技術用語は従来の用法に従って使用される。分子生物学の一般的な用語の定義は、Lewin's Genes X、Krebsら編、Jones and Bartlett Publishers、2009年(ISBN 0763766321);Kendrewら(編)、The Encyclopedia of Molecular Biology、Blackwell Publishers刊、1994年(ISBN 0632021829):Robert A. Meyers(編)、Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference、Wiley, John & Sons, Inc.刊、1995年(ISBN 0471186341);およびGeorge P. Redei、Encyclopedic Dictionary of Genetics, Genomics, Proteomics and Informatics、第3版、Springer、2008年(ISBN:1402067534);および他の類似の参考文献に見出すことができる。
RCC HERV-E反応性T細胞株からクローニングされたT細胞受容体(例えば、TCRα鎖およびβ鎖)が本明細書に開示される。開示するTCRを含むベクター(発現ベクターなど)ならびに開示するTCRα鎖および/またはβ鎖をコードする少なくとも1つの異種核酸を含む宿主細胞も開示される。
一部の実施形態では、TCRは、ATFLGSLTWK(配列番号1)などのRCC細胞上に発現されるHERV-Eペプチドを認識する。TCRは、α鎖およびβ鎖の核酸またはポリペプチドを含む。
TCRα鎖、TCRβ鎖、または両方をコードするベクターなどの、開示するTCRα鎖および/または開示するTCRβ鎖をコードする核酸を含む宿主細胞も本明細書に開示される。一部の例では、宿主細胞は、ベクターを含む組換えウイルスを産生できる細胞(例えば、プロデューサー細胞)である。他の例では、宿主細胞はリンパ球(例えば、T細胞)である。宿主細胞にベクターを導入する方法は当業者に公知であり、(例えばプラスミドベクターでの)形質転換、(例えばウイルスベクターの)感染、およびエレクトロポレーション、ヌクレオフェクション、リポフェクション、または粒子銃加速(例えば、ネイキッドDNA)が挙げられる。
RCC細胞によって発現される抗原またはエピトープに結合するTCR(例えば、TCRα鎖およびβ鎖)を発現するT細胞(またはT細胞の集団)を被験体に投与することによって、被験体においてRCCを処置または阻害する方法が本明細書に開示される。一部の例では、方法は、本明細書に記載する改変されたT細胞をRCC(ccRCC、進行性ccRCC、または転移性ccRCCなど)を有する被験体に投与することを含む。特定の例では、被験体は、HLA-A11陽性であり、ccRCCを有する。
HERV-E CT-RCC1反応性CD8+T細胞からのT細胞受容体のクローニング
CD8+HLA-A11拘束性RCC反応性T細胞クローンは以前に同定された(Takahashiら、J. Clin. Invest. 118巻:1099~1109頁、2008年)。このRCC反応性CTLは、HERV-EペプチドATFLGSLTWK(配列番号1)(Takahashiら、2008年)を認識する。ccRCC細胞のHLA-A11拘束性認識を有するT細胞クローンからトータルRNAを抽出し、5’RACEによって全長TCR鎖を同定した。TCRα鎖およびβ鎖をコードする核酸はそれぞれ配列番号2および3として本明細書に開示されている。TCRα鎖およびβ鎖のアミノ酸配列はそれぞれ配列番号4および5として本明細書に開示されている。
ccRCC細胞に対するHLA-A11拘束性TCRで形質導入したT細胞の反応性
2人の健常ドナーからのPBMCを実施例1に記載のベクターで形質導入した。形質導入されたT細胞は、HLA-A11+およびHERV-E+ ccRCC細胞を特異的に殺滅した(図3Aおよび3B)。CT-RCC-1ペプチド(配列番号1)の追加は、予想した通り、HERV-E陰性細胞およびHERV-E陽性細胞の両方に対する反応性を増加させた(図3Aおよび3B)。
プロデューサークローンの開発
実施例1に記載のこのTCRを含有するレトロウイルスベクターをPG13パッケージング細胞株に導入し、臨床用途のために高力価のレトロウイルスプロデューサークローンを単離した。PG13プロデューサー細胞株を限界希釈でクローニングして高力価のクローンを生成した。次いで、ヒトT細胞に効率的に抗HERV-E反応性を形質導入および移入する能力についてクローンをスクリーニングした。さらなる試験のために2つのクローンを選択した(7G1および27A7)。
HERV-E TCR形質導入T細胞の評価
PG13レトロウイルスプロデューサークローン7G1からの上清を正常PBL由来T細胞を形質導入するために使用した。形質導入の3日後、細胞を、抗CD34をコーティングした免疫磁性粒子とインキュベートし、CliniMACSを使用して精製し、CD34発現について染色した。選択前に63.2%の細胞がCD34を発現し、これは選択後に99.3%に増加した(図4A)。CD34+細胞はCD3を発現し(図4B)、HERV-Eテトラマーの染色が陽性であった(図4C)。CD34選択細胞は主にCD8+細胞であり(図5A)、CD4+細胞の割合はごくわずかであった(図5B)。
HERV-E TCR形質導入T細胞の安全性および忍容性の決定
本実施例は、HERV-E TCR形質導入T細胞でのccRCCの処置の安全性および忍容性を決定するために使用できる方法を記載する。しかしながら、これらの特定の方法から逸脱する方法を使用してHERV-E TCR形質導入T細胞の安全性および忍容性を成功裡に決定できることも当業者であれば理解する。
・IL-2の予測毒性(セクション14.3に記載されている)
・フルダラビンおよびシクロホスファミドの予測毒性
・標準的な支持治療による細胞投与の24時間以内にグレード2またはそれ未満のグレードに戻ることができる、細胞注入の2時間以内に起こる(細胞注入に関する)即時型過敏反応(症候性気管支痙攣およびグレード4の低血圧を除く)
・グレード3の発熱
・10日以内にグレード2未満またはグレード2の自己免疫毒性まで解消するグレード3の自己免疫
・7日以内にグレード2まで解消する顕著な臨床的後遺症を伴わないグレード3の代謝検査異常
HERV-E TCR形質導入T細胞を用いる腎細胞癌の処置
本実施例は、HERV-E TCR形質導入T細胞を用いる、RCCを有する被験体に対して使用できる方法を記載する。しかしながら、これらの特定の方法から逸脱する方法を使用して、HERV-E TCR形質導入T細胞によりRCCを有する被験体を成功裡に処置できることを当業者は理解する。
Claims (35)
- 配列番号2の核酸配列を含むT細胞受容体α鎖をコードする核酸分子と、配列番号3の核酸配列を含むT細胞受容体β鎖をコードする核酸分子とを含む、ベクター。
- 前記T細胞受容体α鎖をコードする前記核酸、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記核酸、または両方が、プロモーターに作動可能に連結されている、請求項1に記載のベクター。
- 細胞内ドメインを欠く末端切断型CD34タンパク質をコードする核酸分子をさらに含む、請求項1または2に記載のベクター。
- レトロウイルスベクターである、請求項1~3のいずれか一項に記載のベクター。
- SAMENレトロウイルスベクターである、請求項4に記載のベクター。
- 配列番号6の核酸配列を含む、請求項5に記載のベクター。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
- ウイルスのgagタンパク質、ウイルスのpolタンパク質、ウイルスのenvタンパク質、またはこれらの2つまたはそれより多くの組合せをコードする核酸をさらに含む、請求項7に記載の宿主細胞。
- PG13細胞である、請求項8に記載の宿主細胞。
- リンパ球である、請求項7に記載の宿主細胞。
- 前記リンパ球がT細胞である、請求項10に記載の宿主細胞。
- 配列番号4のアミノ酸配列を含むT細胞受容体α鎖をコードする異種核酸と、配列番号5のアミノ酸配列を含むT細胞受容体β鎖をコードする異種核酸分子とを含む、改変されたT細胞。
- 前記T細胞受容体α鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号4のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードし、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号5のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードする、請求項12に記載の改変されたT細胞。
- 前記T細胞受容体α鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号2の核酸配列を含むまたはそれからなり、前記T細胞受容体β鎖をコードする前記異種核酸が、配列番号3の核酸配列を含むまたはそれからなる、請求項12または請求項13に記載の改変されたT細胞。
- 細胞内ドメインを欠く末端切断型CD34タンパク質をコードする異種核酸をさらに含む、請求項12~14のいずれか一項に記載の改変されたT細胞。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載のベクターで形質導入された改変されたT細胞。
- 腎細胞癌を有する被験体に対して自己であるゲノムを含む、請求項12~16のいずれか一項に記載の改変されたT細胞。
- 請求項12~17のいずれか一項に記載の改変されたT細胞および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項12に記載の改変されたT細胞を含む、被験体における腎細胞癌(RCC)を処置または阻害するための組成物。
- 前記改変されたT細胞の集団を、前記被験体に投与する前に増殖させる、請求項19に記載の組成物。
- 前記RCCが明細胞RCCである、請求項19または20に記載の組成物。
- 前記RCCが、配列番号1のアミノ酸配列を含むヒト内在性レトロウイルス-E(HERV-E)タンパク質を発現する、請求項19~21のいずれか一項に記載の組成物。
- 腎細胞癌抗原特異的T細胞受容体を発現する改変されたT細胞を作製する方法であって、
被験体から得られたリンパ球の集団を抗CD3抗体およびインターロイキン-2と接触させて、活性化T細胞の集団を産生すること、
該活性化T細胞の集団を請求項1~6のいずれか一項に記載のベクターで形質導入して、形質導入されたT細胞の集団を産生すること、ならびに
該形質導入されたT細胞の集団を増殖させることによって、該改変されたT細胞を産生すること
を含む、方法。 - 前記形質導入されたT細胞の集団を増殖させることが、前記形質導入されたT細胞を抗CD3、抗CD28、IL-2、およびIL-15と接触させることを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記形質導入されたT細胞を抗CD3、抗CD28、IL-2、およびIL-15と接触させることが、該細胞を抗CD3、抗CD28、IL-2、およびIL-15と9~11日間接触させることを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記形質導入されたT細胞を抗CD34抗体と接触させることによって、前記形質導入されたT細胞の集団を富化することをさらに含む、請求項23~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ球の集団が、腎細胞癌(RCC)を有する被験体から得られる、請求項23~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ球の集団が、配列番号1を含むタンパク質を発現する腎細胞癌を有する被験体から得られ、該被験体がHLA-A11陽性である、請求項23~27のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号2の核酸配列を含むT細胞受容体α鎖をコードし、配列番号3の核酸配列を含むT細胞受容体β鎖をコードする単離された核酸。
- 配列番号2の核酸配列からなる前記T細胞受容体α鎖をコードする、請求項29に記載の核酸。
- 配列番号4のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードする前記T細胞受容体α鎖をコードする、請求項29または請求項30に記載の核酸。
- 配列番号3の核酸配列からなる前記T細胞受容体β鎖をコードする、請求項29~31のいずれか一項に記載の核酸。
- 配列番号5のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるタンパク質をコードする前記T細胞受容体β鎖をコードする、請求項29~32のいずれか一項に記載の核酸。
- 配列番号4および配列番号5のアミノ酸配列を含む、単離されたT細胞受容体ポリペプチド。
- 配列番号4および配列番号5のアミノ酸配列からなる、請求項34に記載のポリペプチド。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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