JP6898330B2 - インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法 - Google Patents
インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法 Download PDFInfo
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Description
尿酸アニオン輸送体1(URAT1)の活性を阻害することができ、そして、尿酸レベルの低下、並びに障害、特に、高尿酸血症及び痛風の処置において有用であり得る、特定の新規インドリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
尿酸は、内因性及び食事由来のプリンの代謝の最終代謝物である。尿酸***の主な経路は、腎臓である。尿酸の約3分の2は、尿中に***され、そして、残りは、大便中に***される。尿酸塩は、血液中で抗酸化剤として機能するが、尿酸のレベルが上がると(高尿酸血症として知られている状態)、痛風を誘発し得る。高尿酸血症は、尿酸の過剰産生若しくは不十分な腎排出、又はこれら両方の組み合わせに起因し得る。
特定の新規インドリジン誘導体、その薬学的に許容し得る塩、及びその医薬組成物、並びにその医薬としてのこれらの使用が本明細書に開示される。
又はその薬学的に許容し得る塩が本明細書に開示される(式中、
A−Bは、以下から選択されるインドリジン系であり:
Lは、NRX、O、及びSから選択され;
各R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−CN、−NO2、−NRA1RB1、−ORA1、−S(O)rRA1、−S(O)2ORA1、−OS(O)2RA1、−P(O)RA1RB1、−P(O)(ORA1)(ORB1)、−C(O)RA1、−C(O)ORA1、−OC(O)RA1、−C(O)NRA1RB1、−NRA1C(O)RB1、−OC(O)NRA1RB1、−NRA1C(O)ORB1、−NRA1C(O)NRA1RB1、−NRA1C(S)NRA1RB1、−S(O)rNRA1RB1、−NRA1S(O)rRB1、−NRA1S(O)2NRA1RB1、−S(O)(=NRE1)RB1、−N=S(O)RA1RB1、−NRA1S(O)(=NRE1)RB1、−S(O)(=NRE1)NRA1RB1、−NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1、−C(=NRE1)RA1、−C(=N−ORB1)RA1、−C(=NRE1)NRA1RB1、−NRA1C(=NRE1)RB1、及び−NRA1C(=NRE1)NRA1RB1から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−CN、−NO2、−NRA2RB2、−ORA2、−S(O)rRA2、−S(O)2ORA2、−OS(O)2RA2、−P(O)RA2RB2、−P(O)(ORA2)(ORB2)、−C(O)RA2、−C(O)ORA2、−OC(O)RA2、−C(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)RB2、−OC(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)ORB2、−NRA2C(O)NRA2RB2、−NRA2C(S)NRA2RB2、−S(O)rNRA2RB2、−NRA2S(O)rRB2、−NRA2S(O)2NRA2RB2、−S(O)(=NRE2)RB2、−N=S(O)RA2RB2、−NRA2S(O)(=NRE2)RB2、−S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−C(=NRE2)RA2、−C(=N−ORB2)RA2、−C(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)RB2、及び−NRA2C(=NRE2)NRA2RB2から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R3は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−CN、−NO2、−NRA3RB3、−ORA3、−S(O)rRA3、−S(O)2ORA3、−OS(O)2RA3、−P(O)RA3RB3、−P(O)(ORA3)(ORB3)、−C(O)RA3、−C(O)ORA3、−OC(O)RA3、−C(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)RB3、−OC(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)ORB3、−NRA3C(O)NRA3RB3、−NRA3C(S)NRA3RB3、−S(O)rNRA3RB3、−NRA3S(O)rRB3、−NRA3S(O)2NRA3RB3、−S(O)(=NRE3)RB3、−N=S(O)RA3RB3、−NRA3S(O)(=NRE3)RB3、−S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−C(=NRE3)RA3、−C(=N−ORB3)RA3、−C(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)RB3、及び−NRA3C(=NRE3)NRA3RB3から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R4及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、R4及びR5は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRX基で置換されている、3〜7員の環を形成し;
各RA1、RA2、RA3、RB1、RB2及びRB3は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、各「RA1及びRB1」、「RA2及びRB2」、又は「RA3及びRB3」は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRX基で置換されている、4〜12員の複素環を形成し;
各RE1、RE2及びRE3は、独立して、水素、C1−10アルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、−S(O)rRa1、−S(O)rNRa1Rb1、−C(O)Ra1、−C(O)ORa1、及び−C(O)NRa1Rb1から選択され;
各RXは、独立して、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tORb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、−(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、−(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、−(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、−(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=N−ORb1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、及び−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRYから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各Ra1及び各Rb1は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRYから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Ra1及びRb1は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRY基で置換されている、4〜12員の複素環を形成し;
各Rc1及び各Rd1は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRYから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Rc1及びRd1は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRY基で置換されている、3〜12員の環を形成し;
各Re1は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、−S(O)rRa2、−S(O)rNRa2Rb2、−C(O)Ra2、−C(O)ORa2、及び−C(O)NRa2Rb2から選択され;
RYは、独立して、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tORb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、−(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、−(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、−(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、−(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=N−ORb2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、及び−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してOH、CN、アミノ、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各Ra2及び各Rb2は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Ra2及びRb2は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される1又は2個の置換基で置換されている、4〜12員の複素環を形成し;
各Rc2及び各Rd2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Rc2及びRd2は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される1又は2個の置換基で置換されている、3〜12員の環を形成し;
各Re2は、独立して、水素、CN、NO2、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C3−10シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C(O)OC3−10シクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、− C(O)NH(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(C3−10シクロアルキル)2、−S(O)2C1−4アルキル、−S(O)2C3−10シクロアルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1−4アルキル)、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、−S(O)2NH(C3−10シクロアルキル)、及び−S(O)2N(C3−10シクロアルキル)2から選択され;
Mは、水素、C1−4アルキル、又は薬学的に許容し得るカチオンであり;
mは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
nは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
oは、1、2、及び3から選択され.
pは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
各rは、独立して、0、1及び2から選択され;
各tは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択される)。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求される発明主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に断りのない限り、本明細書における開示全体を通して参照される全ての特許、特許出願、刊行物は、全文が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合、この章の定義が優先される。
N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば、1〜4個、又はいくつかの実施態様では1〜3個含有し、残りの環原子が炭素である5〜8員の芳香族単環;
N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば、1〜4個、又はいくつかの実施態様では1〜3個含有し、残りの環原子が炭素であり、そして、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する8〜12員の二環;並びに
N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1個以上、例えば、1〜4個、又はいくつかの実施態様では1〜3個含有し、残りの環原子が炭素であり、そして、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する11〜14員の三環を指す。
を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、自然界で最も大量にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する1つ以上の原子を含有する、同位体が標識又は濃縮されている形態で存在し得る。同位体は、放射性又は非放射性の同位体であり得る。水素、炭素、窒素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素等の原子の同位体は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl、及び125Iを含むが、これらに限定されない。これら及び/又は他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
又はその薬学的に許容し得る塩
(式中、
A−Bは、
から選択されるインドリジン系であり;
Lは、NRX、O、及びSから選択され;
各R1は、独立して、水素、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−CN、−NO2、−NRA1RB1、−ORA1、−S(O)rRA1、−S(O)2ORA1、−OS(O)2RA1、−P(O)RA1RB1、−P(O)(ORA1)(ORB1)、−C(O)RA1、−C(O)ORA1、−OC(O)RA1、−C(O)NRA1RB1、−NRA1C(O)RB1、−OC(O)NRA1RB1、−NRA1C(O)ORB1、−NRA1C(O)NRA1RB1、−NRA1C(S)NRA1RB1、−S(O)rNRA1RB1、−NRA1S(O)rRB1、−NRA1S(O)2NRA1RB1、−S(O)(=NRE1)RB1、−N=S(O)RA1RB1、−NRA1S(O)(=NRE1)RB1、−S(O)(=NRE1)NRA1RB1、−NRA1S(O)(=NRE1)NRA1RB1、−C(=NRE1)RA1、−C(=N−ORB1)RA1、−C(=NRE1)NRA1RB1、−NRA1C(=NRE1)RB1、及び−NRA1C(=NRE1)NRA1RB1から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−CN、−NO2、−NRA2RB2、−ORA2、−S(O)rRA2、−S(O)2ORA2、−OS(O)2RA2、−P(O)RA2RB2、−P(O)(ORA2)(ORB2)、−C(O)RA2、−C(O)ORA2、−OC(O)RA2、−C(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)RB2、−OC(O)NRA2RB2、−NRA2C(O)ORB2、−NRA2C(O)NRA2RB2、−NRA2C(S)NRA2RB2、−S(O)rNRA2RB2、−NRA2S(O)rRB2、−NRA2S(O)2NRA2RB2、−S(O)(=NRE2)RB2、−N=S(O)RA2RB2、−NRA2S(O)(=NRE2)RB2、−S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2S(O)(=NRE2)NRA2RB2、−C(=NRE2)RA2、−C(=N−ORB2)RA2、−C(=NRE2)NRA2RB2、−NRA2C(=NRE2)RB2、及び−NRA2C(=NRE2)NRA2RB2から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R3は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、−CN、−NO2、−NRA3RB3、−ORA3、−S(O)rRA3、−S(O)2ORA3、−OS(O)2RA3、−P(O)RA3RB3、−P(O)(ORA3)(ORB3)、−C(O)RA3、−C(O)ORA3、−OC(O)RA3、−C(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)RB3、−OC(O)NRA3RB3、−NRA3C(O)ORB3、−NRA3C(O)NRA3RB3、−NRA3C(S)NRA3RB3、−S(O)rNRA3RB3、−NRA3S(O)rRB3、−NRA3S(O)2NRA3RB3、−S(O)(=NRE3)RB3、−N=S(O)RA3RB3、−NRA3S(O)(=NRE3)RB3、−S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3S(O)(=NRE3)NRA3RB3、−C(=NRE3)RA3、−C(=N−ORB3)RA3、−C(=NRE3)NRA3RB3、−NRA3C(=NRE3)RB3、及び−NRA3C(=NRE3)NRA3RB3から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各R4及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、R4及びR5は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRX基で置換されている、3〜7員の環を形成し;
各RA1、RA2、RA3、RB1、RB2及びRB3は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRXから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、各「RA1及びRB1」、「RA2及びRB2」、又は「RA3及びRB3」は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRX基で置換されている、4〜12員の複素環を形成し;
各RE1、RE2及びRE3は、独立して、水素、C1−10アルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、−S(O)rRa1、−S(O)rNRa1Rb1、−C(O)Ra1、−C(O)ORa1、及び−C(O)NRa1Rb1から選択され;
各RXは、独立して、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tORb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、−(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、−(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、−(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、−(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、−(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1、−(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=N−ORb1)Ra1、−(CRc1Rd1)tC(=NRe1)NRa1Rb1、−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)Rb1、及び−(CRc1Rd1)tNRa1C(=NRe1)NRa1Rb1から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRYから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各Ra1及び各Rb1は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRYから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Ra1及びRb1は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRY基で置換されている、4〜12員の複素環を形成し;
各Rc1及び各Rd1は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してRYから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Rc1及びRd1は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により1、2、又は3個のRY基で置換されている、3〜12員の環を形成し;
各Re1は、独立して、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、−S(O)rRa2、−S(O)rNRa2Rb2、−C(O)Ra2、−C(O)ORa2、及び−C(O)NRa2Rb2から選択され;
RYは、独立して、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2、−(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tORb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、−(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、−(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、−(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、−(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、−(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2、−(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=N−ORb2)Ra2、−(CRc2Rd2)tC(=NRe2)NRa2Rb2、−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)Rb2、及び−(CRc2Rd2)tNRa2C(=NRe2)NRa2Rb2から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してOH、CN、アミノ、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されており;
各Ra2及び各Rb2は、独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、若しくは4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Ra2及びRb2は、これらが結合している原子と共に、独立して酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される1又は2個の置換基で置換されている、4〜12員の複素環を形成し;
各Rc2及び各Rd2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、ジ(C1−10アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、アリール、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1−4アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4個の置換基で置換されているか;
あるいは、Rc2及びRd2は、これらが結合している炭素原子と共に、独立して酸素、硫黄、及び窒素から選択される0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、独立してハロゲン、CN、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、OH、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C3−10シクロアルキルチオ、アミノ、C1−10アルキルアミノ、C3−10シクロアルキルアミノ、及びジ(C1−10アルキル)アミノから選択される1又は2個の置換基で置換されている、3〜12員の環を形成し;
各Re2は、独立して、水素、CN、NO2、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、−C(O)C3−10シクロアルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C(O)OC3−10シクロアルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)2、− C(O)NH(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(C3−10シクロアルキル)2、−S(O)2C1−4アルキル、−S(O)2C3−10シクロアルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1−4アルキル)、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、−S(O)2NH(C3−10シクロアルキル)、及び−S(O)2N(C3−10シクロアルキル)2から選択され;
Mは、水素、C1−4アルキル、又は薬学的に許容し得るカチオンであり;
mは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
nは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
oは、1、2、及び3から選択され;
pは、独立して、0、1、2、及び3から選択され;
各rは、独立して、0、1及び2から選択され;
各tは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択される)。
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(8−シアノ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(3−クロロ−5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(2−クロロ−5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(5−シアノ−2−フルオロインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(2−ブロモ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(2−ブロモ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(2,8−ジシアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(2,8−ジシアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(8−シアノ−2−(メチルスルホニル)インドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノ−3−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノ−1−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノ−1,3−ジフルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−メトキシシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−フルオロシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−メトキシ−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−フルオロ−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン酸
から選択される化合物、又はこれらの薬学的に許容し得る塩。
一般に、本開示の化合物は、単独で又は1つ以上の治療剤と組み合わせて、当技術分野において公知である通常のかつ許容し得る様式のいずれかを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康、用いられる化合物の効力、並びに当業者に公知の他の要因に依存して広く変動し得る。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置については、必要な投与量は、投与方法、処置される具体的な病態、及び望まれる効果にも依存して変動する。
本開示の化合物又は薬学的に許容し得る塩は、単独療法として、又は他の治療剤と共に投与してよい。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を合成するために様々な方法を開発することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を合成するための代表的な方法を実施例に与える。しかし、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、他者が考案し得る他の合成経路によって合成することもできることに留意する。
式Iの化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、様々な反応スキームに従って合成することができる。いくつかの例示的なスキームを以下及び実施例に提供する。本開示を考慮して、当業者であれば他の反応スキームを容易に考案することができる。
DMF(60mL)中3−ブロモ−4−クロロピリジン(5.00g、26.00mmol)の溶液に(2,4−ジメトキシフェニル)メタノール(4.80g、28.60mmol)を添加し、続いて、NaH(1.20g、30.0mmol)を4回に分けて添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、80℃で1時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そして、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中20〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、3−ブロモ−4−((2,4−ジメトキシベンジル)オキシ)ピリジン(B−1)を与えた。
−20℃のTHF(20mL)中3−ブロモ−4−((2,4−ジメトキシベンジル)オキシ)ピリジン(B-1)(1.62g、5.00mmol)の溶液にi−PrMgCl(THF中2.0M、3.75mL、7.50mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、再度−20℃に冷却した。(i−PrO)3B(3.57g、19.0mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を飽和NH4Cl水溶液(15mL)で希釈し、そして、THFで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留固体を1:2 MeOH−EtOAc(40mL)で処理し、該固体を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、(4−((2,4−ジメトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(B)を与えた。MS-ESI (m/z): 140 [M + 1-DMB]+.
メチル1−ブロモシクロブタン−1−カルボキシラート(D)
MeOH(120mL)中1−ブロモシクロブタンカルボン酸(C)(17.40g、97.75mmol)の溶液に、濃H2SO4(2mL)を室温で滴下した。添加後、混合物を65℃に2時間かけて加温した。反応物を室温に冷却し、そして、H2O(250mL)を添加し、PE/EtOAc(1:1)(2×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、H2O(200mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、濃縮して、メチル1−ブロモシクロブタン−1−カルボキシラート(D)の粗生成物を与え、これを次の工程で直接用いた。
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(1)
1−アリル−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(1b)
室温のDMF(90mL)中2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(A)(4.02g、30.0mmol)の溶液に、NaH(60%、1.44g、36.0mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、そして、臭化アリル(3.99g、33.0mmol)を滴下した。該混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(300mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ヘキサン中20〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1−アリル−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(1b)を与えた。MS-ESI (m/z): 175 [M + 1]+.
室温の3:1 ジオキサン−水(100mL)中1−アリル−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(1b)(1.74g、10.0mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(2.14g、20.0mmol)、OsO4(水中4%、1.23mL、0.20mmol)、及びNaIO4(8.56g、40.0mmol)を添加した。混合物を室温で23時間撹拌した。シリカゲル及びNa2SO4を通して濾過することによって固体を除去し、そして、EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30〜90% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−メチル−6−オキソ−1−(2−オキソエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(1c)を与えた。MS-ESI (m/z): 177 [M + 1]+.
室温の無水エタノール(10mL)中2−メチル−6−オキソ−1−(2−オキソエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(1c)(620mg、3.52mmol)の溶液に、エタノール中EtONaの溶液(1.0M、5.0mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を3N HClでpH=5〜6に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中30〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−ヒドロキシインドリジン−8−カルボニトリル(1d)を与えた。MS-ESI (m/z): 159 [M + 1]+.
室温のPOCl3(5mL)中5−ヒドロキシインドリジン−8−カルボニトリル(1d)(230mg、1.46mmol)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(352mg、2.91mmol)及び水(79mg、4.4mmol)を添加した。混合物を100℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水(30mL)にゆっくり添加した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中5〜8% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−クロロインドリジン−8−カルボニトリル(1e)を与えた。MS-ESI (m/z): 177/179 〜 3:1 [M + 1]+.
室温のジオキサン−H2O(20:1、5mL)中5−クロロインドリジン−8−カルボニトリル(1e)(215mg、1.23mmol)の溶液に、(4−((2,4−ジメトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(中間体B)(711mg、2.46mmol)、Pd(PPh3)4(142mg、0.123mmol)、及びK2CO3(424mg、3.07mmol)を添加した。混合物をN2下100℃で22時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(30mL)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中20〜70% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−((3,4−ジメトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(1f)を与えた。MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+.
室温のDCM(5mL)中5−(4−((3,4−ジメトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(1f)(150mg、0.39mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5〜8% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(1g)を与えた。MS-ESI (m/z): 236 [M + 1]+.
室温のPOCl3(2mL)中5−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(1g)(80mg、0.34mmol)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(82mg、0.68mmol)及び水(18mg、1.0mmol)を添加した。混合物を100℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水(30mL)にゆっくり添加した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中20〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−クロロピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(1h)を与えた。MS-ESI (m/z): 254/256 〜 3:1 [M + 1]+.
DMF(0.2mL)中5−(4−クロロピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(1h)(11.0mg、0.043mmol)の溶液に、Na2S.2.9H2O(11.3mg、0.086mmol)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、中間体C(33mg、0.21mmol)を上記反応物に添加した。混合物を60℃で30分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(3mL)で希釈し、1N HClでpH=3〜4に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(1)を与えた。MS-ESI (m/z): 350 [M + 1]+.
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(2)
エチル2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(2a)
DMF(0.2mL)中5−(4−クロロピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(1h)(12.2mg、0.048mmol)の溶液に、Na2S.2.9H2O(16.4mg、0.126mmol)を添加した。混合物を100℃で25分間加熱した。室温に冷却した後、エチル2−ブロモ−2−メチルプロパノアート(51mg、0.26mmol)を上記反応物に添加した。混合物を60℃で30分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(3mL)で希釈し、そして、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中35% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エチル2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(2a)を与えた。MS-ESI (m/z): 366 [M + 1]+.
MeOH(0.3mL)中エチル2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(2a)(6.5mg、0.018mmol)の溶液に、水中2.5N NaOH(0.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。3N HClを添加してpH=3〜4にした。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(2)を与えた。MS-ESI (m/z): 338 [M + 1]+.
2−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(3)
エチル2−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(3a)及びエチル2−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(4a)
5:1 CH3CN−MeOH(0.3mL)中エチル2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(2a)(5.2mg、0.014mmol)の溶液に、NCS(3.8mg、0.028mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を5% NaHSO3(5mL)で希釈し、そして、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中20〜40% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エチル2−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(3a)及びエチル2−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(4a)を与えた。3a、MS-ESI (m/z): 400.4/402.4, 3:1, [M + 1]+.4a、MS-ESI (m/z): 400/402, 3:1, [M + 1]+.
MeOH(0.2mL)中エチル2−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(3a)(3.5mg、0.0088mmol)の溶液に、水中2.5N NaOH(0.1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。3N HClを添加してpH=3〜4にした。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(3)を与えた。MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M + 1]+.
2−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(4)
MeOH(0.1mL)中エチル2−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(4a)(1.5mg、0.0038mmol)の溶液に、水中2.5N NaOH(0.1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、3N HClを用いて混合物をpH=3〜4に調整した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(4)を与えた。MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M + 1]+.
1−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(5)
2−メチル−6−オキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(5a)
室温のDMF(25mL)中2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(A)(1.100g、8.21mmol)及びKI(1.36g、8.21mmol)の混合物に、NaH(60%、394mg、9.85mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、1−クロロプロパン−2−オン(1.52g、16.4mmol)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(150mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、DCM中20〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−メチル−6−オキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(5a)を与えた。MS-ESI (m/z): 191 [M + 1]+.
室温の無水エタノール(3.5mL)中2−メチル−6−オキソ−1−(2−オキソプロピル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(5a)(325mg、1.71mmol)の溶液に、エタノール中EtONaの溶液(1.0M、3.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を3N HClでpH=4〜5に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中50〜70% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、薄黄色の固体として5bの生成物(192mg、65%)を与えた。MS-ESI (m/z): 173 [M + 1]+.
室温のPOCl3(3.5mL)中5−ヒドロキシ−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5b)(192mg、1.12mmol)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(270mg、2.23mmol)及び水(18mg、1.0mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水(30mL)にゆっくり添加した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中5〜8% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−クロロ−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5c)を与えた。MS-ESI (m/z): 191/193 〜 3:1 [M + 1]+.
室温のジオキサン(1.5mL)中5−クロロ−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5c)(111mg、0.583mmol)の溶液に、(4−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(120mg、0.699mmol)、Pd2(dba)3(21.4mg、0.0233mmol)、PCy3(13.0mg、0.0466mmol)、及びK3PO4(1.27M、0.78mL、0.99mmol)を添加した。混合物をN2下100℃で6時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(10mL)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中2〜5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5d)を与えた。MS-ESI (m/z): 264 [M + 1]+.
NMP(1.5mL)中5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5d)(130mg、0.494mmol)の溶液に、Na2S(193mg、2.47mmol)を添加した。混合物を145℃で4時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、3N HClでpH=4〜5に酸性化し、そして、EtOAc及びDCMで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中2〜10% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5e)を与えた。MS-ESI (m/z): 250 [M + 1]+.
室温のPOCl3(2mL)中5−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5e)(92mg、0.37mmol)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(89mg、0.74mmol)及び水(30mg、1.7mmol)を添加した。混合物を100℃で1.5時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷冷NaHCO3水溶液(30mL)にゆっくり添加した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中40% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5f)を与えた。MS-ESI (m/z): 268/270 〜 3:1 [M + 1]+.
DMF(0.2mL)中5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5f)(16.3mg、0.061mmol)の溶液に、Na2S.2.9H2O(15.8mg、0.122mmol)を添加した。混合物を95℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、1−ブロモシクロブタンカルボン酸(中間体C)(40mg、0.22mmol)を上記反応物に添加した。混合物を70℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(3mL)で希釈し、1N HClでpH=3〜4に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(5)を与えた。MS-ESI (m/z): 364 [M + 1]+.
2−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(6)
エチル2−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(6a)
DMF(0.2mL)中5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2−メチルインドリジン−8−カルボニトリル(5f)(14.6mg、0.055mmol)の溶液に、Na2S.2.9H2O(17.7mg、0.136mmol)を添加した。混合物を100℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、エチル2−ブロモ−2−メチルプロパノアート(53mg、0.27mmol)を上記反応物に添加した。混合物を60℃で30分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(3mL)で希釈し、そして、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エチル2−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(6a)を与えた。MS-ESI (m/z): 380 [M + 1]+.
MeOH(0.6mL)中エチル2−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパノアート(6a)(16.5mg、0.044mmol)の溶液に、水中2.5N NaOH(0.3mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。3N HClを添加してpH=3〜4にした。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸(6)を与えた。MS-ESI (m/z): 352 [M + 1]+.
1−((3−(8−シアノ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(7)
2−(5−シアノ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸(7a)
DMF(25mL)中2−メチル−6−オキソ−1−(2−オキソエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(1c)(910mg、5.17mmol)の溶液に、オキソン(3.08g、5.00mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。更にオキソン 1.70g(2.76mmol)を添加した。該混合物を室温で更に4時間撹拌した。該混合物を水(125mL)で希釈し、EtOAc及び20:1 DCM−MeOHで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中10〜30% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−(5−シアノ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸(7a)を与えた。MS-ESI (m/z): 193 [M + 1]+.
トルエン(20mL)中2−(5−シアノ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸(7a)(870mg、4.53mmol)の溶液に、ピリジン(2.2mL)及びTFAA(2.1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、90℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をブライン(150mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を0.5N HCl及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30〜80% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2−メチル−6−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(7b)を与えた。
室温の無水エタノール(20mL)中2−メチル−6−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(7b)(925mg、3.79mmol)の溶液に、エタノール中EtONaの溶液(1.0M、5.7mL)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を3N HClでpH=3〜4に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7c)を与えた。MS-ESI (m/z): 225 [M - 1]−.
室温のPOCl3(5mL)中5−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7c)(375mg、1.66mmol)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(401mg、3.32mmol)及び水(86mg、4.78mmol)を添加した。混合物を100℃で4時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷冷NaHCO3水溶液(100mL)にゆっくり添加した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中5% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7d)を与え、これはMSシグナルを示さなかった。
室温のジオキサン(2.5mL)中5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7d)(154mg、0.630mmol)の溶液に、(4−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(129mg、0.756mmol)、Pd2(dba)3(23.0mg、0.025mmol)、PCy3(14.0mg、0.0504mmol)、及びK3PO4(1.27M、0.84mL、1.07mmol)を添加した。混合物をN2下100℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(10mL)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中50〜70% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7e)を与えた。MS-ESI (m/z): 318 [M + 1]+.
NMP(2.5mL)中5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7e)(148mg、0.467mmol)の溶液に、Na2S(146mg、1.87mmol)を添加した。混合物を145℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、そして、3N HClでpH=5〜6に酸性化し、10:1 DCM−MeOHで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5〜10% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7f)を与えた。MS-ESI (m/z): 304 [M + 1]+.
室温のPOCl3(1.5mL)中5−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7f)(130mg、0.429mmol)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(104mg、0.86mmol)及び水(23.5mg、1.31mmol)を添加した。混合物を100℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷冷NaHCO3水溶液(10mL)にゆっくり添加した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)−インドリジン−8−カルボニトリル(7g)を与えた。MS-ESI (m/z): 322/324 〜 3:1, [M + 1]+.
DMF(1mL)中5−(4−クロロピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−8−カルボニトリル(7g)(77.8mg、0.244mmol)の溶液に、Na2S(38.1mg、0.488mmol)を添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、メチル1−ブロモシクロブタン−1−カルボキシラート(中間体D)(141mg、0.732mmol)を上記反応物に添加した。混合物を60℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(3mL)で希釈し、そして、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、メチル1−((3−(8−シアノ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(7h)を与えた。MS-ESI (m/z): 432 [M + 1]+.
MeOH(1mL)中メチル1−((3−(8−シアノ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(7h)(32.6mg、0.0756mmol)の溶液に、水中2.5N NaOH(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。3N HClを添加してpH=3〜4にした。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1−((3−(8−シアノ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−シクロブタン−1−カルボン酸(7)を与えた。MS-ESI (m/z): 418 [M + 1]+.
1−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(8)
2−(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)アセトニトリル(8a)
0℃のDMF(50mL)中1−(1H−ピロール−2−イル)エタン−1−オン(5.45g、50.0mmol)の溶液に、NaH(60%、2.20g、55.0mmol)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、2−ブロモアセトニトリル(12.00g、100.0mmol)を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。該混合物を水(400mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣をEtOAc−ヘキサンから結晶化させて、純粋な2−(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)アセトニトリル(8a)を与えた。ヘキサン中10〜30% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって母液を精製して、更に2−(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)アセトニトリル(8a)を与えた。MS-ESI (m/z): 149 [M + 1]+.
トルエン(25mL)中2−(2−アセチル−1H−ピロール−1−イル)アセトニトリル(8a)(3.77g、25.5mmol)の溶液に、DMF−DMA(4.55g、38.2mmol)、続いて、BF3.OEt2(0.3mL)を添加した。混合物を110℃で25時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30〜60% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(E)−2−(2−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−1H−ピロール−1−イル)アセトニトリル(8b)を与えた。MS-ESI (m/z): 204 [M + 1]+.
0℃のTHF(90mL)中(E)−2−(2−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−1H−ピロール−1−イル)−アセトニトリル(8b)(2.73g、13.5mmol)の溶液に、THF中LiHMDSの溶液(1.0M、24.2mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、3N HClでpH=4〜5に酸性化し、そして、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中20〜30% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、8−ヒドロキシインドリジン−5−カルボニトリル(8c)を与えた。MS-ESI (m/z): 157 [M - 1]-.
0℃のDCM(10mL)中8−ヒドロキシインドリジン−5−カルボニトリル(8c)(307mg、1.94mmol)の溶液に、Tf2O(658mg、2.33mmol)、続いてTEA(235mg、2.33mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、そして、DCMで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中3〜5% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−シアノインドリジン−8−イルトリフルオロメタンスルホナート(8d)を与えた。MS-ESI (m/z): 291 [M + 1]+.
室温のジオキサン(5mL)中5−シアノインドリジン−8−イルトリフルオロメタンスルホナート(8d)(309mg、1.07mmol)の溶液に、4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(323mg、1.17mmol)、Pd2(dba)3(48.8mg、0.053mmol)、PCy3(29.8mg、0.107mmol)、及びK3PO4(1.27M、1.26mL、1.60mmol)を添加した。混合物をN2下100℃で4時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(20mL)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中5〜20% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、8−(4−クロロピリジン−3−イル)インドリジン−5−カルボニトリル(8e)を与えた。MS-ESI (m/z): 254/256 〜 3:1, [M + 1]+.
0℃のDMF(1.5mL)中8−(4−クロロピリジン−3−イル)インドリジン−5−カルボニトリル(8e)(66.3mg、0.262mmol)の溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(60.4mg、0.392mmol)、続いて、NaH(60%、18.9mg、0.472mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、8−(4−((4−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−3−イル)インドリジン−5−カルボニトリル(8f)を与えた。MS-ESI (m/z): 372, [M + 1]+.
8−(4−((4−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−3−イル)インドリジン−5−カルボニトリル(8f)(31.3mg、0.084mmol)及びMeSO3H(1mL)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をNaHCO3でpH=6に希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、8−(4−メルカプトピリジン−3−イル)インドリジン−5−カルボニトリル(8g)を与えた。MS-ESI (m/z): 252 [M + 1]+.
0℃のDMF(1mL)中8−(4−メルカプトピリジン−3−イル)インドリジン−5−カルボニトリル(8g)(24.1mg、0.096mmol)の溶液に、メチル1−ブロモシクロブタン−1−カルボキシラート(49.2mg、0.255mmol)、続いて、NaH(60%、6.0mg、0.15mmol)を添加した。混合物を60℃で1時間加熱した。該混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30〜50% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、メチル1−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(8h)を与えた。MS-ESI (m/z): 364, [M + 1]+.
MeOH(1mL)中メチル1−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(8h)(21.7mg、0.0598mmol)の溶液に、水中2.5N NaOH(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。3N HClを用いて該混合物をpH=3〜4に調整した。溶媒を蒸発させ、そして、DCM中5〜10% MeOHで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(8)を与えた。MS-ESI (m/z): 350 [M + 1]+.
1−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(13)
エチル2−(5−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセタート(13a)
0℃の乾燥THF(200mL)中5−ブロモ−6−メチルピリジン−2(1H)−オン(18.80g、100mmol)の懸濁液に、NaH(60%、4.80g、120mmol)を添加した。この温度で10分間撹拌した後、エチル2−ブロモアセタート(20.04g、120mmol)を滴下した。次いで、混合物を50℃で6時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(400mL)で希釈し、そして、EtOAc(2×200mL)で抽出した。抽出物をブライン(400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、濃縮して、粗生成物を与えた。これをEtOAc−ヘキサンから結晶化させて、白色の針状物としてエチル2−(5−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセタート(13a)(19.54g)を与えた。ヘキサン中5〜30% EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって母液を精製して、エチル2−(5−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセタート(13a)の更なる生成物を与えた。MS-ESI (m/z): 274/276 [1:1, M + 1]+.
乾燥N−メチルピロリジノン(280mL)中エチル2−(5−ブロモ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセタート(13a、15.44g、56.4mmol)の懸濁液に、CuCN(15.15g、169mmol)を添加した。窒素を充填した後、混合物を3時間加熱還流させた。高真空下で蒸発させることによって、NMPの大部分を除去した。残渣を室温に冷却し、EtOAc(400mL)及び水(200mL)で希釈した。セライトの層を通して濾過することによって固体を除去し、そして、EtOAcで洗浄した。層を分離させた。水層(aq.)をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、濃縮して、粗生成物を与えた。これをEtOAc−ヘキサンから結晶化させて、エチル2−(5−シアノ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセタート(13b)を与えた。MS-ESI (m/z): 221 [M + 1]+.
室温の無水エタノール(25mL)中2−(5−シアノ−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセタート(13b、1.656g、7.53mmol)の溶液に、エタノール中EtONaの溶液(1.0M、11.3mL)を添加した。混合物を1時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、3N HClでpH=5〜6に酸性化した。溶媒を蒸発させて、固体を与えた。この固体に、N,N−ジメチルアニリン(911mg、7.53mmol)、H2O(200mg、11.3mmol)、及びPOCl3(20mL)を添加した。混合物を100℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、氷水(30mL)にゆっくり添加した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中5〜8% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、2,5−ジクロロインドリジン−8−カルボニトリル(13c)を与えた。MS-ESI (m/z): 211/213 [3:2, M + 1]+.
2,5−ジクロロインドリジン−8−カルボニトリル(13c、500mg、2.37mmol)、4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン塩酸塩(700mg、2.54mmol)、Pd2(dba)3(152mg、0.166mmol)、及びトリシクロへキシルホスフィン(93mg、0.33mmol)の混合物に、水(3.73mL)及びジオキサン(15mL)中K3PO4(1.27M)を添加した。混合物をN2下95℃で13時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中5〜30% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、2−クロロ−5−(4−クロロピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(13d)を与えた。MS-ESI (m/z): 288/290 [3:2, M + 1]+.
DMF(2.8mL)中2−クロロ−5−(4−クロロピリジン−3−イル)インドリジン−8−カルボニトリル(13d)(174mg、0.604mmol)の溶液に、Na2S(61.3mg、0.785mmol)を添加した。混合物を90℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、メチル1−ブロモシクロブタン−1−カルボキシラート(中間体D)(233mg、1.21mmol)を添加した。混合物を65℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、そして、水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして、ヘキサン中30% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を精製して、メチル1−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(13e)を与えた。MS-ESI (m/z): 398/400 [3:1, M + 1]+.
MeOH(1mL)中1−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−シクロブタン−1−カルボキシラート(13e、40.6mg)の溶液に、1N NaOH(0.3mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(2mL)で洗浄した。水溶液を1N HClでpH=2〜3に酸性化させ、DCM(2×5mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(13)を与えた。MS-ESI (m/z): 384/386 [3:1, M + 1]+.
1−((3−(8−シアノ−3−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(20)
メチル1−((3−(8−シアノ−3−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(20b)、メチル1−((3−(8−シアノ−1−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(21a)、及びメチル1−((3−(8−シアノ−1,3−ジフルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(22a)
0℃のアセトニトリル(1.3mL)中メチル1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(20a、44.3mg、0.122mmol)の溶液に、Select−F(51.8mg、0.146mmol)を添加した。この温度で1時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で希釈し、そして、EtOAc(2×10mL)で抽出した。抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして、濃縮した。ヘキサン中30〜60% EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムによって残渣を分離して、メチル1−((3−(8−シアノ−3−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(20b、MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+)、メチル1−((3−(8−シアノ−1−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(21a、MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+)、及びメチル1−((3−(8−シアノ−1,3−ジフルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(22a、MS-ESI (m/z): 400 [M + 1]+)を与えた。
MeOH(0.3mL)中メチル1−((3−(8−シアノ−3−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(20b、12.6mg)の溶液に、2.5N NaOH(0.1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を水(3mL)で希釈し、DCM(2mL)で洗浄した。水溶液を1N HClでpH=2〜3に酸性化させ、DCM(2×3mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1−((3−(8−シアノ−3−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(20)を与えた。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
1−((3−(8−シアノ−1−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(21)
MeOH(0.3mL)中メチル1−((3−(8−シアノ−1−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−シクロブタン−1−カルボキシラート(21a、7.7mg)の溶液に、2.5N NaOH(0.1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を水(3mL)で希釈し、DCM(2mL)で洗浄した。水溶液を1N HClでpH=2〜3に酸性化させ、DCM(2×3mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1−((3−(8−シアノ−1−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(21)を与えた。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+.
1−((3−(8−シアノ−1,3−ジフルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(22)
MeOH(0.2mL)中メチル1−((3−(8−シアノ−1,3−ジフルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボキシラート(22a、4.0mg)の溶液に、2.5N NaOH(0.1mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を水(3mL)で希釈し、DCM(2mL)で洗浄した。水溶液を1N HClでpH=2〜3に酸性化させ、DCM(2×3mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1−((3−(8−シアノ−1,3−ジフルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸(22)を与えた。MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+.
URAT1の阻害剤としての式(I)の化合物の効力を以下の通り決定した。
2.0×105細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに細胞を播種した。細胞を37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。約24時間培養した後、取り込み実験のために細胞を使用した。ウェルから培養培地を除去し、そして、0.4ml/ウェルのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中で10分間細胞をインキュベートした。HBSSを0.18ml/ウェルの新鮮HBSSに交換した。化合物をDMSOで5倍連続希釈し、次いで、HBSSで25倍希釈した。HBSS(10μl)で希釈した化合物を、細胞プレートの関連するウェルに添加し、そして、プレートを37℃、5% CO2で15分間インキュベートした。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は0.2%であった。放射活性標識尿酸塩(14C−尿酸)を含有するHBSS 10μlを各ウェルに添加した。アッセイ培地中の14C−尿酸の最終濃度は、50μMであった。10分間後、アッセイ培地を直ちに除去した。予め冷却しておいたHBSS 0.5mlで2回細胞を速やかに洗浄した。0.1M NaOH(0.4ml)を添加して、少なくとも20分間細胞を溶解させた。細胞溶解物をシンチレーションバイアルに回収し、そして、シンチラント(4ml)を添加し、そして、液体シンチレーションカウンタによって放射活性を計数した。以下の式を用いて阻害率(%)のデータを計算し、
そして、Prism5ソフトウェアを用いて解析した。(CN 101679251)
CPD:試験化合物を含有するウェルからのシグナル
HC(高コントロール):HEK293-URAT-4細胞からのシグナルの平均
LC(低コントロール):HEK293-PCDNA-5からのシグナルの平均
HEK293-URAT1細胞株は、Japan Fuji Biomedical Research Instituteから供与された。pcDNA3.1空ベクターがトランスフェクトされたHEK293のネガティブコントロール細胞(MOCK細胞)。HEK293-URAT1細胞株及びMOCK細胞株を、10% FBS、ペニシリン、及びストレプトマイシンを添加したDMEMからなる完全成長培地中で培養した。
阻害=[100×(U−U0)/(Uc−U0)]%、そして、Prism5ソフトウェアを用いて解析した。
U0:MOCK細胞のシグナルの平均;
Uc:放射標識基質のシグナルの平均。試験した化合物のURAT1に対する半数阻害濃度をPrism5ソフトウェアを用いて解析した。
体重250±20gの健常雄SDラットを用いた。実験では、正常コントロール群としての10頭のラットに蒸留水を経口投与したことを除いて、他のラットには酵母抽出物(20g/kg、qd×5日)を経口投与した。最後の投与の1時間後、全てのラットに250mg/kg オキソン酸カリウムを腹腔内注入し、一方、正常コントロール群を等体積の0.5% CMC−Na(注入体積2ml/kg)で処理した。1時間後、ラットをイソフルランで麻酔し、そして、尿酸試験ストリップによって血清尿酸を決定した。全てのラットを尿酸によって分類した。モデルコントロール群及び実験群に、10ml/kg・bwの用量の0.5% CMC−Na又は化合物を経口投与した。リンタングステン酸沈殿法を用いて、それぞれ、投与の0.5、1、2、3、4時間後における内眼角血中の血清尿酸を検出した。実質的に、血清尿酸レベルに対する化合物の効果を観察し、そして、各群のAUC及び尿酸増加領域の阻害を以下の通りの等式によって計算する。
Claims (14)
- 式(I)の化合物:
又はその薬学的に許容し得る塩
(式中、
A−Bは、以下から選択される6−5員の縮合インドリジン環系であり:
Lは、Sであり;
各R1は、独立して、水素、ハロゲン、C 1−10 アルキル、−CNから選択され、アルキルは、非置換であるか又は独立してR X から選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲン、C 1−10 アルキル、−CNから選択され、アルキルは、非置換であるか又は独立してR X から選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;
R3は、水素であり;
各R4及びR5は、独立して、C 1−10 アルキルから選択されるか;
あるいは、R4及びR5は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチルを形成し;
R X は、独立して、C1−10アルキル、ハロゲン、及び−CNから選択され;
Mは、水素、C1−4アルキル、又は薬学的に許容し得るカチオンであり;
mは、独立して、1、2、及び3から選択され;
nは、独立して、1、2、及び3から選択され;
oは、1であり;
pは、3である)。 - R4及びR5が、メチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、CNである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、CF3 及びCNから選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Mが、水素、C1−4アルキル、及び薬学的に許容し得るカチオンから選択され、前記薬学的に許容し得るカチオンが、Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4+、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミン、又はトリエチルアミノである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Mが、水素である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(8−シアノ−2−メチルインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(8−シアノ−2−(トリフルオロメチル)インドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(5−シアノインドリジン−8−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(2−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(2−ブロモ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(2−ブロモ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(2,8−ジシアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(2,8−ジシアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−2−メチルプロパン酸、
1−((3−(8−シアノ−3−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノ−1−フルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノ−1,3−ジフルオロインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(3−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸
1−((3−(1−クロロ−8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)シクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−メトキシシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−フルオロシクロブタン−1−カルボン酸、
1−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3−フルオロ−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3,3−ジフルオロ−2−メチルプロパン酸、
2−((3−(8−シアノインドリジン−5−イル)ピリジン−4−イル)チオ)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン酸、
から選択される化合物又はこれらの薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 尿酸アニオン輸送体1を調節するための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 尿酸アニオン輸送体1の阻害に応答する病態を治療、寛解、又は予防するための、請求項10に記載の医薬組成物であって、場合により第2の治療剤を含む、医薬組成物。
- 尿酸アニオン輸送体1の阻害に応答する病態を処置するための医薬の調製における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 高尿酸血症又は痛風を処置するための医薬の調製における、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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