JP6581586B2 - イソオキサゾリン組成物および動物における寄生虫侵襲の予防または処置におけるその使用 - Google Patents

Description

本発明は、動物での使用のためのイソオキサゾリン化合物を含む医薬組成物の分野である。

イソオキサゾリン化合物は、当技術分野で公知であり、このクラスからの化合物は動物の寄生虫侵襲に対して優れた活性を有することが知られている。

イソオキサゾリン化合物および駆虫薬としてのそれらの使用は、例えば米国特許出願公開第２００７／００６６６１７号および国際公開第２００５／０８５２１６号、同第２００７／０７９１６２号、同第２００９／００２８０９号、同第２００９／０２４５４１号、同第２００９／００３０７５号、同第２０１０／０７００６８号および同第２０１０／０７９０７７号に記載されている。

様々な投与経路が知られているものの、定められた期間中に多数の動物に同時投与することが可能となることから、ブタおよび家禽類など、集約飼育されている動物に対する飲用水系を介した活性成分の投与は有益である。

多くのブタおよび家禽農場は、飲用水系を介して薬物を投与するのに必要な装置を既に備えている。

農場におけるこのような飲用水系は、タンク、薬液注入ポンプ、管、コイル、畜舎給水機（ｐｅｎ ｄｒｉｎｋｅｒ）およびニップルの複合系である。平均的な畜舎は、多数のコイルが付いている数百メートルの管および数百の個別カップおよび／またはニップルを含有し得る。

豚舎または家禽舎の飲用水系中の水は、管およびコイルを通じて層流の原則に従い、流速に影響を及ぼすいわゆる「せん断」力がかかる。このような複雑な配管系において、水に不溶性の化合物に関する場合、確実に、薬物の分離または沈降に対してかなりのリスクがある。

飲用水系を介した薬物の有効性は、一般に、組成物の品質（および飲用水系でのその安定性）および薬物の服用性に大きく依存する。

適切な組成物は、活性成分の最大アベイラビリティ、飲用水系、薬物ポンプ、ニップルカップなどの中での活性化合物の分離および沈降が最小であるかまたはないこと、飲用水中での正確な投薬量および活性成分の均一な分布、並びに、組成物そのものの中での、および標的濃度への希釈後の薬用飲用水中での活性成分の安定性が保証されていることを備えるべきである。

このような医薬組成物は先行技術では手に入れることができない。

本発明で提供された医薬組成物はこれらの要件に対処する。

米国特許出願公開第２００７／００６６６１７号明細書 国際公開第２００５／０８５２１６号パンフレット 国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレット 国際公開第２００９／００２８０９号パンフレット 国際公開第２００９／０２４５４１号パンフレット 国際公開第２００９／００３０７５号パンフレット 国際公開第２０１０／０７００６８号パンフレット 国際公開第２０１０／０７９０７７号パンフレット

本発明は、動物の寄生虫侵襲の予防または処置のための飲用水投与用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮであり、
ｎ＝０から３の整数、好ましくは１、２または３であり、
Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３またはＣＦ_２Ｃｌであり、
Ｔ＝１以上のラジカルＹにより置換されていてもよい５または６員環であり、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接するラジカルＹが、一緒になって、鎖、特に３または４員の鎖を形成し；
Ｑ＝１以上のラジカルにより置換されていてもよい、Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

であり、
ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）であり；
Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであるか；
または、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって

からなる群から選択される置換基を形成する。）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物と、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびポリソルベート界面活性剤を含む医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、上記のような医薬組成物および水を含む薬用飲用水である。

本発明の別の態様は、上記のような医薬組成物を飲用水で希釈することによって、動物用の薬用飲用水を調製する方法である。

本発明の別の態様は、動物の寄生虫侵襲を処置するかまたは予防することにおける使用のための上記のような薬用飲用水である。

下記のようなイソオキサゾリン化合物と、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびポリソルベート界面活性剤を含む医薬的に許容可能な担体と、を含む本発明による医薬組成物が、動物の寄生虫侵襲の発生予防（予防）および治療（処置）において安定であり、有効であることが、本発明者らによって示された。

このような組成物が、飲用水系を通じた動物への有効量のイソオキサゾリン化合物の投与を可能にするために十分に安定であり、系において均一に分布し得る薬用水を調製するために適切であることがさらに示された。

本発明での使用のためのイソオキサゾリン化合物は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮであり、
ｎ＝０から３の整数、好ましくは１、２または３であり、
Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３またはＣＦ_２Ｃｌであり、
Ｔ＝１以上のラジカルＹにより置換されていてもよい５または６員環であり、
Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接するラジカルＹが、一緒になって、鎖ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、ＨＣ＝ＨＣ−ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨを形成し；
Ｑ＝１以上のラジカルＺ^Ａ、Ｚ^Ｂ、Ｚ^Ｄにより置換されていてもよい、Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；
Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、

であり、
Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって

からなる群から選択される置換基を形成し、ここでＺ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）である。）によって表すことができる。

式（Ｉ）におけるある好ましい実施形態において、Ｔは、

から選択され、
式中、Ｔ−１、Ｔ−３およびＴ−４において、ラジカルＹは、水素、ハロゲン、メチル、ハロメチル、エチル、ハロエチルである。

式（Ｉ）における好ましい実施形態において、Ｑは、

から選択され、
式中、Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＺ^Ａは、上記で定められるとおりである。
Ｚ^Ｂ＝

Ｚ^Ｄ＝

本発明での使用のための式（Ｉ）の好ましいイソオキサゾリン化合物は：

である。

本発明での使用のための特に好ましいイソオキサゾリン化合物は：

である。

本発明での使用のためのより好ましいイソオキサゾリン化合物は、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃは、互いから独立に、水素、ＣｌまたはＣＦ_３であり、好ましくはＲ^１ａおよびＲ^１ｃは、ＣｌまたはＣＦ_３であり、Ｒ^１ｂは水素であり、
Ｔは、

であり、
ここで、Ｙは、メチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ_２であり、Ｑは上述のとおりである。）を有する。

別の好ましい実施形態において、式（ＩＩ）においてＲ^３はＨであり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＦ_３または−ＣＨ_２−ＣＦ_３である。

好ましい実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ８６４７３１−６１−３−ＵＳＡＮ フルララネル）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、（Ｚ）−４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（メトキシイミノ）メチル］−２−メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ９２８７８９−７６−８）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、国際公開第２００９／００８０２５０号パンフレットで開示された、４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（チエタン−３−イル）ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ１１６４２６７−９４−０）である。

別の好ましい実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、国際公開第２００７／０７９１６２号パンフレットで開示された、４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ１０９３８６１−６０−９、ＵＳＡＮ−アフォキソラネル）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、エタノン、１−［５’−［（５Ｓ）−５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］スピロ［アゼチジン−３，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−１−イル］−２−（メチルスルホニル）−（サロラネル（Ｓａｒｏｌａｎｅｒ））（ＣＡＳ ＲＮ−１３９８６０９−３９−６）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、２−チオフェンカルボキサミド、５−（（５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル）−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−（ＩＮＮロチラネル（Ｌｏｔｉｌａｎｅｒ））（ＣＡＳ ＲＮ−１３６９８５２−７１−０）である。

別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、国際公開第２０１０／０７００６８号パンフレットで開示された、５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ１２３１７５４−０９−８）である。

本発明の方法（または使用）は、ラセミ混合物、例えば上記のようなこのようなイソオキサゾリン化合物の等量の鏡像異性体を使用することを含む。さらに、本発明の方法は、式１の鏡像異性体がラセミ混合物と比較して濃縮されているイソオキサゾリン化合物を含む。このようなイソオキサゾリン化合物の基本的に純粋な鏡像異性体も含まれる。

鏡像異性体的に濃縮されている場合、一方の鏡像異性体が他方よりも多量に存在し、濃縮度は、（２ｘ−ｌ）−１００％（式中、ｘは混合物中の優位の鏡像異性体のモル分率である。）として定められる鏡像体過剰率（「ｅｅ」）の表現によって定めることができる（例えば、２０％のｅｅは、鏡像異性体の６０：４０比に対応する。）。好ましくは、本発明での使用のための組成物は、より活性が高い異性体の、少なくとも５０％鏡像体過剰率；より好ましくは少なくとも７５％鏡像体過剰率；さらにより好ましくは少なくとも９０％鏡像体過剰率；最も好ましくは少なくとも９４％鏡像体過剰率を有する。特に注目すべきは、より活性が高い異性体の鏡像異性体的に純粋な実施形態である。

上記のようなイソオキサゾリン化合物は、さらなる不斉中心を含み得る。本発明の方法は、ラセミ混合物ならびにこれらのさらなる不斉中心における、濃縮され、基本的に純粋な立体配置を含む。

本願でのイソオキサゾリン化合物への言及には、従来法によって生成させることができる、鏡像異性体、塩および溶媒和物ならびにそのＮ−オキシドが含まれる。

上記で開示されるようなイソオキサゾリン化合物は一般に、本発明の組成物中で、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。

本発明による好ましい医薬組成物は、濃縮溶液である。このような濃縮溶液は、１．５ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬのイソオキサゾリン化合物、特にフルララネルを含む。

本発明による組成物は、保管後の安定性が延長していることおよび水中でのこのような組成物の希釈後にイソオキサゾリン化合物の沈殿が起こらないことなど、特に望ましい特性を有する。

本発明の医薬組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびポリソルベート界面活性剤を含む医薬的に許容可能な担体を含む。

このような担体は、実質的に医薬的にまたは獣医学的に純粋でなければならず、その化合物は、使用される量で無毒性でなければならず、イソオキサゾリン化合物と相溶性でなければならない。

このような担体中で溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルが使用される。ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはトランスクトール（ＣＡＳ ｎｏ．３１６９２−８５−０）は、式（ＩＩＩ）、
Ｒ_１−−［Ｏ−−（ＣＨ_２）_２］_ｘ−−ＯＲ_２ 式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ_１＝Ｃ_２Ｈ_５、Ｒ_２＝Ｈおよびｘ＝２である。）
の化合物である。

ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含有する製品は、例えば公知であり、例えば商品名トランスクトール（登録商標）でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｓｔ Ｐｒｉｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）から市販されているもの、特に製品トランスクトール（登録商標）Ｖ、ＰおよびＨＰである。

ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはトランスクトールに対する同義名は、１−ヒドロキシ−３，６−ジオキサオクタン、２−（２’−エトキシエトキシ）エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、２−（２−エトキシエチオキシ）エタノール、３，６−ジオキサ−１−オクタノール、３，６−ジオキサ−１−オクタノール、３，６−ジオキサオクタン−１−オール、アエチルジアエチレングリコール、ＡＰＶ、カルビトール、カルビトールセロソルブ、カルビトールソルベント、ＤＥＧＥＥ、ＤＥＧＭＥＥ、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジグリコールモノエチルエーテル、ジオキシトール、ダワノール、ダワノール１７、ダワノールＤＥ、エクタソルブＤＥ、エタノール、２，２’−オキシビス−、モノエチルエーテル、エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）−、エーテルモノエチリク・ド・ジエチレングリコール（Ｅｔｈｅｒ ｍｏｎｏｅｔｈｙｌｉｑｕｅ ｄｕ ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、エトキシジグリコール、エトキシジグリコール、エチルカルビトール、エチルジエチレングリコール、エチルジゴール、エチルジエチレングリコール、エチルカルビトールである。

ジエチレングリコールモノエチルエーテルは一般に、本発明の組成物中で、担体の約１０％から約７５重量％の量で存在する。

いくつかの実施形態において、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、担体の約１５％から約６０重量％、約２０％から約５５％または約２５％から約５０重量％または約１２．５％、２５％または３７．５重量％で存在する。

ある実施形態において、本組成物は少なくとも１つのさらなる溶媒を含む。

ある実施形態において、本組成物はさらに乳酸エチルを含む。乳酸エチルエステルとしても知られる乳酸エチルは、乳酸およびエタノールから形成される一塩基性エステルである。

いくつかの実施形態において、乳酸エチルは、担体の約１０％から約５０重量％、または約１０％から約４０重量％または約１２．５％、２５％または３７．５％で存在する。

好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとさらなる溶媒、例えば乳酸エチルなどとの比率は７５％／２５％ｗ／ｗ前後である。

ある実施形態において、このようなさらなる溶媒は、２ピロールなどのピロリドン溶媒である。

いくつかの実施形態において、２ピロールは、担体の約１０％から約３０重量％、または約１２．５％または２５重量％で存在する。

ポリソルベート界面活性剤は、本発明による組成物中で望ましい特徴を示した。一般に、１つの、または複数のポリソルベート界面活性剤の組み合わせが存在し得る。

水と接触すると、ポリソルベート界面活性剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で可溶化されるイソオキサゾリン化合物の周囲でミセルを生成させ、水性環境中で可溶化イソオキサゾリン化合物を維持する。

ポリソルベート界面活性剤（ソルビタンエステル、ポリ（オキシ−１，２エタンジイル）誘導体、Ｔｗｅｅｎ）は、ポリオキシエチレン鎖をソルビトールのヒドロキシおよびソルビトール由来のヘキシトロール（ｈｅｘｉｔｒｏｌ）無水物（ヘキシタンおよびヘキシド（ｈｅｘｉｄｅ））に添加し、次いで一般的な脂肪酸、例えばラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸などで部分的にエステル化することによる、六水酸基アルコール、アルキレンオキシドおよび脂肪酸由来の複合エステルおよびエステル−エーテルから構成される水溶性非イオン性表面活性剤である。

ある実施形態において、ポリソルベート界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０としても製薬産業で知られているＴｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０およびＴｗｅｅｎ ８０の１以上から選択される。ポリソルベート２０（ポリオキシエチル化ソルビタンモノラウレート）はラウリン酸エステルであり、ポリソルベート６０（ポリオキシエチル化ソルビタンモノステアレート）は、ステアリン酸およびパルミチン酸エステルの混合物であり；ポリソルベート８０（ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート）は、オレイン酸エステルである。

このようなポリソルベート界面活性剤は、市販されており、および／または当技術分野で公知の技術によって調製することができる。

ある好ましい実施形態において、ポリソルベート界面活性剤は、例えばＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている、化学名ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを有するポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、Ｔｗｅｅｎ ８０）である。

ポリソルベート界面活性剤は、本組成物中に、担体の約５％から約８９重量％で存在する。

いくつかの実施形態において、ポリソルベート界面活性剤の濃度は、担体の約３０％から約８０重量％、約５０％から約７５重量％または約７５重量％である。

ジエチレングリコールモノエチルエーテルとポリソルベート界面活性剤との比率は、＜５０：５０％ｗ／ｗ、好ましくは１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５．４０／６０％ｗ／ｗである。ある実施形態において、比率は、好ましくは約２５／７５％ｗ／ｗである。この結果、特に安定な医薬組成物を生じさせることが示されている。

さらに、担体は、例えば本明細書中に参照により組み込まれる「Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）に記載のような当業者にとって公知の他の非活性成分または賦形剤を含み得る。

本医薬組成物はまた、消泡剤、例えばシメチコンエマルション３０％ＵＳＰ、オレイン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウムまたはそれらの混合物などを含有していてもよい。

消泡剤は、本発明の組成物が水で希釈される際に泡形成を防ぐのに十分な濃度で存在する。シメチコンエマルションは、担体の約０．００１重量％から約０．００５重量％の濃度で存在し得る。

本医薬組成物はまた、保存剤を含有していてもよい。保存剤は、当業者にとって公知のものであり、例えばベンジルアルコール、ブチルパラベンナトリウム塩、メチルパラベンナトリウム塩、プロピルパラベンナトリウム塩およびそれらの混合物であり得る。これは一般に、担体の約０．０１％から約３重量％の量で存在する。

本医薬組成物はまた、抗酸化剤を含有していてもよい。抗酸化剤は、当業者にとって公知のものであり、例えばブチルヒドロアニソール、ブチルヒドロトルエン、トコフェロールおよびコハク酸α−トコフェロールポリエチレングリコールとしてのその誘導体およびそれらの混合物であり得る。これは一般に、担体の約１％から約１０重量％の量で存在する。

本発明のある態様は、動物の寄生虫侵襲を予防または処置するための薬剤の製造のための本発明による組成物の使用である。

「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、寄生虫の根絶またはこのような動物に寄生する寄生虫数の減少のための、寄生虫侵襲が起こっている動物に対する本発明の組成物の適用または投与であるものとする。

本発明による組成物の効果は、例えば、殺卵、殺幼虫および／または殺成虫またはそれらの組み合わせであり得る。この効果は、直接的に、すなわち、すぐにまたは幾分かの遅延時間後に、例えば脱皮が起こった時に、の何れかで寄生虫を死滅させることにおいて、またはその卵を破壊することによって、または間接的に、例えば産卵数および／または孵化率減少させることによって現れ得る。

「発生予防」または「予防」は、宿主の侵襲前に、または予防が行われる宿主の侵襲直後に、宿主に寄生することが可能な成体寄生虫および何らかの発生／幼虫ステージを死滅させることによって、または寄生虫の子孫の発生を予防すること、例えば産卵数および／または孵化数を減少させることによって、動物への寄生虫の新たな侵襲が予防されることを意味する。

「有効量」は、動物上でおよび／または動物の環境、例えば小屋／建物において寄生虫数を軽減するかまたは減少させるために、および／または全身的または部分的に動物での寄生虫感染症の発生を阻止するために必要とされるイソオキサゾリン化合物の量または分量である。

この量は、このような動物への飲用水を介したイソオキサゾリン化合物投与の前後の両方での、動物または動物の環境の何れかにおける寄生虫数の観察または検出（例えばトラップによる。）によって容易に決定され、例えば寄生虫数は第一の投与後、５％から１００％減少する。

ゆえに、本発明のある態様は、寄生虫侵襲の予防または処置での使用のための、このような組成物を含む本発明による医薬組成物である。このような寄生虫侵襲は、外部寄生虫または内部寄生虫によるかの何れかの侵襲であり得る。

ある実施形態において、予防または処置される寄生虫侵襲は外部寄生虫侵襲である。外部寄生虫の具体例としては、ノミ（クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）、クテノセファリデス属（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐ．）など）、マダニ（リピセファルス属（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐ．）、イキソデス属（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐ．）、デルマセントル属（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐ．）、アンブリオンマ属（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐ．）、ヘマフィサリス属（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐ．）、ブーフィルス属（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐ．）など）およびダニ（デモデクス属（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐ．）、サルコプテス属（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐ．）、オトデクテス属（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐ．）、ケイレチエラ属（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐ．）、デルマニサス属（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｓｐ）、オルニトニサス属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｐｐ．）など）、シラミ（トリコデクテス属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐ．）、フェリコラ属（Ｆｅｌｉｃｏｌａ ｓｐ．）、リノグナツス属（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐ．）など）、蚊（アエデス属（Ａｅｄｅｓ ｓｐ．）、クレクス属（Ｃｕｌｅｘ ｓｐ．）、アノフェレス属（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐ．）など）およびハエ（ヘマトビア・イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）を含むヘマトビア属（Ｈｅｍａｔｏｂｉａ ｓｐ．）、ムスカ属（Ｍｕｓｃａ ｓｐ．）、ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）を含むストモキシス属（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｓｐ．）、デルマトビア属（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｓｐ．）、コクリオミイア属（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｓｐ．）など）が挙げられるが、これに限定されない。

一般に、本発明による組成物は、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、家禽類および魚類など、寄生虫侵襲の処置または予防を必要とする全ての動物種に投与することができる。

ある実施形態において、動物は、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジまたは家禽類などの家畜動物である。

別の実施形態において、動物は、イヌ、ネコまたはウマなどの愛玩動物である。別の実施形態において、動物は、家禽類またはブタである。

本発明による組成物は、好ましくは、全身投与経路によって投与される。「全身投与」は、標的寄生虫の少なくとも一部が存在する部位から離れた部位での投与である。

全身投与によって、本化合物の少なくとも一部が、動物レシピエントの血流、他の体液（リンパ液）および／または組織（例えば皮膚または脂肪組織）を介して標的寄生虫に到達する。

一般的に、寄生虫は、動物レシピエントの血液、他の体液および／または組織と一緒に本化合物を摂取する。

全身投与は、いくつかの形態、例えば経口、非経口または局所投与で達成され得る。

本医薬組成物は、筋肉内注射、静脈内注射または皮下注射を介してなど、非経口的に投与され得る。

あるいは（またはさらに）、本発明による組成物は、経皮処方物（すなわち皮膚を通過する処方物）を用いて局所的に全身投与され得る。

このような経皮処方物は、例えば、浸液、スポット・オン、ポア・オンまたはスプレーの形態であり得る。特にスプレー処方物の場合、スプレー処方物を生成させるために本医薬組成物を水で希釈し得る。

あるいは、本医薬組成物は、例えばヒツジまたはウシに対して、浸漬または浸液として投与することができる。このような浸液または浸漬処方物を調製するために、本医薬組成物を水で希釈する。

本発明による医薬組成物を水で直接希釈することができるか、または水もしくは望ましい投与経路中で有効（量）濃度のイソオキサゾリン化合物が得られるまで、下記のような予備希釈（ミセル）溶液を定められた体積の水で希釈する。

予備希釈（ミセル）溶液は、定められた体積の水と混合することによって、上記のような医薬組成物（濃縮溶液）から調製することができる。このような予備希釈溶液を１から５段階でさらに希釈することができる。このような予備希釈溶液は、１から８５％ｖ／ｖの水、特に１、５、１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０または８５％を含む。このような溶液を薬用飲用水の形態で動物に投与することができる。

いくつかの実施形態において、本発明による組成物は、単位剤形、例えば溶液、懸濁液（水性または非水性）、エマルション（水中油または油中水）、エリキシル剤、シロップ剤または水薬など、で経口経路を介して全身投与される。

経口単位剤形のある好ましい投与形態は、例えば、特に反芻動物、例えばヒツジ、ヤギまたはウシ、特にヒツジに対して動物の口腔を通じて「ドレンチング・ガン（ｄｒｅｎｃｈｉｎｇ ｇｕｎ）」を用いて投与される水薬である。

あるいは、動物レシピエントの餌または例えば給餌用の飲用水を介して、経口投与を行うことができ、動物レシピエントの通常の餌に緊密に分散させ得、完成飼料に添加される最上層または液体として使用され得る。

ある好ましい実施形態において、飲用水を介して本組成物を経口投与する。それゆえに、本発明はまた、動物の寄生性節足動物侵襲の予防または処置での使用のための本明細書中に記載のような医薬組成物も対象とする。

動物の寄生性節足動物侵襲を有効に制御するために本医薬組成物を使用することができることが実施例（実施例５参照）で示された。

実施例５は、本明細書に記載のようなイソオキサゾリン化合物、この場合はフルララネル、を含む本発明による医薬組成物の家禽類動物への飲用水投与の結果、少なくとも１５日間にわたりワクモが９９％阻害されたことを示す。寄生虫のこのような阻害によって、このような寄生性節足動物の生活環を妨害することができ、生産サイクル全体に対して生産単位における新しい相当数の集団の確立を阻止することができる。

ある実施形態において、このような動物このような動物は、ヒト消費用の卵を産卵している産卵鶏である。このような医薬組成物は、「濃縮医薬組成物」または「濃縮溶液」とも呼ばれる。

このような医薬組成物は、当技術分野で公知の工程によって製造し得る。これらの工程は、例えば様々な公知の混合、溶解および乳化工程を含む。

好ましくは、本医薬組成物は、動物の飲用水を介して動物に本薬剤を投与するための薬用飲用水を調製するために使用されるものとする。

したがって、本発明の別の実施形態は、上記で開示されるような医薬組成物と水との混合物を含む薬用飲用水を提供する。

薬用飲用水は一般に、医薬的活性成分および水を含有する飲用水である。

薬用飲用水は、動物によって大体において処置期間中に消費される体積に対応する飲用水の体積で処置される動物数に対して有効量のソオキサゾリン化合物を提供するイソオキサゾリン化合物の濃度になるまで、上記のような医薬組成物の量（体積）を水と混合し、希釈することによって作製される。

上記のような薬用飲用水の調製において使用することができる予備希釈（ミセル）溶液は、定められた体積の飲用水と混合することによって、上記のような医薬組成物（濃縮溶液）から調製することができる。

薬用飲用水を製造するために、このような予備希釈溶液を１から５段階でさらに希釈することができる。このような予備希釈溶液は、１から８５％ｖ／ｖの水、特に１、５、１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０または８５％を含む。

本発明のある態様は、水系中で薬液注入ポンプ系を通じて注入することによって、または薬物タンク中で水と混合することによって本医薬組成物が希釈される、薬用飲用水を調製するための方法である。

薬用飲用水を通じて、中央水タンクまたは個別の薬物および保管タンク中で飲用水と本組成物を混合し、希釈することによって、最適な飲用水系を通じて標的動物に上記のような医薬組成物を送達することができる。

あるいは、投薬ディスペンサーまたは薬液注入ポンプ系またはプロポーショナー（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｅｒ）投薬系を用いて、飲用水配水用の高または低圧リング系に本発明による組成物を連続的に注入することによって、薬用飲用水を調製することができる。

薬液注入ポンプ系は、１から５％の典型的な希釈で送水管に一定量の濃縮液を送達するポンプに依存する。

薬液注入ポンプ系内で、ＢｕｅｒｋｅｒｔからのＫＯＮＴＩ−ＤＯＳなどの電子制御式薬液注入ポンプ系または水を動力源とした薬液注入ポンプであるＤＯＳＡＴＲＯＮ（登録商標）、ＤＯＳＭＡＴＩＣ（登録商標）水駆動式プロポーショナル・メディケータ（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃａｔｏｒ）などの機械式薬液注入ポンプを使用することができる。様々な現場敷設も、水供給系そのものに関わりがある：様々な長さで様々な管材料（例えばＰＶＣ、亜鉛めっき鉄板）の行き止まりまたは閉ループ系およびベル型給水機、ニップル型などの標的動物に適合する給水機。

ある実施形態において、本医薬組成物は、イソオキサゾリン化合物、例えばフルララネルで、飲用水系を介して、動物、特に家畜動物（例えば、ウシ、家禽類およびブタ）の寄生虫侵襲を処置または予防するために使用することができる。

薬用飲用水中の最終的なイソオキサゾリン化合物濃度は、有効量、動物体重、動物の水の摂取および処置期間に依存している。一般に、処置される動物のｋｇ体重あたりの有効量は、処置されている寄生種感染によって決まり、当技術分野で公知である。

メディケータは、例えば１０ｍＬの上記で定められるような医薬組成物（濃縮溶液）を使用し、０．００１から約１ｍｇ／ｍＬ、特に約０．０５から約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のイソオキサゾリン化合物、例えばフルララネルを有する薬用飲用水を得るために約１：２００比で水でさらに希釈する。

ある実施形態において、薬用水は、０．００２から０．２ｍｇ／ｍＬの間の濃度のイソオキサゾリン化合物を有する。

具体的なイソオキサゾリン化合物、フルララネルに対するある具体的な実施形態において、約０．１ｍｇから約２ｍｇのフルララネル／キログラム体重／日の範囲で処置を受けている家禽類の体重（ＢＷ）あたりのフルララネルの標的量を提供するために、薬用飲用水中での濃度を計算する。

このような量が、２から２４時間の処置期間、好ましくは４−５から８時間で処置を受けている家禽類により通常消費される飲用水の体積中に存在する。

本医薬組成物は、薬用飲用水を介して、単独の動物に対して；または同時に動物群に対してまたは単一畜舎（小屋）もしくは農場で全動物に対して、処置期間中利用可能にすることができる。

先に定められるような薬用飲用水を通じた本医薬組成物の投与は、家禽類およびブタに対して特に有用である。家禽類の場合、ニワトリおよびシチメンチョウに対して特に有用である。

先に定められるような投薬飲用水を介した本医薬組成物の投与は、商業規模で維持されるニワトリタイプの動物、例えば産卵鶏、育成期の雌鶏または補充鶏（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｈｉｃｋｅｎ）、採卵用種鶏、ブロイラー鶏およびブロイラー育成期雌鶏および種鶏など、において特に有用である。

しかし、先に定められるような薬用飲用水を介した本医薬組成物の投与はまた、例えばシチメンチョウ、ガチョウ、カモ、ハト、ウズラまたはキジなどの他のタイプの家禽類でも使用することができる。

およそ８週間よりも長く維持される繁殖または産卵のために維持される家禽類動物への投与が好ましい。これには、現在（まだ）産卵していないこのような家禽類動物（例えば補充鶏（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｈｉｃｋｅｎ）など）が含まれる。特に好ましいのは産卵鶏への投与である。

「産卵鶏」または「卵用鶏」は、産卵用に主に維持される、雌成鶏、ニワトリ（一般的な飼育ニワトリ（ガルス・ドメスチクス（Ｇａｌｌｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ））に対する一般用語である。このような卵は一般に、ヒトの食物としての消費用に使用される。

薬用飲用水を介した本医薬組成物での処置頻度は、処置または予防される寄生虫（およびその生物学的な生活環）および処置される宿主動物の生産サイクルに依存する。

本発明による医薬組成物は、処置される宿主動物の生産サイクル（例えば産卵鶏の場合は産卵期）あたり少なくとも１回または２回、薬用飲用水を介して投与される。

薬用水を介した本医薬組成物のこの投与によって、寄生虫の異なる生活環ステージに到達し得るので、寄生虫に対するより高い有効性が達成され得る。このような投与計画によって、動物に対して最小限の損傷しか与えず、生産損失が最小限であるレベルに寄生虫集団を減少させることができる。

一部の寄生虫の場合、特異的な寄生虫ステージが動物から栄養摂取しないか、または薬用飲用水を介した本医薬組成物の投与によって十分に防除されないかの何れかのために、薬用飲用水を介した本医薬組成物の単回投与によって寄生虫の全ステージに到達できるわけではない。

薬用飲用水を介した本医薬組成物の第二の用量の投与によって、感受性が高くないかまたは到達困難な寄生虫ステージから（寄生虫の生活環に従い）発生が進んだ、例えばこの期間中、寄生虫の幼若期（卵、幼虫または蛹など）から成熟した寄生虫に到達し得る。

特に好ましいのは、生産サイクル中１または２回の、およそ７日または１４日（寄生虫生活環および宿主動物の生産サイクルに依存）の間隔をあけた、薬用飲用水を介した本医薬組成物の投与である。特に好ましいのは７日間あけた投与である。

ある実施形態において、薬用飲用水を介した本医薬組成物は、ダニ侵襲を処置または予防するために投与される。ある種のダニは、鳥類、げっ歯類、食物、植物およびハウスダストから移動し、動物およびヒトを攻撃し、不快感を与える。トリサシダニ（オルニトニサス・シルビアルム（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｙｌｖｉａｒｕｍ））、ワクモ（デルマニサス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）、ニキビダニ（デモデクス・フォリクロルム（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ））、ヒゼンダニまたは疥癬ダニ（サルコプテス属種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、ケイレチエラ属種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、プソリオプテス属種（Ｐｓｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．））を含め、ダニには様々なカテゴリーがある。

好ましい実施形態において、ダニ侵襲は、特にデルマニサス属（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｓｐ）（例えばＤ．ガリナエ（Ｄ．ｇａｌｌｉｎａｅ））および／またはオルニトニサス属（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｐ．）、特にオルニトニサス・シルビアルム（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｙｌｖｉａｒｕｍ）の、家禽類のダニ侵襲である。

ある実施形態において、本発明による薬用飲用水を介した本医薬組成物の投与は、家禽類動物の環境に存在する上記のような寄生性節足動物のステージを制御する。寄生性節足動物ステージは、当業者にとって公知の生活環の全ステージ、すなわち幼若ステージ（発生／幼虫）および成虫ステージの両方であり得る。

ある実施形態において、本発明による薬用飲用水を介した本医薬組成物の投与は、例えばゴミムシダマシなど、一般に動物に直接寄生しないが、動物に害を及ぼす、家禽類動物および特にブロイラー鶏の環境中の節足動物を防除する。

［実施例］
［実施例１］
濃縮溶液の調製
次の手順に従い、本組成物を調製した。

適合容器において必要な量の界面活性剤および溶媒を秤量し、賦形剤を製造容器に注ぎ、必要量を導入するために量り戻す。完全に均一になるまで混合物を撹拌した。凝集防止型のへら撹拌下で活性成分（イソオキサゾリン化合物）を界面活性剤／溶媒混合物に添加し、活性成分が完全に溶解するまで凝集防止型のへら撹拌下で混合物を撹拌した。

この方法によって、１％ｗ／ｗのフルララネルを含む次の組成物（濃縮溶液）を調製した：

１２カ月の間、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、１０ｍＬガラスバイアル中での濃縮溶液の安定性を調べた。本溶液は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで少なくとも１２カ月間安定であった。

［実施例２］
予備希釈（ミセル）溶液の調製
１０ｍＬガラスバイアル中でトランスクトールＶまたは混合物トランスクトールＶ／乳酸エチルの何れかにおいて１０％ｗ／ｗフルララネルの溶液を調製し、界面活性剤を添加し、振盪することによって、予備希釈溶液を調製した。その後、精製水を溶媒／界面活性剤混合物に添加し、振盪した。

１μｇ／ｍＬの希釈フルララネル溶液の安定性（Ｔｗｅｅｎ ８０／トランスクトールＶ７５／２５ １０ｍＬガラスバイアルを調べた。この溶液は、２５℃／６０％ＲＨで２日間、および２から８℃で１５日間、安定であった。

以下の予備希釈溶液を調製し、その溶液安定性（沈殿の形成）を試験した。ｔ＝０で予備希釈溶液を観察し、１アリコートを２から８℃で冷蔵庫中で、１アリコートを４０℃／７５％ＲＨで２８日間保管した。第Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ１４、Ｄ２１およびＤ２８日に溶液の安定性（沈殿）を目視で評価した。

評価した組成物を下記の表１で示す：ＴＲＶ＝トランスクトールＶ、ＥＬ＝乳酸エチル

結果：
乳酸エチル／トランスクトールＶ／Ｔｗｅｅｎ ８０／精製水中のフルララネルの希釈溶液の安定性試験：第５日に沈殿した希釈溶液ＥＬ／ＴＲＶ−ＴＷ８０’−Ｗ−４０−２０−４０を除き、希釈から５日後に希釈溶液でフルララネルの沈殿物は認められなかったが、２８日の期間中のその他の観察中では認められた。

希釈溶液トランスクトールＶ／Ｔｗｅｅｎ ８０／精製水の安定性試験：ある１つの希釈溶液、ＴＲＶ−ＴＷ８０−Ｗ−１０−５−８５のみが２から８℃および４０℃／７５％ＲＨで第５日に沈殿を形成した。

［実施例３］
薬用飲用水の安定性
２５ｍ管（ＰＥ材）中の１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬおよび２０μｇ／ｍＬの希釈フルララネル溶液（Ｔｗｅｅｎ ８０／トランスクトールＶ７５／２５の安定性を評価した。これらの溶液は４時間安定であった（処置模倣実験）。

［実施例４］
技術的試験
本試験は、それぞれが３階建てになっている４つのバタリー付きのおよそ３６０００羽の補充鶏（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｈｉｃｋｅｎ）に対する商業的な家禽舎で行った。４本のＰＶＣ行き止まり送水管（長さ７８ｍ）によって各バタリーに水が供給された。

飲用水ニップル（Ｂｉｇ Ｄｕｔｃｈｍａｎ「スクリューニップル」および「トップ（Ｔｏｐ）」タイプ、単一アームプラスチックドリップカップ付き）を送水管に取り付けた。この施設において、薬液注入ポンプ系および薬物タンクの両方を用いた飲用水ニップルへの濃縮組成物の送達を評価した。

ａ）薬液注入ポンプ
１０５Ｌに対して計量された、水供給管から来て、水タンクで終わる水用ホースに薬液注入ポンプおよびその保存溶液容器を設置した。

薬液注入ポンプを５％注入速度に設定した。保存溶液容器に全部で８．８Ｌ（１７５×０．０５［５％］）を入れた。

容器に入れたら、１９３ｍＬの計算体積の濃縮組成物を容器に注ぎ、続いて撹拌した。

薬液注入ポンプを配水管に連結し、管系に薬用水を入れた。

ｂ）薬物タンク
薬物タンクに１７５Ｌの水道水を入れた。

１９３ｍＬの計算体積の濃縮組成物を容器に注ぎ、続いて撹拌した。

薬物タンクを配水管に連結し、管系に薬用水を入れた。

ケージには動物が存在しなかった。したがって、連続的（断続的）な飲用水の流れを模倣するために、送水管を１０分ごとに開いた。各排水で、７．３Ｌの薬用水を管の行き止まり側で排出させた。

予め定められた時間点で、給水機ラインの最初および最後の飲用水ニップルおよび同等な距離を有する４個の飲用水ニップルの６個の飲用水ニップルから、最大４時間で薬用水の試料を採取し、フルララネル濃度について分析した。

結果
表２：飲用水ニップル中の薬物タンク系フルララネル濃度−名目濃度のパーセント：１１．０μｇ／ｍＬ＝１００％

表3:飲用水ニップル中の薬液注入ポンプ系フルララネル濃度-名目濃度のパーセント:9.7μg/mL=100%

飲用水中のフルララネル濃度は、２０％前後の偏差がこの投与形態で一般に許容可能であるので、時間が経過した後および飲用水ラインに沿って一定のままである（最長４時間）。

［実施例５］
有効性試験
産卵鶏の人為的に誘導した家禽類ワクモ侵襲（デルマニサス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ））を防除するための、薬用飲用水を介して経口投与されたフルララネルの有効性を調べた。１回で２、１および０．５ｍｇフルララネル／ｋｇ ＢＷの用量または２回で１ｍｇフルララネル／ｋｇ ＢＷ（０．５ｍｇ／ｋｇ ＢＷを２回）で、ＡからＤ群（ｎ＝６）を処置した。

材料および方法：
平均１日水摂取量を計算するために、投与の３日前にそれぞれにおける飲用水摂取量を測定した。計算したフルララネル濃度まで下記の表で示されるようにフルララネル溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を希釈することによって、薬用水を調製した。

第Ｄ０日（Ｄ群ではさらに第Ｄ７日）に、ＡからＤ群の雌鶏に薬用飲用水を介してフルララネルを摂取させた。Ｅ群には自由に非薬用飲用水を摂取させた。

各処置群の平均体重に基づき、投与しようとする用量を計算し、処置の１日前（第Ｄ−１日、第Ｄ６日）に得た。即時摂取用に薬用水を調製するために、飲用水中でフルララネル保存溶液を希釈した。

以下の投与計画に従いフルララネルが投与されるように、薬用飲用水を調製した：
第Ｄ０日（Ｄ群は第Ｄ７日も）に１群あたりに与えられる薬用水の体積は、用量全てを確実に摂取させるために個々の群で前もって測定した平均１日水摂取量計算値のおよそ５０％であった。

全薬用水が消費されたら、平均１日水摂取量の残りの５０％体積を同じ給水機で水道水として供給した。

第１日、第５日、第８日、第１２日、第１５日、第１９日および第２２日に、１群あたり６羽の雌鶏のうち４羽におよそ２００匹の生きているＤ．ガリナエ（Ｄ．ｇａｌｌｉｎａｅ）ダニ（侵襲前に７日間にわたり飢餓状態であった未吸血若虫および成虫）を寄生させた。

寄生された各雌鶏から、およそ２５匹の飽血ダニを回収し、およそ２４時間温置した。死んだ、損傷がある、および／または生きているダニの数を両眼鏡を用いて目視で数えた。

運動が認められなかったかまたはダニが仰臥位になっている場合はダニを死んだものとして分類した。ダニの運動がぎこちなかった場合、ダニに損傷があるものとして分類した。

非処置陰性対照群と比較して、各処置群についてダニ致死率およびダニ阻害パーセンテージを計算した。

結果
雌鶏においてフルララネルは耐容性良好であった。

飲用水を介してフルララネルを経口で摂取した雌鶏の侵襲からおよそ２４時間後に評価したワクモ（デルマニサス・ガリナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ））の％致死率および％阻害を表１および２に示す。全投与用量において、速やかな作用発現が実証された。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１＝ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮであり、
   ｎ＝０から３の整数、好ましくは１、２または３であり、
   Ｒ^２＝Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、好ましくはＣＦ_３またはＣＦ_２Ｃｌであり、
   Ｔ＝１以上のラジカルＹにより置換されていてもよい５または６員環であり、
   Ｙ＝メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２−Ｃ＝Ｓであるか、または２個の隣接するラジカルＹが、一緒になって、鎖、特に３または４員の鎖を形成し；
   Ｑ＝１以上のラジカルにより置換されていてもよい、Ｘ−ＮＲ^３Ｒ^４または５員Ｎ−ヘテロアリール環であり；
   Ｘ＝ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり、
   Ｒ^３＝水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−アミノ、ハロエチルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
   

   

   
   ここで、Ｚ^Ａ＝水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル（ＣＦ_３）であり；
   Ｒ^４＝水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであるか；
   または、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって
   

   

   
   からなる群から選択される置換基を形成する。）のイソオキサゾリン化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物と、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および１つのポリソルベート界面活性剤もしくは２つ以上のその組み合わせを含む医薬的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物の使用であって、
   動物の寄生虫侵襲の予防または処置のための飲用水投与用の薬剤の製造のための、前記使用。
2. 前記イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１に記載の使用。
3. 前記イソオキサゾリン化合物がアフォキソラネルである、請求項１に記載の使用。
4. 前記イソオキサゾリン化合物がロチラネルである、請求項１に記載の使用。
5. 前記イソオキサゾリン化合物がサロラネルである、請求項１に記載の使用。
6. １．５ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬのイソオキサゾリン化合物を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
7. ジエチレングリコールモノエチルエーテルのポリソルベート界面活性剤に対する比率が、＜５０：５０％ｗ／ｗ、好ましく２５／７５％ｗ／ｗである、請求項１から６の何れか１項に記載の使用。
8. 前記ポリソルベート界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１から７の何れか１項に記載の使用。
9. 前記動物がブタおよび家禽類から選択される、請求項１から８の何れか１項に記載の使用。
10. 前記動物が産卵鶏である、請求項９に記載の使用。
11. 前記寄生虫侵襲がダニ侵襲である、請求項１から１０の何れか１項に記載の使用。
12. 前記ダニ侵襲が、デルマニサス属（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｓｐ）またはオルニトニサス属（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ ｓｐ．）の侵襲である、請求項１１に記載の使用。
13. 前記医薬品組成物は、処置期間の間、薬用飲用水を介して、単独の動物に対して、動物群に対して、または単一畜舎もしくは単一農場の全動物に対して、利用可能にされる、請求項１から１２の何れか１項に記載の使用。
14. 前記処置期間が２から２４時間、好ましくは４または５から８時間である、請求項１３に記載の使用。
15. 薬用飲用水の製造のための請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用であって、処置期間中に消費される体積に対応する飲用水の体積で処置される動物数に対して有効量のイソオキサゾリン化合物を提供するイソオキサゾリン化合物の濃度になるまで、前記医薬組成物の体積を水で希釈することによって作製される薬用飲用水の製造のための、前記使用。
16. 前記処置期間が２から２４時間、好ましくは４または５から８時間である、請求項１５に記載の使用。
17. 動物の寄生虫侵襲の予防または処置のための飲用水投与用の薬剤の製造のための、安定な医薬組成物であって、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および１つのポリソルベート界面活性剤もしくは２つ以上のその組み合わせを含む医薬的に許容可能な担体中に、請求項１〜５のいずれか１項に記載のイソオキサゾリン化合物の１．５ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬの濃縮溶液を含む、安定な医薬組成物。
18. ジエチレングリコールモノエチルエーテルのポリソルベート界面活性剤に対する比率が、＜５０：５０％ｗ／ｗ、好ましく２５／７５％ｗ／ｗである、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 前記担体が、約１０重量％から約７５重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、および約２５重量％から約８０重量％のポリソルベート界面活性剤を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
20. さらに消泡剤、保存剤または抗酸化剤を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
21. 請求項１から１９のいずれか１項に特定される医薬組成物および水の混合物を含有する、薬用飲用水。
22. ０．００１から１ｍｇ／ｍｌの、請求項１から５のいずれか１項に特定されるイソオキサゾリン化合物を含有する、請求項２１に記載の薬用飲用水。
23. 請求項２１または２２に記載の薬用飲用水の製造方法であって、水系中で薬液注入ポンプ系を通じて注入することによって、または薬物タンク中で水と混合することによって前記医薬組成物が希釈される、前記製造方法。
24. 動物の寄生虫侵襲の予防または処置に使用するための、請求項２１または２２に記載の薬用飲用水。