JP6328103B2 - がんの予後判定および診断方法 - Google Patents
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Description
一態様において、本開示は、がんを有するまたはがんを有するリスクのある被験者に、診断、予後またはリスク分類を提供するための方法を提供し、方法は、被験者から血液を含む生物学的サンプルを得るステップ;被験者からの生物学的サンプル中のラミニンガンマ−2モノマーの濃度を決定するステップ;上記サンプルからのラミニンガンマ−2モノマー濃度を、参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値と比較するステップであって、参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値よりも高いサンプル中のラミニンガンマ−2モノマー濃度が、被験者を、がんを有するまたはがんを発病する増大したリスクを有すると同定するステップ、を含む。
本開示は、いくつかの予期しない新事実および知見に基づく。1つの一般的意味において、本開示は、例えば膀胱がんおよび結腸直腸がんなどの一定のがんの診断、予後およびリスク分類のためのバイオマーカーとしてのラミニンガンマ2モノマーの使用に関する。別の一般的意味において、本開示は、(全血、血漿または血清などの)血液を含む生物学的サンプル中のラミニンガンマ2モノマーの検出を提供する方法、アッセイおよびキットの驚くべき開発に関する。総合すれば、これらの予期しない知見は、ラミニンガンマ−2モノマーならびにそのフラグメントの一般的な測定および定量化のための既存の方法およびアッセイよりも顕著に優れた方法およびアッセイを提供する。したがって、本開示は、膀胱がんおよび結腸直腸がんを含む一定のがんを有する患者における増大した(すなわち、より高い)ラミニンガンマ2モノマーの血清レベルの間に新規な関連性を認める(例えば、がんを有する被験者、がんを発病するリスクの増大した被験者、被験者をがん治療法の候補者として同定すること)。いくつかの非限定的な実施形態の例証を通じて本明細書に全体として開示されるとおり、血液を含む生物学的サンプル中の増大したラミニンガンマ2モノマーの濃度またはレベルは、がん(例えば、結腸直腸がんおよび/または膀胱がん)と関連し得る。増大したラミニンガンマ2モノマーの血液レベルとがんの間の関連は、がんにおける病期、疾患発症、臨床的進行および/または疾患重症度を強力に予測する。(患者の尿排出量に基づくラミニンガンマ−2モノマーの測定および/またはそのEGF様フラグメントへのラミニンガンマ−2モノマーのタンパク質分解性プロセシングに依存するものなどの)既存の方法およびアッセイとは対照的に、本明細書に提供される方法およびアッセイの実施形態は、任意の被験者から容易に得られることのできる単純で簡便なステップを含む。したがって、血液中のラミニンガンマ2モノマーの評価レベルは、がんを診断するため、がん治療またはがんの重症度の予後を提供するためおよび/または患者のがん発病のリスクを層化もしくは識別するために使用される現行の方法およびアッセイを改善することができ、それによって、がんを有するまたはがんを発病するリスクのある患者に顕著に利益を与える。さらに、ラミニンガンマ2モノマーと追加のバイオマーカーの併用は、さらなる利益を提供することができる。
本明細書中で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上、別段の明らかな指示がない限り、複数の指示対象を含む。本明細書中の数値範囲の説明に関して、同じ精度を有するその間の数字が明示的に考慮される。例えば、範囲6〜9に関して、数値7および8が、6および9に加えて考慮され、範囲6.0〜7.0に関して、数値6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9および7.0が明示的に考慮される。
方法は、被験者の診断または予後を提供することを包含し、がんに関して、被験者ががんを有すると決定すること、がんの重症度を決定すること、被験者のがんを発病するリスク(すなわち、疾患発症の可能性)を決定すること、がん治療レジメンの有効性を決定すること、被験者をがん治療法の候補者として同定することおよびがんを有する被験者における疾患の進行に関するリスク評価のうちの任意の1つ以上を含む。方法は、部分的に、被験者からの(血液、血清または血漿などの)生物学的サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー濃度が、被験者における(膀胱がんまたは結腸直腸がんなどの)がんを予測できるまたは診断でき、したがって、ラミニンガンマ−2モノマーが、がんの予後または診断バイオマーカーとして使用可能であるという予期しない知見に基づく。
(a)被験者からの試験サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー(例えば、ラミニンガンマ−2モノマー、ラミニンガンマ−2モノマーの変異体またはそれらの任意の組合せ)の濃度または量を、本明細書に記載の方法または本分野で知られた方法を用いて決定するステップ;および
(b)ステップ(a)において決定されたラミニンガンマ−2モノマー(例えば、ラミニンガンマ−2モノマー、ラミニンガンマ−2モノマーの変異体またはそれらの任意の組合せ)の濃度または量を、所定のレベルと比較するステップであって、ステップ(a)において決定されたラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量が、所定のレベルに関して好ましい場合、上記被験者が、本明細書で検討され、本分野で知られたように、がんを有さないまたはがんのリスクがないと決定される、ステップ
を含むことができる。しかしながら、ステップ(a)において決定されたラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量が、所定のレベルに関して好ましくない(例えば、増大したような)場合、被験者は、本明細書で検討され、本分野で知られたように、がんを有するまたはがんのリスクがあると決定される。
(a)被験者からの試験サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー(例えば、ラミニンガンマ−2モノマー、ラミニンガンマ−2モノマーの変異体またはそれらの任意の組合せ)の濃度または量を決定するステップ;
(b)被験者からの後の試験サンプル中のラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量を決定するステップ;および
(c)ステップ(b)において決定されたラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量を、ステップ(a)において決定されたラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量と比較するステップであって、ステップ(b)において決定された濃度または量が、ステップ(a)において決定されたラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量と比較した場合に未変化であるまたは好ましくない(例えば、増大したような)場合、被験者における疾患が継続した、進行したまたは悪化したと決定される、ステップ
を含む。比較して、ステップ(b)において決定されたラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量が、ステップ(a)において決定されたラミニンガンマ−2モノマーの濃度または量に比較して好ましい場合、被験者における疾患が中断した、退行したまたは改善されたと決定される。
本明細書において先に記載されたように、がんに罹っているもしくはがんのリスクが増大した被験者を処置するため、またはがんを有していると患者を診断するために使用され得るキットが、本明細書中に提供される。
実施例において使用したウサギポリクローナル抗体は、E.コリ(E.coli)中で組換え発現させたヒトラミニンガンマ−2鎖の精製したドメインIIIによりウサギを免疫化することによって樹立した(ドメインIII(383−608aa)を、Gateway技術(Invitrogen、Grand Island、NY)を用いてGST融合タンパク質として発現させた。)。マウスモノクローナル抗体2H2は、University of TokyoのDr.KoshikawaおよびDr.Seikiから提供された(モノクローナル抗体2H2は、Koshikawa Nら、Cancer Res.2008年;68:(2)、2008年1月15日、に記載されている。)。モノクローナル抗体D4B5および1H3(D4B5は、Millipore、Billerica、Massachusettsから市販されている。1H3は、Koshikawa Nら、Cancer Res.2008年;68:(2)2008年1月15日に記載されている。)。膀胱がん患者からの検体を、ProMedDx(Norton、MA)から購入した。結腸直腸がん患者からの検体を、ProMedDx(Norton、MA)およびKAC Co.,Ltd.(Kyoto、Japan)から購入した。膵臓がん患者からの検体を、ProMedDx(Norton、MA)、Bioreclamation LLC(Long Island、NY)およびKAC Co.,Ltd.(Kyoto、Japan)から購入した。卵巣がん患者からの検体を、Bioreclamation LLC(Long Island、NY)およびKAC Co.,Ltd.(Kyoto、Japan)から購入した。胃がん患者からの検体を、ProMedDx(Norton、MA)およびKAC Co.,Ltd.(Kyoto、Japan)から購入した。食道がん患者からの検体を、Bioreclamation LLC(Long Island、NY)から購入した。全部で109の正常検体を、KAC Co.,Ltd.(Kyoto、Japan)、Bioreclamation LLC(Long Island、NY)、SeraCare life Sciencies Inc.(Milford、MA)およびComplex Antibodies,Inc(Fort Lauderdale、FL)から購入した。
ラミニンガンマ−2モノマーのための代表的ELISAの確立における使用のための多様な抗体の結合特性を特徴づけするために、一連の実験を実施した。
モノクローナル抗体2H2のガンマ−2モノマーに対する特異性およびそのラミニン5との交差反応性を評価するために、ウエスタンブロットアッセイを実施した。図3に図示するように、(Millipore、Billerica、Massachusettsから購入した)抗体モノクローナルD4B5は、ラミニン5複合体(20ng;図3のレーン1)およびガンマ−2モノマー(4ng;図3のレーン2)の両方に対する結合活性を示す。対照的に、モノクローナル抗体2H2は、ラミニン5複合体に対するいかなる結合活性も示さず、ガンマ−2モノマーに対する結合特異性を示す。各モノクローナル抗体を、1μg/mLの濃度で使用した。
希釈直線性における抗体性能を評価するために、モノクローナル抗体D4B5(5μg/mL)、1H3(10μg/mL)および2H2(10μg/mL)(D4B5を購入した供給源、D4B5は、Millipore、Billerica、Massachusettsから市販されている。2H2および1H3は、Dr.KoshikawaおよびDr.Seiki(University of Tokyo)から提供され、Koshikawa Nら、Cancer Res.2008年;68(2)、2008年1月15日に記載されている。)を、標準的手順を用いて96ウエルマイクロタイタープレートの壁にコーティングした。すなわち、ウエルを、リン酸緩衝食塩水(PBS)中、様々な濃度の抗体で4℃において一夜コーティングした。3%ウシ血清アルブミン(BSA)で1時間、37℃においてウエルをブロッキングした。多様な希釈率(400x、2000x、10000xおよび添加/スパイクなし)の組換えラミニンガンマ−2モノマーを、希釈剤(PBS)に、および正常血清検体サンプル(Complex Antibodies,Inc.)の2つの異なる希釈液(3xおよび10x)に添加した。各抗体は、ラミニンガンマ−2モノマーの希釈およびマトリックス(すなわち、正常血清サンプル)の希釈に対して良好な反応直線性を示した。この実験からのデータの実例を、2H2モノクローナル抗体に関して図4中に示す。
ラミニンガンマ−2モノマーELISAの分析感度および信頼できる濃度範囲を評価するために、捕捉抗体として2H2モノクローナル抗体を使用し、検出抗体としてのヒトラミニンガンマ−2のドメインIIIに対するウサギポリクローナルおよびホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲーションされた二次抗ウサギ抗体を使用してELISAアッセイを実施した。すなわち、96ウエルプレートのウエルを50μLの2H2抗体(10μg/mL)によって、一夜、4℃でコーティングした。200μL/ウエルのPBSでウエルを3回洗浄した。200μLのPBS中、BSA(3%)を含有する溶液により、37℃において1時間、ウエルをブロッキングした。200μLのPBS中、0.1%Tween−20による3回の洗浄後、プレートを使用まで−20℃で貯蔵した。
2つのがん検体(1つの膀胱がん検体、1つの膵臓がん検体)および2つの正常検体を用いて、希釈直線性のさらなる評価を実施した。正常検体に組換えラミニンガンマ−2モノマーを添加した。1:8から1:1にわたる希釈因子(すなわち、8倍から1倍希釈)に関して、結果は、がん検体において95〜116%(対無添加(neat))、および正常検体において93〜113%の回収率を実証した。
種々のバイオマーカーの濃度の決定のために、膀胱がん患者からの10個の血清検体および結腸直腸がん患者からの25個の血清検体を、正常検体(109)とともに調製した。サンプルの測定は、CEAおよびCA19−9についてARCHITECTシステムを用いて実施したが、ラミニンガンマ−2モノマー濃度は、上で詳述したELISAを用いて決定した。すべての市販キットを、製造者の指示に従って使用した。
図1は、膀胱がん(n=10)および結腸直腸がん(n=25)を含む多様ながんを有する患者からの血清サンプルならびに健康な対照患者からの血清サンプル中のラミニンガンマ−2モノマーのレベルのドットプロットを示す。[膀胱がん患者からのラミニンガンマ−2モノマーのメジアンレベルは、992pg/mL、結腸直腸がん患者については、929pg/mL、健康な対照については、485pg/mLであった。スチューデントt−検定を用いて:膀胱がん対健康な対照は、p=0.000041、結腸直腸がん対健康な対照は、p=0.00031であった。]正常検体または他のがん(例えば、膵臓がん、卵巣がん、胃がんおよび食道がん)の検体中のラミニンガンマ−2モノマーの濃度と比較した場合、ラミニンガンマ−2モノマーの濃度は、膀胱がんおよび結腸直腸がん検体からの検体からの血清サンプル中で有意に高かった。
正常検体中の測定した3つのバイオマーカー(ラミニンガンマ−2モノマー、CEA、CA19−9)レベルの観察された偽陽性率に対する、膀胱がんおよび結腸直腸がん検体中の測定した3つのバイオマーカーレベルの観察された真陽性率から、受信者動作特性(ROC)プロットを作成した(図2)。左下の軸からプロットを横切って右上角までの対角線(例えば、(1,1)の座標)は、マーカーレベルががん検体と正常検体を全く識別しない、最悪の予測方法を有するプロットを示す。最良の予測方法は、(偽陰性のない)100%の感度および(偽陽性のない)100%の特異性を示す、ROC空間の左上角または座標(0,1)にポイントを得ることが予測される。したがって、1.0の値に近づく実際のデータのプロットから導かれた曲線下面積(AUC)は、最良の予測方法を表す。図2に示すように、ROCプロット曲線は、膀胱がんおよび結腸直腸がんの診断に関連する他のバイオマーカー(CEAおよびCA19−9)と比較した場合、ラミニンガンマ−2モノマーマーカーの、膀胱がんおよび結腸直腸がんの両方のための感度および特異性を実証する。このデータから、既存の膀胱がんおよび結腸直腸がんのためのマーカーに比べて、ラミニンガンマ−2モノマーは、これらの疾患のためのマーカーとしての優れた感度および特異性を示す。
ラミニンガンマ−2モノマーの検出のための自動化イムノアッセイ試薬中にELISA試薬を移行させるために、一連の実験を実施した。
5つの正常検体を用いて、希釈直線性のさらなる評価を実施した。正常検体に、組換えラミニンガンマ−2モノマーを添加した。添加された検体を、サンプル希釈剤で希釈して、一連の3倍希釈物を作製した。図7に示すように、希釈係数は、1:81から1:3(すなわち、81倍から3倍希釈)に及ぶ。結果は、5つの正常検体における(無添加に対して)100−113%の平均回収率を実証した。ARCHITECT(商標)における予備的アッセイは、希釈直線性試験に関して良好な性能を示した。
全部で66個の正常検体を、ProMedDx(Norton、MA)、KAC Co.,Ltd.(Kyoto、Japan)、SeraCare life Sciencies Inc.(Milford、MA)およびComplex Antibodies,Inc(Fort Lauderdale、FL)を含む数社の製造供給元から購入した。正常検体中のラミニンガンマ−2モノマーレベルを、ARCHITECT(商標)により測定した。結果を図8に示す。正常検体のメジアン値は、46.0pg/mL、95パーセンタイルは95.0pg/mLであった。平均値(64個の正常検体:2496pg/mLおよび302pg/mLの2検体を除外した)は、50.2pg/mLであった。(2496pg/mLおよび302pg/mLの2検体を除外した)標準偏差の分析から、標準偏差値は、17.8pg/mL、平均プラス2標準偏差(適切なカットオフ値)は、85.8pg/mLであった。
Claims (20)
- 結腸直腸がんもしくは膀胱がんを有するまたは結腸直腸がんもしくは膀胱がんを有するリスクのある被験者に、結腸直腸がんもしくは膀胱がんの診断、予後またはリスク分類を提供するための、前記被験者の生物学的サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー濃度を決定する方法であって:
a.被験者からの生物学的サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー濃度をイムノアッセイにより決定するステップ;および
b.前記サンプルからのラミニンガンマ−2モノマー濃度を、参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値と比較するステップ;
を含み、参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値よりも高い、生物学的サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー濃度が、被験者が結腸直腸がんもしくは膀胱がんを有することの、または被験者の結腸直腸がんもしくは膀胱がんを発病するリスクが増大していることの指標である、方法。 - さらに、サンプル中の少なくとも1つの追加の、結腸直腸がんもしくは膀胱がんのバイオマーカーの濃度を決定するステップ;および少なくとも1つの追加のバイオマーカーの濃度を、少なくとも1つのバイオマーカーのための参照濃度値と比較するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 追加のバイオマーカーが、ラミニンガンマ−2フラグメント、がん胎児性抗原(CEA)および炭水化物抗原19−9(CA19−9)から選ばれる、請求項2に記載の方法。
- 参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値が、対照サンプルのラミニンガンマ−2モノマー濃度値、一群の対照被験者からの複数の対照サンプルのメジアンもしくは平均ラミニンガンマ−2モノマー濃度、またはラミニンガンマ−2モノマーカットオフ値である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 対照サンプルが、対照被験者の生物学的サンプルまたはラミニンガンマ−2モノマー濃度標準物質である、請求項4に記載の方法。
- サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー濃度が、参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値の少なくとも2倍である、請求項4に記載の方法。
- 参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値が、患者群の生物学的サンプルからの受信者動作曲線(ROC)解析によって決定されたラミニンガンマ−2モノマーカットオフ値である、請求項4に記載の方法。
- 参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値が、患者群の生物学的サンプルの平均プラス2標準偏差解析によって決定されたラミニンガンマ−2モノマーカットオフ値である、請求項4に記載の方法。
- 参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値が、約1000pg/mLである、請求項4に記載の方法。
- 生物学的サンプルが、全血、血漿または血清を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 被験者におけるがんの重症度または病期、および被験者ががんを発病する可能性から選ばれる予後を提供するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 被験者がヒトである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度値が、ヒト対照被験者からの血液を含む生物学的サンプルからのものである、請求項4に記載の方法。
- イムノアッセイが、ラミニンガンマ−2モノマーに特異的に結合することのできる分子を含む、請求項1に記載の方法。
- ラミニンガンマ−2モノマーに結合することのできる分子が、ラミニンガンマ−2モノマーに特異的に結合することのできる少なくとも1つの抗体を含む、請求項14に記載の方法。
- ラミニンガンマ−2モノマーに結合することのできる分子が、ラミニンガンマ−2のN末端フラグメントに結合しない、請求項15に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法を実施するためのキットであって:
a.生物学的サンプル中のラミニンガンマ−2モノマー濃度の定量化を可能とする、ラミニンガンマ−2モノマーに特異的に結合することのできる少なくとも1つの試薬;および
b.参照ラミニンガンマ−2モノマー濃度を示す参照標準
を含む、キット。 - 生物学的サンプル中の少なくとも1つの追加の結腸直腸がんもしくは膀胱がんのバイオマーカーの濃度の定量化を可能とする、生物学的サンプル中の少なくとも1つの追加のバイオマーカーに特異的に結合することができる少なくとも1つの追加の試薬、および生物学的サンプル中の少なくとも1つの追加の結腸直腸がんもしくは膀胱がんのバイオマーカーの参照濃度を示す参照標準をさらに含む、請求項17に記載のキット。
- 少なくとも1つの試薬が、ラミニンガンマ−2モノマーに特異的に結合することのできる少なくとも1つの抗体を含む、請求項17に記載のキット。
- イムノアッセイが抗体を使用し、抗体がモノクローナル抗体2H2である、請求項15に記載の方法。
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