JP6218366B2 - H3受容体の放射性標識リガンド - Google Patents
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(1)下記一般式(I)に示される、化合物又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明化合物」ということもある)。
Xは、CH又はNを示し、
R1は、1〜3個のハロゲン原子で置換されても良いC1〜C6アルキル基であり、
ここで、R1は、3H、11C、18F、123I、125I、131I、75Br、76Br及び82Brからなる群より選ばれる1つの放射性同位元素で標識されている。)
(2)R1が11Cで標識されたメチル基である、(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、
(3)(1)又は(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ヒスタミンH3受容体標識リガンド、
(4)(1)又は(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、陽電子断層撮影用のヒスタミンH3受容体標識リガンド、又は
(5)(1)又は(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ヒスタミンH3受容体に関連した疾患の診断薬。
本発明の1つの態様では、一般式(I)に示される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を、ヒスタミンH3受容体、特には脳におけるヒスタミンH3受容体を用いて、画像診断をおこなうことができる。具体的には、動物に、本発明化合物の有効量を静注若しくは吸入によって投与する。
本発明の他の1つの態様では、一般式(I)に示される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を用いて、動物におけるヒスタミンH3受容体の機能を検出又は定量化することができる。この方法は、ヒスタミンH3受容体の機能変化に起因する各種疾患の診断をするために有用である。
また、本発明の他の1つの態様では、一般式(I)に示される、化合物又はその製薬学的に許容される塩は、動物におけるヒスタミンH3受容体の発現した組織を用いた画像診断に使用することができる。ここで、ヒスタミンH3受容体の発現した組織とは例えば脳スライス切片等が挙げられる。この方法は、前臨床における、病態モデル動物の解析や放射性同位元素標識体リガンドの実験動物での体内動態のトレースに有用である。
さらに、本発明化合物は、ヒスタミンH3受容体に関連した疾患においてヒスタミンH3受容体調節剤(H3受容体アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト等)の作用を評価することが可能である。具体的には、ヒスタミンH3受容体調節剤候補薬の臨床評価を行うにあたって、脳内での当該薬物のヒスタミンH3受容体占有の程度を評価するためのトレーサー化合物(ヒスタミンH3受容体標識剤)として利用可能である。また、ヒスタミンH3受容体拮抗物質又は逆作動物質を各種病気の治療薬として使用するに当たって、その有効量を推定するためにも有用である。
具体的には、動物に、非標識体のヒスタミンH3受容体調節剤または候補薬を投与した後に、本発明化合物の有効量を投与し、PET等の画像診断技術を用いて評価することで、ヒスタミンH3受容体への非標識体ヒスタミンH3受容体調節剤または候補薬の結合を間接的に定量することが可能となる。
本発明化合物で使用される放射性核種は、3H、11C、18F、123I、125I、131I、75Br、76Br又は82Brである。インビトロでのヒスタミンH3受容体標識に使用する場合の好ましい核種は、3H、125Iなどである。画像診断に使用する場合の好ましい核種は、11C、18F、123I、76Brなどである。画像診断の手法としては、陽電子断層撮影(PET)、単一光子放射断層撮影(SPECT)等が利用可能であるが、感度の点ではPETが好ましい。
[製造法]
本発明の化合物(I)は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、以下のスキーム1〜2による方法に従って製造できる。下記スキーム1〜2において、R1及びXは前記と同義である。また、R2は、水素原子、又は、水酸基又はフェノールの保護基として一般的に使用される基(例えばアセチル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル又はtert−ブチルジメチルシリル等の基)を示し、Y1、Y2、Y3及びY4は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
スキーム1
MSスペクトル:Agilent 6150/Agilent 1290Infinity
NMRスペクトル:[1H-NMR]JNM−ECA600(日本電子)
MS(質量分析)、APCI(大気圧化学イオン化)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)。
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(6−11C−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物A)の合成
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(プレカーサーB)の合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm ppm 1.46 - 2.22 (m, 12 H) 2.60 (br. s., 2 H) 2.68 - 2.80 (m, 3 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 4.23 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 6.62 - 6.69 (m, 2 H) 6.76 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=9.50, 2.89 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.48 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 394(M+H)+
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(6−11C−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物A)の合成(方法1)
18.0MeVの陽子を用いて14N(P,α)11C反応に従って窒素を20μAのビームカレントを用いて15分照射することにより炭素−11を製造した。標的ガス中の少量の酸素(5ppm)の存在により炭素−11は[11C]二酸化炭素に変換された。得られた[11C]二酸化炭素を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、続いてヨウ化水素酸と反応させることにより[11C]ヨウ化メチルを合成した。
プレカーサーB(1.0mg)、炭酸セシウム(ca.8mg)及び無水N,N−ジメチルホルムアミド(300uL)の混合物に超音波を1分間当てて分散した。反応混合物を−20℃に冷却し、[11C]ヨウ化メチルを吹き込み、その後100℃で3分間加熱した。反応混合物にアセトニトリル/50mMリン酸(23/77)溶液(1mL)を加え、分取HPLCカラム(SunFireTM C−18 250×10 mm)に注入し、4mL/分の流量でアセトニトリル/50mMリン酸(23/77)溶液により溶出した。7〜8分後に溶出され丸底フラスコに集められた化合物Aを含む放射活性フラクションを、減圧下エアヒーターで100℃に加熱して蒸発乾固させた。残渣を3.5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(3mL)に溶解し、滅菌したバイアル瓶に集めた。品質管理はアセトニトリル/50mMリン酸(21/79)溶液を移動相として、1mL/分の流量で分析的HPLC(SunFireTM C−18 250×4.6 mm)を用いて行った。
本製造により、数量280MBq〜400MBq、放射化学的純度98.5%以上、比放射能85〜110GBq/μmolの化合物Aが得られた。HPLC精製および調剤を含む平均全合成時間は、照射の終了から約32分であった。
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(6−11C−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物A)の合成(方法2)
18.0MeVの陽子を用いて14N(P,α)11C反応に従って窒素を20μAのビームカレントを用いて10分照射することにより炭素−11を製造した。標的ガス中の少量の酸素(5ppm)の存在により炭素−11は[11C]二酸化炭素に変換された。得られた[11C]二酸化炭素を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、続いてヨウ化水素酸と反応させることにより[11C]ヨウ化メチルを合成した。得られた[11C]ヨウ化メチルの蒸気を150〜200℃に加熱したトリフルオロメタンスルホン酸塩の浸透した黒鉛化カーボンを詰めたカラムに通すことにより[11C]メチルトリフラートを合成した。
プレカーサーB(0.8mg)、炭酸セシウム(ca.8mg)及び無水N,N−ジメチルホルムアミド(300uL)の混合物を100℃に加熱し、[11C]メチルトリフラートを吹き込み、その後100℃のまま3分間加熱した。反応混合物にアセトニトリル/50mMリン酸(23/77)溶液(1mL)を加え、分取HPLCカラム(SunFireTM C−18 250×10 mm)に注入し、4mL/分の流量でアセトニトリル/50mMリン酸(23/77)溶液により溶出した。7〜8分後に溶出され丸底フラスコに集められた化合物Aを含む放射活性フラクションを、減圧下エアヒーターで100℃に加熱して蒸発乾固させた。残渣を3.5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(10mL)に溶解し、滅菌したバイアル瓶に集めた。品質管理はアセトニトリル/50mMリン酸(21/79)溶液を移動相として、1mL/分の流量で分析的HPLC(SunFireTM C−18 250×4.6 mm)を用いて行った。
本製造により、数量444MBq〜960MBq、放射化学的純度98.5%以上、比放射能98〜105GBq/μmolの化合物Aが得られた。HPLC精製および調剤を含む平均全合成時間は、照射の終了から約35分であった。
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4−11C−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物C)の合成
1−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル}−6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンの合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.23 (s, 6 H) 0.91 - 1.06 (m, 9 H) 1.60 - 2.21 (m, 12 H) 2.48 - 2.65 (m, 2 H) 2.67 - 2.82 (m, 3 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 6.26 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=8.88, 2.68 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 507(M+H)+
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(プレカーサーD)の合成
工程2−1で合成した1−{4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]フェニル}−6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.94g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に氷浴下1規定テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(2.78mL)を加え、室温まで昇温しながら16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=88/12〜0/100)にて精製し、更にエタノールから再結晶して無色粉末の表題化合物(0.28g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.51 - 2.12 (m, 12 H) 2.44 - 2.57 (m, 2 H) 2.60 - 2.75 (m, 3 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 1 H) 6.22 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=8.88, 2.68 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 393(M+H)+
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4−11C−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物C)の合成
プレカーサーD(0.7mg)、及び無水N,N−ジメチルホルムアミド(300uL)の混合物を3mLのグラスバイアルに入れて溶液とし、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10μL)を加えた。反応混合物を−20℃に冷却し、[11C]ヨウ化メチルを吹き込み、その後100℃で3分間加熱した。反応混合物にアセトニトリル/50mMリン酸(23/77)溶液(1mL)を加え、分取HPLCカラム(SunFireTM C−18 250×10 mm)に注入し、4mL/分の流量でアセトニトリル/50mMリン酸(23/77)溶液により溶出した。10〜13分後に溶出され丸底フラスコに集められた化合物Cを含む放射活性フラクションを、減圧下エアヒーターで100℃に加熱して蒸発乾固させた。残渣を3.5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(3mL)に溶解し、滅菌したバイアル瓶に集めた。品質管理はアセトニトリル/50mMリン酸(23/77)溶液を移動相として、1mL/分の流量で分析的HPLC(SunFireTM C−18 250×4.6 mm)を用いて行った。
本製造により、数量603MBq〜1440MBq、放射化学的純度98.9%以上、比放射能98〜110GBq/μmolの化合物Cが得られた。HPLC精製および調剤を含む平均全合成時間は、照射の終了から約34分であった。
PETイメージング
方法
PET撮像にはラット(Sprague-Dawley、雄)を用いた。ラットはイソフルラン(1〜1.5% v/v)にて麻酔し、尾静脈に放射性標識化合物および薬液投与のための留置針を設置した。PET撮像はmicroPET Focus 220 (Siemens)を使用し、イソフルラン麻酔下ラットを同機器に測定用の姿勢にて固定した。動物は37℃の保温マットにて体温の維持を行った。
実施例1の放射性標識化合物A(129 MBq、比放射能 111 GBq/mmol)を尾静脈より投与し、投与直後から90分間のPET撮像を行った。撮像はリストモードで実施し、0.5 mm Hanningフィルターを用いて画像再構成を行った。得られたPETイメージデータは、PMOD software (PMOD Technology)を使用し、放射性標識化合物分布の三次元マップの構築、および前頭皮質、線条体、および小脳に設定したregion of interest(ROI)での放射能濃度の時間変化の解析に用いた。各ROIでの放射能濃度は、放射性標識化合物投与時点を基に減衰補正を行い、また、動物への放射性標識化合物投与量にて補正を行った(表記単位:%injected dose (ID)/ml)。
H3受容体への放射性標識化合物の結合特異性を確認するため、cold体化合物Aを前投与(1 mg/kg、尾静脈より投与)し、直後に放射性標識化合物Aを投与し、放射性標識化合物投与直後から90分間のPET撮像を行った(Blocking試験)
また、実施例2の放射性標識化合物C(191 MBq、比放射能 110 GBq/mmol)を用い、上記と同条件にて試験を行った。Blocking試験は、cold体化合物C(1 mg/kg、尾静脈より投与)を前投与して上記と同様に行った。
放射性標識化合物Aの投与直後より、前頭皮質、線条体、および小脳にて放射能濃度の上昇を確認した。前頭皮質への放射性標識化合物の取り込みは投与9分後でピークに達し、取り込み量のピーク値は0.56%ID/mlであった。H3受容体の発現が極めて低い小脳では放射能濃度が速やかに減少したが、H3受容体が発現する前頭皮質、および線条体では放射能濃度の減少が小脳と比較し緩慢であった。
cold体化合物Aを用いたBlocking試験では、前頭皮質、線条体、および小脳にて、放射性標識化合物の取り込みの時間推移に差が認められなかった。このため、前頭皮質、および線条体において放射性標識化合物AがH3受容体へ特異的に結合することが確認された。
放射性標識化合物Cでも、上記化合物Aと同様の結果であり、前頭皮質への放射性標識化合物の取り込みは投与11分後にピークに達し、取り込みのピーク値は0.50%ID/mlであった。cold体化合物Cを用いたBlocking試験でも、化合物Aと同様の結果が確認された。
核磁気共鳴画像と重ね合わせた90分間の加算平均PET画像(水平断面図)を図1に示す。((a) 放射性標識化合物A投与ラット、(b) cold体化合物AでBlocking試験したラット、(c) 放射性標識化合物C投与ラット、(d) cold体化合物CでBlocking試験したラット)
Claims (5)
- 下記一般式(I)に示される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Xは、CH又はNを示し、
R 1 は、 11 Cで標識されたメチル基である。) - 6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(6− 11 C−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4− 11 C−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、又はそれらの製薬学的に許容される塩。 - 請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ヒスタミンH3受容体標識リガンド。
- 請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、陽電子断層撮影用のヒスタミンH3受容体標識リガンド。
- 請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ヒスタミンH3受容体に関連した疾患の診断薬。
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