JP6169619B2 - 細菌感染または細菌とウイルスの同時感染を検出するためのキット - Google Patents
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Description
本出願は、2012年2月9日に出願された米国特許出願第61/596,950号明細書および2012年5月29日に出願された米国特許出願第61/652,631号明細書(これらの内容はその全体が参照により本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、そのいくつかの実施形態において、細菌およびウイルス感染と関連する生物学的特徴および決定因子の同定ならびに感染のスクリーニング診断、治療、およびモニタリングにおけるそのような生物学的特徴の使用方法に一般的に関する。
対象が細菌感染もしくは混合感染を有すると同定された場合、細菌感染の起源を決定するための試験;または対象がウイルス感染を有すると同定された場合、ウイルス感染の起源を決定するための試験を推奨することにより、対象のための診断試験推奨を提供する方法を含む。
CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、TREM−1およびIL6;年齢、絶対好中球数(ANC)、絶対リンパ球数(ALC)、好中球%(Neu(%))、リンパ球%(Lym(%))、単球%(Mono(%))、最大体温、症状からの時間、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素のうちの1つまたは複数を測定することをさらに含む。
本明細書で提供されるポリペプチド決定因子名は、例によって与えられるものである。当業者には、多くの代替名、別名、改変、アイソフォームおよび変化が明らかであろう。従って、全ての代替タンパク質名、別名、改変、アイソフォームおよび変化を包含することが意図される。
麻疹ウイルスのEdmonston株、ヒトヘルペスウイルス−6、および病原性ナイセリア属のIV型線毛の受容体として作用することができる。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、受精中の***と卵母細胞との融合に関与し得る。この遺伝子座での突然変異は、溶血性***症候群に対する罹りやすさと関連している。異なるアイソフォームをコードする選択的にスプライスされた転写物変異体が記載されている(RefSeqにより提供される)。
本発明の文脈における「決定因子」は、限定されるものではないが、ポリペプチド、ペプチド、タンパク質、タンパク質アイソフォーム(例えば、デコイ受容体アイソフォーム)、および代謝物を包含する。決定因子はまた、突然変異したタンパク質を含んでもよい。「決定因子」または「複数の決定因子」は、そのレベルが感染を有する対象において変化した全てのポリペプチドのうちの1つもしくは複数を包含する。個々の決定因子としては、TRAIL、IL1RA、IP10、Mac−2BP、B2M、BCA−1、CHI3L1、エオタキシン、IL1a、MCP、CD62L、VEGFR2、CHP、CMPK2、CORO1C、EIF2AK2、ISG15、RPL22L1、RTN3、CD112、CD134、CD182、CD231、CD235A、CD335、CD337、CD45、CD49D、CD66A/C/D/E、CD73、CD84、EGFR、GPR162、HLA−A/B/C、ITGAM、NRG1、RAP1B、SELI、SPINT2、SSEA1、IgG非特異的結合分子、IL1、I−TAC、TNFR1、IFITM3、IFIT3、EIF4B、IFIT1、LOC26010、MBOAT2、MX1、OAS2、RSAD2、ADIPOR1、CD15、CD8A、IFITM1、IL7、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、TREM−1、IL6、ARG1、ARPC2、ATP6V0B、BCA−1、BRI3BP、CCL19−MIP3b、CES1、CORO1A、HERC5、IFI6、IFIT3、KIAA0082、LIPT1、LRDD、MCP−2、PARP9、PTEN、QARS、RAB13、RPL34、SART3、TRIM22、UBE2N、XAF1およびZBP1が挙げられ、特に、「感染関連タンパク質」または「感染関連ポリペプチド」、「決定因子−ポリペプチド」、「ポリペプチド−決定因子」、「決定因子−タンパク質」または「タンパク質−決定因子」と本明細書で集合的に呼ばれる。
本明細書で開示される方法を用いて、感染または特定の感染型を有する対象を同定する。感染型とは、細菌感染、ウイルス感染、混合感染、感染なし(すなわち、非感染)を含むことを意味する。より特には、本発明のいくつかの方法を用いて、細菌感染、ウイルス感染、混合感染(すなわち、細菌とウイルスの同時感染)を有する対象、非感染症を有する患者および健康な個体を識別する。本発明のいくつかの方法を用いて、感染を有する対象のための処置レジメンをモニタリングまたは選択する、および感染を生じる危険因子を示す対象などの、感染を有すると以前に診断されたことがない対象をスクリーニングすることもできる。本発明のいくつかの方法を用いて、感染について無症状である対象を同定および/または診断する。「無症状」とは、伝統的な徴候および症状を示さないことを意味する。
B2Mを測定し、BCA−1、CHI3L1、エオタキシン、IL1a、IP10、MCP、Mac−2BP、TRAIL、sCD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
BCA−1を測定し、CHI3L1、エオタキシン、IL1a、IP10、MCP、Mac−2BP、TRAIL、CD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
CHI3L1を測定し、エオタキシン、IL1a、IP10、MCP、Mac−2BP、TRAIL、CD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
エオタキシンを測定し、IL1a、IP10、MCP、Mac−2BP、TRAIL、CD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
IL1aを測定し、IP10、MCP、Mac−2BP、TRAIL、CD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
IP10を測定し、MCP、Mac−2BP、TRAIL、CD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
MCPを測定し、Mac−2BP、TRAIL、CD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
Mac−2BPを測定し、TRAIL、CD62L、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
TRAILを測定し、CD62L、VEGFR2、CRP、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
CD62Lを測定し、VEGFR2、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;
VEGFR2を測定し、CRP、SAA、TREM−1、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する;または
TREM−1を測定し、CRP、PCT、IL−8、IL6、ANC、ALC、Neu(%)、Lym(%)、Mono(%)、最大体温、症状からの時間、年齢、クレアチニン(Cr)、カリウム(K)、脈拍および尿素からなる群から選択される第2の決定因子を測定する。
対象が細菌感染もしくは混合感染を有すると同定された場合、細菌感染の起源を決定するための試験;または対象がウイルス感染を有すると同定された場合、ウイルス感染の起源を決定するための試験を推奨することにより提供される。
本発明の性能ならびにかくして、絶対的および相対的臨床有用性を、上記のような複数の方法で評価することができる。性能の様々な評価のうち、本発明のいくつかの態様は、臨床診断および予後診断における精度を提供することが意図される。診断または予後試験、アッセイ、または方法の精度は、対象が決定因子のレベルにおいて「有意な変化」(例えば、臨床的に有意および診断的に有意)を有するかどうかに基づいて、感染を有する対象間を識別する試験、アッセイ、または方法の能力に関する。「有効量」とは、好適な数の決定因子(1つまたは複数であってもよい)の測定値が、その決定因子に関する所定のカットオフ点(または閾値)とは異なる「有意な変化」(例えば、決定因子の発現または活性のレベル)をもたらし、従って、対象が、決定因子が決定因子である感染を有することを示すことを意味する。決定因子のレベルの差異は、統計的に有意であるのが好ましい。以下に記載のように、また本発明を限定するものではないが、統計的有意差、かくして、好ましい分析、診断、および臨床精度の達成には、統計的に有意な決定因子指標を達成するためにパネル中で一緒に用いられ、数学的アルゴリズムと組み合わされるいくつかの決定因子の組合せが必要であり得る。
決定因子のグループを、「決定因子−特徴」、「決定因子特徴」または「多決定因子特徴」とも呼ばれる、「パネル」中に含有させることができる。本発明の文脈内での「パネル」は、1つまたは複数の決定因子を含むバイオマーカー群(それらが決定因子、臨床パラメータ、または伝統的な実験室危険因子であるかどうか)を意味する。パネルはまた、本明細書に列挙される決定因子の選択された群と共に、存在するか、または感染と関連することが知られる、さらなるバイオマーカー、例えば、臨床パラメータ、伝統的な実験室危険因子を含んでもよい。
任意の式を用いて、決定因子結果を本発明の実施において有用な指標中に組み合わせることができる。上記に示されるように、限定されるものではないが、そのような指標は、特に、様々な他の適応症、ある疾患状態から別の疾患状態への転換の確率、可能性、絶対的もしくは相対的危険性、時間もしくは速度を示すか、または感染の将来のバイオマーカー測定の予測を行うことができる。これは、特定の期間または計画対象期間、もしくは残存する生涯の危険に関するものであってもよく、または単に別の参照対象集団と比較した指標として提供してもよい。
決定因子のレベルまたは量の実際の測定値を、当業界で公知の任意の方法を用いてタンパク質またはポリペプチドレベルで決定することができる。例えば、本明細書に記載の遺伝子産物によりコードされるポリペプチドのレベル、またはその細胞内局在化もしくは活性を測定することによる。そのような方法は、当業界で周知であり、例えば、タンパク質に対する抗体、アプタマーまたは分子インプリントに基づく免疫アッセイが挙げられる。タンパク質またはその活性の検出/定量のために任意の生物学的材料を用いることができる。あるいは、好適な方法を選択して、分析されるそれぞれのタンパク質の活性に従ってマーカー遺伝子によりコードされるタンパク質の活性を決定することができる。
本発明のいくつかの態様は、キットの形態で一緒に包装された決定因子−検出試薬、または抗体も含む。キットは、個別の容器中に、抗体(固相マトリックスに既に結合したか、もしくはそれらのマトリックスへの結合のための試薬と別々に包装された)、対照製剤(陽性および/もしくは陰性)、および/または特に、フルオレセイン、緑色蛍光タンパク質、ローダミン、シアニン染料、Alexa染料、ルシフェラーゼ、放射性標識などの検出可能な標識を含有してもよい。アッセイを実行するための説明書(例えば、文書、テープ、VCR、CD−ROMなど)をキット中に含有させてもよい。アッセイは、例えば、当業界で公知のサンドイッチELISAの形態であってもよい。
一般的方法
臨床試験の概説
本発明者らは、多施設、観測的、前向き臨床試験を実施したが、その目標は、ウイルスおよび細菌疾患を有する患者の迅速で正確な診断のために決定因子−特徴を開発および試験することであった。本発明者らは、合計655人の患者を募集し、そのうち609人が感染症を疑われ、46人が非感染症を有していた(対照群)。試験は、イスラエルのBnai Zion and Hillel Yaffe Medical Centerの治験審査委員会(IRB)により認可されたものであり、患者は2010年から2012年まで募集された。
少なくとも1カ月齢であり、インフォームドコンセントに署名する意思があった患者(対象または法的保護者)が含有にとって適格であった。感染症および非感染症群については、さらなる試験対象患者基準を満たさなければならなかった。これらのものは、
・感染症群:
−ピーク発熱>37.5℃
−急性感染症の臨床上の疑い
−症状の期間≦10日
・非感染症対照群:
−非感染症の臨床上の疑い
を含んでいた。
以下の基準を満たした患者は、試験から除外された:
・直近2週間における急性感染症の別の発現の証拠
・先天性免疫不全(CID)の診断
・免疫抑制療法、例えば、
−活性化学療法
−移植後薬物
−高用量ステロイド(40mg/日を超えるプレドニゾンまたは等価物)
−活性放射線療法
−モノクローナル抗体、静脈内免疫グロブリン(IVIG)、シクロスポリン、および抗腫瘍壊死因子(TNF)剤などの免疫調節剤/抑制剤
などを用いる現在の処置
・免疫刺激剤、例えば、
−インターロイキン(IL)−2
−顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)
−インターフェロン(全ての種類)
などを用いる現在の処置
・活性血液悪性腫瘍(例えば、慢性リンパ球性白血病[CLL])
・骨髄異形成症候群(MDS)または骨髄増殖性疾患(MPD)の診断
・ヒト免疫不全ウイルス(HIV)−1、B型肝炎ウイルス(HBV)、またはC型肝炎ウイルス(HCV)感染の証明または疑い。
インフォームドコンセントに署名した後、各患者は以下の手順を受けた:
・身体検査および基準変数の記録、例えば、
−層:性別、年齢、誕生日、募集日、募集場所など
−病歴:主訴、背景疾患、慢性的に投与されている薬物、症状開始の時間、最大発熱など
−身体検査:指示された身体検査、脈拍、聴診、咽頭検査、皮膚発疹、リンパ節腫脹スクリーニングなど
−疾患特異的変数(例えば、下気道感染[LRTI]が疑われる場合の胸部X線、***[UTI]が疑われる場合の側腹痛)
−全血球計数(CBC)調査、例えば、全血数、絶対好中球数(ANC)、好中球%、リンパ球%など
・化学実験:クレアチニン、尿素、肝酵素など
・さらなる微生物調査のための鼻腔用綿棒を用いる上気道のサンプリング
・臨床症状に基づく試料採取(例えば、UTIが疑われる患者における尿培養物、胃腸炎が疑われる患者における糞便サンプリング)
・MeMed labsにおける分析物バイオマーカー測定のための血液サンプリング:2〜6mlの末梢静脈血を、EDTAを含有するCBCチューブ中に採取した。次いで、血液を4℃で1〜4時間保存した。
専門家パネルが高い信頼レベルで最終的な診断を確立することができるように、本発明者らは、西欧諸国における多くの病原体について試験することにより、徹底的な微生物学的および分子的調査を実施した。この節においては、本発明者らは微生物学的および分子的調査の概説を提供する。
・Seeplex(登録商標)RV15 ACE(SeeGene Ltd、Seoul、Korea)。このアッセイは、既知の呼吸器ウイルスの大部分を検出するように設計されている(パラインフルエンザウイルス1、2、3および4、コロナウイルス229E/NL63、アデノウイルスA/B/C/D/E、ボカウイルス1/2/3/4、インフルエンザウイルスAおよびB、メタニューモウイルス、コロナウイルスOC43、ライノウイルスA/B/C、呼吸器合胞体ウイルスAおよびB、ならびにエンテロウイルスなどの15種のウイルスサブグループ)。
・Seeplex(登録商標)PneumoBacter ACE(SeeGene Ltd、Seoul、Korea)。このアッセイは、6つの肺炎を引き起こす細菌を同時に検出するように設計されている(肺炎連鎖球菌[SP]、インフルエンザ菌[HI]、肺炎クラミジア[CP]、レジオネラ・ニューモフィラ[LP]、百日咳菌[BP]、および肺炎マイコプラズマ[MP])。
・胃腸炎を有する患者に由来する糞便試料を、10種の病原体(ロタウイルス、アストロウイルス、腸管アデノウイルス、ノロウイルスGI、ノロウイルスGII、ビブリオ属種、赤痢菌属種、カンピロバクター属種、クロストリジウム・ディフィシレ毒素B、およびサルモネラ属種)を検出するように設計された多重PCRアッセイを用いて分析した。
・サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、MP、およびコクシエラ・ブルネティ(Q熱)のための血清学的試験を、全ての臨床的に関連するサブグループにおいて行った。
・血液、尿、および糞便培養を、臨床的に関連するサブグループにおいて行った。
現在、様々な臨床症候群において細菌およびウイルス感染を決定するための単一の参照標準は存在しない。従って、本発明者らは、Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy(STARD)推奨(Bossuyt et al. 2003)に従い、決定因子特徴を試験するための非常に厳格な複合参照標準を作出した。複合参照標準は、2つのステップで作出された。第1に、各患者について、本発明者らは、徹底的な調査を行った。これは、病歴、臨床症状、疾患経過、および実験室測定値の記録などの伝統的な型の診断情報、ならびに微生物学的、血清学的、および分子的調査(上記の通り)などのさらに進んだ診断情報の収集を含んでいた。次いで、本発明者らは、全ての蓄積された生の情報を少なくとも3人の専門家のパネルに与えた(成人患者[18歳を超える年齢]については、専門家は病院の主治医および2人の独立した上位のIDEを含んでいた;子供[18歳以下の年齢]については、パネルは4人目のメンバーの専門家として上位の小児科医を含んでいた)。その情報に基づいて、専門家パネルの各メンバーは、それぞれの患者に以下の診断ラベルの1つを割り当てた:(i)細菌;(ii)ウイルス;(iii)混合(すなわち、細菌とウイルスの同時感染);(iv)非感染;または(v)不確定。重要なことは、専門家が専門家パネル上の彼らの同僚の診断ラベルに対して見えていなかったことであった。次いで、専門家パネルの過半数によって診断を決定した。本発明者らの試験においては、上記プロセスを登録患者(n=575)に適用した後、コホートは、ウイルス感染を有する242人の患者(42%)、細菌感染を有する208人の患者(36%)、混合感染を有する34人の患者(6%)、非感染症を有する46人の患者(8%)、および不確定診断を有する45人の患者(8%)(専門家パネルによって過半数には至らなかったため[全患者の6%]またはパネルが患者に「不確定」診断を割り当てたため[全患者の2%])を含んでいた(図2)。
・過半数コホート:専門家パネルの過半数(50%を超える)によって、患者が細菌(「細菌患者」)、ウイルス(「ウイルス患者」)、混合感染(「混合患者」)、または非感染症の診断を割り当てられた場合、患者をこのコホートに含有させた。
・コンセンサスコホート:過半数コホートのこのサブセットは、専門家パネルが診断(細菌、ウイルス、混合、または非感染症)を満場一致で割り当てた患者を含んでいた。
・明確診断コホート:コンセンサスコホートのこのサブセットは、専門家パネルによって満場一致でこれらの診断を割り当てられ、以下のさらなる基準も満たした細菌またはウイルス感染を有する患者を含んでいた。細菌患者として含有されるためには、患者は菌血症(血液培養陽性)、細菌性髄膜炎(CSF培養陽性もしくは好中球1,000個/μLを超える)、腎盂腎炎(尿培養陽性および腎障害の超音波情報)、UTI(尿培養陽性)、敗血症ショック(血液培養陽性)、蜂巣炎、または扁桃周囲膿瘍(外科的診査により証明される)を有することが必要であった(Thorn et al. 1977)。ウイルス患者として含有されるためには、患者は必須ウイルスの陽性微生物単離物を有することが必要であった。
ヒト血漿試料における可溶性−決定因子の濃度を決定するために、本発明者らは、標準サンドイッチELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)を用いた。簡単に述べると、96穴プレートのウェルを、対象となる可溶性決定因子に特異的な捕捉抗体で被覆し、被覆バッファー(例えば、1xPBS)中に希釈した後、4℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄バッファー(例えば、0.2%Tween−20を含む1xPBS)で2回洗浄した後、タンパク質を含有するブロッキングバッファー(例えば、0.2%Tween−20および5%無脂肪乳を含む1xPBS)を用いて室温で少なくとも2時間または4℃で一晩ブロックした。このステップは、アッセイのシグナルノイズ比を増大させる。次いで、ウェルを洗浄バッファーで洗浄した。タンパク質標準および血漿試料を、それぞれ、十分な濃度および希釈係数の希釈バッファー(例えば、0.2%Tween−20および5%無脂肪乳を含む1xPBS)を用いて希釈した後、室温で2時間インキュベートした。次いで、ウェルを洗浄バッファーで3回洗浄した後、ブロッキングバッファー中に希釈した、対象となる可溶性決定因子に特異的なビオチン化検出抗体と共に、室温で少なくとも2時間インキュベートした。
ヒト血漿試料中の可溶性決定因子の濃度を決定するために、本発明者らはxMAP免疫アッセイ(Luminex Corporation、Austin、Tex.)も用いた(プロトコールの詳細は供給業者から入手可能である)。簡単に述べると、このアッセイは、最大100個のスペクトル的に識別可能なビーズを作出する、正確な比率の2つの蛍光染料を含浸させた5μmのポリスチレンビーズを用いる。これらのビーズの表面は、分析物特異的抗体のための結合点として役立つカルボキシル末端で被覆されている(ビーズ1個あたり100万と見積もられる)。標準的な免疫アッセイ原理を用いて、それぞれの標的バイオマーカーについてサンドイッチ形式または競合アッセイを行った。これは、所定の分析物濃度を用いる標準物の調製、試料の6時間のインキュベーション、次いで、フローサイトメーターによる読出しを含んでいた。2つのレーザーが:1つはその特異的ID番号について;2つ目は免疫アッセイの結果生じるフィコエリトリン(PE)シグナルの強度について、ビーズを問い合わせる。このアッセイにより、数ダースの分析物特異的ビーズの同時測定が可能になり、かくして、バイオマーカースクリーニングが可能になる。
患者が登録された病院の化学実験室の自動免疫アッセイ装置を用いて、CRP濃度を測定した。
数的偏りを避けるために、いくつかの多パラメータモデル(SVMなど)には、そのモデルにおいて用いられる数的決定因子を同様にスケール化することが必要である。かくして、多パラメータ分析を実施する場合、本発明者らは、以下の線形正規化を用いた:各患者の決定因子レベルを、試験中の全集団にわたって算出された決定因子平均レベルで除算した。外れ値(平均±3x stdより大きい)に起因する数的誤差を避けるために、そのような測定値を切り捨て、値平均±3x stdを割り当てた。
測定プロセスにおける技術的問題(例えば、特定の決定因子を測定するのに用いられる抗体の劣化)のため、決定因子値の欠測が生じることがある。さらに、任意の所与の患者から引き出された臨床試料の量が、決定因子の全パネルを測定するには不十分であったため、いくつかの決定因子、特に、ポリペプチド決定因子は患者のサブセットにおいてのみ測定することができた。結果として、いくらかの対象は、いくらかのその決定因子測定に関する欠測値を有し得る。これを避けるために、それぞれの決定因子または多決定因子特徴の精度を、対応する特徴における欠測値を有さない患者に関してのみ算出する。
個々の決定因子の分類精度および統計的有意性を、感度、特異度、PPV、NPV、MCC、AUCおよびWilcoxon順位和のP値またはt検定のP値に関して測定した。多決定因子特徴の診断精度を、線形を用いてサポートベクターマシン(SVM)を訓練および試験するためのleave−10%−out交差検証スキームを用いて検証した(CJC Burges, 1998)。分類精度を、単一の決定因子と同じ基準を用いて測定した。本発明者らはまた、(i)RBFカーネルSVM、(ii)人工神経ネットワーク(3つのノードを有する1つの隠されたレイヤー、1つの出力ノードおよびtansig伝達関数)、(iii)ナイーブベイズネットワークおよび(iv)k近傍法分類アルゴリズムなどの他の多パラメータモデルを用いて分類精度を試験した。試験した決定因子組合せの多くについて、線形SVMは他のモデルと比較してAUCおよびMCCに関して大まかに同じ分類結果をもたらした。本発明者らは従って、線形SVMの結果のみを本明細書で報告する。
広く適用可能である診断解決法を容易にするために、本発明者らは高度に異種性の患者コホートに関して臨床試験を実施した
この試験において用いられる患者コホートの概要
合計655人の患者をこの試験のために募集したところ、575人の患者が登録において適格であった。上記の参照標準プロセスに基づいて、患者を5つの異なる診断群に割り当てた:ウイルス感染(患者の42%)、細菌感染(患者の36%)、混合感染(患者の6%)、非感染症(患者の8%)、および不確定(患者の8%)(図2)。合計すると、全登録患者の92%が診断を割り当てられ、割合は文献に記載された限界に近づく(Clements et al. 2000、Johnstone et al. 2008、Hatipoglu et al. 2011)。
あらゆる年齢の患者を、試験に募集した。試験集団(n=575)は、成人(18歳を超える)患者よりも小児(18歳以下)患者を多く含んでいた(60%と40%)。年齢分布は、20〜80歳の患者については比較的均一であり、小児患者については4歳以下にピークがあった(図4)。小児患者について観察された年齢分布は、その予想された分布と一致し、入院患者設定(例えば、救急診療部[ED]、小児科、および内科)におけるバックグラウンド分布を表す(Craig et al. 2010)。両方の性別の患者を、試験に募集した。患者集団を、性別分布に関して平衡化した(49%の女性、51%の男性)。
本発明者らは、病原体単離率を最大化するために広いパネルの微生物学的ツールを用いた。急性感染症を有する患者の53%(575人の全登録患者の49%)において、少なくとも1つの病原体が単離された。合計33の異なる病原体が、多重PCR、抗原検出、および血清学的調査を用いて活発に検出された。さらに11の病原体が、標準的な培養技術または社内PCRを用いて単離された。要するに、全ての主要な病原体サブグループから44の異なる病原体が単離された(図5A)。この病原体同定率は、以前に公開された研究において報告されたものと同様であり(Cilloniz et al. 2011、Restrepo et al. 2008、Song et al. 2008、Johansson et al. 2010、Shibli et al. 2010)、全ての主要な病原体サブグループに由来する病原体を含んでいた(グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、非定型細菌、RNAウイルス、およびDNAウイルス)。ほぼ20%の患者において、1つより多い上記の病原体サブグループに由来する病原体が検出された(図5A)。
感染症患者(非感染症を有する患者を除く最終診断された全患者、n=484)は、様々な生理系における感染を呈した(図6)。最も頻繁に関与する生理系は、呼吸器系(45%)、次いで、全身感染(18%)であった。上記の系を含まず、胃腸、尿路、心血管、または中枢神経系(CNS)感染ではなかった全ての感染を、「その他」(例えば、蜂巣炎、膿瘍)と分類した。生理系障害の観察された分布は、自然の分布であり、通年でサンプリングされた大きい患者コホートについて報告されたものと一致する(CDC.gov 2012)。
中核体温は、感染症の重症度を評価する際の重要なパラメータである。本発明者らは、最高測定体温(経口または経直腸)を用いて全登録患者(n=575)における最大体温の分布を検査した。最大体温の分布は、38℃〜40℃で比較的均一であり、そのピークは39℃であった(図8)。37.5℃以下の体温は、8%の患者(非感染症を有する患者のサブグループ)について報告された。40.5℃以上の体温は稀であった(3%未満の患者)。要するに、観察された分布は、臨床設定における正常な温度範囲である(Craig et al. 2010)。
「症状からの時間」は、最初の主症状の出現からの期間(日数)と定義された(最初の主症状は発熱であってもよいが、発熱の前の悪寒または頭痛などの別の症状であってもよい)。本発明者らのコホート(全登録患者、n=575)における「症状からの時間」の分布は、症状の開始後2〜4日でピークになり(患者の40%)、実質的な割合の患者が遅かれ早かれ医療補助に向かった(図9)。症状の開始からの時間の観察された分布は、臨床設定における典型的なパターンを表す。
併存疾患および慢性薬物レジメンは、理論的には、診断試験に影響し得る。本発明者らの患者集団(全登録患者、n=575)は、併存疾患を有さず、慢性薬剤で処置されていない患者(70%)および1つ以上の慢性疾患を有し、慢性薬剤で処置されている患者(30%)を含んでいた。本発明者らの患者集団における最も頻繁な慢性疾患は、高血圧、脂質異常、肺疾患(例えば、COPD、喘息など)、糖尿病(多くは2型)、および虚血性心疾患であったが、これは西欧諸国における最も一般的な慢性疾患を反映している(図10A)。慢性疾患を有する全患者は、薬剤で慢性的に処置されていた。本発明者らの患者集団により用いられる慢性薬物の分布は、報告された慢性疾患の範囲と強く相関していた(例えば、併存疾患を有する患者の42%は脂質異常を有し、脂質低下剤が最も頻繁に用いられる薬物であった)。他の頻繁に用いられる薬物は、アスピリン、血中グルコース制御薬、およびベータ遮断剤を含んでいた(図10B)。
本発明者らの試験における募集場所は、ED(小児、成人)および他の医療部門(小児、成人)を含んでいた。小児EDは最も一般的な募集場所(43%)であり、他の場所は比較的均衡の取れた募集プロセスを反映して同等であった(17〜22%)。ED患者と入院患者との比率は、成人については約1:1であり、子供については約2:1であった(図11)。
本発明者らは、年齢により細菌群とウイルス群に特徴的な基準を比較した(子供対成人;表4)。子供と成人の両方において、WBCレベル、好中球(%)、リンパ球(%)およびANCなどの実験室パラメータは、細菌患者とウイルス患者との間で有意に異なっており(P<0.001)、2つの感染型の間でよく確立された差異と一致していた(Christensen, Bradley, and Rothstein 1981、Peltola, Mertsola, and Ruuskanen 2006)。子供においては、年齢(P<0.001)および最大体温(P<0.007)についても有意差が観察された。これらの知見は、より若い子供におけるウイルス感染の有病率の増加および細菌対ウイルス感染に存在することが多いより高い体温と一致している(Pickering and DuPont 1986)。他の変数(例えば、呼吸速度、尿素、および心拍数)は、細菌群とウイルス群の間で統計的有意差を示さなかったが、これは両群における同様の臨床的所見を示している。
試験のために募集された655人の患者のうち、80人の患者(12%)が除外された。除外の最も多い理由は、37.5℃の試験閾値より低い発熱を有していたこと(n=40;全除外患者の50%)、次いで、10日を超える症状開始からの時間(n=15、全除外患者の19%)および最近(先行する14日)の感染症を有していたこと(n=13、全除外患者の16%)であった。除外の他の理由は、悪性腫瘍(血液[全除外患者の9%]、固形[全除外患者の5%])を有すること、および免疫障害を持つこと(例えば、免疫抑止剤を用いる処置のため;全除外患者の1%)を含んでいた。
決定因子レベルの測定は日々の技術的反復および異なる測定プラットフォームにわたって再現性が高かった
アッセイ性能およびQA
較正曲線は、生理的濃度範囲内で線形であった。アッセイ製造業者により提供された標準調製物が較正曲線のための参照標準として役立った。TRAIL、Mac−2BPおよびSAAに関する較正曲線の代表サンプルを、図12に提示する。本発明者らは、細菌感染とウイルス感染との間の全ての最適カットオフ値がスケールの線形範囲にあり、全ての標準曲線が約2〜2.5の対数スケールの動的範囲を示すことを見出した。
本発明者らは、同じELISAプレート内の8つの独立した患者血清試料に関してアッセイ内変動性を試験した(図13)。本発明者らは、TRAIL、Mac−2BP、およびSAAについて、それぞれ4.4%、7.5%および4.4%のアッセイ内CV%を見出した。これらの値は、他の手動のELISAアッセイと比較して、正常なアッセイ内変動の範囲内にある。自動化装置の使用またはアッセイ形式の改善により、アッセイ内変動性を低下させ、バイオマーカー精度を増大させることができる。
本発明者らは、20、8および8の独立した試料において、それぞれTRAIL、Mac−2BP、およびSAAに関するアッセイ間変動性を試験した。本発明者らは、それぞれ、6.6%、8.1%および12.3%の変動を観察した(図14)。
本発明者らは、それぞれ、32、35および46人の個人の対になった血清および血漿試料のコホートにおいて、TRAIL、Mac−2BP、およびSAAのレベルを試験した。3つの分析物の全てについて、本発明者らは、強い相関(0.88〜0.98のr2)および血漿濃度と血清濃度の同等の濃度(0.92〜1.05の勾配)を観察した(図15)。
バイオマーカーの有用性は、実生活の臨床設定におけるその安定性(例えば、試料が分析物測定の前に室温で保存される場合のその崩壊速度)に依存する。これに対処するために、本発明者らは、4℃(冷蔵)および25℃(室温)で21時間、4、3、および5人の独立した個人に由来する血清試料中のTRAIL、Mac−2BPおよびSAAの安定性を検査した。それぞれの血漿試料に由来する100μLのアリコートを、0.2mLのチューブにピペットで取り、0〜21時間、4℃または25℃で保持した。続いて、本発明者らは、分析物のレベルを測定した(異なる時点の同じ分析物を、同じプレートおよび試薬を用いて測定した)。3つの分析物の全ての平均レベルは、4℃では最初の21時間にわたって大まかに安定していた。25℃での分析物の半減期は、TRAIL、Mac−2BP、およびSAAについて、それぞれ、24±5時間、48時間を超える、および48時間を超えるものであった(図16)。これらの半減期は、臨床救急設定において用いられた他のバイオマーカーについて観察されたものと同等である(Rehak and Chiang 1988、Boyanton and Blick 2002、Guder et al. 2007)。留意すべきことは、現実の臨床設定においては、試料を室温で保存する場合、TRAILの濃度を、試料が得られた後約24時間以内に測定するべきであるということである。あるいは、試料を12℃より低温で保存するべきであり、次いで、試料を得た後24時間を超えてもTRAILを測定することができる。
80の独立した試料におけるTRAILのレベルを、2つの異なるプラットフォーム(ELISAおよびLuminex)を用いて試験したところ、その結果は相関し、同等であった(r2=0.89、P<10−5;図17)。重要なことは、ELISAおよびLuminexアッセイは、いくつかの基本的態様において異なるということである。例えば、Luminexアッセイは、直接的な蛍光検出に基づくものであるが、ELISAは、比色的検出に基づくものである。さらに、捕捉抗体と検出抗体のセットが、アッセイ間で異なっていた。これらの相違および他の相違にも拘らず、結果は同等であり、これは他のプラットフォームへの決定因子−特徴手法の適応性を示していた。
免疫学的役割を有するものであっても、多くのポリペプチド−決定因子は異なる感染型を有する患者において示差的に発現されなかった
異なる感染型において示差的に発現され得る潜在的な決定因子をスクリーニングするために、本発明者らは、臨床試験に登録された患者から採取した試料において、500を超えるポリペプチドの生化学的測定を実施した。本発明者らは、多くの決定因子が異なる感染型を有する対象において示差的に発現されないことを見出した。さらに、本発明者らは、感染に対する免疫防御においてよく確立された機構的役割を有するか、または炎症プロセスに参画するポリペプチド−決定因子でさえ、感染源の同定に関して低い診断精度を示すことが多いことを見出した。この点は図18および表1に例示され、これらはウイルス感染または細菌感染を有する患者間で示差的に発現されない確立された免疫学的または炎症的役割を有するポリペプチド−決定因子の例を示す。例えば、異なる型のINF−アルファ(INF−a)は、抗ウイルス細胞プロセスにおいてよく確立された役割を有する。それらは主に白血球により産生され、熱性温度によって強化され得る。本発明者らは、22人の細菌患者および27人のウイルス患者においてINF−aの血漿レベルを測定し、応答の差異がないことを見出した(Wilcoxon順位和P=0.8)(図18)。タンパク質INF−ガンマ(INF−g)は、ウイルスおよび細菌感染に対する自然免疫および適応免疫にとって重要なもう1つのサイトカインであり、応答の差異を示さなかった(Wilcoxon順位和P=0.9)。TNF−アルファ(TNF−a)は、主に活性化マクロファージによって産生されるサイトカインである。それはアポトーシスの主要な外因性メディエータであり、ウイルス感染において役割を果たすことが分かった(Gong et al. 1991)。これらの観察に従うと、TNF−aを用いて感染源を診断することができると仮定できる。本発明者らは、細菌およびウイルス感染患者においてTNF−aレベルを測定し、応答の差異が小さいことを見出した(Wilcoxon順位和P=0.9)。さらに、別の例はCD95であり、これはアポトーシスの間に細胞死誘導シグナリング複合体のプロセスに参画するFasリガンド受容体である。この受容体は、異なる感染に対する宿主の応答に関与することが分かった(Grassme et al. 2000)。本発明者らは、リンパ球および単球上でのCD95のレベルが、統計的に有意な様式で細菌患者とウイルス患者との間で示差的に発現されなかったことを見出す(それぞれ、P=0.1、およびP=0.9)。本発明者らはまた、多くの他のインターロイキン、サイトカインおよびその受容体、ケモカインおよびその受容体、HLAおよび感染に対する免疫応答に参画する他の決定因子のレベルも測定したところ、多くの事例において、決定因子のレベルがウイルス感染と細菌感染との間で示差的に発現されないことを見出した(さらなる例については、図18を参照されたい)。かくして、ポリペプチド−決定因子の免疫学的または炎症的役割は、診断的有用性を意味するとは限らない。
異なる感染型に対するin vitroでの示差的応答は対応するin vivoでの示差的応答を示すとは限らない
本発明者らは、in vitroでの感染の間に示差的に発現されるバイオマーカーがin vivoでも正確な診断マーカーである可能性があるかどうかを検査した。本発明者らは、多くの場合、in vitroでの示差的発現が、対応するin vivoでの示差的発現につながるとは限らないことを見出した。以下の節は、この比較の例を提示する。
異なる感染型間を区別する決定因子
本発明者らは、570を超えるポリペプチドを測定し、その多く(95%を超える)が異なる感染型間を区別しないことを見出した。この基準から外れたものは、様々な患者特徴および病原体(詳細については、患者特徴の節を参照されたい)にわたって一貫して強固な示差的応答を示すユニークなサブセットのポリペプチドであった。以下の節は、異なる感染源を診断するのに有用であった、ポリペプチドおよびその組合せを記載する。
本発明者らは、統計的に有意な様式(Wilcoxon順位和P<0.001)で細菌感染とウイルス感染を有する対象において示差的に発現される決定因子のサブセットを同定した。決定因子の名称および分類精度を、表2Aに列挙する。それぞれの決定因子に関する分布および個々の対象の測定値を、図20に記載する(ドットは個々の対象における決定因子測定値に対応し、バーは群の中央値を示す)。それぞれのサブプロットは、異なる決定因子に対応する。省略形mono、lymp、gran、meanおよびtotalは、それぞれ、単球、リンパ球、顆粒球上でのポリペプチド−決定因子測定値ならびに白血球測定値の平均値および合計値を示すために用いられる。省略形intraおよびmembraneは、それぞれ、細胞内および膜画分において測定されたタンパク質を示すために用いられる。
混合感染(すなわち、細菌とウイルスの同時感染)と、純粋なウイルス感染との区別は、適切な処置の決定にとって重要である。これに対処するために、本発明者らは、統計的に有意な様式で(Wilcoxon順位和P<0.001)、混合感染を有する対象とウイルス感染を有する対象において示差的に発現される決定因子のセットを同定した。決定因子の名称および分類精度を、表2Bに列挙する。それぞれの決定因子の分布および個々の対象の測定値を、図21に記載する。
本発明者らは、統計的に有意な様式で(Wilcoxon順位和P<0.001)、混合感染を有する対象と細菌感染を有する対象において示差的に発現される決定因子のセットを同定した。決定因子の名称および分類精度を表2Cに列挙する。
本発明者らは、統計的に有意な様式で(Wilcoxon順位和P<0.001)、細菌または混合感染を有する対象とウイルス感染を有する対象において示差的に発現される決定因子のセットを同定した。決定因子の名称および分類精度を表2D、2Eおよび2Fに列挙する。
本発明者らは、統計的に有意な様式で(Wilcoxon順位和P<0.001)、感染症を有する対象と非感染症を有する対象において示差的に発現される決定因子のセットを同定した。決定因子の名称および分類精度を表2Gに列挙する。いくつかの決定因子に関する分布および個々の対象の測定値を、図21Bに記載する。表2Gに報告される診断精度は、非感染症を有する患者群における非病原性微生物の存在にも拘らず得られたことに留意されたい(詳細については、図22を参照されたい)。そのような非病原性微生物の存在は、病原体を直接同定しようとする診断方法に対して大きな難題をもたらし、「偽陽性」をもたらすことが多い。この課題は、本発明のいくつかの方法によって克服される。結果をさらに確立するために、いくつかの決定因子を、表2Gに記載されるさらなる非感染症患者(最大83人の患者)に関して測定した。
本発明者らは、統計的に有意な様式で(Wilcoxon順位和P<0.001)、感染症を有する対象と健康な対象において示差的に発現される決定因子のセットを同定した。決定因子の名称および分類精度を表2Hに列挙する。いくつかの決定因子に関する分布および個々の対象の測定値を、図21Cに記載する。表2Hに報告される診断精度は、健康な対象における非病原性微生物の存在にも拘らず得られたことに留意されたい(図22を参照されたい)。健康な対象におけるそのような非病原性微生物の存在は、病原体を直接同定しようとする診断方法に対して大きな難題をもたらし、「偽陽性」をもたらすことが多い。この課題は、本発明の方法によって克服される。
決定因子特徴は異なる感染型の診断精度を改善することができる
細菌感染対象とウイルス感染対象を区別するための決定因子特徴
本発明者らは、決定因子組合せの空間を走査し、組み合わせた特徴(多パラメータモデルを用いる)が、対応する個々の決定因子の分類精度を超えて有意に改善される方法で細菌感染を有する対象とウイルス感染を有する対象を区別する決定因子の対および3つ組を同定した。例えば、TRAIL、Mac−2BPおよびCRPの診断精度は、それぞれ、0.86、0.78および0.85AUCである。組合せ(TRAIL、CRP)、(Mac−2B、CRP)および(TRAIL、Mac−2BP、CRP)は、それぞれ、0.945、0.939および0.954AUCの高い診断精度を示した。決定因子の対、3つ組および4つ組の組み合わせた分類精度のさらなる例を、表3A、B、Gおよび図23に記載する。
本発明者らは、組み合わせた特徴が混合感染を有する対象とウイルス感染を有する対象を区別する決定因子の対を同定した。決定因子の対、3つ組および4つ組の組み合わせた分類精度を、表3C、D、Gおよび図24に記載する。
本発明者らは、組み合わせた特徴が感染症を有する対象と非感染症を有する対象とを区別する決定因子の対を同定した。決定因子の対および3つ組の組み合わせた分類精度を、表3E、Fに記載する。
性能分析:多決定因子特徴は異なる感染源を正確に診断する
CRPとTRAILの測定を含む決定因子特徴は異なる感染型を有する患者間の区別にとって高精度である
本発明者らは、TRAILとCRPを含む決定因子特徴が特に高レベルの精度をもたらすことを見出す。例えば、限定されるものではないが、以下の節のいくつかは、本発明者らが「TCM−特徴」と呼ぶTRAIL、CRPおよびMac−2BPの血清または血漿レベルの測定値を組み合わせる多決定因子特徴について得た結果を提示する。正確な診断をもたらす他の多決定因子特徴の例としては、限定されるものではないが、(TRAILおよびCRP)、(TRAIL、CRPおよび年齢)、(TRAIL、CRPおよびSAA)、(TRAIL、CRP、SAAおよびIL1RA)ならびに(TRAIL、CRP、SAAおよびIP10)が挙げられる。例えば、本発明者らは、参照標準の信頼性が最も高かったコホートから出発する、上記の患者コホートを用いる一連の分析において、TCM−特徴の診断精度を評価した。第1の分析において用いられたコホートは、診断(細菌、ウイルス)が明確であった患者(すなわち、「明確[細菌、ウイルス]」コホート)を含んでいた。このコホートは、170人の患者を含んでいた。第2および第3の分析において用いられたコホートは、専門家パネルの満場一致で(「コンセンサス[細菌、ウイルス]」コホート;n=343)、または過半数により(「過半数[細菌、ウイルス]」コホート;n=450)細菌またはウイルス患者と診断された患者を含んでいた。第4の分析は、TCM−特徴が、診断(ウイルスまたは混合)が本発明者らの専門家パネルの過半数により割り当てられた患者コホート(「過半数[ウイルス、混合]」コホート;n=276)において、混合感染からウイルス感染を区別する能力を評価した。このシリーズにおける最後の分析は、TCM−特徴技術が最初は試験から除外されたが、専門家パネルによってウイルスまたは細菌診断が行われた患者(満場一致で、もしくは過半数により)を戻して加えた後でも、正確な診断を実施することができるかどうかを評価した。これらの分析に用いられたコホートは、368人の患者(専門家パネルによって満場一致で診断された)および504人の患者(過半数による診断)を含んでいた。
本発明者らは、明確な診断を有する細菌患者とウイルス患者におけるTCM−特徴の精度を検査することによって開始した(「明確[細菌、ウイルス]」コホート;詳細については、前節を参照されたい)。簡単に述べると、患者が本発明者らの専門家パネルによって満場一致で診断され、菌血症(血液培養陽性)、細菌性髄膜炎、腎盂腎炎、UTI、敗血性ショック、蜂巣炎、または扁桃周囲膿瘍を有する場合、患者は細菌診断を割り当てられた。患者が本発明者らの専門家パネルによって満場一致で診断され、必須ウイルスに関して微生物試験陽性を有する場合、患者はウイルス診断を割り当てられた。この分析のためのコホートは、170人の患者を含んでいた(57人は細菌および113人はウイルス)。
次に、本発明者らは、本発明者らの専門家パネルによって細菌(153人の患者)またはウイルス(190人の患者)と満場一致で診断された343人の患者コホート(「コンセンサス[細菌、ウイルス]」コホート)においてTCM−特徴の精度を検査した。leave−10%−out交差検証スキームにより、0.97のAUCの非常に正確な診断が得られた。診断精度のさらなる尺度およびその95%CIを、図26および表6に記載する。訓練セット(患者の2/3)および独立試験セット(患者の1/3)を用いるTCM−特徴の性能の評価により、同様の結果が得られた。子供と成人において見出される病原体レパートリーは異なることが多いため、本発明者らは、年齢によって患者を層別化し、分析を繰り返した。本発明者らは、TCM−特徴性能が異なる年齢群にわたって安定なままであることを見出した(図26)。
次に、本発明者らは、本発明者らの専門家パネルの過半数によって細菌またはウイルスと診断された患者コホートにおいてTCM−特徴の精度を検査した(「過半数[細菌、ウイルス]」コホート)。このコホートは、450人の患者(208人は細菌、242人はウイルス)からなっていた。leave−10%−out交差検証スキームにより、0.95のAUCの診断が得られた。診断精度のさらなる尺度およびその95%CIを、図27および表7に記載する。訓練セット(患者の2/3)および独立試験セット(患者の1/3)を用いるTCM−特徴の性能の評価により、同様の結果が得られた。年齢に基づく層別化分析も、同等の結果をもたらした(図27および表7)。「コンセンサス(細菌、ウイルス)」コホートと比較したこのコホートにおける性能のわずかな低下(0.95と0.97のAUC)は、後者のコホートにおける患者の診断の信頼性がより高いことに一部起因し得る。かくして、「過半数(細菌、ウイルス)」コホートについて報告された精度尺度は、おそらくTCM−特徴の真の精度の下限である。結果として、TCM−特徴性能の内輪の見積もりを生成するために、本発明者らは、別途記載しない限り、ここから先は「過半数」コホートに関して報告する。
合計34人の患者(感染症を有する全患者の約6%)が、本発明者らのパネルの専門家の過半数によって、混合同時感染(すなわち、背景にウイルス同時感染を含む細菌感染)を有すると診断された。臨床的には、混合同時感染のみを抗生物質で処置するべきであるため、混合同時感染と純粋ウイルス感染とを識別することが重要である。細菌およびウイルス感染に対する宿主の二重応答は免疫特徴を変化させ得るため、混合同時感染の正確な診断は困難である。
TCM−特徴は、試験対象患者基準/試験除外基準の所定の一覧を固守する急性細菌/ウイルス感染を有する患者を診断するために元々設計されたものである。
周辺の決定因子−特徴(すなわち、ウイルスの挙動にも細菌の挙動にも特徴的でないスコアなどの、中間スコアをもたらす決定因子−特徴)を有する患者を除外することにより、当業者であれば、診断精度のレベルをさらに改善することができる(例えば、表14〜15および図39〜40を参照されたい)。
決定因子特徴の診断精度は異なる患者サブグループにわたって強固なままである
本発明者らは、決定因子特徴の診断精度が異なる患者サブグループおよび臨床設定にわたって強固なままであるかどうかを求めた。この目的のために、本発明者らは、症状開始からの時間、特定の臨床症候群、最大体温、病原体サブファミリー、併存疾患、および慢性疾患のための薬物による処置などの様々な患者特性に従って患者を層別化したところ、診断精度が強固なままであることを見出した。例えば、限定されるものではないが、以下の節は、TCM−特徴診断精度が異なる患者サブグループにわたって強固であることを示す。本発明者らは、限定されるものではないが、(TRAILおよびCRP)、(TRAILおよびCRPおよびSAA)、(TRAILおよびCRPおよび年齢)、(TRAILおよびCRPおよびSAAおよび年齢)、(TRAIL、CRP、SAA、Mac−2BP)、(TRAILおよびCRPおよびSAAおよびIL1RA)ならびに(TRAILおよびCRPおよびSAAおよびIP−10)などの、他の決定因子特徴において強固な精度レベルを観察した。これらの結果は、現実の臨床設定の文脈における本発明のいくつかの実施形態の診断的有用性および患者異種性から生じるその固有の複雑性をさらに証明する。
感染に対する免疫応答に参画する分子レベルは通常、一時的な挙動を示す(例えば、IgMおよびIgGなどの異なる抗体アイソタイプは、感染開始に対する異なる一時的応答を示す)。驚くべきことではないが、本発明者らは、本試験において試験された分析物の多くが症状の初期出現後に様々な一時的動力学を示すことを見出した。決定因子特徴は、互いに相殺するのに用いられる、異なる一時的動力学を有する複数の分析物のレベルを考慮することにより、症状開始からの時間(最大で10日間)に対して不変である精度レベルを維持することを目的とする。
診断アッセイの精度は、疾患の重症度に依存し得る。感染症の重症度を、感染中に測定された最大中核体温を用いて評価することができる。本発明者らは、患者の最大体温に基づいて「過半数(細菌、ウイルス)」コホート中の患者を層別化し、各群において性能を試験することにより、決定因子特徴性能が患者の発熱に依存するかどうかを検査した。本発明者らは、高い発熱(39℃を超える)を示す患者における診断精度が、低から中程度の発熱(38〜39℃)を示す患者において観察されるものと同様であることを見出した(例えば、TCM−特徴のAUCは、それぞれ、0.956および0.952であった)(図31)。
本試験に登録された患者から、合計44の異なる病原体株が単離された。本発明者らは、異なる株に関する決定因子特徴性能を評価した。この目的のために、陽性単離を示す「過半数(細菌、ウイルス、混合)」コホートに由来する患者を、単離された病原体に従って層別化した。それぞれの細菌株を全てのウイルス患者に対して試験し、それぞれのウイルス株を全ての細菌患者に対して試験した(例えば、表10Cを参照されたい)。本発明者らは、様々な病原体にわたって強固な結果を観察し、AUCの平均値は0.94であった。
アデノウイルスは、臨床症状および細菌感染により誘導されるものを模倣することが多い実験結果を誘導するため、診断が特に困難なウイルスのサブグループである。結果として、アデノウイルス感染は、細菌感染として処置されることが多い(Kunze, Beier, and Groeger 2010)。さらに、このサブグループは、子供におけるその広い有病率のため、特に重要である(子供における呼吸器および胃腸感染の5〜15%)(Kunze, Beier, and Groeger 2010)。本発明者らは、任意の細菌感染を有する子供(18歳以下の年齢)と、ウイルス感染を有し、アデノウイルスの単離陽性を示す子供において決定因子特徴精度を試験した(それぞれ、79人および27人の子供)。決定因子特徴は、標準的な臨床および実験室パラメータと比較して有意に高い精度レベルを達成した(例えば、表10Dを参照されたい)。
非定型細菌感染は、ウイルス感染のものと類似する臨床症状を引き起こすことが多く、かくして、臨床診断が困難である(Principi and Esposito 2001)。非定型細菌に感染した患者は、マクロライド系抗生物質から利益を得ることができるが、処置されないまま放置されることが多い(Marc et al. 2000)。さらに、ウイルス感染を有する患者は、抗生物質の間違った投与を誘導する非定型細菌を有することが疑われることが多い(Hersh et al. 2011)。本発明者らは、非定型細菌に感染した23人の患者(16人は肺炎マイコプラズマ、4人は肺炎クラミジア、2人はレジオネラ・ニューモフィラ、および1人はリケッチア・コノリイ)と、242人のウイルス患者において、決定因子特徴精度を試験した。標準的な臨床および実験室パラメータを用いて、同じ試験を実施した。結果を表10Eにまとめる。例えば、TCM−特徴の性能は、任意の臨床および実験室パラメータのものよりも有意に良好であった(任意の臨床または実験室パラメータAUCを、TCM−特徴と比較した場合、P<0.001)。
実社会の臨床実務においては、患者は、決定因子特徴により測定される分析物のレベルに潜在的に影響する可能性がある背景併存疾患を有することが多い。従って、本発明者らは、特定の併存疾患が決定因子特徴の性能に影響するかどうかを検査した。この目的のために、本発明者らは、本発明者らの患者コホートにおける最も一般的な併存疾患:高血圧、高脂血症、肥満、喘息、アテローム性動脈硬化症関連疾患(例えば、虚血性心疾患、心筋梗塞および脳血管障害)、2型糖尿病、および炎症疾患(例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、クローン病、1型糖尿病、線維筋痛、および家族性地中海熱[FMF])を分析した。これらの併存疾患のそれぞれについて、本発明者らは、いくつかの決定因子特徴を構成する分析物の濃度を検査し、併存疾患を有する患者と有さない患者との分析物レベルの差異を検索した。特に、最初に患者を疾患型(細菌または混合、ウイルス、および非感染症)により分割した。それぞれの併存疾患について、患者がそれを有するか(標的群)または有さないか(バックグラウンド群)に従って、患者をさらに分割した。いくつかの併存疾患は年齢依存的であるため、本発明者らは、標的群における特徴的な年齢間隔(平均±2xSD)を算出することにより標的群とバックグラウンド群における年齢差について制御し、標的群とバックグラウンド群の両方においてこの間隔の外側にある任意の患者を除外した。次に、本発明者らは、WS P値を用いて、いくつかの決定因子特徴を構成する分析物の濃度が、標的群とバックグラウンド群において異なるかどうかを試験した(表10F)。評価された併存疾患はいずれも、特徴分析のレベルの有意な変化と関連していなかった(標的群とバックグラウンド群)が、これは、決定因子特徴を構成する分析物が、評価される併存疾患に対して概して無反応であることを示している。
実社会の臨床実務においては、患者は、決定因子特徴に含まれる分析物のレベルに潜在的に影響する可能性がある様々な慢性薬物レジメンの下にあることが多い。従って、本発明者らは、併存疾患に関するものと同じ分析(上記を参照されたい)を行うことにより、特定の薬物が決定因子特徴の性能に影響するかどうかを検査した。本発明者らは、以下の薬物:スタチン(シンバスタチン、プラバスタチン、リピトール、およびクレストール)、糖尿病関連薬(インスリン、メトフォルミン、グリブリド、レパグリニド、シタグリプチン、およびアカルボース)、ベータ遮断剤(アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ノルマロール、プロプラノロール、およびビスプロロール)、アスピリン、制酸剤(オメプラゾール、ラニチジン、およびファモチジン)、吸入コルチコステロイド(ブデゾニド、サルメテロール、ホルモテロールと組み合わせたブデゾニド、およびヒドロコルチゾン)、気管支拡張剤(イプラトロピウム、サルブタモール、およびモンテルカスト)ならびに利尿剤(フロセミド、ジソチアジド、およびスピロノラクトン)を検査した。表10Gは、特定の薬物レジメン下にあった患者と、そうでなかった患者において測定された分析物濃度を比較するためのWS P値を記載する。評価された薬物群はいずれも、決定因子特徴分析物のレベルの有意な変化と関連しなかった。
敗血症は、全身の炎症状態(全身炎症応答症候群[SIRS]と呼ばれる)および既知の、または疑われる感染の存在を特徴とする潜在的に致死的な医学的状態である(Levy et al. 2003)。細菌敗血症を有する患者は、早期の抗生物質治療から利益を得る;遅延または誤診は重篤な、または致死的でさえある結果をもたらし得る(Bone et al. 1992、Rivers et al. 2001)。本発明者らは、SIRSの定義が明確である成人患者に注目し、細菌敗血症を有する成人患者と、ウイルス感染を有する患者とを、ならびに細菌敗血症を有する成人患者と、ウイルス敗血症を有する患者とを識別する決定因子特徴の能力を検査した。
決定因子特徴性能は異なる臨床現場および設定にわたって強固なままである
臨床設定に基づく層別化
本発明者らは、以下の臨床設定:救急設定(すなわち、小児ED[PED]およびED)ならびに非救急設定(すなわち、小児科および内科)における決定因子特徴性能を比較した(表11)。救急および非救急設定における性能は類似していた(例えば、TCM−特徴は、それぞれ、「コンセンサス[細菌、ウイルス]」コホートにおいては0.95と0.96のAUCを有し、「過半数[細菌、ウイルス、混合]」コホートにおいては0.92と0.91のAUCを有していた)。さらに、本発明者らは、2つの異なる病院で登録された患者における決定因子特徴性能を比較したところ、性能が部位間で類似していることを見出した(表12)。
年齢の関数としての決定因子レベルの変化
本発明者らは、年齢の関数としてのウイルスおよび細菌患者の決定因子レベルを検査した。本発明者らは、多くの決定因子のレベルが年齢依存的であることを見出した。例えば、ウイルスにより誘導される決定因子であるRSAD2、MX1、TRAILおよびMac−2BPのレベルは、若い子供において比較的高レベルを示し、次いで、年齢と共に徐々に低下する。対照的に、CHI3L1の決定因子レベルは、年齢と共に増加する。図32は、年齢の関数としての異なる感染における決定因子レベルの例を示す。この知見を用いて、年齢依存的正規化または層別化を実施することにより、異なる感染型を識別するための決定因子の精度を改善することができる(すなわち、年齢依存的正規化または層別化)。例えば、当業者であれば、年齢の関数としてのそれぞれの決定因子の集団平均レベルを適合させ、異なる年齢にわたって個々の対象レベルの決定因子を正規化するためにそれを使用する関数を生成することができる。診断精度を改善するための別の方法は、その年齢に従って対象を層別化し、各年齢群に関する閾値または指標値を独立に決定することである。例えば、若い子供(0〜5歳)に対してのみ決定因子精度を試験する場合、以下の決定因子がその精度を改善した:TRAIL(0.9から0.93のAUC)、RSAD2(0.81から0.83のAUC)およびMac−2BP(0.78から0.85のAUC)。
性能は、自然微生物叢の一部である細菌およびウイルスの存在に対して強固である
多くの疾患を引き起こす病原体は、自然微生物叢の一部でもあり、健康な個体および非感染症を有する患者にも多く見出される(Vaneechoutte et al. 1990、Regev-Yochay et al. 2004、Shaikh, Leonard, and Martin 2010)。生着菌と呼ばれる、これらの非病原性細菌およびウイルスは、その存在が病原性を意味するとは限らないため、診断がかなり困難である。換言すれば、患者からのこれらの細菌/ウイルス株の単に単離するだけでは、それらが病原体であることを示すとは限らず、従って、適切な処置は依然として不明確であり得る。
Trailはウイルス感染を診断するための有効なポリペプチドである
資源が限られている設定(例えば、家族医の診療所)においては、低い診断精度の費用であっても、迅速で実施が容易なアッセイを有することが有利であり得る。この節では、本発明者らは、ウイルス感染を検出するための、単一ポリペプチドとしてのTRAILの精度を調査する。TRAILの精度はいくつかの決定因子特徴のものよりも低いが、それは単一ポリペプチドの測定を必要とし、かくして、ポイントオブケア設定で広く行き渡っている側方流動免疫アッセイ分析装置などの様々な機械上で容易に測定可能である。本発明者らは、「コンセンサス(細菌、ウイルス)」コホート(n=343、153人の細菌および190人のウイルス)を用いてTRAILの診断的有用性を検査したところ、TRAIL濃度がウイルス患者と細菌患者において実質的により高く(t検定P<10−23)(図35)、AUCが0.9である(図36)ことを見出した。
以下の表において、省略形mono、lymp、gran、meanおよびtotalは、それぞれ、単球、リンパ球、顆粒球に関するポリペプチド−決定因子測定値ならびに白血球測定値の平均値および合計値を示すために用いられる。省略形intraおよびmembraneは、それぞれ、細胞内画分および膜画分で測定されたタンパク質を示すために用いられる。
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Claims (10)
- 細菌感染または細菌とウイルスの同時感染を検出するためのキットであって、
生物試料中のTNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)のポリペプチド濃度を決定するための抗体を含み、
前記TRAILのポリペプチド濃度が、非感染症を有する対象または健康な対象に由来の試料におけるTRAILポリペプチドの濃度よりも低いことをもって、生物試料における細菌感染または細菌とウイルスの同時感染を検出するキット。 - C−反応性タンパク質(CRP)のポリペプチド濃度を決定するための抗体をさらに含む、請求項1に記載のキット。
- インターフェロンγ誘導タンパク質10(IP10)のポリペプチド濃度を決定するための抗体をさらに含む、請求項2に記載のキット。
- 前記試料が全血または血液画分である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のキット。
- 前記血液画分が、リンパ球、単球および顆粒球からなる群から選択される少なくとも1種の細胞を含む、請求項4に記載のキット。
- 前記血液画分が、血清または血漿を含む、請求項5に記載のキット。
- 前記ポリペプチド濃度は、電気泳動的に、または免疫化学的に決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のキット。
- TRAILのポリペプチド濃度は、前記試料が得られた後約24時間以内に決定される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のキット。
- TRAILのポリペプチド濃度は、12℃以下で保存した前記試料中で決定され、前記保存は、試料が得られた後24時間未満で始まる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポリペプチド濃度は、年齢に対して正規化される、請求項1〜9のいずれか一項に記載のキット。
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