JP6139716B2 - 関節内粘性補充のための療法 - Google Patents
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Description
本発明は、リウマチ学および整形外科に関する。特に、本発明は、粘性補充による軟骨の病態(例、変形性関節症)の治療に関する。
変形性関節症(OA)は、関節における軟骨の分解、関節に存在する滑液の変質、および骨棘形成を伴う軟骨下の骨硬化症によって特徴付けられる進行性変性疾患である。OAを有する患者はしばしば、彼らの日々の生活の多くの局面に影響する重度の疼痛を呈する。OAの罹患率は加齢とともに増大し、60歳以上のOA患者の60%超がなんらかの軟骨異常性を有するようである(Bjelle (1982) Scand. J. Rheumatol. Suppl., 43:35-48)(非特許文献1)。OAは、関節炎の最も高価な形態になってきており、集合的に西洋国家の国民総生産の1〜2.5%までに上る(Reginster (2002) Rheumatology, 41(Suppl. 1 ):3-6)(非特許文献2)。
定義
「関節内半減期」、「残留半減期」という語、およびそれらの同語族の語は、関節内空間へと注入される与えられた粘性補充剤へ適用可能な時間のいずれかのより長い時間を指し、すなわち、(a)注入されるHAジェル成分の50%のクリアランスに必要とされる時間、(b)注入されるHA液成分の50%のクリアランスに必要とされる時間、および(c)それが液体、ジェル、または別の形態であるかどうかにかかわらず、HAの50%のクリアランスに必要とされる時間である。残留半減期の算出の目的のため、別段の記載がなければ、注入は、成人の膝関節の関節内空間へ投与されると考えられる。当技術分野において残留半減期を決定するための方法は公知であり、例示的な方法は、実施例に記載される。
本発明は、粘性補充方法および関連方法を提供する。本発明にしたがって、粘性補充方法は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26週間内の粘性補充剤の単回関節内注入を、注入4、5、または6ヶ月後まで治療効果を提供するのに十分な量で投与することからなる。いくつかの態様において、より大きな容積の単回注入の治療効果は、治療の経過にわたって投与される3回の注入(各々より大きな容積の1/3)によって達成されるものと実質的に同一である。いくつかの態様において、単回注入療法は、注入4、5、または6ヶ月後まで関節の疼痛の低下を提供する。
本発明の方法において有用なHAベースの粘性補充剤は、次のような特長のいずれか1つ、いずれか2つ、または全部によって特徴付けられる。すなわち、
(i)粘性補充剤が3週間未満の残留半減期を有する。
(ii)粘性補充剤が20mg/ml未満のHAを含有する。
(iii)粘性補充剤におけるHAの5%(w/w)以上がジェルの形態にある。
本発明は、関節の病態を有する対象を治療し、およびこのような病態と関連した疼痛および不快感を低下させるための方法および組成物を提供する。このような病態の例には、変形性関節症(一次性(特発性)または二次性)、関節リウマチ、関節損傷(例、反復性運動損傷)、軟骨病態(軟骨軟化症)、および関節炎前の状態が含まれる。本発明はさらに、このような病態と関連した疼痛を低下する方法を提供する。方法は、関節病態のための治療を要するヒトまたはヒト以外の対象において実施され得る。
前向きな非盲検の研究を実施し、症候性脛骨-大腿骨OAを有する外来患者(100mmVASスコアに関して50〜80の範囲の研究対象の膝における包括的OA疼痛)においてシンビスク(登録商標)の2mlの3回の関節内注入の現行の投与療法に対して、シンビスク(登録商標)の4mlまたは6mlの関節内注入の安全性および(作用の期間を含む)有効性を評価した。他に含まれる条件としては、40歳以上の年齢、最近3ヶ月以内のX線によるKellgren-Lawrence等級II〜III、緊満性の滲出(tense effusioin)、力学的障害、または最近(2年未満)の外傷がないことであった。100名の患者(59〜66歳の範囲の平均年齢61歳、55%女性)を5群に無作為化した。すなわち、
グループ1−6mlの1回注入、
グループ2−4mlの1回注入、
グループ3−2週間ごとの4mlの2回注入、
グループ4−1週間ごとの3回の4ml注入、および
グループ5−1週間後との3回の2ml注入の標準的な療法
であった。
本研究の一次有効性のエンドポイントは、研究対象の膝のOA疼痛の緩和に関して、膝のOAを有する患者においてシンビスク(登録商標)による粘性補充の有効性を評価することである。これを過去48時間内の無痛(0mm)〜極度に痛い(100mm)のエンドポイントを伴う100-mmVAS自己評価された患者に関して測定し、最初の注入の24週間後に実施した。
患者は、前の48時間にわたるすべての関連した兆候および症状を考慮に入れて、非常に良好(0mm)から非常によくない(100mm)までの範囲の100-mmVASについて彼らの標的膝の全体的な状態をランク付けした。患者へ呈示される実際の説明は以下のものであった。すなわち、「下の垂直線を使用することによって、今回の診察時にあなたの(研究対象の)膝の全体的な一般的状態を示してください」であった。左または「0」のスコアは「非常に良好」を示すのに対し、「100」のスコアは「非常によくない」を示す。
患者は、Bellamy et al. (1988) J. Rheumatol., 15(12): 1833-40に記載されるウォーマック(商標)のVASバージョンを履行した。この尺度は、三次元の、疾病特異的な、自己投与される、健康状態測定である。それは、総計24個の質問において疼痛の領域、硬直性、および身体機能における臨床的に重要な患者関連症状を検出する。ウォーマック(商標)を地方の言語で患者へ提供し、通常5分未満で終えた。ウォーマック(商標)の副セクションは次のとおりである。
1.平面を歩くときですか? [歩くとき]
2.階段を上り下りするときですか? [階段を上るとき]
3.夜寝るときですか? [夜発症]
4.座るか横になるときですか? [安静時]
5.直立するときですか? [体重を支える時]
である。ウォーマックセクションAについての平均副スコアは、セクションAの各構成要素に対する反応に基づいた。
1.午前中に歩いた後にですか? [午前中の硬直性]
2.一日の比較的遅い、安静時にですか? [硬直性は一日の比較的遅くに生じる]
であった。セクションBについての平均副スコアは、セクションBの各構成要素に対する反応に基づいた。
1.階段を下れますか? [午前中の硬直性]
2.階段を上れますか? [硬直性は一日の比較的遅くに生じる]
3.座位から立ち上がれますか? [立ち上がり座れる]
4.立てますか? [立てる]
5.床へ屈曲できますか? [屈曲できる]
6.平面を歩けますか? [平面を歩ける]
7.車の乗り降りができますか? [車]
8.買い物に行けますか? [買い物]
9.ソックス/ストッキングを履けますか [ソックス/ストッキングを脱げる]
10.ベッドで横になれますか [ベッドで横になれる]
11.浴槽を出入りできますか [浴槽を出入りできる]
12.座れますか [座れる]
13.トイレに出入りできますか [トイレに出入りできる]
14.重度の家事ができますか [重度の家事ができる]
15.軽度の家事ができますか [軽度の家事ができる]
であった。セクションCについての平均副スコアは、セクションCの各構成要素に対する反応に基づいた。
患者が包括評価およびWOMAC(商標)を終えた後、研究者は、非常に良好(0mm)から非常によくない(100mm)までにわたる100-mmVASに関して、調査員は通院時に患者の膝の全体的な状態を格付けした。この評価は、患者の疾患の症候、機能的可能性および医師の検査に基づいた。医師は、この通院時の患者の膝の全体的な一般的状態を、「非常に良好」を示す線の最も左に(「0」)および「非常によくない」を示す最も右に(「100」)が表される線を使用して示すよう指示された。
ベースラインと比較して、最初の注入の24週間後に疼痛(VAS;直近の48時間以内の無痛に対応する0および極度に痛いに対応する100)の低下を示す結果を表1に示す。疼痛は、最良を採点した3×2ml群における36.7mmと比較して、1×6ml群において34.9mm低下した。1×4mlまたは2×4mlによって治療される群において、この低下はあまり劇的ではなかった(たった24mmの低下)。
(表1)OA疼痛の患者自己評価(ベースラインからの評価)
(表2)ウォーマック(商標)A疼痛スコア(ベースラインからの変化)
(表3)患者の包括評価(ベースラインからの変化)
(表4)医師の包括評価(ベースラインからの変化)
(表5)治療群の格付け
A.雄鶏とさか器官培養物のヒアルロナンへの14C-酢酸塩の組み込み
若齢雄鶏(3〜6ヶ月齢)を頸椎脱臼により屠殺した。雄鶏のとさかを(80%)エタノールで完全に浄化した後、解剖用メスを使用して基底部で切除した。過剰の血液をとさかから押し出し、とさかを滅菌済み塩類溶液へ入れ、層流フード(flow hood)へと移し、滅菌済み塩類溶液のさらなる3容積中ですすいだ。次に、とさかを血管の中線に沿って切開し、ピンク色の皮膚組織の長方形セグメントを切除した。とさか組織セグメントを解剖用メスで薄くスライスし、ベントレックス(Ventrex)培地HL-1(Ventrex Labs)、5mg/mlプロピオン酸テストステロン(Belmar Laboratories, Inwood, NY)、14C酢酸の20μCi/ml(ICN Radiochemicals, Irvine, CA, 1 mCi/ml)、0.1mg/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシンおよび0.1mg/mlフンギゾン(Hazelton, Lenexa, KS)へ入れた。個々の培養は60mmのプラスチック製ペトリ皿において準備され(done in)、とさか組織約1.5gおよび培地15mlを含有した。培養物を5%CO2環境において72時間インキュベートした後、組織を10,000gで10分間遠心分離することによって培地から分離した。組織ペレットを30mmペトリ皿中で凍結した。通常、放射性標識された凍結とさか組織はヒランを調製するために処理を続行する前に1〜72時間、凍結保存された。
ヒランAを次のとおり調製した。凍結し放射性標識したとさか組織の切片を、アセトン、ホルマリン(37%ホルムアルデヒド溶液)、クロロホルム、および酢酸ナトリウムを含有する反応培地へ、反応培地の1gにつき0.75gの組織の比率で入れた。反応を18〜20時間進行させた後、組織切片を回収し、アセトンで3回洗浄した後、層流フードにおいて乾燥させた。次に、放射性標識したヒランを抽出するため、蒸留水の4容積を乾燥した組織切片へ添加した。この水性抽出を4〜6℃で実施した後、水性抽出物を摘出し、同量の水を二次抽出のために添加し直した。固体の酢酸ナトリウムを水性抽出物へ1%の濃度まで溶解し、95%エタノールの4容積へとゆっくり添加することによってヒラン線維を沈殿させた。放射性標識したヒラン線維をアセトンで2回洗浄し、アセトン下で冷却保存した。
ヒランジェル(ヒランB)へとヒラン液(ヒランA)を架橋するのに使用される反応混合物へトリチウム標識した水(New England Nuclear, 100 mCi/ml)を混合した。架橋反応を次のように実施した。ヒランA線維をトリチウム標識した水中で約3時間膨潤させた。濃水酸化ナトリウムを添加し、溶液が均質化するまで(約15分間)混合物を激しく撹拌した。ジビニルスルホンを水中で50%の濃度へと希釈し、反応混合物へ激しく撹拌しながら添加した。反応混合物を室温(22℃)でさらに55分間そのままにし、その間、多糖類鎖をジビニルスルホンによって連続したポリマージェル(ヒランジェル)へと架橋した。この反応をトリチウム標識した水中で実施することによって、トリチウムはジビニルスルホニル架橋内で炭素へ共有結合する。pHを12未満に下げるため、滅菌済みの、発熱物質のない塩類溶液の10容積の添加により、反応を終止させた。塩類溶液洗浄はまた、ヒランジェルをその平衡化水和まで膨潤させた。ヒランジェルを塩類溶液で洗浄して、未反応のジビニルスルホン、未反応のトリチウム、および他の反応性産物を除去し、pHを7まで下げた。過剰の塩類溶液をジェルからろ過により分離した後、ジェルを25g針に5回通過させ、固体のジェルから簡単に注入可能な形態へと分解した。この形態において、トリチウム標識したジェルを滅菌済みの、発熱物質のない塩類溶液に対して徹底的に透析し、共有結合していないいずれのトリチウムも除去した。
トリチウム標識したヒランジェル(3.04g)を14C-ヒラン液11.63gへ直接添加し、混合物をグレンミルズ(Glen Mills)ミキサーに48時間置いた。次に、混合物を18g、21g、および25g針に連続して10回通過させ、均質性および注入の簡便性を確実にした。
混合物のジェルおよび液体成分におけるヒラン多糖類の濃度を、自動カルバゾール(carbazole)手法により決定し、その反復するグルクロン酸単量体(3)をアッセイし、(2.07)を乗じて、ヒラン多糖類鎖の残余を計上した。グルクロン酸の決定の前に、ジェルの計量した0.1g試料をきつくキャップしたねじぶた式のチューブの中で0.2mlの1N H2SO4へ添加することによって、ヒランジェルを加水分解し、酸加水分解を100℃で2時間進行させた。この手法によって完全に可溶化した試料を、HAを分析する前に、0.2mlの1N NaOHでカルバゾール手法によって中和した。
シンビスク(登録商標)ならびにそのジェルおよび液体成分の膝関節からのクリアランスを、2.5〜3.5kgの体重のニュージーランド白ウサギにおいて決定した。ウサギをそれぞれ24時間目、3、7、および28日目で屠殺した。基本的に上述のように調製された放射性材料を0.3mlの関節内注入として投与した(0.086ml/kg体重)。この投与レベルは、シンビスク(登録商標)の70kgのヒトへの単回の6ml投与と等価であると期待される。他の動物に投与されるべき対応する量は、同様に動物の体重に直接比例する。
シンビスク(登録商標)のジェル成分(ヒランB)は、より長い半減期の部分である。放射性材料のクリアランスに基づいて、ジェル成分の残留半減期が7.7〜8.8日であると決定した。したがって、30日目までに、ジェルの95%超が排除されるであろう。ジェルの実験的に決定された半減期に基づいた理論上の算出を実施して、単回6ml注入後のヒト関節において存在すると期待されるジェルの量を概算した。ジェル約6mgをヒト対象の膝へ注入したと仮定して、注入21日後で、残留するジェルの量は約0.9mgであろう。
Claims (11)
- ヒランG−F20を含む、対象の膝関節痛を治療するための医薬組成物であって、
6±2mlの単回関節内注入で用いられる、組成物。 - 対象がヒトである、請求項1記載の組成物。
- 量が6mlである、請求項1または2記載の組成物。
- 単回注入が少なくとも4ヶ月間治療上効果的である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記関節痛が、変形性関節症と関連する、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 組成物がさらに、非ステロイド性抗炎症剤、麻酔剤、オピオイド鎮痛薬、副腎皮質ステロイド、抗悪性腫瘍剤、および抗ウィルス剤からなる群より選択される成分を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- ヒランG−F20の4ml以上を含有するシリンジを含む、粘性補充デバイスであって、シリンジが単回関節内注入用である、デバイス。
- 滅菌済みの、請求項7に記載のデバイス。
- シリンジがヒランG−F20の6±2mlを含有する、請求項7または8に記載のデバイス。
- シリンジ中のヒランG−F20の量が6mlである、請求項9に記載のデバイス。
- さらに、非ステロイド性抗炎症剤、麻酔剤、オピオイド鎮痛薬、副腎皮質ステロイド、抗悪性腫瘍剤、抗ウィルス剤、および細胞からなる群より選択される成分を含む、請求項7〜10のいずれかに記載のデバイス。
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