JP5559695B2 - 抗cd40抗体の使用 - Google Patents
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Description
したがって、本発明は以下の項目を提供する:
(項目1)
腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するための方法であって、該患者に抗CD40抗体と組み合わせてシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン(CHOP)を投与することを含み、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、該患者が以前に(i)CHOP、(ii)キメラ型抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ、または(iii)CHOPおよびリツキシマブによる併用療法を投与されている方法。
(項目2)
上記疾患または状態が、(i)CHOP、(ii)キメラ型抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ、または(iii)CHOPおよびリツキシマブの併用療法による治療に難治性である、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記患者が、(i)CHOP、(ii)キメラ型抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ、または(iii)CHOPおよびリツキシマブの併用療法による治療後再発している、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記CHOPおよび上記抗CD40抗体を同時に上記患者に投与する、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記CHOPおよび上記抗CD40抗体を順次上記患者に投与する、項目1に記載の方法。
(項目6)
抗CD40抗体の最初の用量を上記患者に投与する前に、該患者にCHOPの最初のサイクルを投与する、項目5に記載の方法。
(項目7)
抗CD40抗体の最初の用量を上記患者に投与した後に、該患者にCHOPの最初のサイクルを投与する、項目5に記載の方法。
(項目8)
(i)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンのうちの1つまたは複数、(ii)抗CD40抗体ならびに(iii)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物であって、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、医薬組成物。
(項目9)
腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するための医薬品の製造における(i)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンのうちの1つまたは複数ならびに(ii)抗CD40抗体の使用であって、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、該患者が以前に(i)CHOP、(ii)キメラ型抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ、または(iii)CHOPおよびリツキシマブによる併用療法を投与されている、使用。
(項目10)
併用療法によって腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するための少なくとも2種の別々の医薬品の製造における(i)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンのうちの1つまたは複数ならびに(ii)抗CD40抗体の使用であって、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、該患者が以前に(i)CHOP、(ii)キメラ型抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ、または(iii)CHOPおよびリツキシマブによる併用療法を投与されている、使用。
(項目11)
腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するためのキットであって、
(i)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンのうちの1つまたは複数、ならびに
(ii)抗CD40抗体を含み、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、キット。
(項目12)
上記疾患または状態が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、小リンパ球性白血病(SLL)、びまん性小リンパ球性白血病(DSLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、へアリーセル白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、エプスタインバーウイルス(EBV)誘発リンパ腫、多発骨髄腫などの骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、H鎖病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、脾リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫およびAIDS関連リンパ腫からなる群より選択される、項目1〜11のいずれかに記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目13)
上記疾患または状態が非ホジキンリンパ腫である、項目12に記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目14)
上記非ホジキンリンパ腫がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、項目13に記載に記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目15)
上記抗CD40抗体がヒトCD40抗原のドメイン2に結合するモノクローナル抗体である、項目1〜14のいずれかに記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目16)
上記抗CD40抗体が配列番号7または配列番号9で示されたヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体である、項目1〜15のいずれかに記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目17)
上記抗CD40抗体が、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体HCD122、
b)配列番号2で示された配列、配列番号4で示された配列、配列番号5で示された配列、配列番号2および4で示された両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5で示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体、
c)配列番号17で示された配列、配列番号19で示された配列、配列番号20で示された配列、配列番号17および19で示された両方の配列、ならびに配列番号17および配列番号20で示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体、
d)配列番号16で示された配列、配列番号18で示された配列ならびに配列番号16および配列番号18で示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体、
e)配列番号1で示された配列、配列番号3で示された配列ならびに配列番号1および配列番号3で示された両方の配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされたアミノ酸配列を有する抗体、
f)CDR−L1では配列番号10で示したようなアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したようなアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したようなアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(V L )を有する抗体、
g)CDR−H1では配列番号13で示したようなアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したようなアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号15で示したようなアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(V H )を有する抗体、ならびに
h)CDR−L1では配列番号10で示したようなアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したようなアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したようなアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(V L )およびCDR−H1では配列番号13で示したようなアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したようなアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したようなアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(V H )を有する抗体
からなる群より選択される、項目1〜16のいずれかに記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目18)
上記抗CD40抗体が、該抗体をコードする1種または複数の発現ベクターを含有するCHO細胞から得られる、項目1〜17のいずれかに記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目19)
上記抗CD40抗体が、ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体HCD122(CHIR−12.12)である、項目1〜18のいずれかに記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目20)
上記抗CD40抗体が、Fab断片、F(ab’) 2 断片およびFv断片からなる群より選択される抗原結合抗体断片であり、該断片が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、項目1から18のいずれかに記載の方法、組成物、使用またはキット。
(項目21)
腫瘍性ヒトB細胞におけるCHOP細胞毒性に対する抵抗性を防止するか、または低減するための方法であって、1種または複数の腫瘍性ヒトB細胞を抗CD40抗体と接触させるステップを含み、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、方法。
(項目22)
ヒト患者におけるCHOP細胞毒性に対するB細胞抵抗性を防止するか、または低減するための方法であって、該患者に抗CD40抗体を投与するステップを含み、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、方法。
(項目23)
CD40シグナル伝達によって誘導され、CHOP細胞毒性に対するB細胞抵抗性の発達に寄与する、B細胞におけるNF−kB活性化を、上記抗CD40抗体が下方制御する、項目1〜22のいずれかに記載の方法。
(項目24)
CD40シグナル伝達によって誘導され、CHOP細胞毒性に対するB細胞抵抗性の発達に寄与する、B細胞上の1種または複数の細胞表面接着分子の発現を、上記抗CD40抗体が阻害する、項目1〜23のいずれかに記載の方法。
(項目25)
上記抗CD40抗体が、CD40シグナル伝達によって誘導され、CHOP細胞毒性に対するB細胞抵抗性の発達に寄与する、B細胞におけるNF−kB活性化を下方制御することができる抗CD40抗体である、項目1〜24のいずれかに記載の組成物、使用またはキット。
(項目26)
上記抗CD40抗体が、CD40シグナル伝達によって誘導され、CHOP細胞毒性に対するB細胞抵抗性の発達に寄与する、B細胞上の1種または複数の細胞表面接着分子の発現を阻害することができる抗CD40抗体である、項目1〜25のいずれかに記載の組成物、使用またはキット。
B細胞(4×104/ウェル)を、平底96ウェルマイクロプレート内で10%ウシ胎仔血清を補給したIMDM200μl中で培養する。B細胞を、固定化抗(IgM)抗体(イムノビーズ、5μg/ml、BioRad、Richmond、California)を添加することによって刺激する。所望するならば、組換えIL−2 100U/mlを添加する。種々の濃度の試験モノクローナル抗体(mAb)をミクロ培養の開始時に添加し、3日目に18時間パルス後の(3H)−チミジンの取込みを測定することによって増殖を評価する。アンタゴニスト抗CD40抗体は、固定化抗IgMの存在下、または固定化抗IgMおよびIL−2の存在下では、ヒトB細胞増殖を著しく共刺激しない。
抗CD40モノクローナル抗体が、Banchereauら(1991年)Science(1991年)251巻:70頁に記載されたものと類似の培養系においてB細胞増殖を刺激する能力を試験するため、ヒトFcγRIIのHR対立遺伝子形態を発現するマウス3T6トランスフェクト細胞を使用する。B細胞(ウェル当たり2×104個)を、平底マイクロウェル内で形質転換体細胞1×104個(5000Radを照射)の存在下で、10%ウシ胎仔血清および組換えIL−4 100U/mlを補給したIMDM200μl中で培養する。B細胞を添加する前に、3T6細胞を培養プラスティック器に少なくとも5時間付着させる。抗CD40mAbを15ng/mlから2000ng/mlの種々の濃度で添加し、B細胞の増殖を、第7日に、[3H]チミジンによる18時間パルス時のチミジン取込みの測定によって評価する。
アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体(mAb)はまた、前述のB細胞増殖アッセイを使用して、S2C6(SGN−14としても公知で、正常B細胞増殖のCD40刺激のアゴニストであると報告されている、Franciscoら(2000年)Cancer Res. 60巻:3225〜3231頁)などの抗CD40抗体によるB細胞増殖の刺激を阻害する能力によって特徴付けることができる。ヒト扁桃B細胞(ウェル当たり4×104個)をマイクロウェル内で200μl中で、セファロースビーズ(5μg/ml)に結合させた抗IgMおよび抗CD40mAb S2C6(1.25μg/ml)の存在下で培養する。関心のある抗CD40mAbを種々の濃度で添加し、3日後に[3H]−チミジン取込みを評価する。対照として、抗(グルコセレブロシダーゼ)mAb 8E4を同様の濃度で添加することができる。Barneveldら(1983年)Eur. J. Biochem. 134巻、585頁。アンタゴニスト抗CD40抗体は、mAb S2C6による抗IgM誘導性ヒトB細胞増殖の共刺激を、例えば少なくとも75%以上阻害することができる(すなわち、アンタゴニスト抗CD40抗体の存在下でのS2C6刺激性増殖は、アンタゴニスト抗CD40抗体の非存在下で認められる増殖の25%以下である)。対照的に、β−グルコセレブロシダーゼに指向される同等量の非関連mAb 8E4では、有意な阻害は見られない。Barneveldら、前述。このような結果は、抗CD40mAbはヒトB細胞の増殖のための刺激性シグナルを送達しないが、逆に、別のmAbによるCD40の誘発によって生じる刺激性シグナルを阻害することができることを示すだろう。
Zublerら(1985年)J. Immunol.(1985年)134巻:3662頁は、EL4B5として公知のマウス胸腺腫EL−4系統の変異型サブクローンは、インビトロにおいてマウスおよびヒト起源両方のB細胞を強力に刺激して増殖させ、免疫グロブリン分泌形質細胞に分化させることができることを観察した。この活性化は、抗原非依存性であり、MHCに拘束されないことが見出された。ヒトB細胞の最適な刺激のためには、活性化されたヒトT細胞の上清の存在が必要であったが、EL4B5細胞をホルボール−12−ミリステート13−アセテート(PMA)またはIL−1で予め活性化すると、B細胞応答も起こった。Zublerら(1987年)Immunological Reviews 99巻:281頁およびZhangら(1990年)J. Immunol. 144巻:2955頁。この培養系におけるB細胞活性化は効率的で、限界希釈実験によって、大部分のヒトB細胞が活性化されて増殖し、抗体分泌細胞に分化できることが示された。Wenら(1987年)Eur. J. Immunol. 17巻:887頁。
アンタゴニスト抗CD40抗体は、B細胞による抗体産生のアンタゴニストとしての機能を果たすことができる。抗CD40抗体は、この型のアンタゴニスト活性について、T細胞ヘルパーアッセイにおいて活性化T細胞によって接触依存的に刺激されたB細胞による抗体産生を阻害する該抗体の能力を評価することによって、試験することができる。この様式では、96ウェル組織培養プレートを1:500に希釈した抗CD3 mAb CLB−T3/3(CLB、Amsterdam、The Netherlands)の腹水液でコーティングする。指示した通りに、共刺激性mAb、抗CD2mAb CLB−T11.1/1およびCLB−T11.2/1(CLB、Amsterdam、The Netherlands)を、いずれも腹水1:1000で、ならびに抗CD28 mAb CLB−28/1(CLB、Amsterdam、The Netherlands)を添加する。その後、扁桃T細胞(照射、3000Rad、ウェル当たり105個)、扁桃B細胞(ウェル当たり104個)およびrIL−2(20U/ml)を添加する。各細胞培養の最終量は200μlである。8日後、細胞を遠心で沈降させ、無細胞上清を回収する。(希釈した)試料中のヒトIgMおよびIgGの濃度をELISAによって以下に説明したように概算する。
ヒトIgMおよびIgGの濃度は、ELISAによって概算される。96ウェルELISAプレートを0.05M炭酸緩衝液(pH=9.6)中のマウス抗ヒトIgG mAb MH16−01(CLB、Amsterdam、The Netherlands)4μg/mlまたはマウス抗ヒトIgM mAb4102(Tago、Burlingame、CA)1.2μg/mlで4℃で16時間インキュベーションすることによってコーティングする。プレートをPBS−0.05%Tween−20(PBS−Tween)で3回洗浄し、BSAで1時間飽和させる。2回洗浄後、プレートを1時間37℃で、異なる希釈度の試験試料と共にインキュベートする。3回洗浄後、結合したIgを、ペルオキシダーゼ標識マウス抗ヒトIgG mAb MH16−01(CLB)またはマウス抗ヒトIgM mAb MH15−01(CLB)1μg/mlで1時間37℃でインキュベーションすることによって検出する。プレートを4回洗浄し、結合したペルオキシダーゼ活性は、基質としてO−フェニレンジアミンを添加することによって明らかにする。ヒト標準血清(H00、CLB)を用いて、各アッセイのための標準曲線を確立する。
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体HCD122;
b)配列番号2で示された配列、配列番号4で示された配列、配列番号5で示された配列、配列番号2および4で示された両方の配列、ならびに配列番号2および配列番号5で示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体;
c)配列番号17で示された配列、配列番号19で示された配列、配列番号20で示された配列、配列番号17および19で示された両方の配列、ならびに配列番号17および配列番号20で示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体;
d)配列番号16で示された配列、配列番号18で示された配列ならびに配列番号16および配列番号18で示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む抗体;
e)配列番号1で示された配列、配列番号3で示された配列ならびに配列番号1および配列番号3で示された両方の配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされたアミノ酸配列を有する抗体、
f)CDR−L1では配列番号10で示したようなアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したようなアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したようなアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)を有する抗体;
g)CDR−H1では配列番号13で示したようなアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したようなアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したようなアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体;
h)CDR−L1では配列番号10で示したようなアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したようなアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したようなアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)ならびにCDR−H1では配列番号13で示したようなアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したようなアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したようなアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体;
i)ヒトCD40抗原のドメイン2に結合する抗体;
j)モノクローナル抗体HCD122に結合することができるCD40エピトープに結合する抗体;
k)配列番号7または配列番号9で示したヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合する抗体;ならびに
l)競合結合アッセイにおいてモノクローナル抗体HCD122と競合する抗体が含まれる。
以下の実施例で使用した抗CD40抗体は、モノクローナル抗体HCD122(以前はCHIR−12.12として公知であった)である。HCD122の産生、配列決定および特徴付けは既に記載されている。
CHOPとの組み合わせにおけるHCD122(H−CHOP)の抗腫瘍活性
ヒトモノクローナル抗体HCD122およびCHOPはそれぞれ、単独で使用したときRLおよびSU−DHK−4リンパ腫モデルにおいて抗腫瘍効能を示した。RL細胞株(ATCC、CRL−2261)は、NHLの52歳白人男性患者から樹立されたヒトB細胞リンパ腫細胞株である。SU−DHL−4細胞株(DSMZ、ACC495)は、B−NHL(びまん性大細胞型切れ込み核細胞型)の38歳男性の腹膜浸出液から樹立されたヒトB細胞リンパ腫である。これらの細胞株はいずれも、当技術分野で使用される通常のリンパ腫細胞株の多くとは対照的に、エプスタインバーウイルスゲノム陰性であることが報告されている。エプスタインバーウイルス陽性の細胞株の使用は、それらの細胞株で発癌EBVによってシグナル伝達に影響を及ぼすので、実験データを解釈するとき問題を引き起こす可能性がある。RLおよびSU−DHL−4リンパ腫細胞株は、EBV陰性であり、その結果は本当に信頼がおけるものであることがより確かなので、本発明者らによって特に選択された。
HCD122の抗腫瘍活性は、CB17/SCIDマウスにおいて、CHOPと併用して、RL DLBCL異種移植モデルで試験した。RL細胞10×106個は、等量のMatrigel(商標)と共に200μlの容量で動物の胸椎正中部位に皮下移植した。抗体投与は、平均腫瘍体積が150〜200mm3の大きさになったときに開始した(図1では1日目と記す)。HCD122、リツキシマブおよび陰性対照ヒトIgG1抗体それぞれを腹腔内注射によって投与した。全モノクローナル抗体を週1回の計画で投与し、処置期間は4週間であった。CHOP計画は、これらの用量および計画で投与した;プレドニゾン、0.2mg/kg、経口、1〜5日目;シトキサン、40mg/kg、静脈注射、1日目;ドキソルビシン、3.3mg/kg、静脈内注射、1日目;ビンクリスチン、0.5mg/kg、静脈内注射、1日目。群の大きさはn=12であった。腫瘍体積の測定では、長さ次いで幅をデジタルノギスで測定した。一旦腫瘍が視認できるようになったら、測定値は週2回記録した。腫瘍体積および倍加時間は、式、体積=L×W2/2に基づいて計算した。動物の体重を記録し、群当たりの平均として評価した。
これらの実験の結果を、以下の図1ならびに表1および2に示す。
HCD122は、CHOPに対するCD40L誘導性抵抗性を反転させる
H−CHOP組み合わせがインビボにおいて予期せぬ強力な抗腫瘍効能をもたらす機構を解明するために実験を実施した。SU−DHL−4細胞を、(i)陰性対照huIgG1抗体、(ii)HCD122、(iii)huIGG1およびCD40Lまたは(iv)HCD122およびCD40Lの存在下で培養した。SU−DHL−4細胞を30000細胞/ウェルで播種した。抗体は全て、10μg/mlで使用した。組換えヒト可溶性CD40Lは、1μg/mlで、リガンドエンハンサー2μg/mlと共に使用した。細胞は全て、シトキサン1mg/kg、プレドニゾン15μg/ml、ドキソルビシン2.5ng/mlおよびビンクリスチン1pg/mlで処置した。細胞は、3日間培養し、生存細胞の割合はCellTiter−Gloを使用して測定した。これらの実験の結果を図2に示す。これらのデータは、CD40LはSU−DHL−4細胞に対するCHOP細胞毒性の抵抗性を誘導するが、この抵抗性はHCD122を使用することによって克服でき、それによってCHOPに完全な細胞毒性効果を発揮させることを示している。これらのデータは、H−CHOPの予期せぬ強力な抗腫瘍効能を説明する一助となる。
NFkBの活性化に対するHCD122の効果
RLおよびSU−DHL−4細胞を、CD40Lで0、10、30および90分間刺激し、ウェスタンブロットを実施した(図3)。p65のリン酸化は、RLまたはSU−DHL−4細胞がCD40Lで刺激されている数分内に誘導されたことが見出された。このリン酸化は、これらの細胞株で少なくとも90分間持続した。さらに、HCD122の存在下ではCD40で刺激されたRLおよびSU−DHL−4細胞の両方におけるp65リン酸化は、大きく阻害されることが見出された(図3)。これらのデータは、CD40Lによって誘導されたNF−kB活性化はRLおよびSU−DHL−4細胞の両方でHCD122によって完全に遮断されることを示している。細胞におけるNF−kB活性化の下方制御は、CHOP細胞毒性に対して細胞を感作することができる(Chuangら(2002年)Biochemical Pharmacology 63巻:1709〜1716頁、Chengら(2000年)Oncogene 19巻:4936〜4940頁)。したがって、HCD122がNF−kB活性化を下方制御することを示しているこれらのデータは、CHOP細胞毒性に対するCD40L誘導性の抵抗性がなぜHCD122を使用して克服され得るかを説明する一助となる。
細胞表面接着分子に対するHCD122の影響
H−CHOP組み合わせがインビボにおいて予期せぬ強力な抗腫瘍効能をもたらす機構をさらに解明するために、さらに実験を実施した。B細胞が凝集し、それらの微小環境と相互作用する能力は、治療薬の効能に影響を及ぼし得る。したがって、RLおよびSU−DHL−4細胞株における接着分子の発現に対するHCD122の効果を調べた。これらの試験で、HCD122は、RLおよびSU−DHL−4細胞株両方においてCD54、CD86およびCD95のCD40L誘導性の発現を阻害することが見出された。RL細胞株の結果を図4に示す。SU−DHL−4細胞株の結果を図5に示す。
Claims (30)
- 腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するためのキットであって、該治療は、(i)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン(CHOP)と、(ii)アンタゴニスト抗CD40抗体の組み合わせを含む併用療法によるものであり、該抗CD40抗体は、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、かつ該抗CD40抗体は、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体、
b)配列番号2および4で示された両方の配列、または配列番号2および配列番号5で示された両方の配列を含む抗体、
c)配列番号17および19で示された両方の配列、または配列番号17および配列番号20で示された両方の配列を含む抗体、
d)配列番号16および配列番号18で示された両方の配列を含む抗体、
e)配列番号1で示された配列によってコードされたアミノ酸配列と、配列番号3で示された配列によってコードされたアミノ酸配列とを有する抗体、ならびに
f)CDR−L1では配列番号10で示したアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)およびCDR−H1では配列番号13で示したアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体
からなる群より選択され、
ここで、該患者は、CHOPを以前に投与されており、かつ、該疾患または状態が、CHOPによる治療に難治性である、キット。 - 前記CHOPおよび前記抗CD40抗体を同時にまたは順次前記患者に投与することを特徴とする、請求項1に記載のキット。
- 抗CD40抗体の最初の用量を前記患者に投与する前に、該患者にCHOPの最初のサイクルを投与することを特徴とする、請求項2に記載のキット。
- 抗CD40抗体の最初の用量を前記患者に投与した後に、該患者にCHOPの最初のサイクルを投与することを特徴とする、請求項2に記載のキット。
- 腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するための医薬の製造におけるアンタゴニスト抗CD40抗体の使用であって、該治療は、該抗CD40抗体と、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン(CHOP)との併用療法によるものであり、該抗CD40抗体は、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、かつ該抗CD40抗体は、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体、
b)配列番号2および4で示された両方の配列、または配列番号2および配列番号5で示された両方の配列を含む抗体、
c)配列番号17および19で示された両方の配列、または配列番号17および配列番号20で示された両方の配列を含む抗体、
d)配列番号16および配列番号18で示された両方の配列を含む抗体、
e)配列番号1で示された配列によってコードされたアミノ酸配列と、配列番号3で示された配列によってコードされたアミノ酸配列とを有する抗体、ならびに
f)CDR−L1では配列番号10で示したアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)およびCDR−H1では配列番号13で示したアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体
からなる群より選択され、
ここで、該患者は、CHOPを以前に投与されており、かつ、該疾患または状態が、CHOPによる治療に難治性である、使用。 - 併用療法によって腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するための少なくとも2種の別々の医薬品の製造における(i)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンならびに(ii)アンタゴニスト抗CD40抗体の使用であって、該抗CD40抗体は、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、かつ該抗CD40抗体は、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体、
b)配列番号2および4で示された両方の配列、または配列番号2および配列番号5で示された両方の配列を含む抗体、
c)配列番号17および19で示された両方の配列、または配列番号17および配列番号20で示された両方の配列を含む抗体、
d)配列番号16および配列番号18で示された両方の配列を含む抗体、
e)配列番号1で示された配列によってコードされたアミノ酸配列と、配列番号3で示された配列によってコードされたアミノ酸配列とを有する抗体、ならびに
f)CDR−L1では配列番号10で示したアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)およびCDR−H1では配列番号13で示したアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体
からなる群より選択され、
ここで、該患者は、CHOPを以前に投与されており、かつ、該疾患または状態が、CHOPによる治療に難治性である、使用。 - 前記疾患または状態が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、小リンパ球性白血病(SLL)、びまん性小リンパ球性白血病(DSLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、へアリーセル白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、エプスタインバーウイルス(EBV)誘発リンパ腫、多発骨髄腫などの骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、H鎖病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、脾リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫およびAIDS関連リンパ腫からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれかに記載のキット。
- 前記疾患または状態が非ホジキンリンパ腫である、請求項7に記載のキット。
- 前記非ホジキンリンパ腫がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項8に記載のキット。
- 前記疾患または状態が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、小リンパ球性白血病(SLL)、びまん性小リンパ球性白血病(DSLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、へアリーセル白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、エプスタインバーウイルス(EBV)誘発リンパ腫、多発骨髄腫などの骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、H鎖病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、脾リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫およびAIDS関連リンパ腫からなる群より選択される、請求項5または6に記載の使用。
- 前記疾患または状態が非ホジキンリンパ腫である、請求項10に記載の使用。
- 前記非ホジキンリンパ腫がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項11に記載の使用。
- アンタゴニスト抗CD40抗体を含む、腫瘍性ヒトB細胞におけるCHOP細胞毒性に対する抵抗性を防止するか、または低減するための組成物であって、該組成物を、1種または複数の腫瘍性ヒトB細胞と接触させることを特徴とし、該抗CD40抗体が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、かつ該抗CD40抗体は、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体、
b)配列番号2および4で示された両方の配列、または配列番号2および配列番号5で示された両方の配列を含む抗体、
c)配列番号17および19で示された両方の配列、または配列番号17および配列番号20で示された両方の配列を含む抗体、
d)配列番号16および配列番号18で示された両方の配列を含む抗体、
e)配列番号1で示された配列によってコードされたアミノ酸配列と、配列番号3で示された配列によってコードされたアミノ酸配列とを有する抗体、ならびに
f)CDR−L1では配列番号10で示したアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)およびCDR−H1では配列番号13で示したアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体
からなる群より選択される、組成物。 - アンタゴニスト抗CD40抗体を含む、腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態を有するヒト患者におけるCHOP細胞毒性に対するB細胞抵抗性を防止するか、または低減するための組成物であって、該抗CD40抗体は、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、かつ該抗CD40抗体は、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体、
b)配列番号2および4で示された両方の配列、または配列番号2および配列番号5で示された両方の配列を含む抗体、
c)配列番号17および19で示された両方の配列、または配列番号17および配列番号20で示された両方の配列を含む抗体、
d)配列番号16および配列番号18で示された両方の配列を含む抗体、
e)配列番号1で示された配列によってコードされたアミノ酸配列と、配列番号3で示された配列によってコードされたアミノ酸配列とを有する抗体、ならびに
f)CDR−L1では配列番号10で示したアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)およびCDR−H1では配列番号13で示したアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体
からなる群より選択される、組成物。 - 前記抗CD40抗体が、該抗体をコードする1種または複数の発現ベクターを含有するCHO細胞から得られる、請求項1〜4および7〜9のいずれかに記載のキットまたは請求項13もしくは14に記載の組成物。
- 前記抗CD40抗体が、ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体である、請求項1〜4、7〜9および15のいずれかに記載のキットまたは請求項13〜15のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗CD40抗体が、Fab断片、F(ab’)2断片およびFv断片からなる群より選択される抗原結合抗体断片であり、該断片が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、請求項1〜4、7〜9、15および16のいずれかに記載のキットまたは請求項13〜16のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗CD40抗体が、該抗体をコードする1種または複数の発現ベクターを含有するCHO細胞から得られる、請求項5、6および10〜12のいずれかに記載の使用。
- 前記抗CD40抗体が、ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体である、請求項5、6、10〜12および18のいずれかに記載の使用。
- 前記抗CD40抗体が、Fab断片、F(ab’)2断片およびFv断片からなる群より選択される抗原結合抗体断片であり、該断片が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、請求項5、6、10〜12、18および19のいずれかに記載の使用。
- アンタゴニスト抗CD40抗体を含む、併用療法によって腫瘍性B細胞増殖に関連した疾患または状態についてヒト患者を治療するための組成物であって、該組成物は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン(CHOP)と組み合わせて投与されることを特徴とし、該抗CD40抗体は、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さず、かつ該抗CD40抗体は、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体、
b)配列番号2および4で示された両方の配列、または配列番号2および配列番号5で示された両方の配列を含む抗体、
c)配列番号17および19で示された両方の配列、または配列番号17および配列番号20で示された両方の配列を含む抗体、
d)配列番号16および配列番号18で示された両方の配列を含む抗体、
e)配列番号1で示された配列によってコードされたアミノ酸配列と、配列番号3で示された配列によってコードされたアミノ酸配列とを有する抗体、ならびに
f)CDR−L1では配列番号10で示したアミノ酸配列、CDR−L2では配列番号11で示したアミノ酸配列、CDR−L3では配列番号12で示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン(VL)およびCDR−H1では配列番号13で示したアミノ酸配列、CDR−H2では配列番号14で示したアミノ酸配列、CDR−H3では配列番号15で示したアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)を有する抗体
からなる群より選択され、
ここで、該患者は、CHOPを以前に投与されており、かつ、該疾患または状態が、CHOPによる治療に難治性である、組成物。 - 前記CHOPおよび前記抗CD40抗体を同時にまたは順次前記患者に投与することを特徴とする、請求項21に記載の組成物。
- 抗CD40抗体の最初の用量を前記患者に投与する前に、該患者にCHOPの最初のサイクルを投与することを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
- 抗CD40抗体の最初の用量を前記患者に投与した後に、該患者にCHOPの最初のサイクルを投与することを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、小リンパ球性白血病(SLL)、びまん性小リンパ球性白血病(DSLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、へアリーセル白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、エプスタインバーウイルス(EBV)誘発リンパ腫、多発骨髄腫などの骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、H鎖病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、脾リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫およびAIDS関連リンパ腫からなる群より選択される、請求項21〜24のいずれかに記載の組成物。
- 前記疾患または状態が非ホジキンリンパ腫である、請求項25に記載の組成物。
- 前記非ホジキンリンパ腫がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項26に記載の組成物。
- 前記抗CD40抗体が、該抗体をコードする1種または複数の発現ベクターを含有するCHO細胞から得られる、請求項21〜27のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗CD40抗体が、ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体である、請求項21〜28のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗CD40抗体が、Fab断片、F(ab’)2断片およびFv断片からなる群より選択される抗原結合抗体断片であり、該断片が、ヒトB細胞の表面上のCD40抗原に結合したとき有意なアゴニスト活性を有さない、請求項21〜29のいずれかに記載の組成物。
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