JP5556139B2 - 表面プラズモン共鳴センシングシステム及び、表面プラズモン共鳴インライン測定方法 - Google Patents
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3の検出を行うことが可能となる。
質溶出位置はUV吸収のチャ一トで判別することができる。
前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスを通過した流体を前記表面プラズモン測定器のセンサ表面上に連続的に導入する流体導入手段と、
を備え、
前記センサの表面には、前記流体内の特定の物質と特異的に結合可能な物質であるプローブが固定され、
前記プロセスを通過した流体内の特定の物質を前記プローブと結合させることで、前記特定の物質の量をインラインで測定可能としたことを特徴とする。
前記表面プラズモン測定器による前記プローブと結合した前記特定の物質の量の測定と、前記解離手段による前記プローブと結合した前記特定の物質の解離と、を交互に行うことにより、該プローブと結合した特定の物質の量について複数回の測定を連続的に行うようにしてもよい。
前記表面プラズモン測定器の前記センサの表面は、前記流路内に前記流体に臨むように配置され、
前記解離剤の前記流体内へのインジェクト用の注入口は、前記流路内において前記センサの表面と略同一の面内であって、前記流路における前記センサの表面の上流側に設けられているようにしてもよい。
前記センサの表面の少なくとも一部を覆うように形成された金属層と、前記センサの表面の前記金属層が形成されている部分に形成された複数の溝からなる溝構造と、を有するとともに、該溝構造における各溝の側壁面は、該側壁面を覆う前記金属層による対向面を形成し、該金属層による対向面で挟まれる領域において局在型の表面プラズモン共鳴を発生させる局在型表面プラズモン共鳴センサであるようにしてもよい。
シング部で得られた測定値を補正するなどの対策をとらずとも、より簡単な構成及び方法で、夾雑物の影響を低減することが可能となる。
前記表面プラズモン測定器からの前記特定の物質の量に応じた信号に基づき、該信号が予め定められた閾値を越えてから、前記解離手段による前記解離動作が行われるまでの間は、前記バルブを作動させて前記生成物を含む溶液を回収するようにしてもよい。
前記流路の分岐点と前記表面プラズモン測定器との間に流量制御用の開閉バルブを有するようにしてもよい。
前のプロセスは精製クロマトグラフィであり、該精製クロマトグラフィを通過した前記流体の精製抽出状態を前記表面プラズモン測定器によってリアルタイムにモニタリングするようにしてもよい。あるいは、前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスは細胞培養槽であり、前記流体内における、該細胞培養槽において生成した物質を前記表面プラズモン測定器によってリアルタイムにモニタリングするようにしてもよい。
前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスを通過した流体を前記表面プラズモン測定器のセンサ表面上に導入する流体導入工程と、
前記プロセスを通過した流体内の特定の物質を、前記センサの表面に固定された前記特定の物質と特異的に結合可能な物質であるプローブと結合させることで、前記特定の物質の量をインラインで測定する測定工程と、
を有することを特徴とする表面プラズモン共鳴インライン測定方法であってもよい。
前記センサの表面の少なくとも一部を覆うように形成された金属層と、前記センサの表面の前記金属層が形成されている部分に形成された複数の溝からなる溝構造と、を有するとともに、該溝構造における各溝の側壁面は、該側壁面を覆う前記金属層による対向面を形成し、該金属層による対向面で挟まれる領域において局在型の表面プラズモン共鳴を発生させる局在型表面プラズモン共鳴センサであることとしてもよい。
よい。
前記表面プラズモン測定器が、前記流体内の前記特定の物質の量を一定間隔でモニタリングするようにしてもよい。
該精製クロマトグラフィを通過した前記流体の精製抽出状態を前記表面プラズモン測定器によってリアルタイムにモニタリングするようにしてもよい。
図1には、本実施例で使用したセンシングシステム1の概略構成を示す。試料は精製クロマトグラフィ(以下、単にクロマトグラフィともいう)のカラム2から導入する。カラム2はUV吸光度計3に接続されており、カラム2を通過した後の試料がUV吸光度計3に導入され吸光度の測定が行われる。UV吸光度計3を通過した試料はSPR測定器4に導入される。なお、UV吸光度計3とSPR測定器4とを連結させて試料を流通させる管は、本実施例において流体導入手段に相当する。また、カラム2を通過した後の試料がUV吸光度計3に導入される工程は本実施例において流体導入工程に相当する。SPR測定器4においては図示しないSPRセンサによって試料の測定が行われ、測定結果は制御コンピュータ7に送られ記録される。この工程は、本実施例において測定工程に相当する。
示すように、BSAに関しては分画No.10、12に100μg/ml、No.11に
500μg/ml含ませた。AFPはNo.3、7に0.1μg/ml、No.4、6に0.5μg/ml、No.5に3μg/mlと、BSAに比べると100分の1以下の低濃度となるように分画試料に含ませた。このようなAFPとBSAが混在したサンプルを実際にまずUV吸光度計3で測定した。
Pが含まれている分画No.3−7ではノイズに埋もれて、信号変化が観察されなかった。これは、UV吸光度計3の検出限界が約10μg/mlと低感度であるため、濃度が0.1μg/mlのAFPの検出が困難であることによる。さらに、UV吸光度計3の場合はAFP、BSAなどタンパク質の種類による特異性が無いため、例えターゲットが高濃度だとしても、このデータだけではどのピークがターゲットに対応しているか判別できないという問題がある。
ローブ(今回、抗FLAG抗体)13を固定化する。この際、できるだけ物理化学的性質または光学的性質の近いプローブを各同じ量だけ固定化することが、正確な補正を行うために望ましい。AFP11は抗AFP抗体12にのみ結合し、抗FLAG抗体13には結合しないため、センシング部10aにおいては、AFP11の濃度に応じて信号変化が得られる。一方、BSAのような夾雑物14に対しては、センシング部10a及びリファレンス部10bのいずれの測定部分にもバックグラウンドノイズとして共通に信号変化が起こる。そのため、センシング部10aで得られた信号からリファレンス部10bで得られた信号を差し引きすることで、バックグラウンドノイズを除去したSPR信号を得ることができる。
次に、本発明における実施例2について説明する。前述の実施例のように、SPRをクロマトグラフィ等のプロセスにインライン的に接続することにより、従来のUV吸光度計を用いる場合と比べて高感度、高選択的な検出が可能であることが確認された。但し、夾雑物が大量に存在する場合にはバックグラウンドノイズが発生してS/Nが低下してしまうという課題があった。これに対しリファレンス補正を行う場合は、リファレンス部を作製するための高度な固定化技術が必要であり、また、装置のコスト、サイズが大きくなるといった課題がある。
次に、本発明における実施例3について説明する。実施例1及び実施例2では、連続的なセンシングを実現するために、解離剤を使用して間欠的にセンサチップ表面のターゲットをプローブから解離した。このように解離剤はセンサチップ表面の再生を行うのに有効な手段であるが、タンパク質自体の変性を起こさせるおそれがあるため、クロマトグラフィや製薬プロセスに扱うような貴重な試料内への混入はできる限り少ないことが望ましい。
から、解離剤注入口32はセンサチップ31にできる限り近い部分にあることが望ましい。また、センサチップ31と同一面の直上流に解離剤注入口32を設けることで、拡散前の層流状態の解離剤がセンサチップ31のセンシング部に高濃度で到達し、少量の解離剤でも効率的な解離動作が可能となる(単位溶液量あたりの反応効率を上げることが可能で
あり、抗原抗体反応の反応効率上昇にも、この仕組みは応用できる)。
1.36)をインジェクトした。そして、模擬解離剤としてのエタノールのインジェクト
量を減らした場合に、通常のインジェクト方法と本実施例における貫通穴54からのインジェクト方法とにおける信号変化を観察した。
とした。また、通常インジェクトは市販のインジェクタ(レオダイン社製、型式9735)をセンサチップ50の手前に接続して使用した。図13より、通常のインジェクト方法
においては、エタノールの量が微量(20μl以下)になると液の混合、拡散が発生して
濃度が低下しており、本来の信号変化量が得られないことが分かる。
次に、本発明の実施例4について説明する。本実施例においては、前述のようにセンシング部表面の再生のための解離剤はできるだけ混入量を減らす必要がある。また、クロマトグラフィ等と合わせて測定をする場合、SPR測定器で得られた信号を利用してターゲットの含まれた試料を取り出し回収することが望ましい。このため、測定結果に基づいて解離装置及び回収装置へフィードバックするシステムが要求される。
ても良い。このサイクルは何度繰り返しても良い。
次に、本発明の実施例5について説明する。本実施例では、製薬プロセス、培養などの液状態の濃度管理、異物検査などに、本発明に係るセンシングシステムを適用した場合の、プロセスラインの構築例について説明する。製薬プロセス等においては、解離剤の試料への混入がプロセス上問題となる場合がある。このような場合は、解離動作に合わせて下流側のバルブを切り替えて、解離剤が含まれる溶液部分のみ廃液として分離する。図19には、このような場合のプロセスラインの例を示す。
おいても、同様のシステムが構築可能である。この場合、センサチップの表面上には、抗GST抗体、抗His-tag抗体、抗FLAG抗体、抗ビオチン抗体、ストレプトアビジン、
ニュートラアビジン、アビジン、Ni-NTA(nickel-nitrilotriacetic acid) など、発現タンパク質を結合可能なプローブ層の形成が望ましい。
2・・・カラム
3・・・UV吸光度計
4・・・SPR測定器
5・・・試料回収管
6・・・廃棄管
10・・・SPRセンサチップ
11・・・ターゲット(AFP)
12・・・プローブ(抗AFP抗体)
13・・・プローブ(抗FLAG抗体)
14・・・夾雑物(BSA)
20・・・ベース
21・・・ナノ溝構造
22・・・金属膜
30・・・SPR測定器
31・・・センサチップ
32・・・解離剤注入口
33・・・インジェクタ
60・・・センシングシステム
Claims (21)
- 表面プラズモン励起光がセンサに照射されることで、表面プラズモン共鳴を前記センサの表面に発生させることが可能であり、前記励起光の波長または入射角度によって前記センサの表面の外側に存在する物質の量を測定可能であり、プロセスライン内に設けられた表面プラズモン測定器と、
前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスを通過した流体を前記表面プラズモン測定器のセンサ表面上に連続的に導入する流体導入手段と、
を備え、
前記センサの表面には、前記流体内の特定の物質と特異的に結合可能な物質であるプローブが固定され、
前記プロセスを通過した流体内の特定の物質を前記プローブと結合させることで、前記特定の物質の量をインラインで測定可能とし、
前記センサの表面におけるプローブと前記特定の物質との結合を解離させる解離動作を行う解離手段をさらに備え、
前記表面プラズモン測定器による前記プローブと結合した前記特定の物質の量の測定と、前記解離手段による前記プローブと結合した前記特定の物質の解離と、を交互に行うことにより、該プローブと結合した特定の物質の量について複数回の測定を連続的に行い、
前記解離動作は、前記センサの表面におけるプローブと前記特定の物質との結合を解離させる解離剤の前記流体内へのインジェクトであり、
前記流体導入手段は、前記表面プラズモン測定器より前のプロセスを通過した流体を流通させる流路であり、
前記表面プラズモン測定器の前記センサの表面は、前記流路内に前記流体に臨むように配置され、
前記解離剤の前記流体内へのインジェクト用の注入口は、前記流路内において前記センサの表面と略同一の面内であって、前記流路における前記センサの表面の上流側に設けられていることを特徴とする表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記センサの表面において、前記特定の物質と結合するプローブを固定した第1の測定領域と、前記特定の物質と結合するプローブを固定しない第2の測定領域とが設けられ、前記第1の測定領域において測定された測定値から、前記第2の測定領域で測定された測定値を差し引くことで、前記特定の物質の量を測定することを特徴とする請求項1に記載
の表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記表面プラズモン測定器の前記センサは、
前記センサの表面の少なくとも一部を覆うように形成された金属層と、前記センサの表面の前記金属層が形成されている部分に形成された複数の溝からなる溝構造と、を有するとともに、該溝構造における各溝の側壁面は、該側壁面を覆う前記金属層による対向面を形成し、該金属層による対向面で挟まれる領域において局在型の表面プラズモン共鳴を発生させる局在型表面プラズモン共鳴センサであることを特徴とする、請求項1または2に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記表面プラズモン測定器の前記センサは、
前記センサの表面の少なくとも一部を覆うように形成された金属層と、前記センサの表面の前記金属層が形成されている部分に形成された複数の溝からなる溝構造と、を有するとともに、該溝構造における各溝の側壁面は、該側壁面を覆う前記金属層による対向面を形成し、該金属層による対向面で挟まれる領域において局在型の表面プラズモン共鳴を発生させる局在型表面プラズモン共鳴センサであり、
前記注入口は、前記流路において、前記センサの表面における前記溝構造に対して上流側2mm以内の場所に設けられたことを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記注入口は円形断面を有するとともに、その直径は、前記センサの表面において前記プローブが固定された領域の前記流路幅方向の長さ以上であり、前記流路幅以下であることを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。
- 前記解離手段による前記解離動作は、前記表面プラズモン測定器からの前記特定の物質の量に応じた信号に基づき、該信号の大きさが予め定められた閾値を越えてから一定時間後に行われることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。
- 前記流路における前記センサの下流側に設けられ、前記流体を回収するか廃液として廃棄するかを制御するバルブを有し、
前記表面プラズモン測定器からの前記特定の物質の量に応じた信号に基づき、該信号が予め定められた閾値を越えてから、前記解離手段による前記解離動作が行われるまでの間は、前記バルブを作動させて前記流体を回収することを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記流路を流通する前記流体の流量を検出する流量センサをさらに有し、前記表面プラズモン測定器からの前記特定の物質の量に応じた信号と、前記流量センサにより検出された前記流体の流量とに基づいて、前記流体を回収する時期を制御することを特徴とする請求項7に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。
- 前記流体導入手段は、前記プロセスライン上における所定のプロセスを通過した流体を前記プロセスラインから分岐して流通させる流路であり、
前記流路の分岐点と前記表面プラズモン測定器との間に流量制御用の開閉バルブを有することを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記開閉バルブが一定間隔で開閉制御されることで、前記表面プラズモン測定器が、前記流体内の前記特定の物質の量を一定間隔でモニタリングすることを特徴とする請求項9
に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスは精製クロマトグラフィであり、
該精製クロマトグラフィを通過した前記流体の精製抽出状態を前記表面プラズモン測定器によってリアルタイムにモニタリングすることを特徴とする請求項1から10のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。 - 前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスは細胞培養槽であり、前記流体内における、該細胞培養槽において生成した物質を前記表面プラズモン測定器によってリアルタイムにモニタリングすることを特徴とする請求項1から10のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴センシングシステム。
- 表面プラズモン励起光がセンサに照射されることで、表面プラズモン共鳴を前記センサの表面に発生させることが可能であり、前記励起光の波長または入射角度によって前記センサの表面の外側に存在する物質の量を測定可能な表面プラズモン測定器による、表面プラズモン共鳴インライン測定方法であって、
前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスを通過した流体を前記表面プラズモン測定器のセンサ表面上に導入する流体導入工程と、
前記プロセスを通過した流体内の特定の物質を、前記センサの表面に固定された前記特定の物質と特異的に結合可能な物質であるプローブと結合させることで、前記特定の物質の量をインラインで測定する測定工程と、
を有し、
前記センサの表面におけるプローブと前記特定の物質との結合を解離させる解離動作を行う解離工程をさらに有し、
前記解離動作は、前記センサの表面におけるプローブと前記特定の物質との結合を解離させる解離剤の前記流体内へのインジェクトであり、
前記解離剤の前記流体内へのインジェクトは、前記流路内において前記センサの表面と略同一の面内であって、前記流路における前記センサの表面の上流側に設けられた注入口から行われることを特徴とする表面プラズモン共鳴インライン測定方法。 - 前記センサの表面において、前記特定の物質と結合するプローブを固定した場合の測定値から、前記特定の物質と結合するプローブを固定しない場合の測定値を差し引くことで、前記特定の物質の量を測定することを特徴とする請求項13に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。
- 前記表面プラズモン測定器の前記センサは、
前記センサの表面の少なくとも一部を覆うように形成された金属層と、前記センサの表面の前記金属層が形成されている部分に形成された複数の溝からなる溝構造と、を有するとともに、該溝構造における各溝の側壁面は、該側壁面を覆う前記金属層による対向面を形成し、該金属層による対向面で挟まれる領域において局在型の表面プラズモン共鳴を発生させる局在型表面プラズモン共鳴センサであることを特徴とする、請求項13または14に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。 - 前記解離工程における前記解離動作は、前記表面プラズモン測定器により測定された前記特定の物質の量に基づき、該特定物質の量が予め定められた閾値を越えてから一定時間後に行われることを特徴とする請求項13から15のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。
- 前記表面プラズモン測定器により測定された前記特定の物質の量に基づき、該特定の物
質の量が予め定められた閾値を越えてから、前記解離工程による前記解離動作が行われるまでの間は、前記流体を回収することを特徴とする請求項13から16のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。 - 前記表面プラズモン測定器により測定された前記特定の物質の量と、前記流体の流量とに基づいて、前記流体を回収する時期を決定することを特徴とする請求項17に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。
- 前記流体導入工程においては、前記プロセスライン上における所定のプロセスを通過した流体を前記プロセスラインから分岐して前記表面プラズモン測定器のセンサ表面上に導入し、
前記表面プラズモン測定器が、前記流体内の前記特定の物質の量を一定間隔でモニタリングすることを特徴とする請求項13から18のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。 - 前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスは精製クロマトグラフィであり、
該精製クロマトグラフィを通過した前記流体の精製抽出状態を前記表面プラズモン測定器によってリアルタイムにモニタリングすることを特徴とする請求項13から19のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。 - 前記プロセスラインにおける前記表面プラズモン測定器より前のプロセスは細胞培養プロセスであり、前記流体内における、該細胞培養プロセスにおいて生成した物質を前記表面プラズモン測定器によってリアルタイムにモニタリングすることを特徴とする請求項13から19のいずれか一項に記載の表面プラズモン共鳴インライン測定方法。
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