JP5370957B2 - アポトーシス抑制剤 - Google Patents

アポトーシス抑制剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5370957B2
JP5370957B2 JP2008212044A JP2008212044A JP5370957B2 JP 5370957 B2 JP5370957 B2 JP 5370957B2 JP 2008212044 A JP2008212044 A JP 2008212044A JP 2008212044 A JP2008212044 A JP 2008212044A JP 5370957 B2 JP5370957 B2 JP 5370957B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituent
apoptosis
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2008212044A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010047500A (ja
Inventor
剛和 三上
正徳 染井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon University
Original Assignee
Nihon University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon University filed Critical Nihon University
Priority to JP2008212044A priority Critical patent/JP5370957B2/ja
Priority to US13/059,876 priority patent/US8258174B2/en
Priority to PCT/JP2009/003938 priority patent/WO2010021129A1/ja
Publication of JP2010047500A publication Critical patent/JP2010047500A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5370957B2 publication Critical patent/JP5370957B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

本発明は、アポトーシス抑制剤に関する。
アポトーシスは、基本的な生命現象であるが、種々の疾患の原因となること及びその疾患の症状の進行を早めることがある。例えば、神経細胞のアポトーシスは、アルツハイマー症、パーキンソン病、痴呆症、ハンチントン病及び脳虚血等の神経変性疾患の原因となること、エイズなどの疾患において生じる正常細胞（例えば、リンパ球など）の減少がアポトーシスにより生じることが知られている。
また、種々の疾患の治療によりアポトーシスが誘導され、副作用が生じることがある。例えば、放射線、紫外線又は抗がん剤を用いたがん治療において、がん細胞のみならず、正常細胞にもアポトーシスが誘導され、副作用が生じることが知られている。
よって、アポトーシスを抑制すれば、上記のような細胞のアポトーシスによる疾患・副作用を予防・改善できるため、アポトーシスを抑制する物質の開発が行われている。
アポトーシスを抑制するタンパク質として、Bcl-2などが知られており、アポトーシスを誘導する遺伝子として、Bax、Bad、Bakなどが知られている（例えば、非特許文献１〜３参照）。
一方、下記式（１）
（Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基及び水酸基から選ばれる基を示し、Ｒ2は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基及び水酸基から選ばれる基を示す。）
で表されるインドール誘導体が、α２受容体遮断作用、血管拡張作用を有することが知られている（特許文献１）。
また、Ｒ1が、置換基を有していてもよい水酸基を示し、Ｒ2が、置換基を有していてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよい水酸基から選ばれる基を示す式（１）で表されるインドール誘導体が、血小板凝集阻止作用を有することが知られている（特許文献２）。
特許第３９６４４１７号公報 特許第３７９５０９３号公報 Cell 74, 597-608, 1993 Oncogene 13, 665-675, 1996 Genes Dev. 13, 239-252, 1999
本発明の目的は、新規なアポトーシス抑制剤を提供することにある。
本発明者らは、アポトーシスを抑制する化合物について鋭意研究したところ、下記式（１）
（Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基及び水酸基から選ばれる基を示し、Ｒ2は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニル基、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基及び水酸基から選ばれる基を示す。）
で表されるインドール誘導体が、従来知られている薬理作用とは全く相違する薬理作用である、優れたアポトーシス抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（１）で表されるインドール誘導体又はその塩を有効成分とするアポトーシス抑制剤を提供するものである。
式（１）で表されるインドール誘導体又はその塩はアポトーシス抑制作用を有することから、本発明のアポトーシス抑制剤は、アルツハイマー症、パーキンソン病、痴呆症、ハンチントン病及び脳虚血等の神経変性疾患、エイズなどの疾患において生じる正常細胞の減少、心筋梗塞、動脈硬化、癌、血液再灌流障害並びに皮膚血管炎等の細胞のアポトーシスによる種々の疾患、並びに放射線等の紫外線又は抗がん剤を用いたがん治療の副作用等の細胞のアポトーシスによる副作用を予防・改善する医薬又は医薬部外品として有用である。
本発明のアポトーシス抑制剤の有効成分は、式（１）で表されるインドール誘導体である。
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数２〜６のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数２〜６のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル（プロパルギル）基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示される芳香族基としては、炭素数６〜１４の芳香族基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示されるアラルキル基としては、総炭素数７〜２０のアラルキル基が好ましく、例えばベンジル基、フェネチル基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示されるアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の総炭素数７〜１５の芳香族アシル基（アロイル基）が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示されるアリールスルホニル基としては、炭素数６〜１４のアリールスルホニル基が好ましく、例えば、フェニルスルホニル基（ベンゼンスルホニル基）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）基、ナフタレンスルホニル基等の芳香族炭化水素−スルホニル基；フランスルホニル基、チオフェンスルホニル基、ピロールスルホニル基、オキサゾールスルホニル基、イソオキサゾールスルホニル基、チアゾールスルホニル基、イソチアゾールスルホニル基、イミダゾールスルホニル基、ピラゾールスルホニル基、ピリジンスルホニル基、ピリミジンスルホニル基、ピリダジンスルホニル基、ピラジンスルホニル基、キノリンスルホニル基、イソキノリンスルホニル基等の芳香族複素環−スルホニル基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数１〜６のアルキルスルホニル基としては、例えば、メタンスルホニル（メシル）基、エタンスルホニル基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数２〜６のアルケニルオキシ基としては、例えば、ビニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、アリルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示される炭素数２〜６のアルキニルオキシ基としては、例えば、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、プロパルギルオキシ基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示されるアリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等の芳香族炭化水素−オキシ基；フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基等の芳香族複素環−オキシ基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示されるアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ1で示されるアシルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ1-6−脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基が挙げられる。
式（１）中、Ｒ2で示される炭素数１〜２１のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、アポトーシス抑制作用の点で、炭素数１〜９のアルキル基が好ましい。
式（１）中、Ｒ2で示される炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、芳香族基、アラルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数２〜６のアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基及びアシルオキシ基としては、Ｒ1と同様である。
また、本発明において、置換基としては、例えば、上記と同様の芳香族基、上記と同様の炭素数１〜６のアルキル基、上記と同様の炭素数２〜６のアルケニル基、上記と同様の炭素数２〜６のアルキニル基、上記と同様のアシル基、上記と同様のアラルキル基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、上記と同様の炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１以上の置換基が挙げられる。
上記置換基のうち、Ｒ1で示される炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基並びにＲ2で示される炭素数１〜２１のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、芳香族基、アラルキル基及びアルコキシ基に置換してもよい置換基としては、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる1以上の置換基が好ましい。
また、上記置換基のうち、Ｒ1で示される芳香族基、アラルキル基、アシル基及びアリールスルホニル基に置換していてもよい置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる1以上の置換基が好ましい。
また、上記置換基のうち、Ｒ2で示されるアミノ基に置換していてもよい置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、アラルキル基、アシル基等から選ばれる１以上の置換基が好ましい。
また、本発明において、Ｒ1としては、水素原子及び水酸基が好ましく、水素原子がより好ましい、Ｒ2としては、ノニル基及びメトキシ基が好ましく、ノニル基がより好ましい。
すなわち、本発明において、式（１）で表されるインドール誘導体としては、アポトーシス抑制作用の点で、１−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシカルボニルトリプタミン及びN-ノニルトリプタミンが好ましく、Ｎ−ノニルトリプタミンが特に好ましい。
式（１）で表されるインドール誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、ピロ硫酸塩、メタリン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩）等の有機酸塩が挙げられる。また、式（１）で表されるインドール誘導体がフェノール性水酸基又はカルボキシル基を有する場合は、当該塩は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩であってもよい。
本発明の式（１）で表されるインドール誘導体は、例えば、特許文献１及び２記載の方法により得ることができる。
式（１）で表されるインドール誘導体及びその塩は、後記実施例に示すとおり、優れたアポトーシス抑制作用を有する。
従って、当該式（１）で表されるインドール誘導体又はその塩を有効成分とするアポトーシス抑制剤は、アルツハイマー症、パーキンソン病、痴呆症、ハンチントン病及び脳虚血等の神経変性疾患、エイズなどの疾患において生じる正常細胞の減少、心筋梗塞、動脈硬化、癌、血液再灌流障害並びに皮膚血管炎等の細胞のアポトーシスによる種々の疾患、並びに放射線等の紫外線又は抗がん剤を用いたがん治療の副作用等の細胞のアポトーシスによる副作用を予防・改善するための医薬品又は医薬部外品として有用である。
医薬品、医薬部外品として使用する場合、本発明アポトーシス抑制剤は、任意の投与形態で投与することができる。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、糖衣錠、丸剤、細粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、液剤及びエリキシル剤等の経口剤；静脈内注射用、筋肉内注射用、皮下注射用若しくは点滴注射用等の注射剤、塗布剤若しくは貼付剤等の外用剤、坐剤、輸液、経皮、経粘膜、経鼻、吸入及びポーラス等の非経口剤が挙げられる。
また、医薬品又は医薬部外品として使用する場合の製剤は、常法によって製造でき、本発明の式（１）で表されるインドール誘導体又はその塩を単独で使用してもよく、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用してもよい。当該薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料、希釈剤、殺菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、吸収助剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、等張化剤、無痛化剤、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ-ト８０が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。
希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが挙げられる。
また、剤形が経口剤の場合の製造法の好適な具体例としては、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造する方法が挙げられる。剤形が注射剤の場合の製造法の好適な具体例としては、希釈剤を組み合わせて、殺菌剤、防腐剤、安定化剤を加え、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製する方法が挙げられる。
上記製剤中の本発明の式（１）で表されるインドール誘導体又はその塩の含有量は、０．１〜１００質量％とするのが好ましい。
また、本発明のアポトーシス抑制剤を経口剤として使用する場合、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、成人１人当たりの１日の投与量は、式（１）で表されるインドール誘導体又はその塩として、例えば１〜２００ｍｇとすればよく、１日数回に分けての服用が適当である。
また、本発明のアポトーシス抑制剤を非経口剤として使用する場合、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、成人１人当たりの１日の投与量は、式（１）で表されるインドール誘導体又はその塩として、例えば１〜５０ｍｇとすればよい。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
１）インドール誘導体の調製
本試験ではＮ−ノニルトリプタミン（図中にはインドール誘導体Ａで示した。）及び１−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシカルボニルトリプタミン（図中にはインドール誘導体Ｂで示した。）を用いた。
合成方法は特許文献１および２に記載の方法に従った。
合成した化合物はDimethyl sulfoxide に10-2Mで溶解したものを Stock Solutionとし、これを最終濃度が10-6M〜10-11Mになるように細胞培養液に添加した。また、インドール誘導体非添加の培養系にはDimethyl sulfoxideのみを添加した（図中にはコントロールとして示した）。
２）細胞および培養
本試験ではラット骨肉腫由来の培養細胞株であるROS17/2.8を用いた。細胞は10%FBS（JRH）、100U/ml Penicillin (GIBCO)、100μg/ml streptomycin (GIBCO)を含むα−MEM（Wako）で培養した。細胞培養は通法に従い、37℃、5% CO2の条件下で行った。コンフルエント状態になるまでの培地の交換は2日ごとに行った。
３）細胞数の測定
細胞を96-ウェルプレートに各ウェル1200個の細胞密度になるように播種し、コンフルエントになるまで前述の条件で前培養した（培地量は100μl/ウェル）。その後、培地にインドール誘導体を添加（濃度は図中に記載）、あるいは非添加の条件で1日〜5日間培養した。
コンフルエント後の培養では、アポトーシスを誘導するため、培地の交換は行わなかった。
培養後、各ウェルに水溶性テトラゾリウム塩*（同仁化学：Cell Counting Kit-8）を10μlづつ添加し、37℃、5% CO2の条件下で1時間呈色反応を行った。その後、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度を測定した。
*（水溶性テトラゾリウム塩は細胞中の脱水素酵素によって還元され、460nm付近に極大吸収をもつ水溶性ホルマザンを生じる。このため、細胞内脱水素酵素活性に応じて生産されるホルマザン色素の量は生細胞数に比例する。）
４）細胞の観察
細胞はOlympus社の光学顕微鏡 (AX80) を用いて観察し、撮影はOlympus社のデジタルカメラ（CAMDIA C-4040 ZOOM）を用いて行った。
５）リアルタイムRT−PCRによるmRNA発現量の測定
RNA抽出
6ウェルプレートでコンフルエントになるまで培養した細胞について、培地にインドール誘導体を添加（濃度は図中に記載）、あるいは非添加の条件でさらに48時間培養した。
培養後、培地を除去し、トライゾール(Invitrogen)を1 ml 加え、撹拌し、溶液を1.5mlチューブに移した。クロロホルムを200μl加えて30 秒間激しく撹拌し、15000 rpm で15 分間遠心した。上清400 μl を新しいチューブに移し、イソプロパノール400 μlを加えて振とうした後、5 分間室温で放置した。 15000 rpm ×15 min で遠心した後、上清を捨て、沈殿物を70 %エタノール1 mlで洗浄した。エタノール除去後、残留物（total RNA）に50μlの滅菌処理蒸留水を加え、溶解した。
cDNA合成
2μg total RNAに200ng random primer、2.5mM each dNTP mixを加え、滅菌処理蒸留水で総量12 μlに調整した。60 ℃で10 分間加温後、氷冷した。5×First strand buffer (Invitrogen) 4μl、0.1 M DTT 2 μl、RNaseOUT (Invitrogen) 1μlを加えて攪拌後、室温で2分置いた。Reverse transcriptase (Invitrogen) 1 μl を加えて25 ℃で10 分間、42℃50分間、70℃15分間インキュベートした。
リアルタイム‐RT-PCR
合成したcDNAを鋳型に下記試薬を調整した。
cDNA 0.1μl
Forward primer (10μM) 0.5μl
Reverse primer (10μM) 0.5μl
SYBER Premix EX Taq (TaKaRa) 12.5μl
H2O 10.5μl
Total 25μl
2ステップPCRはSmart Cycler II System (TaKaRa)を使用して，95℃ 3秒間，60℃ 20秒間のサイクルで行った。内部標準遺伝子としてGAPDHの発現値を用いてターゲット 遺伝子の相対的な発現量を算出した。リアルタイムRT-PCRに用いたプライマー配列を以下に示す。
Bcl-2 Fw 5'- TGTCCAGTCAGCTGCA-3'（配列番号１）
Bcl-2 Rv 5'- TGACCCCACCGAACTCA-3'（配列番号２）

Bax Fw 5'- GGGTGGCAGCTGACATGTTT-3'（配列番号３）
Bax Rw 5'- CGCTCACGGAGGAAGTCCAG-3'（配列番号４）
Bad Fw 5'- CTCGCTGGCTCCTGCACACG-3'（配列番号５）
Bad Rv 5'- GCGTCTTCCTGCTCACTCGG-3'（配列番号６）
Bak Fw 5'- GCTTCAGCCCACCGCTGGGA-3'（配列番号７）
Bak Rw 5'- CACGCTGGTAGACATACAGG-3'（配列番号８）
GAPDH Fw 5'- GTGAAGGTCGGTGTGAACGG-3'（配列番号９）
GAPDH Rv 5'- GAGTCATACTGGAACATGTAG-3（配列番号１０）
データ分析
本試験では、3回の実験結果から標準偏差を算出した。また、各コントロール実験とのデータの比較ではStudent's t-testによる有意差検定を行い、 p 値が0.05未満の場合に有意差を認め、図中に＊で示した。p 値が0.05以上の場合には図中に＃で示した。
６）結果
アポトーシスに対するインドール誘導体の影響の結果を図１及び２に示す。
それぞれのインドール誘導体を10-7M、および10-9Mの濃度で添加したウェルで培養した細胞は、非添加で培養した細胞と比較して、培養4日目〜5日目において、顕著に生細胞数の減少が抑制された。これは、インドール誘導体の作用により、飢餓状態によるアポトーシスの誘導が抑制されたことを示している。
アポトーシス抑制遺伝子およびアポトーシス誘導遺伝子の発現量に対するインドール誘導体の影響を図３〜６に示す。インドール誘導体を10-7Mの濃度で添加したウェルで培養した細胞では、非添加で培養した細胞と比較して、アポトーシス抑制遺伝子であるBcl-2のmRNAの発現量が増加し、アポトーシス誘導遺伝子であるBax、BakおよびBadのmRNAの発現量が減少した。
これらの結果は、インドール誘導体がアポトーシスの抑制に効果的であることを示している。さらに、このインドール誘導体のアポトーシス抑制効果はBcl-2のmRNAの発現を誘発し、Bax,BakおよびBadのmRNAの発現量を抑制することによると考えられる。
すなわち、インドール誘導体は、アポト-シス抑制剤として有用であり、アルツハイマー症、パーキンソン病、痴呆症、ハンチントン病及び脳虚血等の神経変性疾患、エイズなどの疾患において生じる正常細胞の減少、筋梗塞、動脈硬化、癌、血液再灌流障害並びに皮膚血管炎等の細胞のアポトーシスによる種々の疾患、並びに放射線等の紫外線又は抗がん剤を用いたがん治療の副作用等の細胞のアポトーシスによる副作用に対して有用である。
アポトーシスに対するインドール誘導体Ａの影響を示す図である。 アポトーシスに対するインドール誘導体Ｂの影響を示す図である。 アポトーシス抑制遺伝子の発現量に対するインドール誘導体の影響を示す図である。 アポトーシス誘導遺伝子の発現量に対するインドール誘導体の影響を示す図である。 アポトーシス誘導遺伝子の発現量に対するインドール誘導体の影響を示す図である。 アポトーシス誘導遺伝子の発現量に対するインドール誘導体の影響を示す図である。

Claims (3)

  1. 下記式（１）
    （Ｒ1は、水素原子又は水酸基を示し、Ｒ2は、炭素数１〜９のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。）
    で表されるインドール誘導体又はその塩を有効成分とするアポトーシス抑制剤。
  2. 式（１）中のＲ 1 が水素原子あり、Ｒ 2 がオクチル基である、請求項１記載のアポトーシス抑制剤。
  3. 式（１）で表されるインドール誘導体が、１−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシカルボニルトリプタミンである請求項１記載のアポトーシス抑制剤。
JP2008212044A 2008-08-20 2008-08-20 アポトーシス抑制剤 Active JP5370957B2 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008212044A JP5370957B2 (ja) 2008-08-20 2008-08-20 アポトーシス抑制剤
US13/059,876 US8258174B2 (en) 2008-08-20 2009-08-19 Method of inhibiting apoptosis
PCT/JP2009/003938 WO2010021129A1 (ja) 2008-08-20 2009-08-19 アポトーシス抑制剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008212044A JP5370957B2 (ja) 2008-08-20 2008-08-20 アポトーシス抑制剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010047500A JP2010047500A (ja) 2010-03-04
JP5370957B2 true JP5370957B2 (ja) 2013-12-18

Family

ID=41707020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008212044A Active JP5370957B2 (ja) 2008-08-20 2008-08-20 アポトーシス抑制剤

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8258174B2 (ja)
JP (1) JP5370957B2 (ja)
WO (1) WO2010021129A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012035406A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 Council Of Scientific & Industrial Research Tryptamine derivatives, their preparation and their use in gastropathy

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3795093B2 (ja) 1994-11-25 2006-07-12 キッセイ薬品工業株式会社 １−ヒドロキシインドール誘導体
US20030008832A1 (en) * 1998-11-25 2003-01-09 Rifat Pamukcu Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU7031500A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
RU2217196C2 (ru) 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
KR20040111445A (ko) 2002-03-28 2004-12-31 에자이 가부시키가이샤 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌
JP4520851B2 (ja) * 2002-07-19 2010-08-11 明治乳業株式会社 インドール誘導体及びこれを含有する医薬
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
ATE399763T1 (de) * 2003-05-30 2008-07-15 Prozymex As Proteasehemmer
EP1694329A4 (en) * 2003-11-26 2009-06-03 Aton Pharma Inc DIAMOND AND IMINODIACETIC ACID HYDROXAMINIC DERIVATIVES
GB0405055D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
EP1758655A2 (en) * 2004-06-11 2007-03-07 Altana Pharma AG Tetrahydropyridothiophenes for treating hyperproliferative disorders
JP3964417B2 (ja) 2004-09-27 2007-08-22 国立大学法人金沢大学 インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤
JP2008533039A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバーのクロメン−４−オン阻害剤およびその使用
EP1896395B1 (en) * 2005-06-24 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010047500A (ja) 2010-03-04
WO2010021129A1 (ja) 2010-02-25
US20110306648A1 (en) 2011-12-15
US8258174B2 (en) 2012-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5767307B2 (ja) 虚血および虚血・再灌流障害を治療するための組成物および方法
AU2013240340B2 (en) PFKFB3 inhibitor and methods of use as an anti-cancer therapeutic
TWI352084B (en) Gsk-3 inhibitors
JP2024037891A (ja) 黒色腫の治療のための組合せ医薬
JP2019521988A (ja) 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤
JP7019585B2 (ja) 核酸プロドラッグ
WO2006035617A1 (ja) インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤
WO2015117551A1 (zh) 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
JP5777011B2 (ja) コルホルシンダロパートを含む骨疾患の予防または治療用組成物
JP5370957B2 (ja) アポトーシス抑制剤
JP5781077B2 (ja) ダウン症を治療するための方法および薬学的組成物
CN112638382A (zh) 作为epac抑制剂的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物及其药物用途
WO2008075735A1 (ja) 脱毛症の予防又は治療剤
US11891374B2 (en) Derivatized benzimidazole compounds, their salts, their complexes, their pharmaceutical compositions and methods for using them for antigeriatric actions
US20160137685A1 (en) Nucleoside phosphoramidates and phosphoramidites
JP4623604B2 (ja) 新規なオキシインドール誘導体
US10058618B2 (en) PAK1-blocking 1,2,3-triazolyl esters
US20200397901A1 (en) Photoresponsive smoothened ligand
JP3981739B2 (ja) 抗癌剤、癌細胞の増殖を抑制する方法
TW201141851A (en) Pyrimidinyl indole compounds
CN116761598A (zh) Fabp4调节化合物的抗病毒用途
EP3124024A1 (en) Medicinal composition inhibiting neovascularization proliferation factor
WO2008031358A1 (fr) 1,2-dihydroxy-3-methyl-9,10-anthraquinone utile dans la fabrication de médicaments pour traiter les cancers
BR112015016433B1 (pt) Uso de um composto de formula (i) para tratar um disturbio associado com a tensão do dobramento incorreto da proteína
JP2006036671A (ja) 抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110705

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130521

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130711

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130903

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130910

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5370957

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250