JP5370957B2 - アポトーシス抑制剤 - Google Patents
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Description
また、種々の疾患の治療によりアポトーシスが誘導され、副作用が生じることがある。例えば、放射線、紫外線又は抗がん剤を用いたがん治療において、がん細胞のみならず、正常細胞にもアポトーシスが誘導され、副作用が生じることが知られている。
アポトーシスを抑制するタンパク質として、Bcl-2などが知られており、アポトーシスを誘導する遺伝子として、Bax、Bad、Bakなどが知られている(例えば、非特許文献1〜3参照)。
で表されるインドール誘導体が、α2受容体遮断作用、血管拡張作用を有することが知られている(特許文献1)。
で表されるインドール誘導体が、従来知られている薬理作用とは全く相違する薬理作用である、優れたアポトーシス抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
式(1)中、R1で示される炭素数1〜6のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
従って、当該式(1)で表されるインドール誘導体又はその塩を有効成分とするアポトーシス抑制剤は、アルツハイマー症、パーキンソン病、痴呆症、ハンチントン病及び脳虚血等の神経変性疾患、エイズなどの疾患において生じる正常細胞の減少、心筋梗塞、動脈硬化、癌、血液再灌流障害並びに皮膚血管炎等の細胞のアポトーシスによる種々の疾患、並びに放射線等の紫外線又は抗がん剤を用いたがん治療の副作用等の細胞のアポトーシスによる副作用を予防・改善するための医薬品又は医薬部外品として有用である。
滑沢剤としては、例えば、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。
また、本発明のアポトーシス抑制剤を経口剤として使用する場合、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、成人1人当たりの1日の投与量は、式(1)で表されるインドール誘導体又はその塩として、例えば1〜200mgとすればよく、1日数回に分けての服用が適当である。
また、本発明のアポトーシス抑制剤を非経口剤として使用する場合、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、成人1人当たりの1日の投与量は、式(1)で表されるインドール誘導体又はその塩として、例えば1〜50mgとすればよい。
本試験ではN−ノニルトリプタミン(図中にはインドール誘導体Aで示した。)及び1−ヒドロキシ−N−メトキシカルボニルトリプタミン(図中にはインドール誘導体Bで示した。)を用いた。
合成方法は特許文献1および2に記載の方法に従った。
合成した化合物はDimethyl sulfoxide に10-2Mで溶解したものを Stock Solutionとし、これを最終濃度が10-6M〜10-11Mになるように細胞培養液に添加した。また、インドール誘導体非添加の培養系にはDimethyl sulfoxideのみを添加した(図中にはコントロールとして示した)。
本試験ではラット骨肉腫由来の培養細胞株であるROS17/2.8を用いた。細胞は10%FBS(JRH)、100U/ml Penicillin (GIBCO)、100μg/ml streptomycin (GIBCO)を含むα−MEM(Wako)で培養した。細胞培養は通法に従い、37℃、5% CO2の条件下で行った。コンフルエント状態になるまでの培地の交換は2日ごとに行った。
細胞を96-ウェルプレートに各ウェル1200個の細胞密度になるように播種し、コンフルエントになるまで前述の条件で前培養した(培地量は100μl/ウェル)。その後、培地にインドール誘導体を添加(濃度は図中に記載)、あるいは非添加の条件で1日〜5日間培養した。
コンフルエント後の培養では、アポトーシスを誘導するため、培地の交換は行わなかった。
培養後、各ウェルに水溶性テトラゾリウム塩*(同仁化学:Cell Counting Kit-8)を10μlづつ添加し、37℃、5% CO2の条件下で1時間呈色反応を行った。その後、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度を測定した。
*(水溶性テトラゾリウム塩は細胞中の脱水素酵素によって還元され、460nm付近に極大吸収をもつ水溶性ホルマザンを生じる。このため、細胞内脱水素酵素活性に応じて生産されるホルマザン色素の量は生細胞数に比例する。)
細胞はOlympus社の光学顕微鏡 (AX80) を用いて観察し、撮影はOlympus社のデジタルカメラ(CAMDIA C-4040 ZOOM)を用いて行った。
RNA抽出
6ウェルプレートでコンフルエントになるまで培養した細胞について、培地にインドール誘導体を添加(濃度は図中に記載)、あるいは非添加の条件でさらに48時間培養した。
培養後、培地を除去し、トライゾール(Invitrogen)を1 ml 加え、撹拌し、溶液を1.5mlチューブに移した。クロロホルムを200μl加えて30 秒間激しく撹拌し、15000 rpm で15 分間遠心した。上清400 μl を新しいチューブに移し、イソプロパノール400 μlを加えて振とうした後、5 分間室温で放置した。 15000 rpm ×15 min で遠心した後、上清を捨て、沈殿物を70 %エタノール1 mlで洗浄した。エタノール除去後、残留物(total RNA)に50μlの滅菌処理蒸留水を加え、溶解した。
2μg total RNAに200ng random primer、2.5mM each dNTP mixを加え、滅菌処理蒸留水で総量12 μlに調整した。60 ℃で10 分間加温後、氷冷した。5×First strand buffer (Invitrogen) 4μl、0.1 M DTT 2 μl、RNaseOUT (Invitrogen) 1μlを加えて攪拌後、室温で2分置いた。Reverse transcriptase (Invitrogen) 1 μl を加えて25 ℃で10 分間、42℃50分間、70℃15分間インキュベートした。
合成したcDNAを鋳型に下記試薬を調整した。
cDNA 0.1μl
Forward primer (10μM) 0.5μl
Reverse primer (10μM) 0.5μl
SYBER Premix EX Taq (TaKaRa) 12.5μl
H2O 10.5μl
Total 25μl
Bcl-2 Rv 5'- TGACCCCACCGAACTCA-3'(配列番号2)
Bax Fw 5'- GGGTGGCAGCTGACATGTTT-3'(配列番号3)
Bax Rw 5'- CGCTCACGGAGGAAGTCCAG-3'(配列番号4)
Bad Rv 5'- GCGTCTTCCTGCTCACTCGG-3'(配列番号6)
Bak Rw 5'- CACGCTGGTAGACATACAGG-3'(配列番号8)
GAPDH Rv 5'- GAGTCATACTGGAACATGTAG-3(配列番号10)
本試験では、3回の実験結果から標準偏差を算出した。また、各コントロール実験とのデータの比較ではStudent's t-testによる有意差検定を行い、 p 値が0.05未満の場合に有意差を認め、図中に*で示した。p 値が0.05以上の場合には図中に#で示した。
アポトーシスに対するインドール誘導体の影響の結果を図1及び2に示す。
それぞれのインドール誘導体を10-7M、および10-9Mの濃度で添加したウェルで培養した細胞は、非添加で培養した細胞と比較して、培養4日目〜5日目において、顕著に生細胞数の減少が抑制された。これは、インドール誘導体の作用により、飢餓状態によるアポトーシスの誘導が抑制されたことを示している。
アポトーシス抑制遺伝子およびアポトーシス誘導遺伝子の発現量に対するインドール誘導体の影響を図3〜6に示す。インドール誘導体を10-7Mの濃度で添加したウェルで培養した細胞では、非添加で培養した細胞と比較して、アポトーシス抑制遺伝子であるBcl-2のmRNAの発現量が増加し、アポトーシス誘導遺伝子であるBax、BakおよびBadのmRNAの発現量が減少した。
これらの結果は、インドール誘導体がアポトーシスの抑制に効果的であることを示している。さらに、このインドール誘導体のアポトーシス抑制効果はBcl-2のmRNAの発現を誘発し、Bax,BakおよびBadのmRNAの発現量を抑制することによると考えられる。
すなわち、インドール誘導体は、アポト-シス抑制剤として有用であり、アルツハイマー症、パーキンソン病、痴呆症、ハンチントン病及び脳虚血等の神経変性疾患、エイズなどの疾患において生じる正常細胞の減少、筋梗塞、動脈硬化、癌、血液再灌流障害並びに皮膚血管炎等の細胞のアポトーシスによる種々の疾患、並びに放射線等の紫外線又は抗がん剤を用いたがん治療の副作用等の細胞のアポトーシスによる副作用に対して有用である。
Claims (3)
- 下記式(1)
で表されるインドール誘導体又はその塩を有効成分とするアポトーシス抑制剤。 - 式(1)中のR 1 が水素原子あり、R 2 がオクチル基である、請求項1記載のアポトーシス抑制剤。
- 式(1)で表されるインドール誘導体が、1−ヒドロキシ−N−メトキシカルボニルトリプタミンである請求項1記載のアポトーシス抑制剤。
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