JP4945450B2 - C−アリールグルコシドsglt2インヒビターおよびその製造方法 - Google Patents
C−アリールグルコシドsglt2インヒビターおよびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4945450B2 JP4945450B2 JP2007533695A JP2007533695A JP4945450B2 JP 4945450 B2 JP4945450 B2 JP 4945450B2 JP 2007533695 A JP2007533695 A JP 2007533695A JP 2007533695 A JP2007533695 A JP 2007533695A JP 4945450 B2 JP4945450 B2 JP 4945450B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- compound
- formula
- inhibitors
- receptor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCc1ccc(CC(C)=C(C=C*(C([C@]([C@@]2OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@](COC(C)=O)[C@]2OC(C)=O)=C)Cl)cc1 Chemical compound CCc1ccc(CC(C)=C(C=C*(C([C@]([C@@]2OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@](COC(C)=O)[C@]2OC(C)=O)=C)Cl)cc1 0.000 description 2
- WAAWSAQTDFQCAI-BHFRNUBISA-N CCOc1ccc(C/C(/C)=C(/C=C\C([C@@H]([C@@H]([C@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]2O)=C)\Cl)cc1 Chemical compound CCOc1ccc(C/C(/C)=C(/C=C\C([C@@H]([C@@H]([C@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]2O)=C)\Cl)cc1 WAAWSAQTDFQCAI-BHFRNUBISA-N 0.000 description 1
- DVZMGUFHTXWXQK-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)ccc1C(c1cc(Br)ccc1Cl)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1C(c1cc(Br)ccc1Cl)=O DVZMGUFHTXWXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOECEJDDYZQJEZ-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(Cc2cc(Br)ccc2Cl)cc1 Chemical compound CCc1ccc(Cc2cc(Br)ccc2Cl)cc1 ZOECEJDDYZQJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
Description
血漿グルコースは、通常は腎臓の糸球体内で濾過され、近位尿細管で能動的に再吸収される。腎臓におけるグルコース再取り込みの90%が、腎皮質近位尿細管の早期S1セグメントの上皮細胞で起こる。腎近位尿細管の早期S1セグメントで優勢に発現する、14の膜貫通セグメントを含む672個のアミノ酸タンパク質であるSGLT2が、この再吸収に関与する主要なトランスポーターである可能性が高い。基質特異性、ナトリウム依存性およびSGLT2の局在化は、ヒト皮質腎近位尿細管において既に特徴付けられた高容量、低親和性、ナトリウム依存性グルコーストランスポーターの特性と一致する。さらに、事実上、ラット腎臓皮質からmRNAにコードされたすべてのNa依存性グルコース輸送活性は、ラットSGLT2に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害されるので、ハイブリッド枯渇実験は、SGLT2を近位尿細管のS1セグメントにおける優勢なNa+/グルコースコトランスポーターとして結びつける。ヒトにおいて、SGLT2の突然変異は、腎性糖尿の家族型に関係があり、腎臓グルコース再吸収におけるSGLT2の主な役割のさらなる証拠を提供する。このような患者において、腎臓形態学および腎臓機能は、その他の点では正常である。SGLT2の阻害が、糖尿病患者におけるグルコース排出の増進を介して、血漿グルコースレベルを低下させることが予測される。
SGLT活性の特異的インヒビターであるフロリジンの投与は、幾つかの糖尿病げっ歯類モデルにおいて、グルコース排出を促進すること、空腹時および食後血漿グルコースを低下すること、および低血糖副作用を伴うことなくグルコース利用を促進することによって、インビボ概念の証拠を提供した。血漿イオンバランス、腎機能または腎臓形態学における副作用がないことは、2週間のフロリジン処置の結果として観察されている。さらに、糖尿が存在するにもかかわらず正常な動物にフロリジンを投与する場合に、低血糖あるいはその他の副作用がないことが、観察されている。肥満NIDDMラットモデルにおける空腹時および食後血漿グルコースを改善するため、インスリン分泌および利用を改善するため、および低血糖または腎臓副作用を起こすことなく腎症および神経障害を弱めるための6ヶ月間の腎臓SGLTのインヒビターの投与(田辺製薬)が報告された。
したがって、SGLT2トランスポーターに対して選択的である化合物の発見が、糖尿病などの血漿グルコースレベルのコントロールに関連する疾患または障害の治療または予防のための有用性を実証する。
本発明は、構造式:
I
で示されるC−アリールグルコシド化合物を提供する。
式(I)の化合物は、その医薬的に許容しうる塩、複合体、立体異性体およびエステルを包含する。
式(I)の化合物は、SGLT2の選択的インヒビターとしての活性を有し、したがって、血漿グルコースレベルのコントロールに関連する疾患または障害の予防または治療のための有用性を提供する。このような疾患または障害の例として、糖尿病ならびに糖尿病の微小および大血管合併症が挙げられる。
さらに、本発明は、治療を必要とするヒト患者に、治療有効量の式(I)の化合物を投与することを特徴とする、本明細書に記載する疾患および障害を治療するか、またはその進行または発症を遅延化する方法を提供する。
さらに、治療を必要とするヒト患者に、治療有効量の式(I)の化合物および別のタイプの抗糖尿病薬および/または抗高脂血症薬などの別のタイプの治療薬を投与することを特徴とする、上述および後述する疾患の治療方法を提供する。
以下の表は、実用性および実用化に関連する幾つかの特徴を考慮した類似構造化合物に対する本発明化合物(化合物1、カラム4)のマトリックス比較を含む。
化合物1(本発明化合物)および3−5の構造を以下に示す。
化合物4
化合物3
化合物1(式(I)の化合物)
I.実験Aのための手順:ストレプトゾシン処置糖尿病ラットにおける血中グルコース効果の決定
上記マトリックスにおいて分析した化合物の血漿グルコースにおける影響力を合理的に予測するために以下の分析を利用した。
新鮮な冷(4℃)0.01 Mクエン酸緩衝液で調製した65 mg/kgのストレプトゾシン(Sigma)の単回腹腔内注射によって体重 250−275 gの雄性スプラーグドーリーラット(Charles River)を糖尿病にした。4日後、空腹状態の動物から採血した。尾端から全血を採取し、グルコメーター・エリート(Bayer)を用いるグルコース酸化法によってグルコースを分析した。平均血中グルコースレベルは、450−550 mg/dlであった。
実験当日に、5% m−ピロール、20 % PEG 400および20 mM 二リン酸ナトリウムを含むビヒクルに化合物を溶解した。ラットを秤量し、無作為に各グループ6匹のラットからなる4つのグループに分け、ビヒクルまたは0.1 mg/kgの化合物を経口投与した。胃管栄養の総量は、1 ml/体重kgであった。投与後、実験期間中ケージから食餌を除去し、ラットには水を自由摂取させた。薬物投与後0、30、60、120、180、240および300分の時点で尾端から血液サンプルを得た。グルコメーター・エリート(Bayer)を用いるグルコース酸化法によって血中グルコースを分析した。
マイクロソフト・エクセルを用いて、各辞典における平均グルコース値およびビヒクルに対する変化パーセントの計算を行った。マイクロソフト・エクセルまたは統計プログラムStatViewを用いて、統計的分析(薬物処置グループ対ビヒクルコントロールを比較するT検定またはフィッシャー検定後のANOVA)を行った。0.05未満のp値を統計的に有意であるとみなした。
通例用いられる賦形剤および典型的抗酸化剤の存在下での化合物3の化学的安定性を評価するために以下の手順を用いた。
乳鉢と乳棒を用いて薬物物質を各抗酸化剤とともに磨砕し、次いで、乾燥状態において以下の表に記載した他の賦形剤と混合した。この実験では抗酸化剤としてメタ重亜硫酸ナトリウムおよびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を用いた。BHAは、0.01% w/wと0.5% w/wの2種類の濃度で用い、メタ重亜硫酸ナトリウムは0.01% w/wで用いた。40℃/73% RHおよびHIL/uvで貯蔵したサンプルに対し、酸素ガスをバイアルにパージし、ふたをきつく閉めた。2番目の表に記載した異なる促進老化条件下に薬物−賦形剤混合物(A−D)を1−3週間置いた後、HPLC分析を行った。いずれの目に見える酸化不安定性の結果も示さなかった化合物(化合物1、4および5)は、通例固体投与剤形において用いられる賦形剤の存在下で化学的に安定であることがわかった。
ヒトにおいて発ガン性でありうる潜在性治療薬の早期同定が非常に望まれている。インビトロ染色体異常誘発能実験は、化合物1の潜在的発ガン性の早期表示を提供する。以下の手順を用いて、治療上関心のある化合物の染色体異常誘発活性を予測した。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において構造的染色体損傷を誘発する対象の化合物の潜在能力を決定するによって染色体異常誘発能を予測した。バックグラウンドレベルを越えて染色体損傷が有意に上昇するならば、これが、化合物が染色体異常誘発潜在能力を有する証拠である。このアッセイにおいて染色体損傷の有意な上昇レベルの検出を遺伝子損傷の指標とみなす。
ビヒクルコントロールはジメチルスルホキシド(DMSO)である。ポジティブコントロールは、S9活性化なしのマイトマイシンCの3時間および20時間曝露であり、S9ラット肝臓酵素の存在下でのシクロホスファミド3時間曝露であった。マイトマイシンCとシクロホスファミドの両方を滅菌水で希釈した。
濃度選択
対象化合物のDMSO中の2つの貯蔵液を、1つは高濃度で、もう1つは低濃度で調製した。CHO細胞の処置後に、ビヒクルコントロール、低用量溶液および高用量溶液のアリコートを採取し、対象化合物の濃度を決定するために分析した。濃度は、対象化合物の非GLP溶解度/混和性/距離測定細胞毒性(range−finding cytotoxicity)(ATP)アッセイの結果に基づいて選択した。DMSO中で対象化合物の溶解度の上限を決定したら、DMSO溶液を培養培地に加えて、pHまたは浸透圧における影響を決定する。距離測定細胞毒性アッセイにおいて、ラット肝臓(S9)酵素の存在下(3時間)または不在下(20時間)の両方で、対象化合物の11の濃度を試験した。試験した最高濃度は、10 mM、5000 μg/mlまたは溶解度の限界である。溶解度/混和性/距離測定細胞毒性(ATP)アッセイの結果に基づいて、完全細胞遺伝学実験において試験するための6つの濃度を選択した。
対象化合物のDMSO貯蔵液は、完全アッセイに用いられる最高試験物質濃度の100倍であった。6つの濃度を試験する。距離測定実験において観察される細胞毒性用量応答から、5つの低用量のための一連の希釈係数を決定した。すべての処置グループについて、合計容量50μl(貯蔵液+DMSO)を5 mlの培養培地に加える。
CHO細胞系は、雌性チャイニーズハムスターの卵巣生検に由来するものを用いた。このアッセイに用いた細胞(CHO−WBL)は、最初はサンフランシスコ、カリフォルニア大学のDr.S.Wolffの研究室から入手した。その後、核型安定性を維持するために細胞をサブクローンした。この細胞系の平均周期は、様式の染色体数(modal chromosome number)21の12−14時間である。核型安定性および潜在的マイコプラズマ汚染について、細胞を常に監視する。
実験に用いたすべての培養フラスコおよび/またはチューブを数字でラベル付けした。細胞収集、低張処理および固定のための遠心分離管を対応するフラスコと同じ数字でラベル付けした。さらに、固定した細胞から調製した顕微鏡スライドも遠心分離管と同じ数字を表示した。染色体異常についての不偏細胞遺伝学分析のための独立した観察者によっって顕微鏡スライドを符号付けした。永久ラベルを符号付けしたスライドに貼った。
CHO細胞の培養物を最低4つの濃度の試験物質ならびにポジティブおよびビヒクルコントロールに曝露することによる標準的手順2-6を用いて染色体異常アッセイを行った。非活性化試験系において、処置は、約3時間および20時間であり、S9活性化試験系において、曝露は3時間であった7-8。
外因性代謝活性化(S9)系は、アロクロール1254−誘発ラット肝臓S9(ミクロソーム画分)フラクションならびに塩およびコファクターから構成された。外因性代謝活性化(S9)系におけるS9、塩およびコファクターの最終濃度は、10 μl/ml(1 % v/v)のアロクロール1254−誘発ラット肝臓S9(ミクロソーム画分)フラクション、2.5 mM MgCl2・6H2O、1.25 mM グルコース−6−ホスフェート、10.3 mM KCl、1 mM NADPおよび12.8 mM Na2HPO4であった。
10%ウシ胎児血清、L−グルタミン(2 mM)、ペニシリンG(100単位/ml)およびストレプトマイシン(100 μg/ml)を補足したマッコイの5A培地に、対数増殖CHO−WBL細胞を約0.5 x 106細胞/25 cm2フラスコで播いた。湿気のある環境にて、5% CO2の空気中、フラスコを約37℃にて16−24時間インキュベートした。
培養開始の翌日に、培養培地を新鮮な培地と交換した。代謝活性化なしの3および20時間曝露について、投与は、上述の完全培地にて行う。S9代謝活性化有りの3時間の曝露について、培地は、ウシ胎児血清を含まず、S9、塩およびコファクターを含む以外は上述のものと同一である。代謝活性化有りまたは無しの3時間の曝露の後、培地を吸引し、細胞をリン酸緩食塩水で濯ぎ、完全培地を再供給し、インキュベーターに戻した。
最初の処置から約20時間の1回の収集期を用いた。この収集期は、約13時間のの細胞周期の約1.5倍に対応する8。細胞収集の2−3時間前に、培養物に0.1 μg/mlの最終濃度でコルセミド(登録商標)を加える。
トリプシン処理によって細胞を収集し、遠心分離によって集め、細胞数および生存細胞パーセントを決定するためにアリコートを除去した。細胞数および生存細胞パーセントを用いて、ビヒクルコントロールに対する細胞成長阻害(細胞毒性)を決定した。細胞の残りを0.075 M KClで膨潤させ、固定液(メタノール:氷酢酸3:1v/v)を連続的に3回交換して洗浄し、ふたをし、一夜またはそれ以上約2−8℃にて貯蔵した。スライドを調製するために、細胞を遠心分離によって集め、新鮮な固定液に再懸濁した。固定された細胞の懸濁液をガラス顕微鏡スライドに適用し、風乾した。スライドをギムザで染色し、永久標本にした。
観察された細胞毒性に基づいて、染色体異常分析のために最低3つの濃度を選択した。過剰の細胞毒性が、試験物質の直接的染色体異常誘発作用に無関係である染色体異常を誘発しうるという証拠があるので9、10、一般に、細胞数または***指数を>50%まで減少する濃度は、染色体異常について評価しなかった。有糸***中の細胞の頻度(***指数)について、最低で各スライドから500個の細胞およびフラスコ当たり2つのスライドを評価し、数的異常の頻度(倍数性および核内倍加)について、最低で100個の有糸***細胞を評価した。各重複フラスコから、2つの独立した評価により、染色体構造異常について、別々のスライドからの50個の有糸***中期細胞を計算した。21±2個の染色体を含む中期細胞のみを評価した。2つの独立した評価を合わせて、染色体構造異常について、フラスコ当たり100個の中期細胞および濃度当たり200個の中期細胞を得た。出願人は、細胞毒性または最初の25個の中期細胞/スライドにおいて観察された≧50%の異常な中期細胞によってこれらの数が到達可能でなかったかに留意した。
発見された異常の数およびタイプ、審査した細胞の総集団中の構造的に損傷された細胞のパーセンテージ、および細胞当たりの異常の平均を計算し、各処置グループについて記録した。データには染色分体および同位染色分体ギャップが存在したが、1つまたはそれ以上の異常をもつ細胞の合計パーセンテージまたは細胞当たりの構造異常の頻度には包含されない。フィッシャーの直接確率検定を用いて、異常(構造的または数的)細胞の頻度の統計的分析を行った。フィッシャーの検定を用いて、各処置グループと溶媒コントロールとを異常細胞の頻度について対で比較した。いずれの試験物質用量レベルにおいてもポジティブフィッシャーの直接確率検定の場合には、コクラン−アーミテージ検定を用いて用量−応答性を測定した。データの解釈の指針として、統計的に有意である(p≦0.05)1つまたはそれ以上の濃度で用量−応答様式で異常をもつ細胞のパーセンテージが増加する場合にポジティブ応答を誘発すると試験物質をみなした。しかし、統計的に有意であるが、歴史的にネガティブまたはビヒクルコントロールの範囲を越えない値は、生物学的に有意でないと判断することができる。異常において統計的に有意な増加を示していない試験物質は、ネガティブであると結論付けた。
以下の基準を満たす場合に、全染色体異常アッセイを受諾できると判断した:
1)ポジティブコントロール培養が、5%レベルで統計的に有意である染色体異常頻度の増加を示さなければならない。
2)ビヒクル−コントロール培養における損傷中期細胞のパーセンテージが、6%(平均として)を超えてはならない。
3)少なくとも1つの試験物質が、少なくとも最高の用量において、いくらかの細胞毒性を示す(すなわち、細胞カウントまたは***指数が減少する)べきである。最高濃度において細胞毒性が観察されないが、試験物質が溶解度の限界であるか、またはその投与濃度限界(すなわち、10 mMまたは5000 μg/ml)であるか、または体積の限界(20%)であるかのいずれかならば、アッセイを受諾できるとみなした。
以下の基準を満たす場合に、試験物質に対する応答を受諾できると判断した:
1)異常細胞のパーセンテージの有意な増加(p<5%)が、フィッシャーの直接確率検定を用いて実証された。
2)染色体異常頻度の統計的に有意な増加(p<5%)が、用量−応答性を測定するために用いたコクラン−アーミテージ検定において実証された。
3)損傷中期細胞の平均パーセントが、歴史的ネガティブコントロールレベル(すなわち、ビヒクル−コントロールグループの平均+2標準偏差)の上限を超えた。
1.Snyder RDおよびGreen JW.A review of the genotoxicity of marketed pharmaceuticals、Mutation Research.2001;488: 151−169.
2.Evans HJ.Cytological methods for detecting chemical mutagens.In: A.Hollaender editor.Chemical mutagens、principals and methods for their detection.New York and London、 Plenum Press.1976: vol.4: 1−29.
3.Preston RJ、Au W、Bender MA、Brewen JG、Carrano AV、Heddle JA、McFee AF、Wolff SおよびWassom JS.Mammalian in−vivo and in−vitro cytogenetic assays: a report of the U.S.EPA's Gene−Tox Program.Mutation Res.1981;87: 143−188.
4.Galloway SM、Bloom AD、Resnick M、Margolin BH、Nakamura F、Archer PおよびZeiger E.Development of a standard protocol for in vitro cytogenetic testing in Chinese hamster ovary cells: Comparison of 22 compounds in two laboratories.Environ Mutagen.1985;7: 1−51.
5.Scott、D.、Danford、N.、Dean、B.、Kirkland、D.およびRichardson、C.In−vitro chromosome aberration assays.In B.J.Dean(ed.)、Report of the UKEMS Sub−committee on Guidelines for Mutagenicity Testing、The United Kingdom Environmental Mutagen Society.1983;41−64.
6.OECD.Guidelines for testing chemicals: No.473、In vitro mammalian chromosome aberration test: Organization for Economic Cooperation and Development、Paris、Adopted 21st July、1997.
7.Swierenga SHH、Heddle JA、Sigal EA、Gilman JPW、Brillinger RL、Douglas GRおよびNestmann ER.Recommended protocols based on a survey of current practice in genotoxicity testing laboratories、IV.Chromosome aberration and sister−chromatid exchange in Chinese hamster ovary、V79 Chinese lung and human lymphocyte cultures.Mutation Research.1991;246:301−322.
8.Galloway SM、Aardema MJ、Ishidate Jr.M、Ivett JL、Kirkland DJ、Morita T、Mosesso PおよびSofuni T.Report from working group on in vitro test for chromosome aberrations.Mutation Research.1994;312: 241−261.
9.Hillard CA、Armstrong MJ、Bradt CI、Hill RB、 Greenwood SKおよびGalloway SM.Chromosome aberrations in vitro related to cytotoxicity of nonmutagenic chemicals and metabolic poisons.Environ Mol Mutagen.1998;31: 316−326.
10.Galloway SM.Cytotoxicity and chromosome aberrations in vitro: Experience in industry and the case for an upper limit on toxicity in the aberration assay.Environ Mol Mutagen.2000;35: 191−201.
Me=メチル
Et=エチル
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
n−BuLi=n−ブチルリチウム
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
NMR=核磁気共鳴
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
LC/MS=高性能液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
インビボにて生物活性剤を提供するように変換されうる化合物(すなわち、式(I)の化合物)が、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。
種々の形体のプロドラッグが当業界で公知である。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的記述が、以下の文献に記載されている:
a)The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G.Wermuthら、Ch 31、(Academic Press、1996);
b)Design of Prodrugs、H.Bundgaard編、(Elsevier、1985);および
c)A Textbook of Drug Design and Development、P.Krogsgaard−LarsonおよびH.Bundgaard編、Ch 5、p 113−191(Harwood Academic Publishers、1991)。
これらは、全体として参照することにより本発明に援用される。
II
の化合物をLiOHまたはNaOHなどの塩基で処理することによって製造することができる。
式(II)の化合物は、アルファおよびベータアノマーの混合物として得られた粗式(Ia)の化合物を精製する簡便な手段を提供する。式(II)の化合物は、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン(DMAP)などの触媒を含むCH2Cl2などの溶媒中、式(Ia)の化合物をAc2Oで処理することによって製造することができる。
Ia
式(Ia)の化合物は、BF3・Et2Oなどのルイス酸触媒の存在下、−10℃にて1:1 CH2Cl2/MeCNなどの溶媒中、Et3SiHなどの還元剤で式(III)の化合物を還元することによって製造することができる。
III
別法として、式(II)の化合物は、ヒューニッヒ塩基またはEt3Nなどの塩基およびDMAPなどの触媒を含むトルエンまたはCH2Cl2などの溶媒中、Ac2Oで式(III)の化合物を最初にアセチル化することによって式(III)の化合物から製造することができ、式(IV)の化合物が得られる。
IV
続いて起こる、式(II)の化合物への式(IV)の化合物の変換は、1当量のH2OおよびBF3・Et2Oなどのルイス酸触媒を含むMeCNなどの溶媒中、Et3SiHなどの還元剤で20℃にて処理することによって達成することができる。
V VI
式(VI)の化合物は、N−メチルモルホリンなどの塩基を含むTHFなどの溶媒中、トリメチルシリルクロリドなどのシリル化剤で市販のD−グルコノラクトンを処理することによって製造することができる。
式(V)の化合物は、THFなどの溶媒中、−75℃にて、n−BuLiまたはt−BuLiなどのアルキルリチウムで式(VII)の化合物を処理することによって製造することができる
VII
式(VII)の化合物は、BF3・Et2OまたはCF3SO3Hなどのルイス酸触媒の存在下、Et3SiHなどの還元剤で式(VIII)の化合物を処理することによって容易に製造することができる。
VIII
式(VIII)の化合物は、AlCl3またはAlBr3などの当量のルイス酸を含むエチルベンゼンなどの溶媒中、2−クロロ−5−ブロモベンゾイルクロリドで市販のエチルベンゼンをフリーデル−クラフトアシル化することによって製造することができる。2−クロロ−5−ブロモベンゾイルクロリドは、触媒量のDMFを含むCH2Cl2などの溶媒中、塩化オキサリルで処理することによって市販の2−クロロ−5−ブロモ安息香酸から容易に製造することができる。
A.実用性
本発明化合物は、哺乳動物の腸および腎臓で見出されるナトリウム依存性グルコーストランスポーターのインヒビターとしての活性を有する。好ましくは、本発明化合物は、腎臓SGLT2活性の選択的インヒビターであり、したがって、SGLT2活性に関連する疾患または障害の治療に用いることができる。
したがって、本発明化合物は、糖尿病(I型およびII型、耐糖能異常、インスリン耐性ならびに腎症、網膜症、神経障害および白内障などの糖尿病合併症を含む)の治療または進行もしくは発症の遅延化、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベル上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症および高血圧など(これらに限定されるものではない)の種々の病気および障害を治療するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本発明化合物は、高密度リポタンパク質(HDL)の血中レベルを増加させるのに用いることもできる。
さらに、Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.、82、727−34(l997)に詳述される、「シンドロームX」または「メタボリック症候群」と総称される病気、疾患および疾病は、本発明化合物を用いて治療することができる。
本発明の範囲には、有効成分として医薬的有効量の式(I)の化合物を単独または医薬的担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物が包含される。必要に応じて、本発明化合物は独立した治療として、または1つ以上の他の治療薬と組み合わせて用いることができる。
本発明化合物と併用するのに適した「治療薬」として、抗糖尿病薬;抗高血糖薬;脂質低下薬;抗肥満薬;降圧薬および食欲抑制薬などの前述の障害の治療に有用な公知の治療薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない
さらに、GB 2205837に開示されたようなHMG CoAレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物が、本発明化合物と併用するのに適している。
本発明化合物と併用するのに適したコレステロール吸収インヒビターの例として、SCH48461(Schering−Plough)ならびにAtherosclerosis 115、45−63(1995)およびJ.Med.Chem.41、973(1998)に開示のものが挙げられる。
本発明化合物と併用するのに適した回腸Na+/胆汁酸コトランスポーターインヒビターの例として、Drugs of the Future、24、425−430(1999)に開示の化合物が挙げられる。
必要に応じて本発明化合物と併用しうるリパーゼインヒビターの例として、オルリスタットまたはATL−962(Alizyme)が挙げられる。
必要に応じて本発明化合物と併用しうる甲状腺受容体ベータ化合物の例として、WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示のものなどの甲状腺受容体リガンドが挙げられる。
必要に応じて本発明化合物と併用しうる食欲低下薬として、トピラメート(Johnson & Johnson)、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが挙げられる。
前述の特許および特許出願は、全体として参照することにより本発明に援用される
同時または連続的に1つ以上の他の治療薬と併用して本発明化合物を用いる場合、以下の配合率および用量範囲が好ましい。
式(I)の化合物は、グルコシダーゼに対する重量比約が約0.0l:l−約l00:l、好ましくは約0.5:l−約50:lの範囲で用いる。
式(I)の化合物は、スルホニル尿素に対する重量比約が約0.0l:l−約l00:l、好ましくは約0.2:l−約10:lの範囲で用いる。
式(I)の化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比約が約0.0l:l−約l00:l、好ましくは約0.2:l−約10:lの範囲で用いる。
必要に応じて、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンを約l50 mg以下の量で式(I)の化合物と単一の錠剤に組み込んでもよい。
存在する場合、メトホルミンまたはその塩は、約500−約2000 mg/日の範囲の量で用い、1日1−4回単回または分割投与する。
存在する場合、GLP−lペプチドは、U.S.特許番号5,346,70l(TheraTech)、5,6l4,492および5,63l,224(これらは、全体として参照することにより本発明に援用される)に記載されるように経口バッカル製剤、経鼻投与または非経口で投与することができる。
式(I)の化合物は通常、抗高脂血症薬(存在する場合)に対する重量比約が約500:l−約1:500、好ましくは約100:1−約1:100の範囲で用いる。
経口投与の場合、約0.01 mg/kg−約500 mg、好ましくは約0.1 mg−約100 mgの範囲の量でMTPインヒビターを用い、1日1−4回で投与して、満足できる結果が得られる。
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、約1−約500 mg、好ましくは約2−約400 mg、より好ましくは約5−約250 mgの範囲の量でMTPインヒビターを含み、1日1−4回で投する。
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、約1−約100 mg、好ましくは約5−約80 mg、より好ましくは約10−約40 mgの範囲の量でHMG CoAレダクターゼインヒビターを含む。
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、約10−約500 mg、好ましくは約25−約200 mgの範囲の量でスクアレンシンセターゼインヒビターを含む。
当然のことながら、いずれかの特定の患者のための特定の用量および投与頻度は、多様であり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性および作用の長さ、患者の種、年齢、体重、一般的健康、性別および食事、投与のモードおよび時間、排出の速度、薬物の組み合わせおよび特定の身体状態の重篤度などの種々の因子に応じて決まる。
本発明化合物のSGLT2インヒビター活性は、以下に記載するアッセイ系の使用によって決定することができる。
標準的分子生物学技術を用いて、ヒトSGLT2のmRNA配列(GenBank #M95549)をヒト腎臓mRNAから逆転写および増幅によってクローニングした。cDNA配列をCHO細胞に安定にトランスフェクトさせ、本質的にRyanら(1994)の記載にしたがって、SGLT2活性についてクローンをアッセイした。次の変更を加え、本質的にRyanらの記載にしたがって、クローン的に選択した細胞系におけるSGLT2活性の阻害の評価を行った。ウエル当たり10,000または20,000個の細胞をプレーティングし、10%ウシ胎児血清および500 μg/mlのジェネティシンを含むハムのF−12培地にて培養した。プレーティングの2または3日後に、約90%集密の細胞をアッセイした。10 mM Hepes/Tris、137 mM N−メチル−D−グルカミン、5.4 mM KCl、2.8 mM CaCl2および1.2 mM MgSO4、pH 7.4を含み、ナトリウム欠損緩衝液で1回細胞を洗浄した。10 mM Hepes/Tris、137 mM NaCl、5.4 mM KCl、2.8 mM CaCl2および1.2 mM MgSO4、pH 7.4を含むタンパク質フリーの緩衝液中で120分間インキュベートした後、10 μM [14C] AMG(α−メチル−D−グルコピラノシド)の存在下、8つの濃度にてインヒビターをアッセイした。IC50として最大応答の半分のインヒビター濃度を決定するために、応答曲線を経験4パラメーターモデルにフィッティングさせた。測定毎に3回の複製を行った。0.5 mMフロリジンを含む氷冷1Xリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄することによってアッセイを停止し、次いで、細胞を50 μlの0.1% NaOHで濯いだ。200 μlのMicroScint−40シンチレーション液を加えた後、細胞を1時間振とうし、次いで、TopCountシンチレーションカウンターで[14C]AMGを定量した。インヒビターの不在下でのコントロールアッセイを、NaClの存在および不在下で行い、ポジティブコントロールとしてすべてのアッセイにおいてフロリジンについての用量応答曲線を作成した。
以下の実施例は、さらに詳しい説明であるが、本発明の具体例を制限するものではない。
A.5−ブロモ−2−クロロ−4'−エチルベンゾフェノン
700 mLのCH2Cl2中の市販の5−ブロモ−2−クロロ安息香酸(410g、1.74 mol)の磁気撹拌懸濁液を入れた2Lの丸底フラスコに、塩化オキサリル(235g、1.85 mol)、次いで、1.5 mLのDMFを加えた。得られるHClを捕捉するために、ガスが撹拌水性KOH溶液の表面上を排出されるようにフラスコにチューブを取り付けた。2時間後にガスの激しい発生が終わり、均質な反応液を一夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で揮発物を除去する。得られる油状物は、次の排気中に固化した。
粗5−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリドを530 mlのエチルベンゼンに溶解した後、黄色溶液を−3℃に冷却し、次いで、AlCl3(257g、1.93 mol)を温度が10℃を超えないように、〜30gの部分に60分間にわたって加える。60%のAlCl3を加えた後に放出を開始する多量のHClガスを、撹拌中の濃NaOH溶液の上を通して捕捉する。反応物をさらに濃縮するならば、磁気撹拌機はAlCl3の添加の完了時に撹拌を維持できなかった。〜15℃にバスを温めながら1時間撹拌した後、バスを除去する。20℃にて4時間後、濃厚なシロップ状物を氷(1.5 kg)上に注ぐ。続いて、撹拌懸濁液を冷却後ただちに、H2O(1 L)を加え、次いで、EtOAcで4回抽出する。有機抽出物を合わせ、1N HClで2回、1M KOHで3回、塩水で2回洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)する。最初にロータリーエバポレーターを用い、次いで、1トールで〜60℃にて加熱することによって揮発物を除去する。得られる暗色油状物の1H NMR分析により、残渣がオルト/パラ異性体の1:14混合物であることが示される。ヘキサンに溶解し、シリカゲルパッドで濾過して大部分の着色を除去する。溶離液を濃縮して、5−ブロモ−2−クロロ−4'−エチルベンゾフェノン/5−ブロモ−2−クロロ−2'−エチルベンゾフェノンの14:1混合物560g(99%)を得る。
HPLC保持時間:4.7分、YMC S5 C−18 4.6x50mm カラム、2.5 mL/分、220nMにて検出;4分間の勾配 0−100% B、100% Bにて2分間の保持。溶媒A:10% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。溶媒B:90% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。
5−ブロモ−2−クロロ−4'−エチルベンゾフェノン
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ7.73(d、2H、JAB=8.2 Hz)、7.54(dd、1H、J=2.2 Hz、J=8.8 Hz)、7.32(d、1H、J=8.8 Hz)、7.295(d、2H、JAB=8.2 Hz)、2.72(q、2H、J=7.7 Hz)、1.27(t、3H、J=7.7 Hz)。
13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ193.13。151.33、140.49、133.8、133.52、131.6、131.44、130.34、130.16、128.28、120.44、29.04、15.02。
5−ブロモ−2−クロロ−2'−エチルベンゾフェノン(特有のシグナル)
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ2.64(q、2H、J=7.7 Hz)、1.23(t、3H、J=7.7 Hz)。
13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ28.9、15.5。
B.5−ブロモ−2−クロロ−4'−エチルジフェニルメタン
300 mlのTFA中の〜7%の異性体ケトンを含むEt3SiH(400 g、3.45 mol)および5−ブロモ−2−クロロ−4'−エチルベンゾフェノン(534g、1.65 mol)の撹拌溶液に、30℃にてCF3SO3H(1.5 g、0.01 mol)を加える。数分以内に、温度が上昇して溶液に激しい還流が起こる。注意しながら、外部氷浴にて冷却してこの発熱を和らげる。1時間後、HPLCにより、反応が90%完了したことが示される。追加のEt3SiH(20 g)を加え、70℃にて一夜加熱した後、HPLC分析により反応が>95%完了したことが示される。冷却後、減圧下のクーゲルロール蒸留によって揮発物を除去する。得られる〜1Lの明灰色油状物を1LのH2Oに注ぐ。混合物をヘキサンで3回抽出し、有機層を合わせ、H2Oで3回、Na2CO3で2回、塩水で2回洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)する。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、〜 1 Lの透明な明琥珀色油状物が残る。この物質をさらに濃縮し、0.6トールにて蒸留して(Et3Si)2O(450 mL)を除去する。蒸留先端の温度が75℃に達したらすぐに、ポットを冷却する。ポットの1H NMR分析により、それが(Et3Si)2Oにジアリールメタンの〜8:1混合物を含むことが示される。激しく撹拌する10℃ 85% EtOH/H2O(1.2L)に生成物を注ぐことによって混合物の結晶化が達成される。数時間撹拌した後、濾過により結晶を集め、冷たい1:1 EtOH/H2Oで洗浄し、減圧乾燥する。〜1%の(Et3Si)2Oを含む低融点固体として得られた5−ブロモ−2−クロロ−4'−エチルジフェニルメタン(500 g)をさらに精製することなく用いる。
HPLC保持時間:5.3分、YMC S5 C−18 4.6x50mm カラム、2.5 mL/分、220nMにて検出;4分間の勾配 0−100% B、100% Bにて2分間の保持。溶媒A:10% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。溶媒B:90% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。
1H NMR(125 MHz、CDCl3)δ7.27−7.23(m、3H)、7.14(d、2H、JAB=7.7 Hz)、7.09(d、2H、JAB=7.7 Hz)、2.63(q、2H、J=7.7 Hz)、1.23(t、3H、J=7.7 Hz)。
13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ142.46。141.08、135.68、133.64、133.13、130.85、130.55、128.83、128.1、120.0、38.62、28.43、15.51。
C.2,3,4,6−テトラ−O−トリメチルシリル−D−グルコノラクトン
2.4LのTHF中のグルコノラクトン(239g、1.34 mol)およびN−メチルモルホリン(1180 mL、10.73 mol)の撹拌−5℃溶液に、アルゴン下、トリメチルシリルクロリド(1022 mL、8.05 mol)を温度が5℃を超えないような速度で滴下ロートにて加える。1時間後、撹拌反応物を35℃にて5時間加熱し、すぐに20℃まで冷却し、反応物を一夜撹拌する。3.6Lのトルエンで希釈した後、混合物を0−5℃に冷却し、次いで、7LのH2Oを温度が10℃を超えないような速度で注意深く加える。最初の部分のH2Oの添加により激しい発熱が起こるので注意する。混合後、静置して相を分離させ、次いで分ける。有機相を水性NaH2PO4(2L)、H2O(1L)および塩水(1L)で洗浄する。次いで、有機層をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、得られる明黄色油状物に250 mlのトルエンを2回加え、再濃縮して、616gを得る。
450 mlの1:2 無水THF/トルエン中のB項の5−ブロモ−2−クロロ−4'−エチルジフェニルメタン(88g、0.28 mol)の撹拌−78℃溶液に、アルゴン下、ヘキサン中の2.5 M n−BuLi(136 mL、0.34 mol)を、温度が−55℃以下に維持されるような速度で加える。添加後10分間撹拌した後、トルエン(350 mL)中のC項の2,3,4,6−テトラ−O−トリメチルシリル−D−グルコノラクトン(153g、0.33 mol)の撹拌−78℃溶液に、温度が−55℃以下に維持されるような速度でカニューレにて溶液を移す。溶液を−78℃にて30分間撹拌した後、メタンスルホン酸(28 mL、0.45 mol)を含む400 mlのMeOHを加えて反応を停止する。反応物を20℃にて一夜を通して18時間撹拌する。HPLC分析により、LC/MSによって予測されたO−メチルグルコシドの質量に対応する新たなピークが示される。反応が完了したら、200 mlのH2O中のNaHCO3(42 g、0.5 mol)を添加して反応を停止する。pHが弱塩基性でないならば、さらにNaHCO3を加えた後、2倍のH2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出する。EtOAc画分を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後、油状物(140 g、HPLC分析による純度90%)はさらなる精製を行わず、不純物を含むジアステレオマー混合物として反応を進める。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ7.37(m、1H)、7.23(m、2H)、 7.02(m、4H)、5.14(m、1H)、5.06(m、1H)、4.07(m、1H)、4.03(d、1H、JAB=15.4 Hz)、3.97(d、1H、JAB=15.4 Hz)、3.80−3.70(m、4H)、3.60(m、1H)、3.48(m、1H)、3.31(m、1H)、2.84(s、3H)、2.53(q、2H、J =7.5 Hz )、1.14(t、3H、J =7.5 Hz)。
13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ144.4、140.7、138.94、136.9、132.51、131.6、130.96、130.6、130.2、129.16、103.36、77.0、74.86、72.48、64.27、51.57、41.33、30.75、17.9。
HPLC保持時間:4.28分、90%純度、YMC S5 C−18 4.6x50mm カラム、2.5 mL/分、220nMにて検出;4分間の勾配 0−100% B、100% Bにて2分間の保持。溶媒A:10% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。溶媒B:90% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。
LC/MS:[M−OMe]+ 391、393;[M+Na]+ 445、447。
ジイソプロピルエチルアミン(465 g、3.6 mol)およびDMAP(0.5g、4.1 mmol)を含むTHF(1 L)中のD項のO−メチルグルコシド(206g、0.49 mol)の溶液を0℃に冷却する。酢酸無水物(326g、3.19 mol)を温度が5℃を超えないような速度でゆっくりと加える。溶液を徐々に20℃まで温めた後、10時間撹拌するとtlc分析によりテトラアセテートに完全に変換されたことが示される。EtOAc(1.5 L) and 10% 水性H3PO4(1.5 L)を加えて反応を停止する。層を分離した後、水性相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせ、塩水で1回洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。得られる油状物を300 mlのトルエンに2回溶解し、再濃縮して、濃厚な油状物(300g、95% HPLC純度)を得、得られる不純なジアステレオマー混合物をさらなる精製を行うことなく用いる。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ7.38(d、1H、J=8.3 Hz)、7.28(dd、1H、J=8.3 Hz、J=2.2 Hz)、7.24(d、1H、J=2.2 Hz)、7.11(d、2H、JAB=8.3 Hz)、7.04(d、2H、JAB=8.3 Hz)、5.56(t、1H、J=9.7 Hz)、5.21(t、1H、J=10.1 Hz)、4.93(t、1H、J=10.1 Hz)、4.20(dd、1H、J=12 Hz、J=2 Hz)、4.12(d、1H、JAB=15.4 Hz)、4.02(m、1H)、4.018(d、1H、JAB=15.4 Hz)、3.10(s、3H)、2.606(q、2H、J=7.7 Hz)、2.097(s、3H)、2.05(s、3H)、1.94(s、3H)、1.72sd(s、3H)、1.21(t、3H、J=7.7 Hz) 。
13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ170.7、170.05、169.47、168.9、142.2、138.74、136.4、135.1、134.7、 129.8、129.4、128.6、128.0、126.0、100.02、73.83、71.33、68.87、68.77、62.11、49.43、38.75、28.4、22.64、20.68、20.58、20.16、15.5。
HPLC保持時間:4.81分、90% 純度、YMC S5 C−18 4.6x50mm カラム、2.5 mL/分、220nMにて検出;4分間の勾配 0−100% B、100% Bにて2分間の保持。溶媒A:10% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。溶媒B:90% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。
H2O(9g、0.5 mol)およびEt3SiH(188g、1.62 mol)を含むCH2Cl2(500 mL)中の上記粗油状物(301g、0.51 mol)の撹拌溶液を−20℃に冷却し、次いで、BF3・Et2O(145g、1.02 mol)を加える。添加中、温度を<0℃に維持する。反応物を10℃にて2時間、15−20℃にて18時間連続的に撹拌した後、CH2Cl2(500 mL)およびH2O(500 mL)を加えて反応を停止する。層を分離した後、水性相をCH2Cl2で1回抽出する。有機層を合わせ、水性NaHCO3および塩水で1回洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)する。濾過によりNa2SO4を除去した後、Ac2O(6.4g、65 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.5g、74 mmol)およびDMAP(100mg、0.8 mmol)を加える。還元および検査中に加水分解されるグルコシドのヒドロキシルが再アセチル化されることを保証するために、溶液を20℃にて18時間撹拌する。減圧濃縮により得られる油状物にエタノールを加えて結晶化する。濾過した後、HPLCによるこの物質の純度は98%であり、EtOHから再結晶して、テトラアセチル化ベータ−C−グルコシドを白色固体(180g、99.8%純度)で得る。手順D−Fについての全変換は61%である。
HPLC保持時間:4.74分、100%純度、YMC S5 C−18 4.6x50mm カラム、2.5 mL/分、220nMにて検出;4分間の勾配 0−100% B、100% Bにて2分間の保持。溶媒A:10% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。溶媒B:90% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。
1H NMR(500 MHz、CDCl3)δ7.35(d、1H、J=8.2 Hz)、7.19(dd、1H、J=8.2 Hz、J=2.2 Hz)、 7.11(d、2H、JAB=8.5 Hz)、7.086(d、1H、J=2.2 Hz)、7.06(d、2H、JAB=8.5 Hz)、5.28(t、1H、J=9.7 Hz)、5.20(t、1H、J=9.7 Hz)、5.04(t、1H、J=9.7 Hz)、4.31(d、1H、J=9.9 Hz)、4.26(dd、1H、J=12 Hz、J=5 Hz)、4.135(dd、1H、J=12 Hz、J=5 Hz)、4.095(d、1H、JAB=7.7 Hz)、3.995(d、1H、JAB=7.7 Hz)、3.79(m、1H)、2.605(q、2H、J=7.7 Hz)、2.069(s、3H)、2.04(s、3H)、1.98(s、3H)、1.67(s、3H)、1.21(t、3H、J=7.7 Hz) 。
13C NMR(125 MHz、CDCl3)δ170.64、170.3、169.4、168.7、142.2、138.78、136.4、135.1、134.6、 129.9、129.8、128.7、128.0、125.9、79.45、76.1、74.1、72.5、68.45、62.2、38.6、28.4、20.7、20.6、20.59、20.2、15.55。
LC−MS [M+NH4 +] at m/z 578.3
2:3 THF/MeOH(350 mL)中のF項のテトラアセチル化ベータ−C−グルコシド(25g、44.6 mmol)を窒素下、20℃にて5分間撹拌することによって形成された白色懸濁液に、H2O(70 mL)中のLiOH・H2O(2.0g、50 mmol)を加える。15分後、反応物は不透明な溶液であり、2.5時間後、HPLC分析により、反応が98%完了したことが示される。一夜撹拌後、変換が99%に増加したらすぐに、体積が150 mLになるようにロータリーエバポレーターを用いて揮発物を除去する。10% 水性KHSO4(100 mL)を添加した後、残渣を100 mlのH2Oでさらに希釈し、次いで、EtOAcで3回抽出する。乾燥(硫酸ナトリウム)後、ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を除去し、得られる油状物を減圧下で最少量のEtOAcに泡立たせる。この物質に捕捉されたEtOAcの量は、減圧乾燥によって減らすことができる。ガラス状のオフホワイト固体を掬い取り、0.15トール、25℃にて24時間さらに乾燥して、6.7 mol%のEtOAcを含む17.3 gの所望のC−アリールグルコシドを得る。
HPLC保持時間:4.21分、98.8%純度、YMC S5 C−18 4.6x50mm カラム、2.5 mL/分、220nMにて検出;4分間の勾配 0−100% B、100% Bにて2分間の保持。溶媒A:10% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。溶媒B:90% MeOH/H2O+0.2 % H3PO4。
1H NMR(500 MHz、CD3OD)δ7.34(d、1H、J=8.2 Hz)、7.33(d、1H、J=1.7 Hz)、 7.27(dd、1H、J=8.2 Hz、J=1.7 Hz)、 7.08(部分的に重なったAB カルテット、4H)、4.1−4.0(m、3H)、3.86(d、1H、J=11.6 Hz)、3.68(dd、1H、J=5.3、10.6 Hz)、3.46−3.26(m、4H) Hz)、2.57(q、2H、J=7 Hz)、1.19(t、3H、J=7 Hz)。
13C NMR(125 MHz、CD3OD)δ143.2、140.0、139.7、138.1、134.5、131.98、130.1、129.8、128.8、128.2、82.8、82.14、79.7、76.4、71.9、63.1、39.7、29.4、16.25。
MS [M+Na+] at m/z 理論値415.1288;実測値415.1293
元素分析:C21H25ClO5・0.07 EtOAc・0.19 H2O:計算値 C 63.51、H 6.50、Cl 8.80;実測値 C 63.63、H 6.63、Cl 8.82
Claims (13)
- 式(I)の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 式(I)の化合物および抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、抗アテローム硬化薬および脂質低下薬から選ばれる少なくとも1つ治療薬を含む医薬配合剤。
- 式(I)の化合物および少なくとも1つの抗糖尿病薬を含む請求項3に記載の医薬配合剤。
- 抗糖尿病薬が、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼインヒビター、PPARガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマデュアルアゴニスト、aP2インヒビター、DPP4インヒビター、インスリン抵抗性改善薬、グルカゴン様ペプチド−l(GLP−l)、PTP1Bインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース−6−ホスファターゼインヒビター、インスリンおよびメグリチナイドから選ばれる少なくとも1つの作用薬である請求項4に記載の医薬配合剤。
- 抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、イサグリタゾン、レパグリナイド、ナテグリナイド、ムラグリタザールおよびペリグリタザールから選ばれる少なくとも1つの作用薬である請求項4に記載の医薬配合剤。
- 式(I)の化合物が、約0.01−約300:1の範囲の抗糖尿病薬に対する重量比で存在する請求項4に記載の医薬配合剤。
- 抗肥満薬が、ベータ3アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター、甲状腺受容体ベータ薬、5HT2Cアゴニスト、MCHR1アンタゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、NPY1またはNPY5アンタゴニスト、NPY2またはNPY4モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレーター、11−ベータ−HSD−1インヒビター、アディポネクチン受容体モジュレーター、モノアミン再取り込みインヒビター、毛様体神経栄養因子、脳由来神経栄養因子、レプチンまたはレプチン受容体モジュレーター、カンナビノイド−1受容体アンタゴニストおよび食欲低下薬から選ばれる少なくとも1つの作用薬である請求項3に記載の医薬配合剤。
- 抗肥満薬が、リモナバント、オルリスタット、シブトラミン、トピラメート、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールから選ばれる少なくとも1つの作用薬である請求項8に記載の医薬配合剤。
- 脂質低下薬が、MTPインヒビター、CETPインヒビター、HMG CoAレダクターゼインヒビター、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼインヒビターおよびACATインヒビターから選ばれる少なくとも1つの作用薬である請求項3に記載の医薬配合剤。
- 脂質低下薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレートおよびアバシミベから選ばれる少なくとも1つの作用薬である請求項10に記載の医薬配合剤。
- 式(I)の化合物が、約0.01−約300:1の範囲の脂質低下薬に対する重量比で存在する請求項10に記載の医薬配合剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61259904P | 2004-09-23 | 2004-09-23 | |
US60/612,599 | 2004-09-23 | ||
PCT/US2005/034359 WO2006034489A2 (en) | 2004-09-23 | 2005-09-23 | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method for their production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008514625A JP2008514625A (ja) | 2008-05-08 |
JP4945450B2 true JP4945450B2 (ja) | 2012-06-06 |
Family
ID=36090711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007533695A Expired - Fee Related JP4945450B2 (ja) | 2004-09-23 | 2005-09-23 | C−アリールグルコシドsglt2インヒビターおよびその製造方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7589193B2 (ja) |
EP (1) | EP1791852B8 (ja) |
JP (1) | JP4945450B2 (ja) |
KR (1) | KR20070054672A (ja) |
CN (1) | CN101065391B (ja) |
AR (1) | AR051446A1 (ja) |
AT (1) | ATE419260T1 (ja) |
AU (1) | AU2005286608A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0516954A (ja) |
CA (1) | CA2581673A1 (ja) |
CY (1) | CY1110889T1 (ja) |
DE (1) | DE602005012126D1 (ja) |
DK (1) | DK1791852T3 (ja) |
ES (1) | ES2318570T3 (ja) |
HK (1) | HK1098759A1 (ja) |
HR (1) | HRP20090113T3 (ja) |
IL (1) | IL181998A0 (ja) |
NO (1) | NO20071526L (ja) |
NZ (1) | NZ553669A (ja) |
PE (1) | PE20060969A1 (ja) |
PL (1) | PL1791852T3 (ja) |
PT (1) | PT1791852E (ja) |
RU (1) | RU2007113701A (ja) |
SI (1) | SI1791852T1 (ja) |
TW (1) | TWI318114B (ja) |
UA (1) | UA88647C2 (ja) |
WO (1) | WO2006034489A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200702158B (ja) |
Families Citing this family (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1687410A4 (en) | 2003-10-07 | 2008-04-09 | Isis Pharmaceuticals Inc | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OPTIMIZED TO TARGET THE KIDNEY |
US20050191653A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-09-01 | Freier Susan M. | Modulation of SGLT2 expression |
CA2557801C (en) * | 2004-03-16 | 2013-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof |
WO2006064033A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
ATE445608T1 (de) | 2005-02-23 | 2009-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2) |
FR2882263B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
CA2603701A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-substituted piperazine derivative |
ES2338041T3 (es) | 2005-04-15 | 2010-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt. |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
TW200726755A (en) * | 2005-07-07 | 2007-07-16 | Astellas Pharma Inc | A crystalline choline salt of an azulene derivative |
CA2616294A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors |
DE602006017566D1 (de) * | 2005-08-30 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
TW200745075A (en) * | 2005-09-08 | 2007-12-16 | Boehringer Ingelheim Int | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
AR056195A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
AR059489A1 (es) | 2006-02-15 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080697A1 (es) * | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
ES2386578T3 (es) * | 2006-05-05 | 2012-08-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y procedimientos para modular la expresión de PCSK9 |
JP5230613B2 (ja) * | 2006-05-23 | 2013-07-10 | テラコス・インコーポレイテッド | グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法 |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
TWI432446B (zh) | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
US8039441B2 (en) * | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
CA2664095A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US20100093744A1 (en) * | 2006-10-13 | 2010-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Thioglucose spiroketal derivative and use thereof as therapeutic agent for diabetes |
JP2010507629A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−1−メチル−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用 |
CN101568537A (zh) | 2006-12-21 | 2009-10-28 | 安斯泰来制药有限公司 | C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体 |
US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
CN101754972A (zh) * | 2007-05-18 | 2010-06-23 | 百时美施贵宝公司 | Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法 |
PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
SG188800A1 (en) | 2007-08-23 | 2013-04-30 | Theracos Inc | Benzylbenzene derivatives and methods of use |
UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
JP5302900B2 (ja) * | 2008-01-31 | 2013-10-02 | アステラス製薬株式会社 | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 |
WO2009143021A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating and preventing kidney stones employing an sglt2 inhibitor and composition containing same |
US8791077B2 (en) | 2008-05-22 | 2014-07-29 | Astrazeneca Ab | Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same |
TWI523652B (zh) | 2008-07-15 | 2016-03-01 | 泰瑞克公司 | 氘化苄基苯衍生物及使用方法 |
CN102177147A (zh) | 2008-08-22 | 2011-09-07 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
BRPI0918841B8 (pt) * | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
CN102307577A (zh) | 2009-02-13 | 2012-01-04 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途 |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
PE20120002A1 (es) | 2009-02-13 | 2012-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo como inhibidores de sglt2 |
JP5600328B2 (ja) | 2009-02-13 | 2014-10-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 |
WO2011039108A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives |
JP5736377B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形の調製方法 |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
AP3099A (en) | 2009-11-02 | 2015-01-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol de derivatives |
JP5784623B2 (ja) | 2009-11-13 | 2015-09-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 速放性錠剤製剤 |
US20120294936A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-11-22 | Astrazeneca Uk Limited | Reduced mass metformin formulations |
ES2689107T3 (es) | 2009-11-13 | 2018-11-08 | Astrazeneca Ab | Formulaciones de tabletas bicapa |
WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
CN102134226B (zh) * | 2010-01-26 | 2013-06-12 | 天津药物研究院 | 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
CN102146066A (zh) * | 2010-02-05 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 一类含饱和六元环的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
WO2012003811A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Zhejiang Beta Pharma Inc. | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method |
WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
AU2011295837B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-06-18 | Astrazeneca Uk Limited | Drug formulations using water soluble antioxidants |
WO2012041898A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Celon Pharma Sp. Z O.O. | Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes |
US20120283169A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2012106303A1 (en) | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical formulations including an amine compound |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US8980829B2 (en) * | 2011-02-18 | 2015-03-17 | Shanghai Yingli Science And Technology Co., Ltd | Aryl glycoside compound, preparation method and use thereof |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
MX2013014135A (es) | 2011-06-03 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos. |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AR087701A1 (es) * | 2011-08-31 | 2014-04-09 | Japan Tobacco Inc | Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1 |
JP2014530186A (ja) | 2011-09-13 | 2014-11-17 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規sglt阻害剤 |
CN102408459B (zh) * | 2011-09-29 | 2014-07-23 | 天津药物研究院 | 一类含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2013152476A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
WO2014159151A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Msd International Gmbh | Methods for preparing sglt2 inhibitors |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
CN104045615B (zh) * | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 天津药物研究院 | (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用 |
DK2981269T3 (da) * | 2013-04-04 | 2023-10-23 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AU2014255727B2 (en) | 2013-04-18 | 2019-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2015051484A1 (en) | 2013-10-12 | 2015-04-16 | Theracos, Inc. | Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives |
SI3862003T1 (sl) | 2013-12-17 | 2024-02-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih |
EP3485890B1 (en) | 2014-01-23 | 2023-05-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals |
CN104860793A (zh) * | 2014-02-20 | 2015-08-26 | 天津药物研究院 | 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法 |
PT3125882T (pt) | 2014-04-01 | 2020-08-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos |
AU2015320975B2 (en) | 2014-09-25 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
EA201890592A1 (ru) | 2015-08-27 | 2018-09-28 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Жидкие фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы sglt-2 |
EP3362055B1 (en) | 2015-10-15 | 2023-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy |
US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
KR102204439B1 (ko) | 2018-05-14 | 2021-01-18 | 에이치케이이노엔 주식회사 | Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 |
CA3105626A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Astrazeneca Ab | Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
CN111233915B (zh) * | 2018-11-28 | 2023-09-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法 |
CN114727624A (zh) | 2019-11-28 | 2022-07-08 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途 |
CA3167531A1 (en) | 2020-02-17 | 2021-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines |
EP4114365A1 (en) | 2020-03-05 | 2023-01-11 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor |
IL296035A (en) | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Vertex Pharma | Treatment methods for apol-1 dependent focal segmental tuberous sclerosis |
WO2021245253A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Krka, D.D., Novo Mesto | Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin |
WO2022022865A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-02-03 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
WO2022051316A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a sglt-2 inhibitor |
EP4315350A1 (en) | 2021-04-01 | 2024-02-07 | AstraZeneca UK Limited | Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition |
AU2022319909A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines |
CN117715639A (zh) | 2021-07-28 | 2024-03-15 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途 |
WO2023144722A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3674836A (en) | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
US4027009A (en) | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
JPS5612114B2 (ja) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4448784A (en) | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4499289A (en) | 1982-12-03 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Octahydronapthalenes |
CA1327360C (en) | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
US4613610A (en) | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
US4686237A (en) | 1984-07-24 | 1987-08-11 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof |
US4647576A (en) | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
ATE60571T1 (de) | 1984-12-04 | 1991-02-15 | Sandoz Ag | Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate. |
US4668794A (en) | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
EP0221025A1 (en) | 1985-10-25 | 1987-05-06 | Sandoz Ag | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
FR2596393B1 (fr) | 1986-04-01 | 1988-06-03 | Sanofi Sa | Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
DK277488A (da) | 1987-05-22 | 1988-11-23 | Squibb & Sons Inc | Phosporholdige hmg-coa-reduktaseinhibitorer, deres anvendelse og fremstilling samt mellemprodukter ved fremstillingen |
US4759923A (en) | 1987-06-25 | 1988-07-26 | Hercules Incorporated | Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives |
JP2569746B2 (ja) | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
US4924024A (en) | 1988-01-11 | 1990-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method |
US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
NO177005C (no) | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
US5506219A (en) | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
US5753675A (en) | 1989-03-03 | 1998-05-19 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US5595872A (en) | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
WO1994008026A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Adenovirus vectors for the transfer of foreign genes into cells of the central nervous system, particularly in brain |
US5712396A (en) | 1992-10-28 | 1998-01-27 | Magnin; David R. | α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors |
US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
CA2150372C (en) | 1993-01-19 | 2002-08-20 | Nancy L. Mills | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
US5346701A (en) | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Theratech, Inc. | Transmucosal delivery of macromolecular drugs |
US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5776983A (en) | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5488064A (en) | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
US5612359A (en) | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5491134A (en) | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
US5541204A (en) | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
US5620997A (en) | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
DE69636677D1 (de) | 1995-12-13 | 2006-12-14 | Univ California | Kristalle der mit einem Ligand komplexierten Ligandenbindedomäne des Schilddrüsenhormonrezeptors |
US5770615A (en) | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5962440A (en) | 1996-05-09 | 1999-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5885983A (en) | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5827875A (en) | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
TW536540B (en) | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
GB9713739D0 (en) | 1997-06-27 | 1997-09-03 | Karobio Ab | Thyroid receptor ligands |
JP2002501889A (ja) | 1998-02-02 | 2002-01-22 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬 |
JP2002506075A (ja) | 1998-03-09 | 2002-02-26 | フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | セリンペプチダーゼ調節剤 |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
AU767456B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
TWI302149B (en) | 1999-09-22 | 2008-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
ES2258141T3 (es) | 2001-04-11 | 2006-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento. |
YU31004A (sh) | 2001-10-18 | 2006-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Mimetici humanog glukagonu sličnog peptida-1 i njihova upotreba u lečenju dijabetesa i srodnih stanja |
AU2003272903A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same |
CA2512389A1 (en) | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
US7393836B2 (en) * | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE102004034690A1 (de) * | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE102004048388A1 (de) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2006064033A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US7795228B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-09-14 | Theracos, Inc. | Spiroheterocyclic glycosides and methods of use |
TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
KR101506935B1 (ko) * | 2007-04-02 | 2015-03-31 | 테라코스, 인코포레이티드 | 벤질릭 글리코시드 유도체 및 사용 방법 |
-
2005
- 2005-09-21 AR ARP050103981A patent/AR051446A1/es unknown
- 2005-09-23 DE DE602005012126T patent/DE602005012126D1/de active Active
- 2005-09-23 JP JP2007533695A patent/JP4945450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-23 DK DK05814242T patent/DK1791852T3/da active
- 2005-09-23 BR BRPI0516954-2A patent/BRPI0516954A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 AT AT05814242T patent/ATE419260T1/de active
- 2005-09-23 PL PL05814242T patent/PL1791852T3/pl unknown
- 2005-09-23 KR KR1020077006539A patent/KR20070054672A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-23 US US11/233,617 patent/US7589193B2/en active Active
- 2005-09-23 SI SI200530586T patent/SI1791852T1/sl unknown
- 2005-09-23 PT PT05814242T patent/PT1791852E/pt unknown
- 2005-09-23 PE PE2005001102A patent/PE20060969A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-23 UA UAA200704433A patent/UA88647C2/ru unknown
- 2005-09-23 CN CN2005800401896A patent/CN101065391B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-23 WO PCT/US2005/034359 patent/WO2006034489A2/en active Application Filing
- 2005-09-23 CA CA002581673A patent/CA2581673A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-23 AU AU2005286608A patent/AU2005286608A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-23 EP EP05814242A patent/EP1791852B8/en active Active
- 2005-09-23 TW TW094133152A patent/TWI318114B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 ES ES05814242T patent/ES2318570T3/es active Active
- 2005-09-23 NZ NZ553669A patent/NZ553669A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 RU RU2007113701/04A patent/RU2007113701A/ru unknown
-
2007
- 2007-03-14 ZA ZA200702158A patent/ZA200702158B/xx unknown
- 2007-03-18 IL IL181998A patent/IL181998A0/en unknown
- 2007-03-23 NO NO20071526A patent/NO20071526L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-12 HK HK07106250.5A patent/HK1098759A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-23 HR HR20090113T patent/HRP20090113T3/xx unknown
- 2009-03-23 CY CY20091100332T patent/CY1110889T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4945450B2 (ja) | C−アリールグルコシドsglt2インヒビターおよびその製造方法 | |
KR101021752B1 (ko) | C-아릴 글루코시드 sglt2 억제제 및 억제 방법 | |
CA2388818C (en) | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method | |
US20030087843A1 (en) | O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use | |
MXPA02009522A (es) | O-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2 y metodo. | |
MX2007003467A (en) | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method for their production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120120 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120214 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120305 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150309 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |