JP4373634B2 - 一酸化窒素消去剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、甲殻類の殻等から得られるグルコサミン等を有効成分として含有する安全性の高い一酸化窒素消去剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
一酸化窒素(以下、NOという)は、大気汚染物質として問題となっている窒素酸化物(NOx)の一種であり、大気中で酸化されて二酸化窒素(NO2)になる。二酸化窒素は、高濃度で呼吸器に影響を及ぼすほか、酸性雨や化学オキシダントの原因物質になると言われている。また、空気中のNOは、酸化剤として働き、皮脂に含まれる不飽和脂肪酸等を攻撃して、肌荒れ等を引き起こす原因となる可能性も指摘されている(大久保洋一ら:大気汚染学会誌,25(3),212-220,1990)。
【0003】
NOの発生原因は、主として石油等の化石燃料の燃焼によるものであり、工場、自動車、家庭等から排出されている。また、より身近な例としてタバコの煙中にも存在することが知られている(Shinagawa, K. et al: Biochem. Biophys. Res. Commun, 253, 99−103, 1998)。
【0004】
一方、NOは生体内にも存在することが知られている。生体内のNO(以下、生体内NOという)は、L−アルギニン、NADPH、テトラヒドロビオプテリン、カルモジュリン等を基質としてNO合成酵素(以下、NOSという)により作られ、極めて重要な生理活性分子として機能している。例えば、血管内皮由来弛緩因子(EDRF)の正体はNOであり、その他、神経系における情報伝達物質や免疫系での異物攻撃の役割を担っていることが知られている。
【0005】
生体内NOの作用には二面性があり、産生量が多すぎても少なすぎても疾病に結びつく。例えば、敗血症は、過剰なNO産生によって血管が拡張されて急激な血圧低下によりショック状態(敗血症性ショック)を引き起こすことが知られている。また、過剰に産生したNOは、マクロファージが産生する活性酸素と反応して強力な酸化剤となり、神経細胞障害や動脈硬化を引き起こす原因となったり、マクロファージ等の免疫細胞自身を破壊する可能性も指摘されている。
【0006】
過剰に産生された生体内NOを低減する手段として、NOSを不活性化する阻害剤(以下、NOS阻害剤という)やNOと速やかに反応する消去剤(以下、NO消去剤という)等の使用が挙げられる(吉村哲彦著:「NO(一酸化窒素)宇宙から細胞まで」、p.113−134、共立出版(1998))。このようなNOS阻害剤としては、Nω−モノメチル−L−アルギニン、Nω−ジメチル−L−アルギニン、Nω−ニトロ−L−アルギニン等のL−アルギニン誘導体やアミノグアニジンやS−エチルイソチオウレア等のアルギニン類似化合物が挙げられる。また、NO消去剤としては、例えば、ジエチレントリアミン5酢酸の鉄錯体、デスフェリオキサミンの鉄錯体、ヒドロキソコバラミン等が挙げられる。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記のようなNOS阻害剤を投与した臨床的な試みにおいては、症状の改善にはつながるものの、血圧の上昇、臓器の血流低下・障害等の様々な副作用を引き起こすという問題があることが分かった。また、上記のようなNO消去剤は、生理的に恒常性を維持しているNOまでも除いてしまう可能性があり、生体への適用については未知数であった。
【0008】
したがって、本発明の目的は、人体に対する安全性が高く、効果的に一酸化窒素を除去できる一酸化窒素消去剤を提供することにある。
【0009】
本発明者は、グルコサミン、キトサンオリゴ糖、低分子キトサン等の生理活性を研究する過程で、グルコサミン及びキトサンオリゴ糖が強い一酸化窒素消去能を有すること、中でもグルコサミンがより強い一酸化窒素消去能を有することを見い出し、この知見に基いて本発明を完成するに至った。
【0010】
すなわち、本発明の一酸化窒素消去剤は、グルコサミン及び/又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。
【0011】
本発明によれば、天然物由来の成分であるグルコサミンを有効成分として含有させることにより、効果的に一酸化窒素を除去でき、例えば飲食品、医薬品に添加して摂取しても、副作用等のない安全性の高い一酸化窒素消去剤を提供できる。
【0012】
また、本発明の一酸化窒素消去剤は、中性pH域においても水溶性であるので、飲食品、医薬品等に添加する場合に容易に他の原料と均一に混合でき、経口で摂取した際には体内への吸収性が高い。
【0013】
本発明の一酸化窒素消去剤は、好ましくは飲食品、医薬品、又は化粧品から選ばれた1種に添加して用いられる。また、飲食品の場合には、硝酸塩又は亜硝酸塩系の発色剤又は保存剤を含有する飲食品に特に効果的である。
【0014】
この一酸化窒素消去剤を添加した飲食品や医薬品を摂取あるいは投与することにより、過剰な生体内NOを安全かつ効果的に除去でき、例えば敗血症性ショック、糖尿病合併症、神経細胞障害、炎症、気管支喘息等の予防やこれらの症状改善、狭心症やインポテンツの治療薬を服用する際の副作用の低減等の効果が期待できる。
【0015】
また、発色剤及び保存剤として飲食品に添加される硝酸塩や亜硝酸塩は、細菌の作用により還元されてNOとなり、該飲食品中のアミン(アミノ酸類)と反応して発ガン性物質であるニトロソアミンを生成することが分かっているが、本発明の一酸化窒素消去剤を添加することにより、ニトロソアミンの生成防止効果が期待できる。
【0016】
更に、この一酸化窒素消去剤を添加した化粧品を皮膚に塗布することにより、空気中のNOによる皮膚の酸化変性を抑制して、肌荒れ、くすみ等の防止効果が期待できる。
【0017】
本発明の一酸化窒素消去剤は、空気清浄器用フィルター、エアコンディショナー用フィルター又は自動車のマフラー用フィルターから選ばれた1種の成分として好適に用いられる。
【0018】
この一酸化窒素消去剤を添加した上記フィルターは、空気又は排気ガス中に含まれるNO量を効果的に低減することができるので、空気中のNOによる健康への悪影響を軽減することができる。
【0019】
【発明の実施の形態】
本発明の一酸化窒素消去剤の有効成分であるグルコサミンは、糖タンパク質、糖脂質、ムコ多糖等の生体成分中に分布する天然アミノ糖であり、工業的にはカニ、エビ、オキアミ等の甲殻類やイカの軟骨に含まれるキチンを、酸又は酵素で加水分解することにより調製できる。また、グルコサミンは、遊離体であってもよく、塩を形成していてもよい。グルコサミン塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。これらのグルコサミンやその塩は、市販のものを用いることができる。
【0022】
本発明の一酸化窒素消去剤におけるグルコサミン及びその塩(以下、有効成分という)の含有量は、0.1質量%以上が好ましく、10質量%以上がより好ましく、20質量%以上が特に好ましい。
【0023】
天然物由来の成分であるグルコサミンや、キトサンオリゴ糖や、低分子キトサンは、従来から健康食品や医薬品の原料として広範に利用されており、副作用の少ない安全な物質であることが分かっている。
【0024】
本発明の一酸化窒素消去剤は、上記有効成分の他に、賦形剤、ミネラル類、ビタミン類、糖類、香料等を適宜含むことができる。また、その製品形態は、特に制限されず、錠剤、粉末、顆粒、溶液、カプセル剤等が挙げられる。
【0025】
本発明の一酸化窒素消去剤は、飲食品、医薬品、又は化粧品から選ばれた1種に添加して用いることができる。
【0026】
例えば、飲食品用途に用いる場合、その添加量は、上記有効成分換算で1日当たり0.1〜1000mg摂取できる量が好ましく、10〜1000mg摂取できる量がより好ましい。
【0027】
また、医薬品用途に用いる場合、その有効投与量は、経口投与の場合は、1日当たり上記有効成分換算で0.1〜1000mgであり、より好ましくは0.1〜100mgである。また、静注及び筋注する場合は、1日当たり上記有効成分換算で0.01mg〜100mgであり、より好ましくは0.1〜10mgである。
【0028】
本発明の一酸化窒素消去剤を添加した飲食品や医薬品を、摂取あるいは投与することにより、過剰な生体内NOを安全かつ効果的に消去できることが期待される。したがって、過剰な生体内NOの生成によって引き起こされる疾病、例えば敗血症性ショック、糖尿病合併症、神経細胞障害、炎症、気管支喘息等の予防やこれらの症状の改善、狭心症やインポテンツの治療薬を服用する際の副作用の低減等の効果が期待できる。
【0029】
また、硝酸塩や亜硝酸塩系の発色剤又は保存剤を含有する飲食品(例えばハム、サラミ、ソーセージ、ベーコン、タラコ、すじこ等)に、本発明の一酸化窒素消去剤を添加することにより、ニトロソアミンの生成防止効果が期待できる。
【0030】
また、化粧品用途に用いる場合は、その添加量は、上記有効成分換算で0.01〜10質量%が好ましく、0.01〜1.0質量%がより好ましい。
【0031】
本発明の一酸化窒素消去剤を添加した化粧品を使用することにより、空気中のNOによる皮脂に含まれる不飽和脂肪酸やタンパク質の酸化変性を抑制し、肌荒れ、くすみ等を防止する効果が期待できる。
【0032】
また、本発明の一酸化窒素消去剤は、有効成分としてグルコサミン及び/又はその塩を含有する場合、タバコ用フィルター、空気清浄器用フィルター、エアコンディショナー用フィルター又は自動車のマフラー用フィルターから選ばれた1種の成分として好適に用いることができる。具体的には、一酸化窒素消去剤を粉末のまま、あるいは適当な担体と共にフィルターに充填する、あるいは半透膜性のポリマーで被覆・固定化してマイクロカプセルとして用いることができる。
【0033】
なお、タバコ用フィルターとは、市販のタバコに別途装着して使用するフィルター、市販のフィルター付きタバコにおけるフィルターを意味する。このタバコ用フィルターを用いることにより、タバコの煙(吸引煙)中のNO量を低減することができる。
【0034】
タバコ用フィルターに一酸化窒素消去剤を充填する場合、該フィルター1個当たりの充填量は、グルコサミン及び/又はその塩換算で0.1〜100mgが好ましく、10〜50mgがより好ましい。
【0035】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【0036】
実施例1
被験物質として、グルコサミン塩酸塩、キトサンオリゴ糖塩酸塩、N−アセチルグルコサミン、キチンオリゴ糖、セロオリゴ糖、マルトオリゴ糖を用いて、NO消去能の測定を行なった。
【0037】
また、NO発生試薬として1−hydroxy−2−oxo−3−(N−3−methyl−3−aminopropyl)−3−methyl−1−triazene(以下、NOC−7という。同仁化学(株)製)を、NO用スピントラップ剤として2−(4−carboxyphenyl)−4,4,5,5−tetramethylimidazoline−1−oxyl−3−oxide sodium salt(以下、C−PTIOという。ラボテック(株)製)を用い、各被験物質は、各々2.0%(w/v)の濃度となるように0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)に溶解して用いた。
【0038】
NO消去能の測定は、文献(Noda et al.:Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol., 96, 115-124, 1997)に記載された方法にしたがって行なった。
【0039】
すなわち、試験管に0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)を140μLと、被験物質溶液20μLと、0.1mM C−PTIO(リン酸緩衝液の溶液)とを入れて混合した後、0.1mM NOC−7(0.1N NaOHの溶液)20μLを混合して、直ちに扁平石英セル(商品名「ES−LC12」、日本電子株式会社製、以下同じ)に採取し、電子スピン共鳴装置(以下、ESR装置という。商品名「JES−FR30」、日本電子株式会社製、以下同じ)にセットした。
【0040】
そして、NOC−7を混合してから正確に15分後、C−PTIOがNOをトラップする時に検出されるC−PTIのシグナル強度を指標としてNO発生量を測定した。なお、内部標準物質にはMnOを用いた。
【0041】
被験物質溶液の代わりにリン酸緩衝液を使用した時のC−PTIシグナル強度を100%(コントロール)として、各被験物質を添加した時のNO相対量を計算し、各被験物質のNO消去能を調べた。その結果を図1に示す。
【0042】
図1から、N−アセチルグルコサミン、キチンオリゴ糖、セロオリゴ糖、マルトオリゴ糖等の中性糖を添加した場合、NO残存率はコントロールと大差がなく、NO消去能は低いか、全く認められないのに対して、グルコサミン塩酸塩又はキトサンオリゴ糖塩酸塩を添加した場合は、それぞれ98.5%、95.8%のNOが消去され、アミノ糖類は非常に強いNO消去能を有することが分かる。
【0043】
参考例1
結晶セルロースを担体として、下記配合割合で各原料を混合し、この粉末0.5gをプラスチックの円筒(直径5mm×長さ80mm)に充填してタバコ用フィルターを作製した。また、コントロールとして結晶セルロース(担体)のみを充填したフィルターを作製した。
【0044】
・タバコフィルターの組成(質量%)
結晶セルロース 79.9
グルコサミン塩酸塩 20.0
活性炭 0.1
得られた各フィルターを市販タバコの吸い口に付けて、吸引しながらタバコに点火し、点火箇所から3cmの長さまで燃焼させ、フィルターを通過した吸引煙をスピントラップ剤の入った試験管にそれぞれ捕集した。なお、スピントラップ剤には、N−metyl−D−glucamine−dithiocarbamate(以下、MGDという。ラボテック(株)から購入)と硫酸鉄(II)水溶液とを混合して調製した(MGD)2−Fe2+複合体を用いた。具体的には、50mM MGD溶液(0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4))1.0mLと、50mM硫酸鉄(II)水溶液0.2mLとを混合して直ちに使用した。
【0045】
30分後に各捕集液を扁平石英セルに採取してESR装置にセットし、(MGD)2−Fe2+−NO複合体のスペクトル強度をそれぞれ測定した。そして、コントロールのフィルターを通過した吸引煙中のNO量を100%として、各フィルターを通過した吸引煙中のNO量を計算した。その結果を図2に示す。
【0046】
図2から、グルコサミン塩酸塩を充填したフィルターを通過した吸引煙中のNO量は、コントロールに比べて約30%減少していることが分かる。すなわち、グルコサミン塩酸塩には、タバコの煙中のNOを低減する効果があることが明らかとなった。
【0047】
参考例2
以下に示すような配合によって、本発明の一酸化窒素消去剤を用いた錠菓、化粧品、錠剤、静注用脂肪乳剤をそれぞれ製造した。
【0048】
▲1▼錠菓(一錠1.5g当たり)
グルコサミン塩酸塩 400mg
キトサンオリゴ糖塩酸塩 200mg
レモン果汁粉末 200mg
ブドウ糖 50mg
結晶セルロース 650mg
▲2▼化粧品(ファンデーション)
大豆リン脂質 50.0質量%
グリセリン 10.0質量%
グルコサミン塩酸塩 5.0質量%
海草エキス 3.0質量%
ヒアルロン酸 0.5質量%
紫外線吸収剤 適量
注射用水 全体を100としたときの残余
▲3▼錠剤(200mg/錠)
結晶セルロース 140mg
ジエチレントリアミン五酢酸−鉄錯体 10mg
グルコサミン塩酸塩 50mg
▲4▼静注用脂肪乳剤
精製大豆リン脂質 10.0質量%
キトサンオリゴ糖 1.0質量%
D−マンニトール 5.0質量%
注射用水 84.0質量%
【0049】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、天然物由来の成分であるグルコサミン及び/又はその塩を有効成分として含有させることにより、効果的に一酸化窒素を除去でき、摂取しても副作用等のない安全性の高い一酸化窒素消去剤を提供できる。この一酸化窒素消去剤は、飲食品、化粧品、医薬品等に好適に用いることができる。特に、グルコサミン及び/又はその塩を含有する一酸化窒素消去剤は、タバコ用フィルター、空気清浄器やエアコンディショナー用フィルター等の成分として好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 各被験物質のNO消去能の試験結果を示す図表である。
【図2】 各フィルターの、タバコの煙中のNO消去能の測定結果を示す図表である。
Claims (2)
- グルコサミン及び/又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする一酸化窒素消去剤。
- 請求項1に記載の一酸化窒素消去剤を有効成分として含有する、空気清浄器用フィルター、エアコンディショナー用フィルター又は自動車のマフラー用フィルターから選ばれた1種のフィルター。
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