JP3748901B2 - ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体、これを製造する方法、新規ベンズイミダゾール誘導体で処理する方法及びこれを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビアンチ(Bianchi) 等、Eur. J. Med. Chem. -Chimica Therapentica １６（４），３２１- ３２６（１９８１）中に、抗潰瘍及び抗分泌活性を有するベンズイミダゾリン -２- オン誘導体が開示されている。
【０００３】
クラーク(Clark) 等、J. Med. Chem. ２１（９），９６５- ９７８（１９７８）中に鎮痛活性を有するイミダゾ〔４，５- ｂ〕ピリジン -２- オン誘導体が開示されている。
【０００４】
ヨーロッパ特許出願公告第４７７８１９号公報には、ＢＫチャンネルのオープンナーである関連する化合物が開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規ベンズイミダゾール化合物を提供することであり、これはヒトを含めた、生きている動物体の障害又は疾患の治療に、特にこの様な動物体の細胞膜カリウムチャンネルを開放することによって治療することができる障害及び疾患の治療に有用である。
【０００６】
本発明の他の目的は、ヒトを含めた生きている動物体の障害又は疾患（この障害又は疾患はカリウムチャンネルの開放に応じる）を治療する方法を提供することにあり、この治療する方法は、この治療を必要とするヒトを含めた生きている動物体に本発明の化合物を投与することから成る。
【０００７】
本発明の第三の目的は、ヒトを含めた生きている動物体の障害又は疾患（この障害又は疾患はカリウムチャンネルの開放に応じる）の治療のための新規薬学的組成物を提供することである。
【０００８】
他の目的は当業者にとって明らかである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
一般に、カリウム（Ｋ +）チャンネルの開放は、細胞の過分極及び弛緩を導くことはよく知られている。現在知られているＫ +チャンネルオープンナー（たとえばクロマカリウム(cromakalim)及びピナシジル(pinacidil))は、その作用を第一にＫ +チャンネルサブタイプＫATP を介して放出す。これらは血管平滑筋細胞に対して高い親和性を有し、ほとんどが血管拡張剤である。しかし最近の研究は、神経細胞を過分極するＫ +チャンネルオープンナーが抗けいれん及び抗虚血作用を中枢神経系（ＣＮＳ）中でも有すると指摘している(Europeon Journal of Pharmacology １６７，１８１- １８３（１９８９）、Neuroscience Letters１１５，１９５- ２００（１９９０）、Neuroscience ３７（１），５５- ６０（１９９０）、
The Journal of Pharmacology 及び Experimental Therapeutics ２５１（１），９８- １０４（１９８９））。更に、気道平滑筋（気管平滑筋）細胞に作用するカリウムチャンネルオープンナーは、抗ぜん息作用を有する（ウィリアムス等、The Lancet ３３６，３３４- ３３６（１９９０）、）
ＫATP 以外のＫ +チャンネルサブタイプが存在し、この様なサブタイプの１つはＢＫチャンネルで、特大- Ｋチャンネル又は大きい- コンダクタンス及び
Ｃａ2 +依存Ｋ +チャンネルとも呼ばれる。ＢＫチャンネルは、ほとんどの中枢及び末梢神経細胞、横紋筋細胞、気道、血管、胃腸道及び膀胱の平滑筋細胞を含む多くの細胞中に、膵臓β- 細胞を含む内分泌及び外分泌腺中に及び肝臓細管中に存在する（Ｒ．ラトレ(Latorre) 等、Annu. Rev. Pbysiol. ５１，３８５（１９８９））。
【００１０】
ＢＫチャンネルを公平に遮断する、スコルピオントキシンペプチド、チャリボトキシンは、これらの組織中の細胞が高度に活性化し又はけいれんする時、弛緩する負のフィードバックとして重要な役割を果すことを証明するために特に使用されている（Ｊ．Ｅ．ブレイデン(Brayden) 及びＭ．Ｔ．ネルソン(Nelson)、サイエンス２５６，５３２（９９２；Ｔ．Ｒ．ジョーンズ(Jones) 等、J. Phormacol. Exp. Ther. ２５５，６９７（１９９０）；Ｒ．ロビタイル(Robiteille)及びＭ．Ｐ．チャールトン(Charlton)、J. Neurosci. １２，２９７（１９９２）；Ｇ．スアレツークルツ(Suarez-Kurtz)等、J. Phormacol. Exp. Ther. ２５９，（１９９１））。
【００１１】
本発明は特に次の事項の単独又は組合せから成る：
式
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中ＸはＯ又はＳを示し、
Ｒ4 , Ｒ5 , Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン又はＣＦ3 を示し、
Ｒ' は水素又はＮＯ2 を示す。）
の化合物；
及び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- オキソ- ベンズイミダゾールである上記化合物、
及び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- チオ- ベンズイミダゾールである上記化合物、
及び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(３- ニトロ -５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- オキソ- ベンズイミダゾールである上記化合物、
更にヒトを含めた生きている動物体の障害又は疾患を治療する方法であって、この障害又は疾患がカリウムチャンネルの開放に応じ、そしてこの治療方法がこの治療を必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に上記化合物の有効量を投与することから成る、上記治療方法、及び動脈性高血圧症、冠状動脈けいれん、ぜん息、虚血、過敏性腸症候群、けいれん性膀胱、精神病又はけいれんを治療する上記方法、この化合物を薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する、その薬学的組成物の形で投与する上記方法、そして更に薬学的に容認されたキャリヤーと一緒に上記化合物の治療上有効な量を有する薬学的組成物、
式
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中Ｒ1,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は上述の意味を有する。）
の化合物とホスゲン、尿素誘導体、又はチオカルボニルジイミダゾールとの反応工程から成る、上記化合物の製造方法。
生物学的活性
本発明の化合物はＢＮチャンネルの生物学的活性効力のあるオープンナーであり、ＢＫチャンネルを開放するための本発明の化合物の能力をいくつかの方法で証明することができる。
【００１６】
すべての実験を、パッチ- クランプ技術（ハミル(Hamill)等、Pfluegers Arch. ３９１，８５- １００（１９８１）で実施する。内部溶液のイオン組成は、１ｍＭ中に１４０ＫＣｌ、１ＣａＣｌ2 、１ＭｇＣｌ2 、２ＥＧＴＡ、１０ＨＥＰＥＳであり、外部溶液は１４０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、２ＣａＣｌ2 及び１０ＨＥＰＥＳを含有する。
全細胞記録計
子仔大動脈平滑筋細胞の膜電位を、電流クランプモード（ＨＥＫＡ ＥＰＣ- ９パッチクランプ増幅器）を用いて全細胞記録計で測定する。これらの細胞の高い封鎖抵抗及び大きいサイズのゆえに、記録された膜電位は、いくらか分極された値（ -５８- -２２ｍＶ）でも３０−６０分間安定である。
【００１７】
浴にたとえば１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-５-(トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（１０μＭ）を投与して、１−３分遅れた後細胞を分極する。平均過分極は−２０ｍＶ（ＳＤ＝−９ｍＶ、ｎ＝７）であり、その作用は化合物の投与に先だってほとんどの分極された細胞中で最も大きい。
【００１８】
これらの実験で、Ｋ+ 、Ｃｌ- 及びＮａ+ に対する平衡電位は夫々−９０ｍＶ、０ｍＶ、及び＋９０ｍＶである（上記イオン組成物参照）。カリウムは残存する膜電位よりも負の逆電位を有するただ１つのイオンであるので、テスト化合物によって誘発された、観察される過分極を、増加するカリウムコンダクタンスによって説明しなければならない。
【００１９】
平滑筋細胞膜による全細胞電流も測定する。３−３０μＭの濃度で化合物は特にＢＫ電流を活性化し、チャリボトキシンによって、１０倍まで表面上の電流を増加して及び負の膜電位に対して−５０ｍＶより大きくなるまで活性曲線を変えて遮断することができる。
【００２０】
ＢＫ電流の選択的活性は、培養された皮質神経、大脳顆粒細胞及び膵臓β- 細胞中にも見い出される。これらの細胞中にも存在するＮａ+ 電流又は電圧- 依存Ｋ+ 電流（Ａタイプ、遅延型整流タイプ）上に作用は見い出されない。
シングルチャンネル実験
大脳顆粒細胞膜の裏返しの経路中で、シングルＢＫチャンネルをたとえば５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（３μＭ）によって活性化する。この化合物は、数百パーセントでＢＫチャンネルの開放可能性を増加する。経路中にも存在する遅延整流Ｋ+ チャンネル又はＣｌ- チャンネルに作用は見い出されない。
【００２１】
同様にＢＫが顕著なＫ+ チャンネルである培養されたウシ大動脈平滑筋細胞中でたとえば１，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-５- トリフルオロメチル -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（３μＭ）は、著しくＢＫチャンネルを活性化する。
モルモット（ guinea-pig) 回腸実験
化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、アセチルコリン- 収縮されたモルモット回腸を弛緩するその能力について調べる。回腸の平滑筋細胞は、多くのＢＫチャンネルを示し、モデルは胃腸の又は泌尿生殖器の経路で弛緩作用を予想する。上記化合物は、投薬量- 依存方法（３−３０μＭ）で回腸を弛緩する。３０μＭ化合物の作用を、ＢＫチャンネル遮断剤ＴＥＡ＋（１−３ｍＭ）によって逆にし、弛緩作用をＢＫチャンネルを介して伝達することを確認する。
方法：モルモットからの回腸を単離し、等尺性収縮室中に取り付ける。これを生理学的クレブス溶液中に９８o Ｆで浸す。回腸をアセチルコリンの濃度の増加（０．０１５−５．０μＭ）によって前もって収縮する。収縮を溶液に化合物を加えることによって元にもどす。
気管実験
化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、弛緩が抗ぜん息効力を予想する気管モデルで調べる。上記化合物は気管を投薬量- 依存方法（１０−１００μＭ）で弛緩し、１０μＭ化合物も１０倍までレマカリムの弛緩作用を増す。
方法：モルモット気管を、完全な神経と共に単離する。チューブを両端に挿入し、かたく結紮し、液体で満たされた内腔中の圧力を追跡することができる。神経の電気刺激は収縮を導き、圧力を増加する。化合物の不在及び存在に於ける電気的に刺激された圧力増加の差異を測定する。
コカイン実験
化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、コカイン運動性テストで調べる。コカインはドーパミン再吸収の阻害のゆえに高い運動性を誘発する。上記化合物（１−１０ｍｇ／ｋｇ）は、下記テスト処理に従って高い運動性を誘発させるコカインと有効に拮抗する。５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（３０ｍｇ／ｋｇ）はそれ自体弱い高活性を生じる。
方法：２匹の雌性ＮＭＲＩマウス（２０−２５ｇ）を、テスト室で夫々テスト箱（普通の透明なプレキシガラスオリ、幅、長さ、高さ＝２１×３９×１９ｃｍ）中で少なくとも１６時間、食物及び適宜の水と共に動物にとってその状況に慣れるためにテスト前に入れる。テスト化合物を投薬量あたり３２匹のマウス（１６箱）に生理食塩水又は２５ｍｇ／ｋｇコカイン腹腔内投与１５分前に腹腔内投与する。食物及び水を回収し、運動性を断続赤外フオトビームの数（５ｃｍ離れかつかごの底から３ｃｍ上に置かれた箱あたり８）として次の１２０分かけて測定する。得られた結果は、本発明の化合物が新規の見い出されたメカニズムによって効力のある抗- 精神作用を示すことを証明する。
薬剤
治療に使用するために、本発明の化合物を粗化学物質として投与するのが可能であるが、その際薬剤として有効成分を存在させるのが好ましい。
【００２２】
更に、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に容認されたその塩又はその誘導体を１又は数種の薬学的に容認されたキャリヤー及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは薬剤の他の成分と相容であるという意味で“容認”されねばならず、その容器に対して有害であってはならない。
【００２３】
薬剤は、経口、直腸、鼻腔、局部（頬及び舌下を含む）、腔又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するものを又は吸入又は注入による投与に適する形で包含する。
【００２４】
通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべてのものとして、直腸投与坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を使用される、計画された一日投薬範囲に比例して含有する。錠剤につき有効成分１０ｍｇ又はもっと巾広く、１〜１００ｍｇを含有する製剤は、適する代表的な単位投薬形である。
【００２５】
本発明の化合物を、種々の経口及び非経口投薬形態で投与することができる。次の投薬形態は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に妥当な塩のどちらかを含有する。
【００２６】
本発明による化合物から薬学的組成物を製造するために、薬学的に妥当なキャリヤーは、固体又は液体のどちらかであることができる。固体形態調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシエー、坐剤及び分散可能な顆粒を包含する。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は被のう剤として作用する物質１又は数種であることができる。
【００２７】
粉末中、キャリヤーは微分散された有効成分との混合物の形である微分散された固体である。
錠剤中で、有効成分を適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合し、所望された形及びサイズで圧縮する。
【００２８】
粉末及び錠剤は有効化合物を５又は１０〜約７０％含有するのが好ましい。適するキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低沸点ロウ、ココアバター、等々である。“調製物”なる言葉は、有効物質とキャリヤーとして内包する材料との形態を含めることを意味し、これは有効成分をキャリヤー含有又は不含でこれと関連するキャリヤーによってとり囲まれたカプセルを提供する。同様にカシエー及びロゼンジが挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシエー及びロゼンジを、経口投与に適する固形形態として使用することができる。
【００２９】
坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を先ず融解し、有効物質をたとえば撹拌してそこに均一に分散する。次いで融解された均一混合物を通常の大きさに作られた型に注ぎ、冷やし、それによって固化する。
【００３０】
腔投与に適する製剤は、有効成分に加えて従来適切である様なキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレーとして存在することができる。
【００３１】
液状調製物としては、溶液、懸濁器及びエマルジョン、たとえば水又は水- ポリプロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射用液状調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で形成することができる。
【００３２】
本発明による化合物を、非経口投与（たとえば注射、たとえばボーラス注射又は連続注入）のために形成する、及び単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、小容量注入中に又は添加された保存剤を有する多量- 投薬容器中に存在させることができる。製剤は油性又は水性賦形剤中で懸濁液、溶液又はエマルジョンの様な形態を取ることができ、形成剤、たとえば懸濁剤、安定化剤及び（又は）分散剤を含有する。ほかに有効成分は粉末形であることができ、滅菌固体の無菌単離又は使用前に適する賦形剤、たとえば滅菌発熱性物質不含水との構成に対して溶液から凍結乾燥して得られる。
【００３３】
経口使用に適する水性溶液を水中に有効成分を溶解し、所望により適する着色料、風味剤、安定剤及増粘剤を添加して製造することができる。
経口使用に適する水性懸濁液を、微分散された有効成分を水中に粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の公知の懸濁剤と共に分散して製造することができる。
【００３４】
使用前に速やかに経口投与用液状調製物に変えられる固形調製物も挙げられる。この様な液状形としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色料、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等々が挙げられる。
【００３５】
上皮に局所投与するために、本発明による化合物を軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮膏薬として形成することができる。軟膏及びクリームを、たとえば適する増粘剤及び／又はゲル化剤の添加と共に水性又は油状ベースを用いて形成する。ローションを水性又は油状ベースを用いて形成し、一般に１又は数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。
【００３６】
口中での局所投与に適する製剤は、風味されたベース、一般にショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼジン；不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル；及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する口中洗浄剤が挙げられる。
【００３７】
溶液又は懸濁液を、鼻腔に慣用手段で、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて直接的に適用する。製剤は単- 又は多- 投薬形で提供される。点滴器又はピペットの後者の場合、これは患者に懸濁溶液の適切な、前もって決められた量を投与して達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【００３８】
呼吸器経路への投与もエアゾール製剤によって達成できる。この製剤中で有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスと共に気密構造充填で提供する。エアゾールは通常界面活性剤、たとえばレシチンを含有する。薬剤の投薬量を計量バルブの供給によってコントロールする。
【００３９】
他に、有効成分を、乾燥粉末の形で、たとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中に化合物を有する粉末混合物の形で提供する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は単位投薬形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ又は粉末を吸入器によって投与する発泡パック形で存在することができる。
【００４０】
鼻内製剤を含めて、呼吸器経路に投与する目的の製剤に於て、化合物は一般にたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒子サイズを有する。この様な粒子サイズは、従来公知の方法で、たとえば微粉化によって得られる。
【００４１】
所望の場合、有効成分の持続遊離を与えるのに適する製剤形を使用する。
薬学的調製物は、単一投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調製物を有効成分の適切な量を含有する単一投薬量に再分割する。単一投薬形は、包装された調製物であることができ、このパッケージは調製物の個別的な量を含有する。たとえば包装された錠剤、カプセル及び小ビン又はアンプルの粉末である。単一投薬形は１個のカプセル、錠剤、カシエー又はロゼンジそれ自体であることができ、あるいは包装された形でこれらのうちのいくつかの適当な数であることができる。
【００４２】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体は、好ましくは組成物である。
治療法
本発明の化合物は、その効力のあるカリウムチャンネル活性化性質のゆえに、ヒトを含めた生きている動物体の障害の治療に極めて有効である。これらの性質は、本発明の化合物を、カリウムチャンネル依存けいれん、カリウムチャンネル依存ぜん息、カリウムチャンネル依存動脈性高血圧、カリウムチャンネル依存冠状動脈けいれん、カリウムチャンネル依存下痢、カリウムチャンネル依存けいれん性膀胱、カリウムチャンネル依存虚血及びカリウムチャンネルを活性化する活性に敏感な他の障害の治療に極めて有用にする。したがって、本発明の化合物を、カリウムチャンネルに関連する障害又は疾患の治療を必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することができる。この障害又は疾患は特にけいれん及びぜん息、けいれん性膀胱、過敏性腸、冠状動脈けいれん、動脈性高血圧症、精神病及び虚血を含む。
【００４３】
適する薬用量の範囲は０．１−１０００ｍｇ／日、１０−５００ｍｇ／日、特に３０−１００ｍｇ／日である。これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与を指示するための症状、患者及び患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【００４４】
【実施例】
次の例は本発明を説明するものであるが、これによって本発明は限定されない。
〔例１〕
２- メトキシ -５- トリフルオロメチル- アニリン
エタノール中に懸濁された２- メトキシ -５- トリフルオロメチル- ニトロベンゼン（２８３ｍｍｏｌ、６２．６７ｇ）を、パラジウムを介して炭素５％（１．７ｇ）上で水素化し、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、目的化合物を淡灰色結晶、融点６１℃として生じる。
〔例２〕
Ｎ-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-４- トリフルオロメチル -２- ニトロアニリン
乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン（３１１ｍｍｏｌ、５９．４ｇ）を有する氷***液に、水素化ナトリウム（４３８ｍｍｏｌ、１７．５ｇ６０％）を加え、次いで２- クロロ -５- トリフルオロメチル- ニトロゼンベン（３１１ｍｍｏｌ、４７．４ｍｌ）を徐々に添加し、混合物を６０時間撹拌する。更に水素化ナトリウム（１０ｇ、６０％）を加え、更に２時間撹拌後、２- クロロ -５- トリフルオロメチル- ニトロベンゼン（５ｍｌ）及び水素化ナトリウム（２ｇ、６０％）のもう一つの割当量を加える。終了時に反応混合物を水に注加し、黒色の沈殿が生じる。粗生成物を濾過し、１ＭＨＣｌ及び石油エーテルで洗滌し、灰色結晶（融点８６−８８℃）として目的化合物を生じる。
〔例３〕
Ｎ-(２- アミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド
エタノール（９００ｍｌ）中に溶解されたＮ-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-４- トリフルオロメチル -２- ニトロアニリン（３０２ｍｍｏｌ、１１５ｇ）を、炭素５％（１．５ｇ）上でパラジウムを介して水素化し、反応混合物を、エタノール（１００ｍｌ）中の濃塩酸（３０ｍｌ）へセライトを通して濾過する。濾液を減圧濃縮し、目的化合物を灰色結晶、融点１８６℃として生じる。
〔例４〕
Ｎ-(２- エトキシカルボニルアミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン
無水メチレンクロライド６００ｍｌ中にＮ-(２- アミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド（３００ｍｍｏｌ、１１６ｇ）を有する氷冷された懸濁液に、トリエチルアミン（９００ｍｍｏｌ、１２５ｍｌ）、次いでエチルクロロホルミアート（６００ｍｍｏｌ、６３ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧で濃縮する。残留物を水と共に粉砕し、粗生成物をジエチルエーテルの少量で洗滌する。濾過は、目的化合物を白色結晶として生じ、これは更なる精製なしに使用される。
〔例５〕
１-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン
無水エタノール２００ｍｌ中にＮ-(２- エトキシカルボニルアミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン（１４０ｍｍｏｌ、５９ｇ）を有する氷冷された懸濁液にナトリウム（１７４ｍｍｏｌ、４ｇ）を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌する。反応の終了した時、反応混合物を酸性化された水に注加し、目的化合物を濾過して白色結晶、融点２２６℃として集める。
１-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- チオン
乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中にＮ-(２- アミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド（３ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を有する氷冷された懸濁液に、トリエチルアミン（９ｍｍｏｌ、０．７３ｍｌ）及びチオホスゲン（３ｍｍｏｌ、０．２３ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注加する。混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物を、溶離剤として石油エーテル＋酢酸エチル（４＋１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する分画を、減圧で濃縮し、石油エーテルでの処理で固化する黄色油を生じ、目的生成物をオフホワイト色結晶として生じる。これは更に精製することなく使用される。
〔例６〕
１-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン
無水メチレンクロライド中に１-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（７０ｍｍｏｌ、２６．３ｇ）を有する懸濁液に三フッ化ホウ素（８４ｍｍｏｌ、７．９４ｍｌ）を加える。４時間室温で撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ、目的化合物を白色結晶、融点２２８−２３１℃として濾過によって集める。
【００４５】
次の化合物を同様な方法で製造する。１-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- チオン、融点１６０℃で分解。
〔例７〕
１-(２- ヒドロキシ -３- ニトロ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン
濃硫酸（６ｍｌ）中に１-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（１．３８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を有する氷冷された溶液に、濃硫酸（８ｍｌ）中に硝酸カリウム（１．３８ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）を有する氷冷された溶液を加える。反応混合物は室温に達し、氷中に注加する。粗生成物を濾過によって集め、溶離剤としてメチレンクロライド＋メタノール（９＋１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する分画を減圧で濃縮し、僅かに黄色結晶、融点＞３６０℃として目的化合物を生じる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の新規ベンズイミダゾール誘導体は、生きている動物体（ヒトを含む）の細胞膜カリウムチャンネルを開放することによって治療できる障害及び疾患の治療に有効である。
【産業上の利用分野】
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体、これを製造する方法、新規ベンズイミダゾール誘導体で処理する方法及びこれを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビアンチ(Bianchi) 等、Eur. J. Med. Chem. -Chimica Therapentica １６（４），３２１- ３２６（１９８１）中に、抗潰瘍及び抗分泌活性を有するベンズイミダゾリン -２- オン誘導体が開示されている。
【０００３】
クラーク(Clark) 等、J. Med. Chem. ２１（９），９６５- ９７８（１９７８）中に鎮痛活性を有するイミダゾ〔４，５- ｂ〕ピリジン -２- オン誘導体が開示されている。
【０００４】
ヨーロッパ特許出願公告第４７７８１９号公報には、ＢＫチャンネルのオープンナーである関連する化合物が開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規ベンズイミダゾール化合物を提供することであり、これはヒトを含めた、生きている動物体の障害又は疾患の治療に、特にこの様な動物体の細胞膜カリウムチャンネルを開放することによって治療することができる障害及び疾患の治療に有用である。
【０００６】
本発明の他の目的は、ヒトを含めた生きている動物体の障害又は疾患（この障害又は疾患はカリウムチャンネルの開放に応じる）を治療する方法を提供することにあり、この治療する方法は、この治療を必要とするヒトを含めた生きている動物体に本発明の化合物を投与することから成る。
【０００７】
本発明の第三の目的は、ヒトを含めた生きている動物体の障害又は疾患（この障害又は疾患はカリウムチャンネルの開放に応じる）の治療のための新規薬学的組成物を提供することである。
【０００８】
他の目的は当業者にとって明らかである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
一般に、カリウム（Ｋ +）チャンネルの開放は、細胞の過分極及び弛緩を導くことはよく知られている。現在知られているＫ +チャンネルオープンナー（たとえばクロマカリウム(cromakalim)及びピナシジル(pinacidil))は、その作用を第一にＫ +チャンネルサブタイプＫATP を介して放出す。これらは血管平滑筋細胞に対して高い親和性を有し、ほとんどが血管拡張剤である。しかし最近の研究は、神経細胞を過分極するＫ +チャンネルオープンナーが抗けいれん及び抗虚血作用を中枢神経系（ＣＮＳ）中でも有すると指摘している(Europeon Journal of Pharmacology １６７，１８１- １８３（１９８９）、Neuroscience Letters１１５，１９５- ２００（１９９０）、Neuroscience ３７（１），５５- ６０（１９９０）、
The Journal of Pharmacology 及び Experimental Therapeutics ２５１（１），９８- １０４（１９８９））。更に、気道平滑筋（気管平滑筋）細胞に作用するカリウムチャンネルオープンナーは、抗ぜん息作用を有する（ウィリアムス等、The Lancet ３３６，３３４- ３３６（１９９０）、）
ＫATP 以外のＫ +チャンネルサブタイプが存在し、この様なサブタイプの１つはＢＫチャンネルで、特大- Ｋチャンネル又は大きい- コンダクタンス及び
Ｃａ2 +依存Ｋ +チャンネルとも呼ばれる。ＢＫチャンネルは、ほとんどの中枢及び末梢神経細胞、横紋筋細胞、気道、血管、胃腸道及び膀胱の平滑筋細胞を含む多くの細胞中に、膵臓β- 細胞を含む内分泌及び外分泌腺中に及び肝臓細管中に存在する（Ｒ．ラトレ(Latorre) 等、Annu. Rev. Pbysiol. ５１，３８５（１９８９））。
【００１０】
ＢＫチャンネルを公平に遮断する、スコルピオントキシンペプチド、チャリボトキシンは、これらの組織中の細胞が高度に活性化し又はけいれんする時、弛緩する負のフィードバックとして重要な役割を果すことを証明するために特に使用されている（Ｊ．Ｅ．ブレイデン(Brayden) 及びＭ．Ｔ．ネルソン(Nelson)、サイエンス２５６，５３２（９９２；Ｔ．Ｒ．ジョーンズ(Jones) 等、J. Phormacol. Exp. Ther. ２５５，６９７（１９９０）；Ｒ．ロビタイル(Robiteille)及びＭ．Ｐ．チャールトン(Charlton)、J. Neurosci. １２，２９７（１９９２）；Ｇ．スアレツークルツ(Suarez-Kurtz)等、J. Phormacol. Exp. Ther. ２５９，（１９９１））。
【００１１】
本発明は特に次の事項の単独又は組合せから成る：
式
【００１２】
【化３】
（式中ＸはＯ又はＳを示し、
Ｒ4 , Ｒ5 , Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン又はＣＦ3 を示し、
Ｒ' は水素又はＮＯ2 を示す。）
の化合物；
及び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- オキソ- ベンズイミダゾールである上記化合物、
及び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- チオ- ベンズイミダゾールである上記化合物、
及び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(３- ニトロ -５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- オキソ- ベンズイミダゾールである上記化合物、
更にヒトを含めた生きている動物体の障害又は疾患を治療する方法であって、この障害又は疾患がカリウムチャンネルの開放に応じ、そしてこの治療方法がこの治療を必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に上記化合物の有効量を投与することから成る、上記治療方法、及び動脈性高血圧症、冠状動脈けいれん、ぜん息、虚血、過敏性腸症候群、けいれん性膀胱、精神病又はけいれんを治療する上記方法、この化合物を薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する、その薬学的組成物の形で投与する上記方法、そして更に薬学的に容認されたキャリヤーと一緒に上記化合物の治療上有効な量を有する薬学的組成物、
式
【００１４】
【化４】
（式中Ｒ1,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は上述の意味を有する。）
の化合物とホスゲン、尿素誘導体、又はチオカルボニルジイミダゾールとの反応工程から成る、上記化合物の製造方法。
生物学的活性
本発明の化合物はＢＮチャンネルの生物学的活性効力のあるオープンナーであり、ＢＫチャンネルを開放するための本発明の化合物の能力をいくつかの方法で証明することができる。
【００１６】
すべての実験を、パッチ- クランプ技術（ハミル(Hamill)等、Pfluegers Arch. ３９１，８５- １００（１９８１）で実施する。内部溶液のイオン組成は、１ｍＭ中に１４０ＫＣｌ、１ＣａＣｌ2 、１ＭｇＣｌ2 、２ＥＧＴＡ、１０ＨＥＰＥＳであり、外部溶液は１４０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、２ＣａＣｌ2 及び１０ＨＥＰＥＳを含有する。
全細胞記録計
子仔大動脈平滑筋細胞の膜電位を、電流クランプモード（ＨＥＫＡ ＥＰＣ- ９パッチクランプ増幅器）を用いて全細胞記録計で測定する。これらの細胞の高い封鎖抵抗及び大きいサイズのゆえに、記録された膜電位は、いくらか分極された値（ -５８- -２２ｍＶ）でも３０−６０分間安定である。
【００１７】
浴にたとえば１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-５-(トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（１０μＭ）を投与して、１−３分遅れた後細胞を分極する。平均過分極は−２０ｍＶ（ＳＤ＝−９ｍＶ、ｎ＝７）であり、その作用は化合物の投与に先だってほとんどの分極された細胞中で最も大きい。
【００１８】
これらの実験で、Ｋ+ 、Ｃｌ- 及びＮａ+ に対する平衡電位は夫々−９０ｍＶ、０ｍＶ、及び＋９０ｍＶである（上記イオン組成物参照）。カリウムは残存する膜電位よりも負の逆電位を有するただ１つのイオンであるので、テスト化合物によって誘発された、観察される過分極を、増加するカリウムコンダクタンスによって説明しなければならない。
【００１９】
平滑筋細胞膜による全細胞電流も測定する。３−３０μＭの濃度で化合物は特にＢＫ電流を活性化し、チャリボトキシンによって、１０倍まで表面上の電流を増加して及び負の膜電位に対して−５０ｍＶより大きくなるまで活性曲線を変えて遮断することができる。
【００２０】
ＢＫ電流の選択的活性は、培養された皮質神経、大脳顆粒細胞及び膵臓β- 細胞中にも見い出される。これらの細胞中にも存在するＮａ+ 電流又は電圧- 依存Ｋ+ 電流（Ａタイプ、遅延型整流タイプ）上に作用は見い出されない。
シングルチャンネル実験
大脳顆粒細胞膜の裏返しの経路中で、シングルＢＫチャンネルをたとえば５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（３μＭ）によって活性化する。この化合物は、数百パーセントでＢＫチャンネルの開放可能性を増加する。経路中にも存在する遅延整流Ｋ+ チャンネル又はＣｌ- チャンネルに作用は見い出されない。
【００２１】
同様にＢＫが顕著なＫ+ チャンネルである培養されたウシ大動脈平滑筋細胞中でたとえば１，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-５- トリフルオロメチル -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（３μＭ）は、著しくＢＫチャンネルを活性化する。
モルモット（ guinea-pig) 回腸実験
化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、アセチルコリン- 収縮されたモルモット回腸を弛緩するその能力について調べる。回腸の平滑筋細胞は、多くのＢＫチャンネルを示し、モデルは胃腸の又は泌尿生殖器の経路で弛緩作用を予想する。上記化合物は、投薬量- 依存方法（３−３０μＭ）で回腸を弛緩する。３０μＭ化合物の作用を、ＢＫチャンネル遮断剤ＴＥＡ＋（１−３ｍＭ）によって逆にし、弛緩作用をＢＫチャンネルを介して伝達することを確認する。
方法：モルモットからの回腸を単離し、等尺性収縮室中に取り付ける。これを生理学的クレブス溶液中に９８o Ｆで浸す。回腸をアセチルコリンの濃度の増加（０．０１５−５．０μＭ）によって前もって収縮する。収縮を溶液に化合物を加えることによって元にもどす。
気管実験
化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、弛緩が抗ぜん息効力を予想する気管モデルで調べる。上記化合物は気管を投薬量- 依存方法（１０−１００μＭ）で弛緩し、１０μＭ化合物も１０倍までレマカリムの弛緩作用を増す。
方法：モルモット気管を、完全な神経と共に単離する。チューブを両端に挿入し、かたく結紮し、液体で満たされた内腔中の圧力を追跡することができる。神経の電気刺激は収縮を導き、圧力を増加する。化合物の不在及び存在に於ける電気的に刺激された圧力増加の差異を測定する。
コカイン実験
化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、コカイン運動性テストで調べる。コカインはドーパミン再吸収の阻害のゆえに高い運動性を誘発する。上記化合物（１−１０ｍｇ／ｋｇ）は、下記テスト処理に従って高い運動性を誘発させるコカインと有効に拮抗する。５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（３０ｍｇ／ｋｇ）はそれ自体弱い高活性を生じる。
方法：２匹の雌性ＮＭＲＩマウス（２０−２５ｇ）を、テスト室で夫々テスト箱（普通の透明なプレキシガラスオリ、幅、長さ、高さ＝２１×３９×１９ｃｍ）中で少なくとも１６時間、食物及び適宜の水と共に動物にとってその状況に慣れるためにテスト前に入れる。テスト化合物を投薬量あたり３２匹のマウス（１６箱）に生理食塩水又は２５ｍｇ／ｋｇコカイン腹腔内投与１５分前に腹腔内投与する。食物及び水を回収し、運動性を断続赤外フオトビームの数（５ｃｍ離れかつかごの底から３ｃｍ上に置かれた箱あたり８）として次の１２０分かけて測定する。得られた結果は、本発明の化合物が新規の見い出されたメカニズムによって効力のある抗- 精神作用を示すことを証明する。
薬剤
治療に使用するために、本発明の化合物を粗化学物質として投与するのが可能であるが、その際薬剤として有効成分を存在させるのが好ましい。
【００２２】
更に、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に容認されたその塩又はその誘導体を１又は数種の薬学的に容認されたキャリヤー及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは薬剤の他の成分と相容であるという意味で“容認”されねばならず、その容器に対して有害であってはならない。
【００２３】
薬剤は、経口、直腸、鼻腔、局部（頬及び舌下を含む）、腔又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するものを又は吸入又は注入による投与に適する形で包含する。
【００２４】
通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべてのものとして、直腸投与坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は、通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を使用される、計画された一日投薬範囲に比例して含有する。錠剤につき有効成分１０ｍｇ又はもっと巾広く、１〜１００ｍｇを含有する製剤は、適する代表的な単位投薬形である。
【００２５】
本発明の化合物を、種々の経口及び非経口投薬形態で投与することができる。次の投薬形態は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に妥当な塩のどちらかを含有する。
【００２６】
本発明による化合物から薬学的組成物を製造するために、薬学的に妥当なキャリヤーは、固体又は液体のどちらかであることができる。固体形態調製物は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシエー、坐剤及び分散可能な顆粒を包含する。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は被のう剤として作用する物質１又は数種であることができる。
【００２７】
粉末中、キャリヤーは微分散された有効成分との混合物の形である微分散された固体である。
錠剤中で、有効成分を適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合し、所望された形及びサイズで圧縮する。
【００２８】
粉末及び錠剤は有効化合物を５又は１０〜約７０％含有するのが好ましい。適するキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低沸点ロウ、ココアバター、等々である。“調製物”なる言葉は、有効物質とキャリヤーとして内包する材料との形態を含めることを意味し、これは有効成分をキャリヤー含有又は不含でこれと関連するキャリヤーによってとり囲まれたカプセルを提供する。同様にカシエー及びロゼンジが挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシエー及びロゼンジを、経口投与に適する固形形態として使用することができる。
【００２９】
坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を先ず融解し、有効物質をたとえば撹拌してそこに均一に分散する。次いで融解された均一混合物を通常の大きさに作られた型に注ぎ、冷やし、それによって固化する。
【００３０】
腔投与に適する製剤は、有効成分に加えて従来適切である様なキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレーとして存在することができる。
【００３１】
液状調製物としては、溶液、懸濁器及びエマルジョン、たとえば水又は水- ポリプロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射用液状調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で形成することができる。
【００３２】
本発明による化合物を、非経口投与（たとえば注射、たとえばボーラス注射又は連続注入）のために形成する、及び単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、小容量注入中に又は添加された保存剤を有する多量- 投薬容器中に存在させることができる。製剤は油性又は水性賦形剤中で懸濁液、溶液又はエマルジョンの様な形態を取ることができ、形成剤、たとえば懸濁剤、安定化剤及び（又は）分散剤を含有する。ほかに有効成分は粉末形であることができ、滅菌固体の無菌単離又は使用前に適する賦形剤、たとえば滅菌発熱性物質不含水との構成に対して溶液から凍結乾燥して得られる。
【００３３】
経口使用に適する水性溶液を水中に有効成分を溶解し、所望により適する着色料、風味剤、安定剤及増粘剤を添加して製造することができる。
経口使用に適する水性懸濁液を、微分散された有効成分を水中に粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び他の公知の懸濁剤と共に分散して製造することができる。
【００３４】
使用前に速やかに経口投与用液状調製物に変えられる固形調製物も挙げられる。この様な液状形としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色料、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等々が挙げられる。
【００３５】
上皮に局所投与するために、本発明による化合物を軟膏、クリーム又はローションとして、又は経皮膏薬として形成することができる。軟膏及びクリームを、たとえば適する増粘剤及び／又はゲル化剤の添加と共に水性又は油状ベースを用いて形成する。ローションを水性又は油状ベースを用いて形成し、一般に１又は数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。
【００３６】
口中での局所投与に適する製剤は、風味されたベース、一般にショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼジン；不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル；及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する口中洗浄剤が挙げられる。
【００３７】
溶液又は懸濁液を、鼻腔に慣用手段で、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて直接的に適用する。製剤は単- 又は多- 投薬形で提供される。点滴器又はピペットの後者の場合、これは患者に懸濁溶液の適切な、前もって決められた量を投与して達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【００３８】
呼吸器経路への投与もエアゾール製剤によって達成できる。この製剤中で有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスと共に気密構造充填で提供する。エアゾールは通常界面活性剤、たとえばレシチンを含有する。薬剤の投薬量を計量バルブの供給によってコントロールする。
【００３９】
他に、有効成分を、乾燥粉末の形で、たとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中に化合物を有する粉末混合物の形で提供する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は単位投薬形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ又は粉末を吸入器によって投与する発泡パック形で存在することができる。
【００４０】
鼻内製剤を含めて、呼吸器経路に投与する目的の製剤に於て、化合物は一般にたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒子サイズを有する。この様な粒子サイズは、従来公知の方法で、たとえば微粉化によって得られる。
【００４１】
所望の場合、有効成分の持続遊離を与えるのに適する製剤形を使用する。
薬学的調製物は、単一投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調製物を有効成分の適切な量を含有する単一投薬量に再分割する。単一投薬形は、包装された調製物であることができ、このパッケージは調製物の個別的な量を含有する。たとえば包装された錠剤、カプセル及び小ビン又はアンプルの粉末である。単一投薬形は１個のカプセル、錠剤、カシエー又はロゼンジそれ自体であることができ、あるいは包装された形でこれらのうちのいくつかの適当な数であることができる。
【００４２】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体は、好ましくは組成物である。
治療法
本発明の化合物は、その効力のあるカリウムチャンネル活性化性質のゆえに、ヒトを含めた生きている動物体の障害の治療に極めて有効である。これらの性質は、本発明の化合物を、カリウムチャンネル依存けいれん、カリウムチャンネル依存ぜん息、カリウムチャンネル依存動脈性高血圧、カリウムチャンネル依存冠状動脈けいれん、カリウムチャンネル依存下痢、カリウムチャンネル依存けいれん性膀胱、カリウムチャンネル依存虚血及びカリウムチャンネルを活性化する活性に敏感な他の障害の治療に極めて有用にする。したがって、本発明の化合物を、カリウムチャンネルに関連する障害又は疾患の治療を必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することができる。この障害又は疾患は特にけいれん及びぜん息、けいれん性膀胱、過敏性腸、冠状動脈けいれん、動脈性高血圧症、精神病及び虚血を含む。
【００４３】
適する薬用量の範囲は０．１−１０００ｍｇ／日、１０−５００ｍｇ／日、特に３０−１００ｍｇ／日である。これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与を指示するための症状、患者及び患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【００４４】
【実施例】
次の例は本発明を説明するものであるが、これによって本発明は限定されない。
〔例１〕
２- メトキシ -５- トリフルオロメチル- アニリン
エタノール中に懸濁された２- メトキシ -５- トリフルオロメチル- ニトロベンゼン（２８３ｍｍｏｌ、６２．６７ｇ）を、パラジウムを介して炭素５％（１．７ｇ）上で水素化し、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を減圧で濃縮し、目的化合物を淡灰色結晶、融点６１℃として生じる。
〔例２〕
Ｎ-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-４- トリフルオロメチル -２- ニトロアニリン
乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン（３１１ｍｍｏｌ、５９．４ｇ）を有する氷***液に、水素化ナトリウム（４３８ｍｍｏｌ、１７．５ｇ６０％）を加え、次いで２- クロロ -５- トリフルオロメチル- ニトロゼンベン（３１１ｍｍｏｌ、４７．４ｍｌ）を徐々に添加し、混合物を６０時間撹拌する。更に水素化ナトリウム（１０ｇ、６０％）を加え、更に２時間撹拌後、２- クロロ -５- トリフルオロメチル- ニトロベンゼン（５ｍｌ）及び水素化ナトリウム（２ｇ、６０％）のもう一つの割当量を加える。終了時に反応混合物を水に注加し、黒色の沈殿が生じる。粗生成物を濾過し、１ＭＨＣｌ及び石油エーテルで洗滌し、灰色結晶（融点８６−８８℃）として目的化合物を生じる。
〔例３〕
Ｎ-(２- アミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド
エタノール（９００ｍｌ）中に溶解されたＮ-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-４- トリフルオロメチル -２- ニトロアニリン（３０２ｍｍｏｌ、１１５ｇ）を、炭素５％（１．５ｇ）上でパラジウムを介して水素化し、反応混合物を、エタノール（１００ｍｌ）中の濃塩酸（３０ｍｌ）へセライトを通して濾過する。濾液を減圧濃縮し、目的化合物を灰色結晶、融点１８６℃として生じる。
〔例４〕
Ｎ-(２- エトキシカルボニルアミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン
無水メチレンクロライド６００ｍｌ中にＮ-(２- アミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド（３００ｍｍｏｌ、１１６ｇ）を有する氷冷された懸濁液に、トリエチルアミン（９００ｍｍｏｌ、１２５ｍｌ）、次いでエチルクロロホルミアート（６００ｍｍｏｌ、６３ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧で濃縮する。残留物を水と共に粉砕し、粗生成物をジエチルエーテルの少量で洗滌する。濾過は、目的化合物を白色結晶として生じ、これは更なる精製なしに使用される。
〔例５〕
１-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン
無水エタノール２００ｍｌ中にＮ-(２- エトキシカルボニルアミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン（１４０ｍｍｏｌ、５９ｇ）を有する氷冷された懸濁液にナトリウム（１７４ｍｍｏｌ、４ｇ）を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌する。反応の終了した時、反応混合物を酸性化された水に注加し、目的化合物を濾過して白色結晶、融点２２６℃として集める。
１-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- チオン
乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中にＮ-(２- アミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド（３ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を有する氷冷された懸濁液に、トリエチルアミン（９ｍｍｏｌ、０．７３ｍｌ）及びチオホスゲン（３ｍｍｏｌ、０．２３ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注加する。混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物を、溶離剤として石油エーテル＋酢酸エチル（４＋１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する分画を、減圧で濃縮し、石油エーテルでの処理で固化する黄色油を生じ、目的生成物をオフホワイト色結晶として生じる。これは更に精製することなく使用される。
〔例６〕
１-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン
無水メチレンクロライド中に１-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（７０ｍｍｏｌ、２６．３ｇ）を有する懸濁液に三フッ化ホウ素（８４ｍｍｏｌ、７．９４ｍｌ）を加える。４時間室温で撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ、目的化合物を白色結晶、融点２２８−２３１℃として濾過によって集める。
【００４５】
次の化合物を同様な方法で製造する。１-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- チオン、融点１６０℃で分解。
〔例７〕
１-(２- ヒドロキシ -３- ニトロ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン
濃硫酸（６ｍｌ）中に１-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（１．３８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を有する氷冷された溶液に、濃硫酸（８ｍｌ）中に硝酸カリウム（１．３８ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）を有する氷冷された溶液を加える。反応混合物は室温に達し、氷中に注加する。粗生成物を濾過によって集め、溶離剤としてメチレンクロライド＋メタノール（９＋１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する分画を減圧で濃縮し、僅かに黄色結晶、融点＞３６０℃として目的化合物を生じる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の新規ベンズイミダゾール誘導体は、生きている動物体（ヒトを含む）の細胞膜カリウムチャンネルを開放することによって治療できる障害及び疾患の治療に有効である。
Claims (7)
- 式
Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン又はＣＦ3 を示し、
Ｒ' は水素又はＮＯ2 を示す。）
で表わされる化合物。 - ５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ- ２- オキソ- ベンズイミダゾールである、請求項１記載の化合物。
- ５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- チオ- ベンズイミダゾールである、請求項１記載の化合物。
- ５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(３- ニトロ -５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- オキソ- ベンズイミダゾールである、請求項１記載の化合物。
- ヒトを含めた生きている動物体の、カリウムチャンネルの開放に応答する障害又は疾患である動脈性高血圧症、冠状動脈けいれん、ぜん息、虚血、過敏性腸症候群、けいれん性膀胱、精神病又はけいれんを治療するための薬剤を製造するために、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
- 薬学的に容認されたキヤリヤーと一緒に、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を含有する、カリウムチャンネルの開放に応答する障害又は疾患である動脈性高血圧症、冠状動脈けいれん、ぜん息、虚血、過敏性腸症候群、けいれん性膀胱、精神病又はけいれん用薬学的組成物。
- 式
の化合物とホスゲン、尿素誘導体、又はチオカルボニルジイミダゾールとの反応工程から成る、請求項１記載の化合物の製造方法。
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