JP3699989B2 - ホスフィニル基含有n−置換アミノ酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体及びその製造方法に関するものである。
【0002】
本発明によるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体は、それを還元することにより容易に第3級ホスフィンに変換され、第3級ホスフィン類が各種触媒反応の補助配位子として広く用いられていることから、きわめて有用な化合物である。また、本発明によるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体の光学分割により、対応する光学活性化合物が入手できるが、各種不斉触媒反応においてアミノ酸をその光学活性部位とする不斉配位子が数多く用いられており、本発明化合物は光学活性配位子原料として有用である。さらに、同化合物はアクチニド金属抽出剤としても有用である。また、同化合物は医薬、農薬のような各種生理活性化合物の製造原料又は合成中間体として利用できる。
【0003】
【従来の技術】
ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体及びその製造方法は従来知られていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体を、入手容易な原料を用い、工業的に有利な条件で提供することをその課題とするものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ホスフィニル基を有するN−置換アミノ酸誘導体を製造するために鋭意研究を重ねた結果、(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物のアミドカルボニル化反応により、ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸を容易に製造しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【0006】
すなわち、本発明によれば、コバルト触媒の存在下に、下記一般式(5)
【化10】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表される(α−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物及び/又は下記一般式(6)
【化11】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表される(β−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物に、一酸化炭素及び水素と下記一般式(7)
【化12】
R4C(O)NH2 (7)
(式中、R4は芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表される第1級アミドを反応させることを特徴とする、下記一般式(1)
【化13】
(式中、R1〜R4は前記と同じ)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸及び/又は下記一般式(2)
【化14】
(式中、R1〜R4は前記と同じ)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸の製造方法が提供される。
【0007】
また、本発明によれば、前記一般式(1)及び(2)で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸が提供される。
【0008】
さらに、本発明によれば、下記一般式(3)
【0009】
【化15】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基、R4は芳香族基又は脂肪族基、R5は脂肪族基を示す)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸エステルが提供される。
【0010】
さらにまた、本発明によれば、下記一般式(4)
【化16】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基、R4は芳香族基又は脂肪族基、R5は脂肪族基を示す)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸エステルが提供される。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明に於いて用いる(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド類は前記一般式(5)及び/又は一般式(6)で表される。
【0012】
前記一般式(5)および(6)において、R1、R2は芳香族基又は脂肪族基を示す。芳香族基の炭素数は6〜20、好ましくは6〜15である。この芳香族には、アリール基及びアリールアルキル基(アラルキル基)が包含される。その具体例としては、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。脂肪族基の炭素数は1〜20、好ましくは1〜10である。この脂肪族基には、鎖状及び環状のものが包含される。鎖状のものとしては、炭素数1〜12、好ましくは1〜8のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルブチル、ヘキシル等が挙げられる。環状のものとしては、炭素数3〜10、好ましくは3〜8のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロプロピル等が挙げられる。
【0013】
前記一般式(5)及び(6)において、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す。この場合の芳香族基及び脂肪族基としては、前記R1及びR2に関して示したものと同様のものを示すことができる。
【0014】
前記R1〜R3は、置換基を有していてもよい。この場合、置換基の具体例としては、炭素数1〜6のアルキル基を有するアルコキシ基やアシル基、アシロキシ基の外、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素等)、トリメチルシリル基等のシリル基等を挙げることができる。
【0015】
前記一般式(5)及び(6)で表されるホスフィンオキシドとしては、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール、2−(ジシクロヘキシルホスフィニル)プロパナール、2−(ジエチルホスフィニル)プロパナール、3−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−フェニルプロパナール、3−(ジフェニルホスフィニル)ノナナール、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−(1−シクロヘキセニル)プロパナール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の反応に供する(α−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物又は(β−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物は、その混合物を用いて反応させても良い。
【0016】
本発明において用いる第1級アミドは、下記一般式(7)で表される。
【化17】
R4C(O)NH2 (7)
前記式中、R4は芳香族基又は脂肪族基を示す。この場合の芳香族基及び脂肪族基としては、前記R1及びR2に関して示したものと同様のものを示すことができる。R4としては、特に、炭素数1〜6のアルキル基(メチル、エチル、プロピル等)及び炭素数6〜15のアリール基(フェニル、トリル等)が好ましい。
【0017】
本発明による前記一般式(1)及び/又は(2)のホスフィニル基含有N−置換アミノ酸を製造するには、コバルト触媒の存在下に、前記一般式(5)で表される(α−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物及び/又は前記一般式(6)で表される(β−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物に、一酸化炭素及び水素と、前記一般式(7)の第1級アミドを反応させる。
【0018】
本発明において用いる一酸化炭素及び水素は容量の比率には特に制限はないが、一般的には1:4ないし4:1の容量比の範囲から選ばれる。この容量比における一酸化炭素及び水素のガス混合物を、(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物に対して少なくとも化学量論的量使用し、その圧力は通例50ないし500kg/cm2ゲージ圧の範囲から選ばれ、好ましくは100ないし500kg/cm2ゲージ圧の範囲で実施される。
【0019】
本発明の反応の生起には、コバルト触媒の使用が必須であり、触媒が存在しない場合には、ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸の生成は全く見られない。好適なものはカルボニルコバルト錯体及びその置換体であり、例えば、オクタカルボニルジコバルト、ヒドリドテトラカルボニルコバルト、ヘキサカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)ジコバルト等である。
【0020】
これらのコバルト錯体の使用量はいわゆる触媒量で良く、一般的にはホルミルホスフィンオキシド化合物に対してコバルト金属あたり5モル%以下で十分である。反応は不活性有機溶媒の存在において行うのが適当であり、炭化水素系、芳香族炭化水素系及びエーテル系の溶媒が一般に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般には50ないし300℃の範囲から選ばれ、好ましくは80ないし250℃の範囲で実施される。
【0021】
反応混合物からの生成物の分離はカラムクロマトグラフィー、再結晶によって容易に達成される。
【0022】
なお、本発明のホスフィニル基含有N−置換アミノ酸エステルは、本発明のホスフィニル基含有N−置換アミノ酸を常法によりエステル化することにより、容易に合成することができ、その分離はカラムクロマトグラフィー、蒸留によって容易に達せられる。
【0023】
本発明において反応原料として用いる前記(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシドは、遷移金属触媒の存在下に、下記一般式(8)
【化18】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基を示し、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表されるアルケニルホスフィンオキシドと、一酸化炭素及び水素を反応させることによって製造される。
【0024】
前記一般式(8)で表されるアルケニルホスフィンオキシド化合物の好ましい具体例を示すと、エテニルジフェニルホスフィンオキシド、エテニルジメチルホスフィンオキシド、エテニルジシクロヘキシルホスフィンオキシド、1−(ジフェニルホスフィニル)−1−アリールエテン類、1−(ジメチルホスフィニル)−1−アリールエテン類、1−(ジシクロヘキシルホスフィニル)−1−アリールエテン類、1−(メチルフェニルホスフィニル)−1−アリールエテン類、2−(ジフェニルホスフィニル)−1−オクテン、5−シアノ−2−(ジフェニルホスフィニル)−1−ペンテン、2,8−ビス(ジフェニルホスフィニル)−1,8−ノナジエン、1−(1−(ジフェニルホスフィニル)エテニル)−1−シクロヘキセン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0025】
前記反応において用いる一酸化炭素及び水素は容量の比率には特に制限はないが、一般的には1:4ないし4:1の容量比の範囲から選ばれる。この容量比における一酸化炭素及び水素のガス混合物を、アルケニルホスフィンオキシド化合物に対して少なくとも化学量論的量使用する。圧力は、通例500kg/cm2ゲージ圧以下の範囲から選ばれ、好ましくは5ないし300kg/cm2ゲージ圧の範囲で実施される。
【0026】
前記反応の生起には、遷移金属触媒の使用が必須であり、触媒が存在しない場合には、(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物は全く生成しない。特に好ましい金属としては、ロジウムとコバルトが挙げられる。ロジウム触媒としては種々の構造のものを用いることができるが、好適なものは、いわゆる低原子価のロジウム錯体である。例えばロジウムカルボニル、ロジウムジカルボニルアセチルアセトナート等のほか、ホスフィンやホスファイトを配位子とする錯体も好ましい結果をもたらす。また、3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子として含まない錯体と3級ホスフィンや3級ホスファイトを反応系中で混合し、3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子とする低原子価ロジウム錯体を発生させてそのまま触媒として用いる方法も好ましい態様である。その場合の配位子は、一般には3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子として含まない錯体中のロジウム原子に対して、1ないし50当量の範囲から選ばれ、好ましくは1ないし8当量の範囲で選ばれる。これらいずれかの方法で有利な性能を発揮する配位子としては、種々の3級ホスフィンや3級ホスファイトを挙げることができる。好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリ−パラ−トリルホスフィン、トリ(1−ナフチル)ホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、トリフェニルホスファイト等が挙げられる。これに組み合わせて用いられる、3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子として含まない錯体としては例えばジ−μ−クロロテトラカルボニル二ロジウム、ロジウムジカルボニルアセチルアセトナート、テトラキス(アセテート)二ロジウム、ドデカカルボニル四ロジウム、ヒドリドテトラカルボニルロジウム等が有利であるが、これらに限定されるものではない。コバルト触媒としてはコバルトカルボニル、又は、そのホスフィン錯体を用いるのが好ましい。例えばオクタカルボニルジコバルト、ヒドリドテトラカルボニルコバルト、ヘキサカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)ジコバルト等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0027】
これらの触媒の使用量はいわゆる触媒量で良く、一般的にはアルケニルホスフィンオキシド化合物に対して1モル%以下で十分である。反応は溶媒を用いなくても実施できるが、不活性有機溶媒の存在において行うのが適当であり、炭化水素系、芳香族炭化水素系及びエーテル系の溶媒が一般に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般には室温ないし300℃の範囲から選ばれ、好ましくは室温ないし200℃の範囲で実施される。
【0028】
反応混合物からの精製物の分離はクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等によって容易に達成される。
【0029】
【参考例】
本発明において反応原料として用いる前記(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド製造の参考例を以下に示す。
【0030】
参考例1
オートクレーブ中に於いて、1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテン:0.5ミリモル、触媒としてのジ−μ−クロロテトラカルボニル二ロジウムを0.5モル%、配位子としてのトリフェニルホスフィンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−フェニルプロパナールが86%の収率で得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び再結晶により70%の収率で単離された。
【0031】
参考例2〜3
1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテンに代えて表1に示す種々のアルケニルホスフィンオキシド化合物以外は参考例1と同様にして反応を行った。反応生成物及び収率を表1にまとめて示した。
【0032】
【表1】
【0033】
参考例4
オートクレーブ中に於いて、1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテン:0.5ミリモル、触媒としてのロジウムジカルボニルアセチルアセトナートを1モル%、配位子としてのトリフェニルホスフィンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−フェニルプロパナールが92%の収率で得られた。
【0034】
参考例5〜9
1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテンに代えて表1に示す種々のアルケニルホスフィンオキシド化合物を用いた以外は参考例4と同様にして反応を行った。反応生成物及び収率を表2にまとめて示した。
【0035】
【表2】
【0036】
参考例10
オートクレーブ中に於いて、エチニルジフェニルホスフィンオキシド:0.5ミリモル、触媒としてのジ−μ−クロロテトラカルボニル二ロジウムを0.5モル%、配位子としての1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが84%の収率で得られた。
【0037】
参考例11
反応温度を60℃で48時間反応させたほかは、参考例10と同様にして反応を行った結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが59%の収率で得られた。
【0038】
参考例12
配位子としての1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを使用せずに、反応温度を60℃で48時間反応させたほかは、参考例10と同様にして反応を行った結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが58%の収率で得られた。
【0039】
参考例13
オートクレーブ中に於いて、エチニルジフェニルホスフィンオキシド:0.5ミリモル、触媒としてのロジウムジカルボニルアセチルアセトナートを1モル%、配位子としての1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが90%の収率で得られた。
【0040】
【実施例】
式1の化合物の製造及び製造法を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0041】
実施例1
窒素ガス雰囲気下、オートクレーブ中に於いて、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール:0.27ミリモル、アセトアミド:0.27ミリモル、触媒としてのオクタカルボニルジコバルトを10モル%を溶媒としての1,4−ジオキサン2.5mlに溶解し、室温において200kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比3:1のガス混合物を充填した後、150℃で48時間反応させた。溶媒を留去した後に得られた固体をクロロホルムから再結晶を行うことにより、2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)酪酸が白色の固体として収率60%にて得られる。このものは文献未記載の新規化合物であり、その元素分析値は以下のとおりである。
元素分析値 C18H20NO4Pとしての計算値: C, 62.60; H, 5.84; N, 4.06. 実測値: C, 62.72; H, 5.91; N, 4.09.
【0042】
実施例2
実施例1で得られた2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)酪酸をエーテル中、N−メチル−N−ニトロ−N’−ニトロソグアニジンと水酸化カリウム水溶液から発生する過剰量のジアゾメタンガスと室温にて24時間反応させたところ、定量的に2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエートが得られた。このものは文献未記載の新規化合物であり、そのスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (CDCl3):δ7.81-7.75 (m, 4H, Ar-H), 7.54-7.48 (m, 6H, Ar-H), 6.99 (br, 1H, NH), 4.44 (m, 1H, CH), 3.68 (s, 3H, CH3), 2.98 (m, 1H, CH), 1.97 (s, 3H, CH3), 1.24 (dd, 3H, JH-P = 15, JH-H = 7.29, CH3); 31P NMR (CDCl3):δ35.2; HRMS C19H22NO4Pとしての計算値: 359.1286; 実測値: 359.1313.
【0043】
実施例3
窒素ガス雰囲気下、オートクレーブ中に於いて、モル分率8.4:1の2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール及び3−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールの混合物:0.27ミリモル、アセトアミド:0.27ミリモル、触媒としてのオクタカルボニルジコバルトを10モル%を溶媒としての1,4−ジオキサン2.5mlに溶解し、室温において200kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比3:1のガス混合物を充填した後、150℃で48時間反応させた。溶媒を留去した後に得られた固体をクロロホルムにより洗浄することにより2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)酪酸及び2−アセチルアミノ−(4−ジフェニルホスフィニル)酪酸の混合物が白色の固体として得られる。これをエーテル中、N−メチル−N−ニトロ−N’−ニトロソグアニジンと水酸化カリウム水溶液から発生する過剰量のジアゾメタンガスと室温にて24時間反応させたところ、2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエート及び2−アセチルアミノ−(4−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエートの混合物が得られ、この混合物を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え再結晶を行うことにより2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエートが収率53%にて得られた。
【0044】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬、農薬のような各種化合物の製造原料又は合成中間体やアクチニド金属抽出剤などの合成に有用なホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体を、簡単なプロセスで、分離精製も容易である上、効率良く提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体及びその製造方法に関するものである。
【0002】
本発明によるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体は、それを還元することにより容易に第3級ホスフィンに変換され、第3級ホスフィン類が各種触媒反応の補助配位子として広く用いられていることから、きわめて有用な化合物である。また、本発明によるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体の光学分割により、対応する光学活性化合物が入手できるが、各種不斉触媒反応においてアミノ酸をその光学活性部位とする不斉配位子が数多く用いられており、本発明化合物は光学活性配位子原料として有用である。さらに、同化合物はアクチニド金属抽出剤としても有用である。また、同化合物は医薬、農薬のような各種生理活性化合物の製造原料又は合成中間体として利用できる。
【0003】
【従来の技術】
ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体及びその製造方法は従来知られていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体を、入手容易な原料を用い、工業的に有利な条件で提供することをその課題とするものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ホスフィニル基を有するN−置換アミノ酸誘導体を製造するために鋭意研究を重ねた結果、(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物のアミドカルボニル化反応により、ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸を容易に製造しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【0006】
すなわち、本発明によれば、コバルト触媒の存在下に、下記一般式(5)
【化10】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表される(α−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物及び/又は下記一般式(6)
【化11】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表される(β−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物に、一酸化炭素及び水素と下記一般式(7)
【化12】
R4C(O)NH2 (7)
(式中、R4は芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表される第1級アミドを反応させることを特徴とする、下記一般式(1)
【化13】
(式中、R1〜R4は前記と同じ)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸及び/又は下記一般式(2)
【化14】
(式中、R1〜R4は前記と同じ)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸の製造方法が提供される。
【0007】
また、本発明によれば、前記一般式(1)及び(2)で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸が提供される。
【0008】
さらに、本発明によれば、下記一般式(3)
【0009】
【化15】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基、R4は芳香族基又は脂肪族基、R5は脂肪族基を示す)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸エステルが提供される。
【0010】
さらにまた、本発明によれば、下記一般式(4)
【化16】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基、R4は芳香族基又は脂肪族基、R5は脂肪族基を示す)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸エステルが提供される。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明に於いて用いる(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド類は前記一般式(5)及び/又は一般式(6)で表される。
【0012】
前記一般式(5)および(6)において、R1、R2は芳香族基又は脂肪族基を示す。芳香族基の炭素数は6〜20、好ましくは6〜15である。この芳香族には、アリール基及びアリールアルキル基(アラルキル基)が包含される。その具体例としては、フェニル、トリル、キシリル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。脂肪族基の炭素数は1〜20、好ましくは1〜10である。この脂肪族基には、鎖状及び環状のものが包含される。鎖状のものとしては、炭素数1〜12、好ましくは1〜8のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルブチル、ヘキシル等が挙げられる。環状のものとしては、炭素数3〜10、好ましくは3〜8のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロプロピル等が挙げられる。
【0013】
前記一般式(5)及び(6)において、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す。この場合の芳香族基及び脂肪族基としては、前記R1及びR2に関して示したものと同様のものを示すことができる。
【0014】
前記R1〜R3は、置換基を有していてもよい。この場合、置換基の具体例としては、炭素数1〜6のアルキル基を有するアルコキシ基やアシル基、アシロキシ基の外、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素等)、トリメチルシリル基等のシリル基等を挙げることができる。
【0015】
前記一般式(5)及び(6)で表されるホスフィンオキシドとしては、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール、2−(ジシクロヘキシルホスフィニル)プロパナール、2−(ジエチルホスフィニル)プロパナール、3−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−フェニルプロパナール、3−(ジフェニルホスフィニル)ノナナール、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−(1−シクロヘキセニル)プロパナール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の反応に供する(α−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物又は(β−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物は、その混合物を用いて反応させても良い。
【0016】
本発明において用いる第1級アミドは、下記一般式(7)で表される。
【化17】
R4C(O)NH2 (7)
前記式中、R4は芳香族基又は脂肪族基を示す。この場合の芳香族基及び脂肪族基としては、前記R1及びR2に関して示したものと同様のものを示すことができる。R4としては、特に、炭素数1〜6のアルキル基(メチル、エチル、プロピル等)及び炭素数6〜15のアリール基(フェニル、トリル等)が好ましい。
【0017】
本発明による前記一般式(1)及び/又は(2)のホスフィニル基含有N−置換アミノ酸を製造するには、コバルト触媒の存在下に、前記一般式(5)で表される(α−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物及び/又は前記一般式(6)で表される(β−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物に、一酸化炭素及び水素と、前記一般式(7)の第1級アミドを反応させる。
【0018】
本発明において用いる一酸化炭素及び水素は容量の比率には特に制限はないが、一般的には1:4ないし4:1の容量比の範囲から選ばれる。この容量比における一酸化炭素及び水素のガス混合物を、(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物に対して少なくとも化学量論的量使用し、その圧力は通例50ないし500kg/cm2ゲージ圧の範囲から選ばれ、好ましくは100ないし500kg/cm2ゲージ圧の範囲で実施される。
【0019】
本発明の反応の生起には、コバルト触媒の使用が必須であり、触媒が存在しない場合には、ホスフィニル基含有N−置換アミノ酸の生成は全く見られない。好適なものはカルボニルコバルト錯体及びその置換体であり、例えば、オクタカルボニルジコバルト、ヒドリドテトラカルボニルコバルト、ヘキサカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)ジコバルト等である。
【0020】
これらのコバルト錯体の使用量はいわゆる触媒量で良く、一般的にはホルミルホスフィンオキシド化合物に対してコバルト金属あたり5モル%以下で十分である。反応は不活性有機溶媒の存在において行うのが適当であり、炭化水素系、芳香族炭化水素系及びエーテル系の溶媒が一般に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般には50ないし300℃の範囲から選ばれ、好ましくは80ないし250℃の範囲で実施される。
【0021】
反応混合物からの生成物の分離はカラムクロマトグラフィー、再結晶によって容易に達成される。
【0022】
なお、本発明のホスフィニル基含有N−置換アミノ酸エステルは、本発明のホスフィニル基含有N−置換アミノ酸を常法によりエステル化することにより、容易に合成することができ、その分離はカラムクロマトグラフィー、蒸留によって容易に達せられる。
【0023】
本発明において反応原料として用いる前記(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシドは、遷移金属触媒の存在下に、下記一般式(8)
【化18】
(式中、R1及びR2は芳香族基又は脂肪族基を示し、R3は水素原子、芳香族基又は脂肪族基を示す)
で表されるアルケニルホスフィンオキシドと、一酸化炭素及び水素を反応させることによって製造される。
【0024】
前記一般式(8)で表されるアルケニルホスフィンオキシド化合物の好ましい具体例を示すと、エテニルジフェニルホスフィンオキシド、エテニルジメチルホスフィンオキシド、エテニルジシクロヘキシルホスフィンオキシド、1−(ジフェニルホスフィニル)−1−アリールエテン類、1−(ジメチルホスフィニル)−1−アリールエテン類、1−(ジシクロヘキシルホスフィニル)−1−アリールエテン類、1−(メチルフェニルホスフィニル)−1−アリールエテン類、2−(ジフェニルホスフィニル)−1−オクテン、5−シアノ−2−(ジフェニルホスフィニル)−1−ペンテン、2,8−ビス(ジフェニルホスフィニル)−1,8−ノナジエン、1−(1−(ジフェニルホスフィニル)エテニル)−1−シクロヘキセン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0025】
前記反応において用いる一酸化炭素及び水素は容量の比率には特に制限はないが、一般的には1:4ないし4:1の容量比の範囲から選ばれる。この容量比における一酸化炭素及び水素のガス混合物を、アルケニルホスフィンオキシド化合物に対して少なくとも化学量論的量使用する。圧力は、通例500kg/cm2ゲージ圧以下の範囲から選ばれ、好ましくは5ないし300kg/cm2ゲージ圧の範囲で実施される。
【0026】
前記反応の生起には、遷移金属触媒の使用が必須であり、触媒が存在しない場合には、(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物は全く生成しない。特に好ましい金属としては、ロジウムとコバルトが挙げられる。ロジウム触媒としては種々の構造のものを用いることができるが、好適なものは、いわゆる低原子価のロジウム錯体である。例えばロジウムカルボニル、ロジウムジカルボニルアセチルアセトナート等のほか、ホスフィンやホスファイトを配位子とする錯体も好ましい結果をもたらす。また、3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子として含まない錯体と3級ホスフィンや3級ホスファイトを反応系中で混合し、3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子とする低原子価ロジウム錯体を発生させてそのまま触媒として用いる方法も好ましい態様である。その場合の配位子は、一般には3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子として含まない錯体中のロジウム原子に対して、1ないし50当量の範囲から選ばれ、好ましくは1ないし8当量の範囲で選ばれる。これらいずれかの方法で有利な性能を発揮する配位子としては、種々の3級ホスフィンや3級ホスファイトを挙げることができる。好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリ−パラ−トリルホスフィン、トリ(1−ナフチル)ホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、トリフェニルホスファイト等が挙げられる。これに組み合わせて用いられる、3級ホスフィンや3級ホスファイトを配位子として含まない錯体としては例えばジ−μ−クロロテトラカルボニル二ロジウム、ロジウムジカルボニルアセチルアセトナート、テトラキス(アセテート)二ロジウム、ドデカカルボニル四ロジウム、ヒドリドテトラカルボニルロジウム等が有利であるが、これらに限定されるものではない。コバルト触媒としてはコバルトカルボニル、又は、そのホスフィン錯体を用いるのが好ましい。例えばオクタカルボニルジコバルト、ヒドリドテトラカルボニルコバルト、ヘキサカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)ジコバルト等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0027】
これらの触媒の使用量はいわゆる触媒量で良く、一般的にはアルケニルホスフィンオキシド化合物に対して1モル%以下で十分である。反応は溶媒を用いなくても実施できるが、不活性有機溶媒の存在において行うのが適当であり、炭化水素系、芳香族炭化水素系及びエーテル系の溶媒が一般に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般には室温ないし300℃の範囲から選ばれ、好ましくは室温ないし200℃の範囲で実施される。
【0028】
反応混合物からの精製物の分離はクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等によって容易に達成される。
【0029】
【参考例】
本発明において反応原料として用いる前記(α−及び/又はβ−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド製造の参考例を以下に示す。
【0030】
参考例1
オートクレーブ中に於いて、1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテン:0.5ミリモル、触媒としてのジ−μ−クロロテトラカルボニル二ロジウムを0.5モル%、配位子としてのトリフェニルホスフィンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−フェニルプロパナールが86%の収率で得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び再結晶により70%の収率で単離された。
【0031】
参考例2〜3
1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテンに代えて表1に示す種々のアルケニルホスフィンオキシド化合物以外は参考例1と同様にして反応を行った。反応生成物及び収率を表1にまとめて示した。
【0032】
【表1】
【0033】
参考例4
オートクレーブ中に於いて、1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテン:0.5ミリモル、触媒としてのロジウムジカルボニルアセチルアセトナートを1モル%、配位子としてのトリフェニルホスフィンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、3−(ジフェニルホスフィニル)−3−フェニルプロパナールが92%の収率で得られた。
【0034】
参考例5〜9
1−(ジフェニルホスフィニル)−1−フェニルエテンに代えて表1に示す種々のアルケニルホスフィンオキシド化合物を用いた以外は参考例4と同様にして反応を行った。反応生成物及び収率を表2にまとめて示した。
【0035】
【表2】
【0036】
参考例10
オートクレーブ中に於いて、エチニルジフェニルホスフィンオキシド:0.5ミリモル、触媒としてのジ−μ−クロロテトラカルボニル二ロジウムを0.5モル%、配位子としての1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが84%の収率で得られた。
【0037】
参考例11
反応温度を60℃で48時間反応させたほかは、参考例10と同様にして反応を行った結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが59%の収率で得られた。
【0038】
参考例12
配位子としての1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを使用せずに、反応温度を60℃で48時間反応させたほかは、参考例10と同様にして反応を行った結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが58%の収率で得られた。
【0039】
参考例13
オートクレーブ中に於いて、エチニルジフェニルホスフィンオキシド:0.5ミリモル、触媒としてのロジウムジカルボニルアセチルアセトナートを1モル%、配位子としての1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを4モル%を溶媒としてのトルエン2.5mlに溶解し、室温において100kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比1:1のガス混合物を充填した後、120℃で18時間反応させた結果、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールが90%の収率で得られた。
【0040】
【実施例】
式1の化合物の製造及び製造法を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0041】
実施例1
窒素ガス雰囲気下、オートクレーブ中に於いて、2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール:0.27ミリモル、アセトアミド:0.27ミリモル、触媒としてのオクタカルボニルジコバルトを10モル%を溶媒としての1,4−ジオキサン2.5mlに溶解し、室温において200kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比3:1のガス混合物を充填した後、150℃で48時間反応させた。溶媒を留去した後に得られた固体をクロロホルムから再結晶を行うことにより、2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)酪酸が白色の固体として収率60%にて得られる。このものは文献未記載の新規化合物であり、その元素分析値は以下のとおりである。
元素分析値 C18H20NO4Pとしての計算値: C, 62.60; H, 5.84; N, 4.06. 実測値: C, 62.72; H, 5.91; N, 4.09.
【0042】
実施例2
実施例1で得られた2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)酪酸をエーテル中、N−メチル−N−ニトロ−N’−ニトロソグアニジンと水酸化カリウム水溶液から発生する過剰量のジアゾメタンガスと室温にて24時間反応させたところ、定量的に2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエートが得られた。このものは文献未記載の新規化合物であり、そのスペクトルデータは以下のとおりである。
1H NMR (CDCl3):δ7.81-7.75 (m, 4H, Ar-H), 7.54-7.48 (m, 6H, Ar-H), 6.99 (br, 1H, NH), 4.44 (m, 1H, CH), 3.68 (s, 3H, CH3), 2.98 (m, 1H, CH), 1.97 (s, 3H, CH3), 1.24 (dd, 3H, JH-P = 15, JH-H = 7.29, CH3); 31P NMR (CDCl3):δ35.2; HRMS C19H22NO4Pとしての計算値: 359.1286; 実測値: 359.1313.
【0043】
実施例3
窒素ガス雰囲気下、オートクレーブ中に於いて、モル分率8.4:1の2−(ジフェニルホスフィニル)プロパナール及び3−(ジフェニルホスフィニル)プロパナールの混合物:0.27ミリモル、アセトアミド:0.27ミリモル、触媒としてのオクタカルボニルジコバルトを10モル%を溶媒としての1,4−ジオキサン2.5mlに溶解し、室温において200kg/cm2の一酸化炭素と水素容量比3:1のガス混合物を充填した後、150℃で48時間反応させた。溶媒を留去した後に得られた固体をクロロホルムにより洗浄することにより2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)酪酸及び2−アセチルアミノ−(4−ジフェニルホスフィニル)酪酸の混合物が白色の固体として得られる。これをエーテル中、N−メチル−N−ニトロ−N’−ニトロソグアニジンと水酸化カリウム水溶液から発生する過剰量のジアゾメタンガスと室温にて24時間反応させたところ、2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエート及び2−アセチルアミノ−(4−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエートの混合物が得られ、この混合物を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え再結晶を行うことにより2−アセチルアミノ−(3−ジフェニルホスフィニル)メチルブタノエートが収率53%にて得られた。
【0044】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬、農薬のような各種化合物の製造原料又は合成中間体やアクチニド金属抽出剤などの合成に有用なホスフィニル基含有N−置換アミノ酸誘導体を、簡単なプロセスで、分離精製も容易である上、効率良く提供することができる。
Claims (5)
- コバルト触媒の存在下に、下記一般式(5)
で表される(α−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物及び/又は下記一般式(6)
で表される(β−ホルミルエチル)ホスフィンオキシド化合物に、一酸化炭素及び水素と、下記一般式(7)
で表される第1級アミドを反応させることを特徴とする、下記一般式(1)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸及び/又は下記一般式(2)
で表されるホスフィニル基含有N−置換アミノ酸の製造方法。
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