JP2782080B2 - α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸は、解
熱、鎮痛、消炎などの効果が優れており、商品名：ケト
プロフェンとして知られている有用な物質である。
本発明は、３−エチルベンゾフェノンを脱水素し、続
いてカルボニル化することによりα−（３−ベンゾイル
フェニル）プロピオン酸誘導体を高純度で、効率的かつ
経済的に製造する方法に関するものである。
［従来技術とその課題］ 置換アリールプロピオン酸化合物には、それ自体が有
用な医薬品となるものがあり、従来から多くの製造方法
が提案されている。なかでも、α−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸は、解熱、鎮痛、消炎などの効果
が優れており、商品名：ケトプロフェンとして有用な物
質である。
本発明の目的物であるα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸誘導体は、下記の一般式（Ｃ）で表わ
され、Ｘがヒドロキシル基であればケトプロフェンを表
わす。また、Ｘが水素であれば、常法に従いこれの酸化
する反応により、あるいはアルコキシル基であれば、同
じく常法に従いこれを加水分解する反応により、それぞ
れ容易にケトプロフェンに変換できる。
（ここで、Ｘは水素、ヒドロキシル基または炭素数１〜
４のアルコキシル基を表わす。） ケトプロフェンについては、従来から種々の製造方法
が提案されており、代表的なものとしては次のような方
法がある。
（１）３−ベンゾイルプロピオフェノンをオルトギ酸メ
チルの存在下に硝酸タリウムで反応させることにより、
ケトプロフェンメチルエステルを得る。これを常法によ
り加水分解することによりケトプロフェンを得る（英国
特許第2,019,393号公報）。
（２）３−アセチルベンゾフェノンとクロロホルムと
を、塩基性条件下で、第四級アンモニウム塩の存在下に
反応させ、α−アリールプロペン酸を得た後、更にパラ
ジウム炭素を触媒として接触水素化還元し、ケトプロフ
ェンを得る（特開昭55−7225号公報）。
しかしながら、上記の方法は、何れも有毒なタリウム
を使用したり、原料自体の製造が容易でないこと、およ
び収率が低く効率的でないことなどの欠点があり、工業
的な製法として十分であるとはいえない。
更に、ベンゾフェノンの脱水素については、ベンゾフ
ェノンは水素供与体の存在下に、無触媒でも反応系内で
該水素供与体から発生した水素により容易にカルボニル
基が水素化分解され、ジフェニルメタンに変換されるこ
とが知られているように（Fuel,Vol.57,p.650（197
8））、メチルエチルケトンなどは相違し、隣接する２
個のフェニル基に挟まれたカルボニル基が極めて活性化
されており、その結果、カルボニル基は水素化分解を受
け易いものである。従って、エチルベンゾフェノンを脱
水素すると、エテニルベンゾフェノンの生成よりも、む
しろジフェニルメタン構造を有する化合物の生成が予想
されるところである。
しかしながら、本発明者らが、脱水素触媒の存在下に
おけるエチルベンゾフェノンの脱水素反応について研究
した結果、特定の方法により当初予想されたジフェニル
メタン構造を有する化合物は殆ど生成せず、驚くことに
は、エテニルベンゾフェノンが高い選択率で生成するこ
とが見出された。
従って、本発明の目的は、３−エチルベンゾフェノン
を脱水素し、続いてカルボニル化することによりα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体を、高
純度で、効率的かつ経済的に製造することにある。
［課題を解決するための手段］ すなわち本発明は、下記工程（Ｉ）および工程（II）
からなることを特徴とするα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸誘導体の製造方法を提供するものであ
る。
工程（Ｉ）： 式（Ａ）で表わされる３−エチルベンゾフェノンを、
不活性気体の共存下に、固定床流通法により脱水素触媒
と接触させて気相脱水素を行ない、式（Ｂ）で表わされ
る３−エテニルベンゾフェノンを得る工程、および 工程（II）： 工程（Ｉ）で得られた式（Ｂ）で表わされる３−エテ
ニルベンゾフェノンを、温度40〜200℃、反応圧力5kg/c
m2以上の条件下で、遷移金属錯体カルボニル化触媒の存
在下に、一酸化炭素および水素によりカルボニル化させ
るか、あるいは一酸化炭素および水もしくは炭素数１〜
４の低級アルコールによりカルボニル化し、一般式
（Ｃ）で表わされるα−（３−ベンゾイルフェニル）プ
ロピオン酸誘導体を得る工程。
式中、Ｘは水素、ヒドロキシル基または炭素数１から
４のアルコキシル基を表わす。
本発明の方法における出発物質は、式（Ａ）で表わさ
れる３−エチルベンゾフェノンである。
３−エチルベンゾフェノンは従来公知の方法で製造す
ることができ、何れの方法で製造されたものも好ましく
使用できる。この３−エチルベンゾフェノンの製造方法
についての具体例としては、ベンゾフェノンを無水塩化
アルミニウムなどのフリーデル・クラフツ触媒によって
ジエチル硫酸などのエチル化試薬と反応させる方法、３
−エチルジフェニルメタンを過マンガン酸塩などの強酸
化剤あるいは分子状酸素で酸化する方法、３−エチルジ
フェニルエチレンを過マンガン酸塩などの強酸化剤ある
いは分子状酸素で酸化する方法および３−エチルジフェ
ニルエタンを熱希硝酸と反応させる方法が挙げられる。
本発明の工程（Ｉ）の脱水素触媒は、本発明者らの検
討によると、従来、例えばエチルベンゼンを脱水素して
スチレンを製造するような脱水素反応に用いられる金属
酸化物系触媒が使用できる。例えば、酸化鉄系触媒、酸
化クロム系触媒、またはこれらの酸化物の混合触媒が例
示される。この触媒は、酸化鉄、酸化クロムまたはその
混合物を主成分とし、適宜にマグネシウム、モリブデ
ン、バナジウム、マンガン、亜鉛、銅などの酸化物を助
触媒としてもよい。また、脱水素効率を改善する目的
で、アルカリ金属やアルカリ土類金属のナトリウム、カ
リウム、カルシウムおよびバリウムなどの酸化物を添加
したものでもよい。これらの触媒は、酸化鉄、酸化クロ
ムそれ自体を主成分とするもので構成してもよく、ま
た、適宜の担体、例えば、アルミナ、シリカアルミナ、
シリカなどに担持させた担持触媒でもよい。酸化金属系
触媒は、通常固体であるので固定床とすることができ
る。
本発明の工程（Ｉ）は、不活性気体の存在下で稀釈し
て行う。この不活性気体は、脱水素反応を阻害せず、脱
水素触媒の触媒毒にならないものであれば適宜に選択で
きる。例えば、不活性気体としては、窒素、水素、ヘリ
ウム、アルゴン、水蒸気などの無機気体の他、メタンな
どの有機気体物質である。これらの不活性気体の内、水
蒸気が実際の取扱い上好ましい稀釈剤である。
不活性気体による稀釈は、３−エチルベンゾフェノン
に対する不活性気体のモル比で10倍以上が好ましい。稀
釈率が低過ぎる場合には、脱水素効率が低く、効率的で
なくなると共に、コーキングによって触媒の寿命が短く
なるので好ましくない。稀釈は、不活性気体の使用比率
が大きいほど効果的であるが、実用的には、３−エチル
ベンゾフェノンに対するモル比で500倍程度が上限であ
る。
脱水素の反応率を向上させるために、水素受容体であ
る酸素などを共存させることもできる。
脱水素触媒との接触は温度400℃〜650℃の範囲で行な
う。好ましくは500〜600℃の範囲である。400℃未満で
は、脱水素効率が低く実用的ではない。一方、650℃を
越える場合には、３−エチルベンゾフェノン自体の接触
分解や、生成した水素による水素化分解反応が著しくな
り好ましくない。
脱水素反応圧力は、脱水素反応が平衡反応であるか
ら、減圧である程好ましいいが、通常は減圧から10kg/c
m2、好ましくは減圧から5kg/cm2程度の圧力である。
３−エチルベンゾフェノンは、実質的に気相状態で脱
水素される。場合によっては、一部が液相であってもよ
いが、完全に気相である方が好ましい。
反応時間は、LHSVとして0.001〜100hr-1、好ましくは
0.01〜10hr-1の範囲から選択される。LHSVがこの範囲よ
り低いときは、生成物の水素化分解や重合が生じ収率が
低下する。また、LHSVがこの範囲よりも大である場合も
脱水素効率が低下し、同じく収率が低下するので何れも
好ましくない。
本発明の方法においては、固定床流通系で気相脱水素
することが肝要である。その理由は、前記のように、ベ
ンゾフェノンのカルボニル基は脱離した生成水素により
水素化分解を受け易いために反応系内に滞留する時間を
可能な限り短くするためである。本発明においては、生
成する３−エテニルベンゾフェノンの重合を防止するた
めにも、固定床で気相脱水素することが重要である。そ
れ故、液相脱水素法やバッチ式反応法では、目的物の収
率が低下するので好ましくない。
より好ましい脱水素条件は、触媒として触媒粒径が固
定床反応器の反応管内径の25％以下の脱水素触媒を用
い、かつ、原料の３−エチルベンゾフェノンを線速度
（空塔基準、気相、以下「LV」という）50m/hr以上の速
度で触媒層を通過させる方法である。
一般に、触媒粒径が反応管の直径に対して大きくなる
と、反応管の壁面が反応に影響を及ぼすことが知られて
いる。また、LVについても、その値がある程度以上にな
ると反応に影響を及ぼすことが知られているが、本発明
の方法のように、これらの影響が特定の反応に強く表わ
れるということは全く予想できないことである。
反応終了後、エテニル基の重合などの副反応を避ける
ために、反応液は直ちに冷却し液化させる必要がある。
更に、加熱触媒として水蒸気を用いた場合には、水との
分離が必要である。
本発明の工程（Ｉ）は、上記条件下で３−エチルベン
ゾフェノンの脱水素を行ない、式（Ｂ）で表わされる３
−エテニルベンゾフェノンを含む留分を得る。
脱水素効率にもよるが、原料の３−エテニルベンゾフ
ェノンも一部未反応のままで留出するが、そのまま次の
工程（II）に供しても何ら支障はない。
上記工程（Ｉ）からの脱水素生成物は、通常の工業的
分離方法、例えば蒸留により分離し、３−エテニルベン
ゾフェノンを含む留分として回収し、次の工程に送る。
ここで、本工程（Ｉ）で得られる３−エテニルベンゾ
フェノンと原料たる３−エチルベンゾフェノンは沸点が
近接しているので、工業的な分離方法、例えば通常の蒸
留方法などでは分離は困難であり、更に精密蒸留などに
よる分離では、３−エテニルベンゾフェノンの重合によ
る損失を招き好ましくない。それ故、次の工程に送られ
る留分には、工業的な分離操作による限りは、少なくと
も３−エチルベンゾフェノンと３−エテニルベンゾフェ
ノンとが共に含まれざるを得ない。しかしながら、本発
明の工程（Ｉ）から工程（II）に移行する際に、工程
（Ｉ）で得られた生成物をそれぞれ分離する必要はな
く、また、式（Ｂ）で表わされる３−エテニルベンゾフ
ェノンと式（Ａ）で表わされる原料の３−エチルベンゾ
フェノンなどを個々の成分に分離することは、上述のよ
うに実際上困難である。このように脱水素工程（Ｉ）に
おける反応物を特に精製する必要はないが、必要に応じ
て工程（Ｉ）で副生する軟質の分解生成物や重質の重合
物などを適宜分解しても良い。
従って、本発明においては、単なる工業的な蒸留操作
のみによって、そのまま工程（Ｉ）からの反応生成物を
回収し、次の工程（II）に送ることができるという特徴
を有する。
工程（II）の原料としての留分は、工程（Ｉ）から蒸
留により得られる１〜3mmHgの減圧度で80〜170℃、好ま
しくは90〜160℃の沸点範囲にある成分を主とする留分
である。
本発明の工程（II）は、工程（Ｉ）で製造された、少
なくとも３−エテニルベンゾフェノンを含む反応物を一
酸化炭素および水素によりカルボニル化するか、または
一酸化炭素および水もしくは炭素数１〜４の低級アルコ
ールによりカルボニル化し、α−（３−ベンゾイルフェ
ニル）プロピオン酸誘導体を得る工程である。原料にお
ける置換基の位置はカルボニル化の生成物においてもそ
のまま維持される。
アルコールは炭素数１〜４の低級アルコールであり、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノールなどが例示される。炭素数が
５を越えるアルコールは、カルボニル化の反応速度が低
下するので好ましくない。
本発明の遷移金属カルボニル化触媒としては、Pd、P
t、Rh、Ir、Ru、Co、Niなどを活性金属とする遷移金属
カルボニル化触媒である。活性金属は酸化数は０から最
高位の酸化数まで使用でき、ハロゲン原子、３価のリン
化合物、π−アリル基、アミン、ニトリル、オキシム、
オレフィン、水素あるいは一酸化炭素を配位子として含
有する錯体も用いることができる。
具体例としての遷移金属カルボニル化錯体触媒は、ビ
ストリフェニルホスフィンジクロロ錯体、ビストリブチ
ルホスフィンジクロロ錯体、ビストリシクロヘキシルホ
スフィンジクロロ錯体、π−アリルトリフェニルホスフ
ィンジクロロ錯体、トリフェニルホスフィンピペリジン
ジクロロ錯体、ビスベンゾニトリルジクロロ錯体、ビス
シクロヘキシルオキシムジクロロ錯体、1,5,9−シクロ
ドデカトリエン−ジクロロ錯体、ビストリフェニルホス
フィンジカルボニル錯体、ビストリフェニルホスフィン
アセテート錯体、ビストリフェニルホスフィンジナイト
レート錯体、ビストリフェニルホスフィンスルファート
錯体、テトラキストリフェニルホスフィン錯体、および
一酸化炭素を配位子の一部に有するクロロカルボニルビ
ストリフェニルホスフィン錯体、ヒドリドカルボニルト
リフェニルホスフィン錯体、ビスクロロテトラカルボニ
ル錯体、ジカルボニルアセチルアセトナート錯体などを
挙げることができる。
また、反応系において上記の錯体を形成し得る化合物
も反応系に供給することにより用いることができる。即
ち、上記遷移金属の酸化物、硫酸塩、塩化物、酢酸塩な
どに対して配位子となり得る化合物であるホスフィン、
ニトリル、アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィ
ン、あるいは一酸化炭素などを同時に反応系に存在させ
る方法でもよい。
ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィ
ン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ト
リシクロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィンな
ど、ニトリルとしては、例えばベンゾニトリル、アクリ
ロニトリル、プロピオニトリル、ベンジルニトリルな
ど、アリル化合物としては、例えば、アリルクロライ
ド、アリルアルコールなど、アミンとしては、例えば、
ベンジルアミン、ピリジン、ピペラジン、トリ−ｎ−ブ
チルアミンなど、オキシムとしては、シクロヘキシルオ
キシム、アセトオキシム、ベンズアルドオキシムなど、
オレフィンとしては、1,5−シクロオクタジエン、1,5,9
−シクロデカトリエンなどが挙げられる。
更に、反応速度を向上させる目的で、塩化水素や三フ
ッ化ホウ素などの無機ハロゲン化物や、ヨウ化メチルな
どの有機ヨウ化物を添加することができる。
これらのハロゲン化物を添加する場合は、遷移金属カ
ルボニル化触媒、または活性金属化合物１モルに対し
て、ハロゲン原子として0.1〜30倍モル、好ましくは１
〜15倍モルを使用する。添加量が0.1モル未満の場合に
は、触媒の種類によっても異なるが、添加の効果が認め
られないこともある。また、30倍モルを越えるときは、
触媒活性が却って低下すると共に、出発物質である３−
エテニルベンゾフェノンの二重結合にハロゲンが付加す
るなどの目的反応以外の副反応が顕著になり好ましくな
い。
遷移金属カルボニル化触媒、または遷移金属カルボニ
ル化触媒をつくり得る活性金属化合物の量は、式（Ｂ）
で表わされる３−エテニルベンゾフェノン１モルに対し
て、0.0001〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モルであ
る。また、活性金属化合物を使用する場合、配位子とな
り得る化合物の添加量は、活性金属化合物１モルに対し
て0.8〜10モル、好ましくは１〜４モルである。
カルボニル化反応は、水または炭素数１から４の低級
アルコールの共存下で、一酸化炭素の吸収による圧力減
少が認められなくなるまで行ない、水素の共存下で反応
する場合は、一酸化炭素および水素の混合ガスの吸収に
よる圧力減少が認られなくなるまで行なう。反応時間は
通常は４〜20時間で充分である。
一酸化炭素と水素とを使用する場合は、反応に必要な
一酸化炭素と水素は、あらかじめ混合した混合ガスの状
態でもよく、また各別に反応器に供給してもよい。反応
系に供給する場合の一酸化炭素と水素とのモル比は適宜
に選択できる。すなわち、一酸化炭素と水素とは1:1の
モル比で吸収消費される。従って、過剰に供給された成
分が反応せずに残留し、圧力減少が認められなくなった
時点で他方の成分を供給すれば、再び反応が進行する。
また、反応器の大きさや反応形式にもよるが、一酸化炭
素対水素のモル比を1:1にして供給すれば最も効率的で
ある。
何れの場合においても、一酸化炭素は純粋な一酸化炭
素を供給すれば充分であるが、カルボニル化反応に不活
性な気体が共存してもよい。
水の共存下で反応する場合は、目的物のα−（３−ベ
ンゾイルフェニル）プロピオン酸が直接製造される。こ
の場合には反応溶剤として、例えば、アセトン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどの水溶性でカルボニル化
を抑制しない溶剤を用いると好ましいこともある。
一方、炭素数１から４の低級アルコールの共存下で反
応させる場合は、α−（３−ベンゾイルフェニル）プロ
ピオン酸のアルキルエステルが製造され、このエステル
は、通常の加水分解によって容易にα−（３−ベンゾイ
ルフェニル）プロピオン酸へ変換できる。具体的には、
苛性ソーダ水溶液と共に加熱し、その後塩酸、硫酸など
で酸性にし、遊離したカルボン酸を有機溶媒で抽出すれ
ば良い。
また、水素との反応物であるα−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオンアルデヒドは、従来公知の酸化剤に
よる酸化、例えば、過マンガン酸酸化、次亜塩素酸酸
化、酸素酸化あるいは酸化銀などによる酸化により、目
的生成物であるα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸に変換した後、例えば苛性ソーダなどのアルカリ
水溶液による抽出で容易に分離することができる。
カルボニル化反応は、反応温度40〜200℃、好ましく
は50〜180℃で行う。反応温度が40℃未満では反応速度
が著しく遅くなり、実用上実施することができない。ま
た、200℃を越える温度では、重合などの副反応や遷移
金属カルボニル化触媒の分解が生じ好ましくない。
反応圧力は5kg/cm2以上であれば適宜に選択できる。5
kg/cm2未満では、実用上実施することができない程反応
が遅くなる。また、圧力は高い程反応は速やかに進行し
好ましいが、圧力が高過ぎると反応器の耐圧性を非常に
高くする必要があるなど、製造装置の点から自ずと限界
があるので、実用上は500kg/cm2以下の圧力で充分であ
る。
本発明のカルボニル化において、カルボニル化に不活
性な溶媒を反応熱除去などの目的で使用することもでき
る。カルボニル化に不活性な溶媒としては、エーテル、
ケトン、アルコールなどの極性溶媒や、パラフィン、シ
クロパラフィン、芳香族炭化水素のような無極性溶媒が
挙げられる。しかし、一般には反応条件下で、反応原料
が液相である限りは、無溶媒の状態で充分好ましい結果
が得られる。
工程（II）のカルボニル化において、工程（Ｉ）で得
られた混合物中に含まれる式（Ａ）の３−エチルベンゾ
フェノンは実質的に変化せず、一方、式（Ｂ）の３−エ
チルベンゾフェノンは、このカルボニル化によって目的
物であるα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
誘導体に変換される。
また、この工程（II）において、水とのカルボニル化
反応による反応物中の式（Ａ）の３−エチルベンゾフェ
ノンと目的物たるα−（３−ベンゾイルフェニル）プロ
ピオン酸とは、例えば、アルカリ水溶液による抽出によ
り容易に分離される。また、アルコールとの反応物であ
るα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸アルキ
ルエステルとは、通常の分離方法、例えば蒸留操作で容
易に分離される。また、水素との反応物であるα−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒドも同様
に、例えば通常の分離方法である蒸留操作で容易に分離
される。
従って、本発明の方法によれば、目的物を純度よく製
造することが可能である。また工程（II）で得られた混
合物から分離された式（Ａ）の３−エチルベンゾフェノ
ンは、工程（Ｉ）の原料とし再度使用することもでき
る。
［発明の効果］ 本発明の方法によれば、入手容易な基礎的化学品であ
る３−エチルベンゾフェノンから極めて単純な工程によ
って医薬品それ自体、あるいは容易に医薬品に誘導でき
るα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体
を、高純度で、効率的かつ経済的に製造することができ
る。
以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。
［実施例］ 実施例１ 工程（Ｉ）脱水素（その１） 酸化鉄系脱水素触媒として、日産カードラー社製Ｇ−
64C（商品名）の粒度を15から25メッシュに揃えたもの
を使用した。
３−エチルベンゾフェノン10ml/hrおよび水200ml/hr
で、560℃の反応管に連続的に供給し、反応管出口を冷
却して反応物を直ちに液化させ、分離静置後の油層は2m
mHgから3mmHgの減圧度で蒸留し、留出温度90℃〜160℃
の留分を得た（回収率85％）。これについてガスクロマ
トグラフィにより分析した。
その留分中には、３−エテニルベンゾフェノン28.3％
および３−エチルベンゾフェノン61.0％が含まれてい
た。
実施例２ 工程（Ｉ）脱水素（その２） 酸化クロム／酸化鉄系脱水素触媒として、日産カード
ラー社製Ｇ−64A（商品名）を用い、反応温度を540℃と
した以外は、実施例１と同様にして３−エチルベンゾフ
ェノンの脱水素および後処理を行った。
蒸留して得た留分を分析したところ、３−エテニルベ
ンゾフェノン15.8％および３−エチルベンゾフェノン7
8.9％が含まれていた。
実施例３ 工程（Ｉ）脱水素（その３） 下記手順で調製したマグネシアを含む酸化鉄系脱水素
触媒を用い、反応温度を570℃とした以外は、実施例１
と同様にして３−エチルベンゾフェノンの脱水素および
後処理を行った。
蒸留して得た留分を分析したところ、３−エテニルベ
ンゾフェノン39.4％および３−エチルベンゾフェノン4
9.1％が含まれていた。
−マグネシアを含む触媒の調製法− 550gの硫酸第二鉄を３の水に溶解し、沈澱を除き、
160g/500mlの硫酸銅水溶液を加え、958g/8のマグネシ
アの水懸濁溶液に入れる。沈澱を濾別水洗し、10の水
に懸濁させ、それに73g/300mlの炭酸カリウムを加え
る。乾燥後650℃で３時間焼成し、水を加えて成形す
る。
実施例４ 工程（II）カルボニル化（エステル生成、その１） 実施例１で得られた留分100g、メチルアルコール20
g、塩化パラジウム170mgおよびトリフェニルホスフィン
0.5gを内容積500mlの撹拌機付耐圧反応器に仕込み、一
酸化炭素で圧力を90kg/cm2に保ち、温度120℃で12時間
反応させた。反応終了後冷却し、未反応ガスを放出した
後、減圧蒸留で2mmHgから3mmHgの留出温度120℃〜150℃
の留分（イ）63.0gおよび留出温度152℃〜165℃の留分
（ロ）34.4gを得た。
留分（イ）の組成は３−エチルベンゾフェノン92.1％
であり、留分（ロ）のα−（３−ベンゾイルフェニル）
プロピオン酸メチルエステルは純度87.5％であり、α−
アルリール体／β−アルリール体の比は31.2であった。
実施例５ 工程（II）カルボニル化（エステル生成、その２） カルボニル化触媒として0.68gのジクロロパラジウム
ビストリフェニルホスフィンおよび0.3gのトリフェニル
ホスフィンを用いた他は、実施例４と同様にして、工程
（Ｉ）の反応物をカルボニル化した。
減圧蒸留で得られた留分（イ）の組成および回収率は
実施例４と殆ど同様であった。分析結果によると、留分
（ロ）のα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
メチルエステルの純度は87.9％で、α−アルリール体／
β−アルリール体の比は28.4であった。
実施例６ 工程（II）カルボニル化（エステル生成、その３） カルボニル化において、メチルアルコールの代りにse
c−ブチルアルコール40gを用いた他は実施例４と同様に
してカルボニル化を実施した。
0.5mmHgから1mmHgの減圧度における減圧蒸留によって
得られた留出温度150℃〜162℃の留分はα−（３−ベン
ゾイルフェニル）プロピオン酸sec−ブチルエステルで
あった。
参考実施例１ メチルエステルの加水分解によるケトプロフェンの製造 実施例４において得られた留分（ロ）を精密蒸留し、
0.5mmHgから1mmHgの減圧度における留出温度137℃〜142
℃の留分であるα−（３−ベンゾイルフェノン）プロピ
オン酸メチルエステルを得た（純度:97.8％、α−アリ
ール体／β−アリール体の比:71）。
上記留分を25.4gと５％苛性ソーダ水溶液150mlとを混
合し、この混合液を、還流温度で５時間加水分解を行っ
た。冷却後、塩酸を加えて酸性にし、折出した固形物を
クロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発除去し、
得られた固形物をベンゼン／石油エーテルを用いて再結
晶し、20.7gのα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸（商品名：ケトプロフェン）を得た。融点および
スペクトルなどは標品と同一であった。
実施例５および実施例６のアルキルエステルについて
も、同様に加水分解を行なうことによってケトプロフェ
ンが得られることを確認した。
実施例７ 工程（II）カルボニル化（カルボン酸の生成） 実施例１で得られた留分43g、ビスジクロロトリフェ
ニルホスフィンパラジウム5.5g、10％塩酸水溶液80gお
よび溶媒としてトルエン80mlを、内容積500mlの撹拌機
付きオートクレーブに入れ、常温で一酸化炭素により10
0kg/cm2まで加圧した後、120℃に達するまで昇圧し、30
0kg/cm2まで加圧した。反応によって一酸化炭素の吸収
が無くなった後、24時間反応を続けた。
反応終了後、オートクレーブを冷却して反応液を回収
し、400mlのクロロホルムで稀釈した。分液漏斗で油層
と水層とを分離し、油層を８％苛性ソーダ水溶液500ml
で３回抽出した後、抽出水溶液に塩酸を加えてpH2にし
た。その後クロロホルム50mlで３回抽出し、抽出液を減
圧にしてクロロホルムを留去して得られた固形物を、ベ
ンゼン／石油エーテルを用いて再結晶し、α−（３−ベ
ンゾイルフェニル）プロピオン酸10.1gを得た。融点お
よびスペクトルなどは標品と同一であった。
実施例８ 工程（II）カルボニル化（アルデヒドの生成、その１） 実施例１で得られた留分100g、ロジウムヒドリドカル
ボニルトリストリフェニルホスフィン100mgおよびトリ
フェニルホスフィン60mgを、内容積500mlの撹拌機付き
耐圧反応器に仕込み、一酸化炭素と水素の1:1モル混合
ガスで圧力を90kg/cm2に保ち、温度110℃で12時間反応
させた。反応終了後、冷却し未反応ガスを放出した後、
減圧蒸留により、0.5mmHgから1mmHgの減圧度における留
出温度105℃〜133℃の留分（イ）61.2gおよび留出温度1
28℃〜144℃の留分（ロ）33.4gを得た。
留分（イ）は３−エチルベンゾフェノンであり、留分
（ロ）はα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンア
ルデヒド（純度86.9％）で、α−アリール体／β−アリ
ール体の比は15.3であった。
実施例９ 工程（II）カルボニル化（アルデヒドの生成、その２） カルボニル化触媒として85mgのイリジウムヒドリドカ
ルボニルトリストリフェニルホスフィンおよび60mgのト
リフェニルホスフィンを用いた他は実施例８と同様にし
て工程（Ｉ）の反応物をカルボニル化した。
減圧蒸留によって得られた留分（イ）の組成および回
収率は実施例８と同様であった。また、留分（ロ）はα
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒド
（純度86.1％）でα−アリール体／β−アリール体の比
は12.1であった。
参考実施例２ 実施例８で得られた留分（ロ）を精密蒸留し、0.5mmH
gから1mmHgの減圧度で留出温度134℃〜139℃の留分であ
るα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオンアルデヒ
ド（純度97.6％）を得た。α−アリール体／β−アリー
ル体の比は49.8であった。
得られたプロピオンアルデヒド15g、ナフテン酸コバ
ルト0.03gおよび溶剤としてのデカン180mlを、撹拌機付
の300ml耐圧反応器に入れ、温度70℃で純酸素により圧
力10kg/cm2に保ち16時間反応させた。
反応終了後、デカンを除去して得られた固体を500ml
の水で洗浄し、クロロホルム500mlに溶解して更に３回
水洗した後、クロロホルムを減圧で除いた。得られた固
体を、ベンゼン／石油エーテルから再結晶してα−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプ
ロフェン）10gを得た。融点およびスペクトルなどは標
品と同一であった。
また、過マンガン酸塩を用いる酸化も併せて実施し
た。すなわち、上記プロピオンアルデヒド留分36gをベ
ンゼン250mlに溶解し水250mlを加えて激しく撹拌した懸
濁させた。懸濁状態を保ちながら、２％過マンガン酸カ
リウム水溶液１を２時間で徐々に滴下し、滴下終了後
も撹拌を継続し、室温で18時間反応させた。
反応終了後、濃硫酸を加えて酸性として、亜硫酸ナト
リウムを18g加えた後、更に水500mlを加え、クロロホル
ム150mlで３回抽出した。クロロホルム溶液を水で洗浄
した後、５％苛性ソーダ水溶液で抽出した。
得られた水層に塩酸を加えて酸性にし、析出した固形
物をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発除去
し、得られた固形物をベンゼン／石油エーテルを用いて
再結晶し23gのα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸（商品名：ケトプロフェン）を得た。融点および
スペクトルなどは標品と同一であった。
実施例９のプロピオンアルデヒドについても、同様に
酸化することによりケトプロフェンが得られることを確
認した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/738 Ｃ０７Ｃ 69/738 // Ｂ０１Ｊ 31/16 Ｂ０１Ｊ 31/16 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 49/86 C07C 45/50 C07C 59/84 C07C 51/14 C07C 69/738 C07C 67/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記工程（Ｉ）および工程（II）からなる
    ことを特徴とするα−（３−ベンゾイルフェニル）プロ
    ピオン酸誘導体の製造方法、 工程（Ｉ）： 下記式（Ａ）で表わされる３−エチルベンゾフェノン
    を、不活性気体の共存下に、固定床流通法により脱水素
    触媒と接触させて気相で脱水素し、下記式（Ｂ）で表わ
    される３−エテニルベンゾフェノンを得る工程、および 工程（II）： 工程（Ｉ）で得られた式（Ｂ）で表わされる３−エテニ
    ルベンゾフェノンを、温度40〜200℃、反応圧力5kg/cm2
    以上の条件下で、遷移金属錯体カルボニル化触媒の存在
    下に、一酸化炭素および水素によりカルボニル化する
    か、あるいは一酸化炭素および水もしくは炭素数１〜４
    の低級アルコールによりカルボニル化することにより一
    般式（Ｃ）で表わされるα−（３−ベンゾイルフェニ
    ル）プロピオン酸誘導体を得る方法、 式中、Ｘは水素、ヒドロキシル基または炭素数１から４
    のアルコキシル基を表わす。
  2. 【請求項２】前記脱水素触媒が、酸化鉄系触媒および／
    または酸化クロム系触媒である請求項１記載の方法
  3. 【請求項３】前記カルボニル化遷移金属錯体触媒の金属
    がPd、Pt、Rh、Ir、Ruから選ばれる遷移金属である請求
    項１記載の方法
  4. 【請求項４】前記脱水素反応の温度が400〜650℃であ
    り、圧力が減圧ないし10kg/cm2である請求項１記載の方
    法
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