JP2736801B2 - ハロゲン化芳香族化合物のフッ素化方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハロゲン化芳香族化合物のフッ素化方法に関
し、更には、本発明は医薬、農薬等の中間体として有用
なフッ素化芳香族化合物を製造するための、ハロゲン化
芳香族化合物の新規なフッ素化方法に関するものであ
る。

芳香族環にニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基等の強力な電子吸引性置換基を有するハロゲン化芳香
族化合物を、非プロトン性極性溶媒中でアルカリ金属の
フッ化物と反応させてフッ素置換芳香族化合物を製造す
る方法は従来から知られている。

最近では、特開昭60−228436号公報に、芳香族環に強
力な電子吸引性置換基を有せず、反応性の低い塩素原子
又は臭素原子等を有する芳香族化合物を、４級アンモニ
ウム塩、４級ホスホニウム塩を相間移動触媒として添加
し、無溶媒又は非プロトン性有機溶媒中で金属フルオラ
イドと反応させることによる芳香族化合物のフッ素化方
法が開示されている。又、同63−203636号公報にはフッ
素置換反応の助剤としてピリジニウム化合物の存在下に
行うハロゲン化芳香族化合物のフッ素化方法が開示され
ており、同63−170332号公報にはフッ素原子以外のハロ
ゲン原子を有するハロゲン化ベンズアルデヒド類を、触
媒として第４級ホスホニウム塩及び第４級アンモニウム
塩から選ばれる１種と、クラウンエーテル及びポリアル
キレングリコール類の中から選ばれた少なくとも一種と
を組み合わせて、金属フルオリドと反応させるフルオロ
ベンズアルデヒド類の製造方法が開示されている。

ニトロ基に比較して弱い電子吸引性基であるシアノ基
等を有するハロゲン化芳香族化合物を金属フルオリドと
非プロトン性有機溶媒中で反応させた場合、反応温度が
高温となることや、反応に長時間を要したりする一方、
十分な収率が得られない。

又、第４級アンモニウム塩等の相間移動触媒やクラウ
ンエーテル類を触媒として使用する方法は、これらの資
材が高価な為に、経済性から工業的には不利である。

本発明者等は上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ね
た結果、従来反応性が乏しいとされていたハロゲン化芳
香族化合物のフッ素化に於いて、触媒としてパラジウム
化合物及びホスフィン系化合物を使用することによりフ
ッ素化芳香族化合物を収率良く製造できることを見出
し、本発明を完成させたものであり、該化合物の製造に
於いて触媒としてパラジウム化合物及びホスフィン化合
物を使用することは全く新規な知見である。

本発明の製造方法の利点は、原料として容易に入手可
能な工業原料であるハロゲン化芳香族化合物を使用し、
従来これらのハロゲン化芳香族化合物の中でも反応性が
低いと考えられていたハロゲン化芳香族化合物でも比較
的低い反応温度で、且つ短時間に反応が進行し、目的と
するフッ素化芳香族化合物も高収率、高純度で製造する
ことができることにある。又、触媒として使用するパラ
ジウム化合物及びホスフィン化合物も回収利用が可能で
あり、工業的には経済性も備えた製造方法である。

本発明は例えば、図式的に示すと下記の如く示すこと
ができる。即ち、一般式（III） （式中、Ｘは同一又は異なっても良いハロゲン原子を
示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｙはホルミル基、シア
ノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、-COR⁵（式中、R⁵は
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
アリール基を示す。）、-OR⁶（式中、R⁶は低級アルキル
基又はアリール基を示す。）、-SR⁷（式中、R⁷は低級ア
ルキル基又はアリール基を示す。）、-SO₂R⁸（式中、R⁸
はハロゲン原子、低級アルキル基又はアリール基を示
す。）又はイソチオシアナート基を示す。） で表されるハロゲン化芳香族化合物を、触媒としてパラ
ジウム化合物及びホスフィン化合物の存在下、アルカリ
金属フッ化物と反応させ、一般式（IV） （式中、Ｘは前記に同じくし、Ｚはホルミル基、シア
ノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、-COR⁹（式中、R⁹は
フッ素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はア
リール基を示す。）、-OR⁶（式中、R⁶は前記に同
じ。）、-SR⁷（式中、R⁷は前記に同じ。）、-SO₂R
¹⁰（式中、R¹⁰はフッ素原子、低級アルキル基又はアリ
ール基を示す。）又はイソチオシアナート基を示す。ｍ
は１〜５の整数を示し、ｎ′は０〜４の整数を示す。但
し、ｍ＋ｎ′＝ｎとする。ｎは前記と同じ。）で表され
るフッ素化芳香族化合物の製造方法である。

本発明で使用できる一般式（III）で表されるハロゲ
ン化芳香族化合物の代表的な化合物としては、例えば２
−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒ
ド、2,4−ジクロロベンズアルデヒド、２−クロロ−６
−フルオロベンズアルデヒド、2,6−ジクロロベンズア
ルデヒド、3,4−ジクロロベンズアルデヒド等のベンズ
アルデヒド類、２−クロロベンゾニトリル、４−クロロ
ベンゾニトリル、２−クロロ−６−フルオロベンゾニト
リル、2,6−ジクロロベンゾニトリル、3,4−ジクロロベ
ンゾニトリル等のベンゾニトリル類、２−クロロニトロ
ベンゼン、４−クロロニトロベンゼン等のニトロベンゼ
ン類、２−クロロベンゾイルクロリド、４−クロロベン
ゾイルクロリド等のベンゾイルハライド類、４−クロロ
アセトフェニン、４−クロロベンゾフェノン、３、４−
ジクロロベンゾフェノン、4,4′−ジクロロベンゾフェ
ノン等の芳香族ケトン類、２−クロロベンゼンスルホニ
ルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド等
のベンゼンスルホニルハライド類、４−クロロフェニル
メチルスルホン、4,4′−ジクロロジフェニルスルホ
ン、4,4′−ジクロロジフェニルスルホキシド等の芳香
族スルホン類又はスルホキシド類、4,4′−ジクロロジ
フェニルエーテル等の芳香族エーテル類を挙げることが
できるが本発明はこれらに限定されるものではない。

本発明で触媒として使用できるパラジウム化合物はホ
スフィン化合物と組み合わせて使用すれば良く、パラジ
ウム化合物としては、例えば金属パラジウム、パラジウ
ムカーボン、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、臭
化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（シアノ
フェニル）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）二パラジウム等のパラジウム化合物を使用すること
ができる。

本発明でパラジウム化合物と組み合わせて使用するホ
スフィン化合物としては、例えばトリイソプロピルホス
フィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィ
ン、トリパラフルオロフェニルホスフィン、トリ−ペン
タフルオロフェニルホスフィン、トリパラトリルフェニ
ルホスフィン、トリフェノキシホスフィン、ジメチルフ
ェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、ジ−
ペンタフルオロフェニルホスフィン等のホスフィン化合
物、一般式（II）で表されるホスフィン化合物として
は、例えば1,1−ビス（ジメチルホスフィノ）メタン、
1,1−ビス（ジエチルホスフィノ）メタン、1,2−ビス
（ジメチルホスフィノ）エタン、1,2−ビス（ジエチル
ホスフィノ）メタン、1,3−ビス（ジメチルホスフィ
ノ）プロパン、１、４−（ジメチルホスフィノ）ブタン
等のビス（ジアルキルホスフィノ）アルカン類、1,1−
ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、1,2−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）エタン、1,3−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン、1,4−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）ブタン、1,5−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペ
ンタン、1,6−ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサ
ン、2,3−Ｏ−イソプロピリデン−２、３−ジヒドロキ
シ−1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）ビナフチル等のホスフィン化合物を挙げ
ることができる。

本発明はパラジウム化合物とホスフィン化合物とを組
み合わせて使用すれば良く、反応系にそれぞれ単独で添
加しても良く、予め錯体の形に調製して使用しても良
い。パラジウム化合物及びホスフィン化合物の添加量は
特に限定されるものではないが、一般式（III）で表さ
れるハロゲン化芳香族化合物１モルに対して0.0001倍モ
ル乃至0.5倍モルの範囲で使用すれば良く、好ましくは
0.001〜0.1倍モルの範囲である。

ホスフィン化合物とパラジウム化合物の添加量の割合
は、パラジウム化合物１モルに対して0.01〜1000倍モル
の割合で使用すれば良く、好ましくは0.1〜100倍モルの
範囲で使用すれば良い。

本発明で使用するアルカリ金属フッ化物としては、例
えばフッ化カリウム、フッ化セシウム等を例示すること
ができ、好ましくはスプレー乾燥したフッ化カリウムを
使用するのが良い。

アルカリ金属フッ化物の使用量は、一般式（III）で
表されるハロゲン化芳香族化合物の置換されるハロゲン
原子１個に対して、通常１〜５倍モルの範囲でアルカリ
金属フッ化物を使用すれば良い。

本発明の反応は不活性溶媒の存在下または不存在下に
反応を行うことができ、使用できる不活性溶媒として
は、本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良
く、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルスルホン、スルホラン等の非プロトン性極
性溶媒の他に、ベンゼン、アセトニトリル、ベンゾニト
リル、ヘキサメチルホスホロアミド（HMPA）、ジメチル
アセトアミド、ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルホル
ムアニリド等の不活性溶媒を使用することができる。

本発明の反応は常圧下又は加圧下で行うことができ、
工業的には常圧下に反応を行うのが好ましい。

本発明の反応温度は100〜300℃範囲から適宜選択すれ
ば良く、好ましくは150〜220℃の範囲で行うのが良い。

反応時間は、反応量、反応温度等により一定しない
が、反応の進行が完了しておれば良く、通常１〜８時間
の範囲で反応は終了する。

反応終了後、常法に従い、目的物を含む反応液から触
媒を回収し、目的物を抽出し、例えばドライカラムクロ
マトグラフィー、蒸留等の方法で目的物を単離すれば良
い。

以下に本発明の代表的な実施例及び比較例を挙げる
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例1. ４−フルオロベンゾフェノンの製造。

・１−1. 冷却管を備えた100mlの三つ口フラスコに４−クロロ
ベンゾフェノン2.17g（10ミリモル）、スプレー乾燥し
たフッ化カリウム2.91g（50ミリモル）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム0.057g（0.05ミ
リモル）、トリフェニルホスフィン1.31g（５ミリモ
ル）及びベンゾニトリル12mlを入れ、アルゴンガスの雰
囲気下、加熱還流下に９時間反応を行った。

反応終了後、反応液を冷却し、目的物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を乾燥後、内部標準としてジベンジル
を用いてガスクロマトグラフィーで分析した結果、目的
物である４−フルオロベンゾフェノンが48.3％生成し
た。

尚、化合物の特定は４−フルオロベンゾフェノンの標
品を使用した。

・１−２〜3. 第１表に示す条件で反応を行い、その他の条件は実施
例１−１と同様にした。結果を第１表に示す。

・１−4. 実施例１−１の４−クロロベンゾフェノンにかえて４
−ブロモベンゾフェノン2.61g（10ミリモル）、フッ化
カリウムにかえてフッ化セシウム3.04g（0.025ミリモ
ル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム0.057g（0.05ミリモル）にかえて同0.029g（0.025
ミリモル）を使用し、他の条件は１−１と同様にして反
応を行った結果、４−フルオロベンゾフェノンが35.9％
の生成率で生成した。

実施例2. 4,4−ジフルオロベンゾフェノンの製造。

・２−1. 冷却管を備えた100mlの三つ口フラスコに4,4′−ジク
ロロベンゾフェノン2.51g（10ミリモル）、スプレー乾
燥したフッ化カリウム2.91g（50ミリモル）、塩化パラ
ジウム0.0089g（0.05ミリモル）、トリフェニルホスフ
ィン1.31g（５ミリモル）及びスルホラン12mlを入れ、
アルゴンガスの雰囲気下、200℃で4.5時間反応を行っ
た。

反応終了後、実施例１−１と同様に操作し、ガスクロ
マトグラフィーで分析した結果、目的物である4,4′−
ジフルオロベンゾフェノンが36.7％生成した。

・２−２〜6. 実施例２−２〜６は実施例２−１で使用した不活性溶
媒、反応温度を第２表に示す条件にかえ、他の条件は２
−１と同様に行った。

結果を第２表に示す。

実施例3. ３−クロロ−４−フルオロベンゾフェノンの
製造。

冷却管を備えた100mlの三つ口フラスコに3,4′−ジク
ロロベンゾフェノン2.51g（10ミリモル）、スプレー乾
燥したフッ化カリウム2.91g（50ミリモル）、塩化パラ
ジウム0.44g（0.25ミリモル）、トリフェニルホスフィ
ン1.31g（５ミリモル）及びスルホラン12mlを入れ、ア
ルゴンガスの雰囲気下、200℃で4.5時間反応を行った。

反応終了後、実施例１−１と同様に操作し、ガスクロ
マトグラフィーで目的物である３−クロロ−４−フルオ
ロベンゾフェノンが7.45％生成した。

反応抽出物を湿式カラムクロマトグラフィーで目的物
を単離し、目的物である３−クロロ−４−フルオロベン
ゾフェノン2.01gを得た。

収率85.7％ 実施例４〜13及び比較例１〜5. 実施例１と同じ方法で第３表に示す条件で反応を行っ
た。結果を第３表に示す。

実施例14. ４−フルオロベンズアルデヒドの製造。

100ml容量のステンレス製オートクレーブに４−クロ
ロベンズアルデヒド7.0g（50ミリモル）、スプレー乾燥
のフッ化カリウム4.4g（75ミリモル）、塩化パラジウム
0.044g（0.25ミリモル）及びトリフェニルホスフィン6.
55g（25ミリモル）を入れ、アルゴンガスで数回置換し
た後、10kg/cm²でアルゴンガスを充填し、攪拌下200℃
で4.5時間反応を行った。

反応終了後、実施例１−１と同様に操作し、ガスクロ
マトグラフィーで分析した結果、目的物である４−フル
オロベンズアルデヒドが41.4％生成した。

実施例15. 3,4−ジフルオロベンゾトリフルオリドの製
造。

100ml容量のステンレス製オートクレーブに3,4′−ジ
クロロベンゾトリフルオリド2.15g（10ミリモル）、フ
ッ化セシウム3.34g（22ミリモル）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム0.057g（0.05ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン1.31g（５ミリモル）及
びスルホラン12mlを入れ、アルゴンガスで数回置換した
後、10kg/cm²でアルゴンガスを充填し、攪拌下、200℃
で4.5時間反応を行った。

反応終了後、実施例１−１と同様に操作し、ガスクロ
マトグラフィーで分析した結果、目的物である3,4−ジ
フルオロベンゾトリフルオリドは11.2％及び３−クロロ
４−フルオロベンゾトリフルオリドは39.3％の生成率で
あった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 47/55 Ｃ０７Ｃ 47/55 49/80 49/80 253/30 253/30 255/50 255/50 315/04 315/04 317/14 317/14 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ベンゼン核にフッ素原子以外のハロゲン原
   子を少なくとも１個有するハロゲン化芳香族化合物をパ
   ラジウム化合物及びホスフィン系化合物を触媒として、
   アルカリ金属のフッ化物と反応させることを特徴とする
   芳香族ハロゲンのフッ素化方法。
2. 【請求項２】パラジウム化合物がパラジウム金属、固体
   に担持されたパラジウム金属又は０価、２価もしくは４
   価の錯体である請求項第１項記載の芳香族ハロゲンのフ
   ッ素化方法。
3. 【請求項３】パラジウム化合物がパラジウムカーボン、
   塩化パラジウム又は酢酸パラジウムである請求項第２項
   記載の芳香族ハロゲンのフッ素化方法。
4. 【請求項４】ホスフィン化合物が一般式（Ｉ） （式中、R¹、R²及びR³は同一又は異なっても良く、置換
   基を有しても良いアルキル基、置換基を有しても良いフ
   ェニル基又はフェノキシ基を示す。） で表わされる化合物である請求項第１項記載の芳香族ハ
   ロゲンのフッ素化方法。
5. 【請求項５】ホスフィン化合物が一般式（II） (R⁴)₂−Ｐ−Ｘ−Ｐ−(R⁴)₂ （II） （式中、R⁴はアルキル基又は置換基を有しても良いフェ
   ニル基を示し、Ｘは炭素原子数１〜６のアルキレン基、 -CH₂CH₂-P(Ph)-CH₂CH₂- （式中、Phはフェニル基を示す。）又はビナフチル基を
   示す。） で表わされる化合物である請求項第１項記載の芳香族ハ
   ロゲンのフッ素化方法。
6. 【請求項６】アルカリ金属のフッ化物がフッ化カリウム
   又はフッ化セシウムである請求項第１項記載の芳香族ハ
   ロゲンのフッ素化方法。