JP2545522B2 - テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド - Google Patents
テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイドInfo
- Publication number
- JP2545522B2 JP2545522B2 JP61505818A JP50581886A JP2545522B2 JP 2545522 B2 JP2545522 B2 JP 2545522B2 JP 61505818 A JP61505818 A JP 61505818A JP 50581886 A JP50581886 A JP 50581886A JP 2545522 B2 JP2545522 B2 JP 2545522B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- bond
- compound
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 脈管形成は、典型的には生活可能な組織を持続するこ
とができる血管床に導く血管の発達である。脈管形成は
胚組織の確立および生活可能な胚の発達における必要な
過程である。同様に、脈管形成は腫瘍組織の確立および
発達ならびにある種の炎症疾患における必要な過程であ
る。脈管形成の抑制は、明らかに、胚形成、炎症疾患、
および腫瘍成長、ならびに後でさらに詳しく記載する多
くの他の疾患の制御において有用であり得る。
とができる血管床に導く血管の発達である。脈管形成は
胚組織の確立および生活可能な胚の発達における必要な
過程である。同様に、脈管形成は腫瘍組織の確立および
発達ならびにある種の炎症疾患における必要な過程であ
る。脈管形成の抑制は、明らかに、胚形成、炎症疾患、
および腫瘍成長、ならびに後でさらに詳しく記載する多
くの他の疾患の制御において有用であり得る。
1985年２月14日出願の同時係属出願701601号には脈管
形成の抑制において有用である新規な種類の溶液で安定
な非糖質コルチコイドステロイドが記載されている。
形成の抑制において有用である新規な種類の溶液で安定
な非糖質コルチコイドステロイドが記載されている。
1985年９月27日出願の781100号および1985年８月23日
出願の790564号の同期係属出願には脈管形成の抑制にお
ける非糖質コルチコイドステロイドの使用が記載されて
いる。また、1985年９月12日出願の同時係属出願775204
号には抗脈管形成剤として有用である新規な種類の20−
および21−アミノステロイドが記載されている。
出願の790564号の同期係属出願には脈管形成の抑制にお
ける非糖質コルチコイドステロイドの使用が記載されて
いる。また、1985年９月12日出願の同時係属出願775204
号には抗脈管形成剤として有用である新規な種類の20−
および21−アミノステロイドが記載されている。
1984年８月１日に公開されたヨーロツパ特許出願8387
0132.4号（公開番号0114589）には脈管形成の抑制にお
いてヘパリンと組み合せたコーチゾン、ヒドロコーチゾ
ンおよび11α−ヒドロコーチゾンの使用が記載されてい
る。
0132.4号（公開番号0114589）には脈管形成の抑制にお
いてヘパリンと組み合せたコーチゾン、ヒドロコーチゾ
ンおよび11α−ヒドロコーチゾンの使用が記載されてい
る。
さらに、ジエイ・フオークマンら（J.Folkman et a
l.）、サイエンス（Science）、221、719〜725（1983）
はコーチゾンと組み合せたヘパリンおよびヘパリンフラ
グメントの脈管形成抑制効果を記載している。フオーク
マン（Folkman）は、さらに、ザ・プロシーデイングズ
・オブ・エイ・エイ・シイ・アール（Proceedings of A
ACR）、26、384〜385（1985年３月）においてヒドロコ
ーチゾンと組み合せたヘパリンまたはヘパリンフラグメ
ントの使用について詳細に記載している。アール・クラ
ムら（R.Crum et al.）、サイエンス（Science）、23
0、1375〜1378（1985）も参照。
l.）、サイエンス（Science）、221、719〜725（1983）
はコーチゾンと組み合せたヘパリンおよびヘパリンフラ
グメントの脈管形成抑制効果を記載している。フオーク
マン（Folkman）は、さらに、ザ・プロシーデイングズ
・オブ・エイ・エイ・シイ・アール（Proceedings of A
ACR）、26、384〜385（1985年３月）においてヒドロコ
ーチゾンと組み合せたヘパリンまたはヘパリンフラグメ
ントの使用について詳細に記載している。アール・クラ
ムら（R.Crum et al.）、サイエンス（Science）、23
0、1375〜1378（1985）も参照。
発明の分野 本発明は、医薬上有用な特性を有する4,5−ジヒドロ
およびテトラヒドロステロイドを含有する脈管形成治療
用組成物である。
およびテトラヒドロステロイドを含有する脈管形成治療
用組成物である。
発明の要約 本発明は、一般式Ｉ（式チュート参照）： ［式中、 R1は、β−CH3またはβ−C2H5であり； R2は、Ｈであり、R3は、＝Ｏ、−OH、−Ｏ−アルキル
（C1−C12）、−OC（＝Ｏ）アルキル（C1−C12）、−OC
（＝Ｏ）アリール、−OC（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−
OC（＝Ｏ）OR7 （ここで、 アリールは、フリル、チエニル、ピロリルもしくはピ
リジル（ここで、これらの複素環基は、所望により１個
または２個の（C1−C4）アルキル基で置換されていてよ
い）、または−（CH2）ｆ−フェニル（ここで、ｆは、
０〜２であり、フェニル環は、所望により塩素、フッ
素、臭素、アルキル（C1−C3）、アルコキシ（C1−
C3）、チオアルコキシ（C1−C3）、Cl3C−、F3C−、−N
H2および−NHCOCH3から選択される１〜３個の基で置換
されていてよい）であり、 Ｒは、水素、アルキル（C1−C4）、またはフェニルで
あり、各Ｒは、同一または異なるものであってよく、 R7は、前記で定義したに同じアリール、またはアルキ
ル（C1−C12）である）であるか； あるいは、 R2は、α−Clであり、R3は、β−Clであるか； あるいは、 R2およびR3は、一緒になって、Ｃ−９およびＣ−11位
を架橋させる酸素（−Ｏ−）を表すか； あるいは、 R2およびR3は、一緒になって、Ｃ−９およびＣ−11位
間に二重結合を形成するか； あるいは R2は、α−Ｆであり、R3は、β−OHであり； R4は、Ｈ、CH3、ClまたはＦであり； R5は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CH3、フェニル、ビニル
またはアリルであり； R6は、ＨまたはCH3であり； R9は、Ｈ、OH、CH3、Ｆまたは＝CH2であり； R10は、Ｈ、OHもしくはCH3であるか、またはR10は、
Ｃ−16およびＣ−17位間に第二の結合を形成するか、あ
るいは、R10は、R23と一緒になって、式II（骨格環構造
の一部を含む）（式チャートを参照）： （式中、R9およびR15は、前記で定義したに同じ意味を
有する） で示される環状ホスフェートを形成してもよく； R12およびR14は、各々、−Ｈであるか、またはR12お
よびR14は、一緒になって二重結合を形成し； R13は、Ｈ、−OH、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２、
または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCOOH（ここで、ｔ
は、２〜６の整数である）； R15は、＝Ｏまたは−OHであり； R23は、前記定義のとおりR10と一緒になって環状ホス
フェートを形成するか、あるいは、R23は、−OH、Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−R11、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２、または−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCOOH （ここで、ｔは、２〜６の整数であり、 R11は、−Ｙ−（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）ｍ−SO3H、−
Ｙ′−（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17または−
Ｚ（CH2）rQ （ここで、 Ｙは、結合手または−Ｏ−であり； Ｙ′は、結合手、−Ｏ−、または−Ｓ−であり； ＸおよびＸ′は、各々、結合手、−CON（R18）−、−
Ｎ（R18）CO−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、また
は−Ｓ（O2）− （ここで、R18は、水素またはアルキル（C1−C4）であ
る）であり； R16およびR17は、各々、所望により１個のヒドロキシ
ルで置換されていてもよい炭素原子数１〜４の低級アル
キル基であるか、あるいは、R16およびR17は、これらが
結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノま
たはＮ（低級）アルキルピペラジノ（ここで、アルキル
は、１〜４個の炭素原子を有する）から選択される単環
式複素環を形成してもよく； ｎは、４〜９の整数であり； ｍは、１〜５の整数であり； ｐは、２〜９の整数であり； ｑは、１〜５の整数であり； Ｚは、結合手または−Ｏ−であり； ｒは、２〜９の整数であり； Ｑは、 （１）−R19−CH2COOH （ここで、R19は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
２−、−SO2N（R20）−、または−Ｎ（R20）SO2−であ
り、ここで、R20は、水素または低級アルキル（C1−
C4）である；ただし、R20および（CH2）ｒにおける炭素
原子の合計数は、10より大ではない）； （２）−CO−COOH; （３）−CON（R21）CH（R22）COOH （ここで、R21は、Ｈであり、R22は、Ｈ、CH3、−CH2CO
OH、−CH2CH2COOH、−CH2OH、−CH2SH、−CH2CH2SCH3ま
たは−CH2Ph−OH （ここで、Ph−OHは、ｐ−ヒドロキシフェニルである）
であるか；あるいは、R21は、CH3であり、R22は、Ｈで
あるか；あるいは、R21およびR22は、一緒になって、−
CH2CH2CH2−である）；または （４）−CO−NHCH2CONHCH2COOH））である］ で示されるものであって、さらに、 （ａ）ｎが２である場合、R18は、水素以外であり； （ｂ）ｍおよびｎの合計は、10を越えず； （ｃ）ｐおよびｑの合計は、10を越えず； （ｄ）Ｘが結合手である場合、ｍおよびｎの合計は、５
〜10であり； （ｅ）Ｘ′が結合手である場合、ｐおよびｑの合計は、
４〜９である； （ｆ）R4がClまたはＦである場合、Ｃ−１位は、飽和し
ており； （ｇ）R9が＝CH2である場合、R10は、Ｃ−16およびＣ−
17位間の第２の結合以外であるという条件を満たし、 ３α,11β,17α,21−テトラヒドロキシ−５β−プレ
グナン−20−オン化合物を除くものであり、 21−ホスフェート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ
−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）ジエン）−3,20
−ジオン化合物を除いてはR23がR10と共に前記環状ホス
フェートを形成する場合のみR13が＝Ｏであるという条
件を満たす化合物およびその医薬上許容される塩ならび
にそのモノおよびビス塩の医薬上許容される用量からな
る脈管形成治療用組成物を提供するものである。
（C1−C12）、−OC（＝Ｏ）アルキル（C1−C12）、−OC
（＝Ｏ）アリール、−OC（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−
OC（＝Ｏ）OR7 （ここで、 アリールは、フリル、チエニル、ピロリルもしくはピ
リジル（ここで、これらの複素環基は、所望により１個
または２個の（C1−C4）アルキル基で置換されていてよ
い）、または−（CH2）ｆ−フェニル（ここで、ｆは、
０〜２であり、フェニル環は、所望により塩素、フッ
素、臭素、アルキル（C1−C3）、アルコキシ（C1−
C3）、チオアルコキシ（C1−C3）、Cl3C−、F3C−、−N
H2および−NHCOCH3から選択される１〜３個の基で置換
されていてよい）であり、 Ｒは、水素、アルキル（C1−C4）、またはフェニルで
あり、各Ｒは、同一または異なるものであってよく、 R7は、前記で定義したに同じアリール、またはアルキ
ル（C1−C12）である）であるか； あるいは、 R2は、α−Clであり、R3は、β−Clであるか； あるいは、 R2およびR3は、一緒になって、Ｃ−９およびＣ−11位
を架橋させる酸素（−Ｏ−）を表すか； あるいは、 R2およびR3は、一緒になって、Ｃ−９およびＣ−11位
間に二重結合を形成するか； あるいは R2は、α−Ｆであり、R3は、β−OHであり； R4は、Ｈ、CH3、ClまたはＦであり； R5は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CH3、フェニル、ビニル
またはアリルであり； R6は、ＨまたはCH3であり； R9は、Ｈ、OH、CH3、Ｆまたは＝CH2であり； R10は、Ｈ、OHもしくはCH3であるか、またはR10は、
Ｃ−16およびＣ−17位間に第二の結合を形成するか、あ
るいは、R10は、R23と一緒になって、式II（骨格環構造
の一部を含む）（式チャートを参照）： （式中、R9およびR15は、前記で定義したに同じ意味を
有する） で示される環状ホスフェートを形成してもよく； R12およびR14は、各々、−Ｈであるか、またはR12お
よびR14は、一緒になって二重結合を形成し； R13は、Ｈ、−OH、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２、
または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCOOH（ここで、ｔ
は、２〜６の整数である）； R15は、＝Ｏまたは−OHであり； R23は、前記定義のとおりR10と一緒になって環状ホス
フェートを形成するか、あるいは、R23は、−OH、Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−R11、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２、または−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCOOH （ここで、ｔは、２〜６の整数であり、 R11は、−Ｙ−（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）ｍ−SO3H、−
Ｙ′−（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17または−
Ｚ（CH2）rQ （ここで、 Ｙは、結合手または−Ｏ−であり； Ｙ′は、結合手、−Ｏ−、または−Ｓ−であり； ＸおよびＸ′は、各々、結合手、−CON（R18）−、−
Ｎ（R18）CO−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、また
は−Ｓ（O2）− （ここで、R18は、水素またはアルキル（C1−C4）であ
る）であり； R16およびR17は、各々、所望により１個のヒドロキシ
ルで置換されていてもよい炭素原子数１〜４の低級アル
キル基であるか、あるいは、R16およびR17は、これらが
結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノま
たはＮ（低級）アルキルピペラジノ（ここで、アルキル
は、１〜４個の炭素原子を有する）から選択される単環
式複素環を形成してもよく； ｎは、４〜９の整数であり； ｍは、１〜５の整数であり； ｐは、２〜９の整数であり； ｑは、１〜５の整数であり； Ｚは、結合手または−Ｏ−であり； ｒは、２〜９の整数であり； Ｑは、 （１）−R19−CH2COOH （ここで、R19は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
２−、−SO2N（R20）−、または−Ｎ（R20）SO2−であ
り、ここで、R20は、水素または低級アルキル（C1−
C4）である；ただし、R20および（CH2）ｒにおける炭素
原子の合計数は、10より大ではない）； （２）−CO−COOH; （３）−CON（R21）CH（R22）COOH （ここで、R21は、Ｈであり、R22は、Ｈ、CH3、−CH2CO
OH、−CH2CH2COOH、−CH2OH、−CH2SH、−CH2CH2SCH3ま
たは−CH2Ph−OH （ここで、Ph−OHは、ｐ−ヒドロキシフェニルである）
であるか；あるいは、R21は、CH3であり、R22は、Ｈで
あるか；あるいは、R21およびR22は、一緒になって、−
CH2CH2CH2−である）；または （４）−CO−NHCH2CONHCH2COOH））である］ で示されるものであって、さらに、 （ａ）ｎが２である場合、R18は、水素以外であり； （ｂ）ｍおよびｎの合計は、10を越えず； （ｃ）ｐおよびｑの合計は、10を越えず； （ｄ）Ｘが結合手である場合、ｍおよびｎの合計は、５
〜10であり； （ｅ）Ｘ′が結合手である場合、ｐおよびｑの合計は、
４〜９である； （ｆ）R4がClまたはＦである場合、Ｃ−１位は、飽和し
ており； （ｇ）R9が＝CH2である場合、R10は、Ｃ−16およびＣ−
17位間の第２の結合以外であるという条件を満たし、 ３α,11β,17α,21−テトラヒドロキシ−５β−プレ
グナン−20−オン化合物を除くものであり、 21−ホスフェート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ
−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）ジエン）−3,20
−ジオン化合物を除いてはR23がR10と共に前記環状ホス
フェートを形成する場合のみR13が＝Ｏであるという条
件を満たす化合物およびその医薬上許容される塩ならび
にそのモノおよびビス塩の医薬上許容される用量からな
る脈管形成治療用組成物を提供するものである。
特に断りのない限り、式Ｉのシクロペンタフエナント
レン基に結合したすべての置換基はアルフアまたはベー
タのいずれかの位置であつてよい。
レン基に結合したすべての置換基はアルフアまたはベー
タのいずれかの位置であつてよい。
式Ｉの化合物の医薬上有用な処方も本発明の一部であ
る。
る。
抗脈管形成剤としての式Ｉの化合物の使用も本発明の
一部である。さらに、抗脈管形成組合せ治療としてのヘ
パリンまたはヘパリンフラグメントと組合せた式Ｉの化
合物の使用は本発明の一部である。
一部である。さらに、抗脈管形成組合せ治療としてのヘ
パリンまたはヘパリンフラグメントと組合せた式Ｉの化
合物の使用は本発明の一部である。
本発明の好ましい具体例は、R13がOHであつてR12およ
びR14の各々が水素である化合物および抗脈管形成剤と
してのヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組合せた
これらの化合物の使用である。本発明の他の好ましい具
体例は、R5がCH3、Ｆ、Cl、Br、ＨまたはOH、さらに好
ましくはR5がα位であつてCH3、ＨまたはＦである；ま
たはR10がα−Ｈまたはα−OHである；またはR2が水素
でありR3がα−位であつてOH、−Ｏ−アルキル（C1−
C6）、−OC（＝Ｏ）アルキル（C1−C6）、−OC（＝Ｏ）
アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）R2である；またはR15が＝Ｏである化合物であ
る。さらにR2およびR3が一緒になつて二重結合を形成す
るかまたは一緒になつてＣ−９およびＣ−11位間にオキ
サ基を示す化合物が好ましい。特に好ましいものは、化
合物21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキ
シ−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−
3,20−ジオンならびにそのモノおよびビス塩、特にその
二ナトリウム塩である。単独でまたは好ましくはヘパリ
ンもしくはそのフラグメントと組み合せた抗脈管形成剤
としてのすべての好ましい化合物の使用も本発明の好ま
しい具体例である。
びR14の各々が水素である化合物および抗脈管形成剤と
してのヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組合せた
これらの化合物の使用である。本発明の他の好ましい具
体例は、R5がCH3、Ｆ、Cl、Br、ＨまたはOH、さらに好
ましくはR5がα位であつてCH3、ＨまたはＦである；ま
たはR10がα−Ｈまたはα−OHである；またはR2が水素
でありR3がα−位であつてOH、−Ｏ−アルキル（C1−
C6）、−OC（＝Ｏ）アルキル（C1−C6）、−OC（＝Ｏ）
アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）R2である；またはR15が＝Ｏである化合物であ
る。さらにR2およびR3が一緒になつて二重結合を形成す
るかまたは一緒になつてＣ−９およびＣ−11位間にオキ
サ基を示す化合物が好ましい。特に好ましいものは、化
合物21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキ
シ−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−
3,20−ジオンならびにそのモノおよびビス塩、特にその
二ナトリウム塩である。単独でまたは好ましくはヘパリ
ンもしくはそのフラグメントと組み合せた抗脈管形成剤
としてのすべての好ましい化合物の使用も本発明の好ま
しい具体例である。
式Ｉの化合物の薬理学上許容される塩はR11がＹ′−
（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17である場合の酸
付加塩および第４級アンモニウム塩を包含する。かかる
酸付加塩の例には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、また
はリン酸塩の如き無機酸塩、あるいは酢酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩またはスルホン酸塩の如き有機酸塩があ
る。末端アミン基を包含する式Ｉの化合物の第４級アン
モニウム塩は、R11が、Ｙ′、ｐ、Ｘ′、ｑ、R12および
R13が式Ｉで定義した意味を有し、アルキルが１〜４個
の炭素原子を有し、かつR8 (-)がアニオンを示す、例え
ばR8がＩ、Br、Cl、CH3SO3またはCH3COOである−Ｙ′−
（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−Ｎ（アルキル）−
（R16）（R17）R8 (-)のように示されるものであつてよ
い。
（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17である場合の酸
付加塩および第４級アンモニウム塩を包含する。かかる
酸付加塩の例には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、また
はリン酸塩の如き無機酸塩、あるいは酢酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩またはスルホン酸塩の如き有機酸塩があ
る。末端アミン基を包含する式Ｉの化合物の第４級アン
モニウム塩は、R11が、Ｙ′、ｐ、Ｘ′、ｑ、R12および
R13が式Ｉで定義した意味を有し、アルキルが１〜４個
の炭素原子を有し、かつR8 (-)がアニオンを示す、例え
ばR8がＩ、Br、Cl、CH3SO3またはCH3COOである−Ｙ′−
（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−Ｎ（アルキル）−
（R16）（R17）R8 (-)のように示されるものであつてよ
い。
末端アミン機能を有する式Ｉの化合物の酸付加塩を形
成するには、該化合物を常法により適当な医薬上許容さ
れる無機もしくは有機酸で処理する。適当な無機酸は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸で
ある。適当な有機酸は酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、オキシマレイン酸、安息香
酸、オキシ安息香酸、フエニル酢酸、グルタミン酸、グ
ルタル酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フエノキシ安息香
酸の如きカルボン酸またはメタンスルホン酸、スルホニ
ル酸、トルエンスルホン酸、または２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸の如きスルホン酸を包含する。第４級アン
モニウム塩は該化合物を硫酸ジメチル、硫酸ジエチルの
如き適当なアルキル化剤、または塩化メチルもしくは塩
化エチルまたは臭化メチルもしくは臭化エチルまたはヨ
ウ化メチルもしくはヨウ化エチルの如き適当なハロゲン
化アルキルと接触させることによつて形成される。
成するには、該化合物を常法により適当な医薬上許容さ
れる無機もしくは有機酸で処理する。適当な無機酸は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸で
ある。適当な有機酸は酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、オキシマレイン酸、安息香
酸、オキシ安息香酸、フエニル酢酸、グルタミン酸、グ
ルタル酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フエノキシ安息香
酸の如きカルボン酸またはメタンスルホン酸、スルホニ
ル酸、トルエンスルホン酸、または２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸の如きスルホン酸を包含する。第４級アン
モニウム塩は該化合物を硫酸ジメチル、硫酸ジエチルの
如き適当なアルキル化剤、または塩化メチルもしくは塩
化エチルまたは臭化メチルもしくは臭化エチルまたはヨ
ウ化メチルもしくはヨウ化エチルの如き適当なハロゲン
化アルキルと接触させることによつて形成される。
式Ｉの酸を常法により医薬上許容される無機もしくは
有機塩基で処理することによつて得られるR23が−Ｏ−
Ｐ（Ｏ）（OH）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCO
OHであるか、またはR11が−Ｙ−（CH2）ｎ−Ｘ−（C
H2）mSO3Hまたは−Ｚ（CH2）rQであるか、またはR23お
よびR10が環状ホスフエートを形成する式Ｉの化合物の
塩基付加塩も本発明の範囲内に包含される。適当な無機
塩基は、例えばカリウム、ナトリウム、マグネシウム、
およびアルミニウムの如きアルカリ金属の水酸化物の塩
基である。適当な塩基は、コリン（OH-）、トリス（ヒ
ドロキシメチル）メチルアミン、トリエタノールアミ
ン、エタノールアミン、トリプロピルエチレンジアミ
ン、エチレンジアミン、ピペラジン、ジエチルアミン、
リジン、モルホリン、およびアンモニアあるいはトリエ
チルアミンの如きトリアルキルアミンの如き生理学上許
容されるアミンである。モノおよびビス塩は本発明の範
囲内のものである。R23が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２であ
る場合、またはR23およびR10が一緒になつて環状ホスフ
エートを形成する場合、これらの化合物のモノまたはビ
ス酸付加塩を形成することができ、それらは本発明の医
薬上許容される塩の範囲内のものである。
有機塩基で処理することによつて得られるR23が−Ｏ−
Ｐ（Ｏ）（OH）２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCO
OHであるか、またはR11が−Ｙ−（CH2）ｎ−Ｘ−（C
H2）mSO3Hまたは−Ｚ（CH2）rQであるか、またはR23お
よびR10が環状ホスフエートを形成する式Ｉの化合物の
塩基付加塩も本発明の範囲内に包含される。適当な無機
塩基は、例えばカリウム、ナトリウム、マグネシウム、
およびアルミニウムの如きアルカリ金属の水酸化物の塩
基である。適当な塩基は、コリン（OH-）、トリス（ヒ
ドロキシメチル）メチルアミン、トリエタノールアミ
ン、エタノールアミン、トリプロピルエチレンジアミ
ン、エチレンジアミン、ピペラジン、ジエチルアミン、
リジン、モルホリン、およびアンモニアあるいはトリエ
チルアミンの如きトリアルキルアミンの如き生理学上許
容されるアミンである。モノおよびビス塩は本発明の範
囲内のものである。R23が−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２であ
る場合、またはR23およびR10が一緒になつて環状ホスフ
エートを形成する場合、これらの化合物のモノまたはビ
ス酸付加塩を形成することができ、それらは本発明の医
薬上許容される塩の範囲内のものである。
化合物21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒド
ロキシ−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエ
ン）−3,20−ジオンの特に好ましい塩は、ナトリウム、
カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびリチウムで
形成したモノおよびビス塩ならびにトリス−ヒドロキシ
−６−ブチルアミン、エタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、トリプロピルエチレンジアミン、エチレンジ
アミン、ピペラジン、ジエチルアミン、リジン、モルホ
リンおよびアンモニアの如きアミンの塩である。
ロキシ−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエ
ン）−3,20−ジオンの特に好ましい塩は、ナトリウム、
カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびリチウムで
形成したモノおよびビス塩ならびにトリス−ヒドロキシ
−６−ブチルアミン、エタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、トリプロピルエチレンジアミン、エチレンジ
アミン、ピペラジン、ジエチルアミン、リジン、モルホ
リンおよびアンモニアの如きアミンの塩である。
R3基−OCOアリールにおけるアリール基は該アリール
基の利用可能な環炭素原子のいずれかを通じてカルボニ
ルオキシ基に結合している。
基の利用可能な環炭素原子のいずれかを通じてカルボニ
ルオキシ基に結合している。
式Ｉの化合物に対する本明細書中でのいずれの例示物
もその薬理学上許容される塩を包含する 本発明の化合物は以下の疾患および負傷を治療するの
に有用である：頭部外傷、脊髄外傷、敗血性もしくは外
傷性シヨツク、卒中、および出血性シヨツク。加えて、
癌ならびに胚着床（抗受胎能）、関節炎、およびアテロ
ーム硬化症の如き脈管形成に依存する他の障害または生
理学的現象には所望により経口ヘパリンまたは全身ヘパ
リンフラグメントと共に共投与されてよいこれらの化合
物が投薬される（ジエイ・フオークマンら（J.Folkmann
et al.）、サイエンス（Science）、32、719〜725（19
83）参照）。本発明の化合物は典型的な糖質コルチコイ
ド効果を実質的に有さない。
もその薬理学上許容される塩を包含する 本発明の化合物は以下の疾患および負傷を治療するの
に有用である：頭部外傷、脊髄外傷、敗血性もしくは外
傷性シヨツク、卒中、および出血性シヨツク。加えて、
癌ならびに胚着床（抗受胎能）、関節炎、およびアテロ
ーム硬化症の如き脈管形成に依存する他の障害または生
理学的現象には所望により経口ヘパリンまたは全身ヘパ
リンフラグメントと共に共投与されてよいこれらの化合
物が投薬される（ジエイ・フオークマンら（J.Folkmann
et al.）、サイエンス（Science）、32、719〜725（19
83）参照）。本発明の化合物は典型的な糖質コルチコイ
ド効果を実質的に有さない。
式Ｉのステロイドは経口、筋肉内、静脈内および座薬
により投与でき、有効投与量範囲は10〜1500mg/Kg/日で
ある。本発明の化合物は低用量の糖質コルチコイドと共
に共投与してよい。頭部腫瘍を包含する癌および脈管形
成に依存する他の疾患の治療については、式Ｉの化合物
の好ましい投与量範囲は30日間の休止の後さらに30日間
くり返す30日間の、あるいは腫瘍の後退または転移の不
在が観察されるまでの毎他日治療の如き慢性間欠的ベー
スに基づく50〜500mg/Kg/日である。好ましい投与経路
は経口、座薬によるまたは筋肉内の経路である。関節炎
の治療については、式Ｉの化合物の好ましい投与量範囲
は10〜250mg/Kg/日あるいは関連する徴候のの不在また
はかなりの減少が観察されるまでの毎他日投与である。
アテローム硬化症の治療については、式Ｉの化合物の好
ましい投与量範囲は10〜250mg/Kg/日あるいは慢性的に
毎他日投与である。および、胚着床の破壊および防止に
ついては、式Ｉの化合物の好ましい投与量範囲は妊娠可
能な女性に対する慢性的10〜250mg/Kg/日である。本発
明を実施するにおいて式Ｉの化合物をヘパリンまたはヘ
パリンフラグメントと共に共投与する場合、用いるべき
ヘパリンまたはヘパリンフラグメントの量は1000〜5000
0単位/Kg/日の範囲で変化し、ヘパリンは経口投与さ
れ、ヘパリンフラグメントは皮下、経口、筋肉内または
静脈内投与される。
により投与でき、有効投与量範囲は10〜1500mg/Kg/日で
ある。本発明の化合物は低用量の糖質コルチコイドと共
に共投与してよい。頭部腫瘍を包含する癌および脈管形
成に依存する他の疾患の治療については、式Ｉの化合物
の好ましい投与量範囲は30日間の休止の後さらに30日間
くり返す30日間の、あるいは腫瘍の後退または転移の不
在が観察されるまでの毎他日治療の如き慢性間欠的ベー
スに基づく50〜500mg/Kg/日である。好ましい投与経路
は経口、座薬によるまたは筋肉内の経路である。関節炎
の治療については、式Ｉの化合物の好ましい投与量範囲
は10〜250mg/Kg/日あるいは関連する徴候のの不在また
はかなりの減少が観察されるまでの毎他日投与である。
アテローム硬化症の治療については、式Ｉの化合物の好
ましい投与量範囲は10〜250mg/Kg/日あるいは慢性的に
毎他日投与である。および、胚着床の破壊および防止に
ついては、式Ｉの化合物の好ましい投与量範囲は妊娠可
能な女性に対する慢性的10〜250mg/Kg/日である。本発
明を実施するにおいて式Ｉの化合物をヘパリンまたはヘ
パリンフラグメントと共に共投与する場合、用いるべき
ヘパリンまたはヘパリンフラグメントの量は1000〜5000
0単位/Kg/日の範囲で変化し、ヘパリンは経口投与さ
れ、ヘパリンフラグメントは皮下、経口、筋肉内または
静脈内投与される。
化合物21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒド
ロキシ−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエ
ン）−3,20−ジオンおよびその塩に関しては、好ましい
投与法は以下のとおりである：該化合物およびその塩は
経口、筋肉内、静脈内および座薬により投与でき、有効
投与量範囲は10〜1500mg/Kg/日である。加えて、約30mg
/Kgの基本投与量、要すればひき続いての約15mg/Kgの反
復的維持投与量を用いる投与法が望ましい。該化合物お
よびその塩は低用量の糖質コルチコイドと共に共投与し
てよい。頭部腫瘍を包含する癌および脈関形成に依存す
る他の疾患の治療については、好ましい投与量範囲は30
日間の休止後さらに30日間くり返す30日間の、あるいは
腫瘍の後退または転移の不在が観察されるまでの毎他日
治療の如き慢性間欠的ベースに基づく50〜1500mg/Kg/日
である。好ましい投与経路は経口、座薬によるものまた
は筋肉内経路である。関節炎の治療については、好まし
い投与量範囲は10〜250mg/Kg/日あるいは付随する徴候
における不在またはかなりの減少が観察されるまでの毎
他日投与である。アテローム硬化症の治療については、
好ましい投与量範囲は10〜250mg/Kg/日あるいは慢性的
毎他日投与である。および、胚着床の破壊または防止に
ついては、好ましい投与量範囲は妊娠可能な女性に対す
る慢性的10〜250mg/Kg/日である。本発明を実施するに
おいて該化合物およびその塩をヘパリンまたはヘパリン
フラグメントと共に共投与する場合、用いるべきヘパリ
ンまたはヘパリンフラグメントの量は1000〜50000単位/
Kg/日の範囲で変化し、ヘパリンは経口投与され、ヘパ
リンフラグメントは皮下、筋肉内または静脈内投与され
る。
ロキシ−16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエ
ン）−3,20−ジオンおよびその塩に関しては、好ましい
投与法は以下のとおりである：該化合物およびその塩は
経口、筋肉内、静脈内および座薬により投与でき、有効
投与量範囲は10〜1500mg/Kg/日である。加えて、約30mg
/Kgの基本投与量、要すればひき続いての約15mg/Kgの反
復的維持投与量を用いる投与法が望ましい。該化合物お
よびその塩は低用量の糖質コルチコイドと共に共投与し
てよい。頭部腫瘍を包含する癌および脈関形成に依存す
る他の疾患の治療については、好ましい投与量範囲は30
日間の休止後さらに30日間くり返す30日間の、あるいは
腫瘍の後退または転移の不在が観察されるまでの毎他日
治療の如き慢性間欠的ベースに基づく50〜1500mg/Kg/日
である。好ましい投与経路は経口、座薬によるものまた
は筋肉内経路である。関節炎の治療については、好まし
い投与量範囲は10〜250mg/Kg/日あるいは付随する徴候
における不在またはかなりの減少が観察されるまでの毎
他日投与である。アテローム硬化症の治療については、
好ましい投与量範囲は10〜250mg/Kg/日あるいは慢性的
毎他日投与である。および、胚着床の破壊または防止に
ついては、好ましい投与量範囲は妊娠可能な女性に対す
る慢性的10〜250mg/Kg/日である。本発明を実施するに
おいて該化合物およびその塩をヘパリンまたはヘパリン
フラグメントと共に共投与する場合、用いるべきヘパリ
ンまたはヘパリンフラグメントの量は1000〜50000単位/
Kg/日の範囲で変化し、ヘパリンは経口投与され、ヘパ
リンフラグメントは皮下、筋肉内または静脈内投与され
る。
本発明の化合物の有用性は以下の如き各種試験モデル
にて証明できる：頭部外傷については、設定高さから落
下させる標準荷重でマウスの頭を打つ。次いで、マウス
にテスト化合物を皮下投与する。一時間後、マウスの運
動能力を評価する。活性なテスト化合物は対照に対して
改善された運動活性を促進する。脊髄外傷については、
イー・デイ・ホールおよびジエイ・エム・ブラウフラー
（E.D.Hall and J.M.Braughler）、サージカル・ニユー
ロロジー（Surg.Neurol.）、18、320〜327（1982）およ
びジヤーナル・オブ・ニユーロサージエリ（J.Neurosur
g.）、56、838〜844（1982）参照。敗血性（外傷性）シ
ヨツクはラツトモデルで証明され、そこではテスト化合
物を投与し、内毒素の致死効果からのラツトの保護を測
定する。卒中については、アレチネズミの頚動脈を短時
間結紮し、その後テスト化合物を皮下投与する。回復期
の後アレチネズミの挙動を観察すると、テスト化合物を
摂取したアレチネズミは該回復期の後かなり正常な挙動
を示す。および出血性シヨツクについては、糖質コルチ
コイドを評価するのに用いる公表されている方法によ
る。腫瘍の形成および増殖に伴う脈管形成の抑制は、典
型的には、例えばジエイ・フオークマンら（J.Folkman
et al、）、サイエンス（Science）、221、719〜725（1
983）によつて報告されている如く、ニワトリ胚または
ウサギ角膜において評価する。HEPAR（HEPARインターナ
シヨナル（International）の商標、私書箱338、150番
地、インダストリアル・ドライブ（Industrial Driv
e）、フランクリン（Franklin）、オハイオ州45005））
ヘパリン10μにつき50μｇの存在において12〜16のニ
ワトリ胚で高分子ビヒクル10μにつき50μｇの投与量
で投与した場合、例えば21−ホスフエート−６α−フル
オロ−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−4,9
（11）−ジエン）−3,20−ジオンおよびその二ナトリウ
ム塩は各々対照の58％および40％だけ脈管形成を抑制し
た。SCM5076小網細胞腫瘍（300mm3移植）を有するマウ
スに毎日要HEPARヘパリン（経口）と組み合せた該二ナ
トリウム塩5mgの毎日２回の経口投与の結果、腫瘍成長
の抑制およびある場合には腫瘍の後退が起つた。
にて証明できる：頭部外傷については、設定高さから落
下させる標準荷重でマウスの頭を打つ。次いで、マウス
にテスト化合物を皮下投与する。一時間後、マウスの運
動能力を評価する。活性なテスト化合物は対照に対して
改善された運動活性を促進する。脊髄外傷については、
イー・デイ・ホールおよびジエイ・エム・ブラウフラー
（E.D.Hall and J.M.Braughler）、サージカル・ニユー
ロロジー（Surg.Neurol.）、18、320〜327（1982）およ
びジヤーナル・オブ・ニユーロサージエリ（J.Neurosur
g.）、56、838〜844（1982）参照。敗血性（外傷性）シ
ヨツクはラツトモデルで証明され、そこではテスト化合
物を投与し、内毒素の致死効果からのラツトの保護を測
定する。卒中については、アレチネズミの頚動脈を短時
間結紮し、その後テスト化合物を皮下投与する。回復期
の後アレチネズミの挙動を観察すると、テスト化合物を
摂取したアレチネズミは該回復期の後かなり正常な挙動
を示す。および出血性シヨツクについては、糖質コルチ
コイドを評価するのに用いる公表されている方法によ
る。腫瘍の形成および増殖に伴う脈管形成の抑制は、典
型的には、例えばジエイ・フオークマンら（J.Folkman
et al、）、サイエンス（Science）、221、719〜725（1
983）によつて報告されている如く、ニワトリ胚または
ウサギ角膜において評価する。HEPAR（HEPARインターナ
シヨナル（International）の商標、私書箱338、150番
地、インダストリアル・ドライブ（Industrial Driv
e）、フランクリン（Franklin）、オハイオ州45005））
ヘパリン10μにつき50μｇの存在において12〜16のニ
ワトリ胚で高分子ビヒクル10μにつき50μｇの投与量
で投与した場合、例えば21−ホスフエート−６α−フル
オロ−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−4,9
（11）−ジエン）−3,20−ジオンおよびその二ナトリウ
ム塩は各々対照の58％および40％だけ脈管形成を抑制し
た。SCM5076小網細胞腫瘍（300mm3移植）を有するマウ
スに毎日要HEPARヘパリン（経口）と組み合せた該二ナ
トリウム塩5mgの毎日２回の経口投与の結果、腫瘍成長
の抑制およびある場合には腫瘍の後退が起つた。
式Ｉの化合物の滅菌水性溶液は、典型的には、防腐
剤、酸化防止剤、キレート剤、または他の安定剤の如き
他の成分を含有する。適当な防腐剤は、ベンジルアルコ
ール、パラベン、塩化ベンザルコニウム、または安息香
酸を包含できる。重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン
酸、3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸プロピル等の如き
酸化防止剤を用いることができる。クエン酸塩、酒石酸
塩、またはエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の如きキレ
ート剤を用いることができる。コルチコステロイドプロ
ドラツグの安定剤として有用な他の添加剤（例えば、ク
レアチニン、ポリソルベート（polysorbate）80等）を
用いることができる。
剤、酸化防止剤、キレート剤、または他の安定剤の如き
他の成分を含有する。適当な防腐剤は、ベンジルアルコ
ール、パラベン、塩化ベンザルコニウム、または安息香
酸を包含できる。重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン
酸、3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸プロピル等の如き
酸化防止剤を用いることができる。クエン酸塩、酒石酸
塩、またはエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の如きキレ
ート剤を用いることができる。コルチコステロイドプロ
ドラツグの安定剤として有用な他の添加剤（例えば、ク
レアチニン、ポリソルベート（polysorbate）80等）を
用いることができる。
式Ｉの化合物の滅菌水性溶液は治療すべき患者、すな
わちヒトを包含する温血哺乳動物に筋肉内または静脈内
あるいは経口投与できる。さらに、式Ｉの化合物の通常
の固体投与形態を治療すべき患者に経口投与できる。例
えば、式Ｉの化合物のカプセル、丸剤、錠剤または粉末
は通常の充填剤、分散剤、防腐剤および潤滑剤を一体化
した単位投与形態に処方できる。また、徐放性の式Ｉの
化合物を提供する座薬を、生物分解可能なポリマーまた
は合成シリコンの如き通常の不活性物質を用いて処方で
きる。
わちヒトを包含する温血哺乳動物に筋肉内または静脈内
あるいは経口投与できる。さらに、式Ｉの化合物の通常
の固体投与形態を治療すべき患者に経口投与できる。例
えば、式Ｉの化合物のカプセル、丸剤、錠剤または粉末
は通常の充填剤、分散剤、防腐剤および潤滑剤を一体化
した単位投与形態に処方できる。また、徐放性の式Ｉの
化合物を提供する座薬を、生物分解可能なポリマーまた
は合成シリコンの如き通常の不活性物質を用いて処方で
きる。
ヘパリンフラグメントは、実質的にヘパリンと同一の
タイプの抗脈管形成活性を有するヘパリン化合物のいず
れの部分も意味する。
タイプの抗脈管形成活性を有するヘパリン化合物のいず
れの部分も意味する。
R23が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R11である本発明の化合物
は、これらの新規化合物が高度に水溶性であり、それに
より該化合物の処方を容易としかつ該新規化合物の溶液
の長期間の貯蔵を可能とする点において公知ステロイド
よりも優れたある種の利点を提供する。
は、これらの新規化合物が高度に水溶性であり、それに
より該化合物の処方を容易としかつ該新規化合物の溶液
の長期間の貯蔵を可能とする点において公知ステロイド
よりも優れたある種の利点を提供する。
これらの化合物の溶液安定性はいくつかの特性による
ものである:1）水性溶液中のエステル加水分解が最小化
されるpH範囲であるpH範囲３〜６において誘導体が高度
に可溶性である２）いずれもの触媒もしくは置換基効果
によりエステル加水分解を促進し得る官能基が、かかる
影響が最小化されるエステル結合から十分に離れている
３）該化合物が濃溶液中で自己会合して、ａ）高濃度に
おける水酸化物イオン触媒エステル加水分解を遅らせ
る、およびｂ）中に存在し、本発明の化合物の溶液の加
水分解に由来するいずれの親ステロイドも可溶化するこ
とによつて、処方の寿命を増加させる分子凝集体を形成
する。R23が−Ｏ−（＝Ｏ）R3である式Ｉの化合物の水
性溶液の貯蔵については、貯蔵利点を実現するためにそ
の溶液のpHを適当に制御しなければならない。理想的に
は、エステルの加水分解が最小となるレベルにpHを維持
する。この最小はある程度、プロ基の化学構造、処方濃
度、および貯蔵温度に依存するが、一般に、本発明の化
合物については約３〜６のpHである。R11が−CH2CH2COO
Hである化合物については４〜５のpHが好ましい。最も
有利には、緩衝液を用いて処方の寿命の間、所望のレベ
ルにまたはその近傍にpHを維持すべきである。適当な緩
衝液は、生理学的に許容さるものであつてpH範囲３〜６
において十分な緩衝能を示すもの、例えば酢酸系、クエ
ン酸系、コハク酸系、もしくはリン酸系緩衝液等であ
る。用いる緩衝液の量は当該分野で公知の方法によつて
決定され、所望のpH、溶液濃度、および緩衝液の緩衝能
に依存する。
ものである:1）水性溶液中のエステル加水分解が最小化
されるpH範囲であるpH範囲３〜６において誘導体が高度
に可溶性である２）いずれもの触媒もしくは置換基効果
によりエステル加水分解を促進し得る官能基が、かかる
影響が最小化されるエステル結合から十分に離れている
３）該化合物が濃溶液中で自己会合して、ａ）高濃度に
おける水酸化物イオン触媒エステル加水分解を遅らせ
る、およびｂ）中に存在し、本発明の化合物の溶液の加
水分解に由来するいずれの親ステロイドも可溶化するこ
とによつて、処方の寿命を増加させる分子凝集体を形成
する。R23が−Ｏ−（＝Ｏ）R3である式Ｉの化合物の水
性溶液の貯蔵については、貯蔵利点を実現するためにそ
の溶液のpHを適当に制御しなければならない。理想的に
は、エステルの加水分解が最小となるレベルにpHを維持
する。この最小はある程度、プロ基の化学構造、処方濃
度、および貯蔵温度に依存するが、一般に、本発明の化
合物については約３〜６のpHである。R11が−CH2CH2COO
Hである化合物については４〜５のpHが好ましい。最も
有利には、緩衝液を用いて処方の寿命の間、所望のレベ
ルにまたはその近傍にpHを維持すべきである。適当な緩
衝液は、生理学的に許容さるものであつてpH範囲３〜６
において十分な緩衝能を示すもの、例えば酢酸系、クエ
ン酸系、コハク酸系、もしくはリン酸系緩衝液等であ
る。用いる緩衝液の量は当該分野で公知の方法によつて
決定され、所望のpH、溶液濃度、および緩衝液の緩衝能
に依存する。
本発明の化合物はすべて当該分野においてよく知られ
た各種方法によつて調製される。R23がOHであり、R13が
＝ＯであつてR12およびR14が一緒になつてＣ−４および
Ｃ−５間に二重結合を形成する化合物は、一般に当該分
野において公知である。R13が＝Ｏであり、R23がOHであ
つてR12およびR14の各々が水素である化合物を得るため
のかかる公知化合物の還元は、一般に公知の水素化法、
例えば高温において酢酸中で本炭上のパラジウムを用い
る接触還元によつて達成される。多種類のよく知られた
溶媒を用いることができる。一般に、4,5−二重結合の
還元に先立ち、R23により表されるヒドロキシル基、す
なわちＣ−21のヒドロキシル基をアセテート、シリル
基、または好ましくはベンゾエートとして保護する。か
くして、得られた化合物、R13が＝Ｏであり、R12および
R14の各々が水素であつてR23がOHまたは保護OH基のいず
れかである化合物を用いて、まず塩基加水分解を用いて
Ｃ−21ヒドロキシルを脱保護し、次いで米国特許第3966
778号に概略が記載されている方法によりＣ−21ヒドロ
キシルをホスフエートに変換することによつて、R13が
＝ＯであつてR23がR10と一緒になつて環状ホスフエート
基を形成する式Ｉの化合物を調製することができる。次
いで、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、28、418〜422（1985）に概略が記載
されている方法によつて、該ホスフエートを環状ホスフ
エートに変換する。別法として、米国特許第3045033号
の方法を用いることができる。
た各種方法によつて調製される。R23がOHであり、R13が
＝ＯであつてR12およびR14が一緒になつてＣ−４および
Ｃ−５間に二重結合を形成する化合物は、一般に当該分
野において公知である。R13が＝Ｏであり、R23がOHであ
つてR12およびR14の各々が水素である化合物を得るため
のかかる公知化合物の還元は、一般に公知の水素化法、
例えば高温において酢酸中で本炭上のパラジウムを用い
る接触還元によつて達成される。多種類のよく知られた
溶媒を用いることができる。一般に、4,5−二重結合の
還元に先立ち、R23により表されるヒドロキシル基、す
なわちＣ−21のヒドロキシル基をアセテート、シリル
基、または好ましくはベンゾエートとして保護する。か
くして、得られた化合物、R13が＝Ｏであり、R12および
R14の各々が水素であつてR23がOHまたは保護OH基のいず
れかである化合物を用いて、まず塩基加水分解を用いて
Ｃ−21ヒドロキシルを脱保護し、次いで米国特許第3966
778号に概略が記載されている方法によりＣ−21ヒドロ
キシルをホスフエートに変換することによつて、R13が
＝ＯであつてR23がR10と一緒になつて環状ホスフエート
基を形成する式Ｉの化合物を調製することができる。次
いで、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、28、418〜422（1985）に概略が記載
されている方法によつて、該ホスフエートを環状ホスフ
エートに変換する。別法として、米国特許第3045033号
の方法を用いることができる。
勿論、R13が＝Ｏである環状ホスフエート化合物を形
成するためのＣ−21における変換を、4,5−二重結合の
還元に先立つて行つて、R13が＝Ｏであり、R12およびR
14がＣ−４およびＣ−５間に二重結合を形成し、かつR
23がR10と一緒になつて環状ホスフエート基を形成する
式Ｉの化合物を得ることができる。
成するためのＣ−21における変換を、4,5−二重結合の
還元に先立つて行つて、R13が＝Ｏであり、R12およびR
14がＣ−４およびＣ−５間に二重結合を形成し、かつR
23がR10と一緒になつて環状ホスフエート基を形成する
式Ｉの化合物を得ることができる。
さらに、R13が＝Ｏであり、R12およびR14の各々が水
素であつてR23がOHまたは保護ヒドロキシル基である前
記で得られた化合物を用いて、R23がヒドロキシである
場合はホウ水素化ナトリウムの如き水素化物還元剤、お
よびR23が例えばアセテートまたはベンゾエートとして
保護されている場合はラネーニツケルレジオ選択的還元
（エイチ・ホソダら（H.Hosoda et al、）、ケミカル・
アンド・フアルマシユーテイカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull、）、31、4001〜4007（1983））を用いて該化
合物をさらに還元することによつて、R13がヒドロキシ
ルであり、R12およびR14が水素であつてR23がOHまたは
保護OH基である対応する化合物を製造できる。4,5−二
重結合の最初の還元によりＣ−５における水素がαおよ
びβである化合物の混合物が得られ、該化合物はクロマ
トグラフイーにより分離できる。同様に、Ｃ−３ケトン
の還元により該ヒドロキシルがαおよびβである化合物
の混合物が得られ、これらの異性体は、同様に、クロマ
トグラフイー技術を用いて分離できる。前記Ｃ−３にお
ける二番目の還元により得られた化合物は、R13がOHで
あり、R12およびR14が水素であり、R23がOHまたは保護O
Hである化合物であり、後者の場合、該保護基は塩基加
水分解によつて除去でき、該化合物は立の式Ｉの化合物
を調製するのに用いられる。R23および／またはR13がホ
スフエート基である式Ｉの化合物を調製するには、前記
米国特許第3966778号の一般法を用いる。勿論、R23第一
級アルコールを優先的に反応させてR13がホスフエート
であつてR23がOHである化合物が調製されるが、該R13OH
をホスフエートに変換するに先立つて選択的に該R23OH
を保護する必要がある。ひき続いてフツ化物、例えばフ
ツ化テトラブチルアンモニウムで除去することができ
る、例えばジフエニルメチルシリルまたはジフエニルブ
チルシリル保護基を用いてかかる選択的保護が達成でき
る。別法として、R23ベンゾエート基の前記塩基加水分
解に先立つてR13ホスフエート基を導入することができ
る。
素であつてR23がOHまたは保護ヒドロキシル基である前
記で得られた化合物を用いて、R23がヒドロキシである
場合はホウ水素化ナトリウムの如き水素化物還元剤、お
よびR23が例えばアセテートまたはベンゾエートとして
保護されている場合はラネーニツケルレジオ選択的還元
（エイチ・ホソダら（H.Hosoda et al、）、ケミカル・
アンド・フアルマシユーテイカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull、）、31、4001〜4007（1983））を用いて該化
合物をさらに還元することによつて、R13がヒドロキシ
ルであり、R12およびR14が水素であつてR23がOHまたは
保護OH基である対応する化合物を製造できる。4,5−二
重結合の最初の還元によりＣ−５における水素がαおよ
びβである化合物の混合物が得られ、該化合物はクロマ
トグラフイーにより分離できる。同様に、Ｃ−３ケトン
の還元により該ヒドロキシルがαおよびβである化合物
の混合物が得られ、これらの異性体は、同様に、クロマ
トグラフイー技術を用いて分離できる。前記Ｃ−３にお
ける二番目の還元により得られた化合物は、R13がOHで
あり、R12およびR14が水素であり、R23がOHまたは保護O
Hである化合物であり、後者の場合、該保護基は塩基加
水分解によつて除去でき、該化合物は立の式Ｉの化合物
を調製するのに用いられる。R23および／またはR13がホ
スフエート基である式Ｉの化合物を調製するには、前記
米国特許第3966778号の一般法を用いる。勿論、R23第一
級アルコールを優先的に反応させてR13がホスフエート
であつてR23がOHである化合物が調製されるが、該R13OH
をホスフエートに変換するに先立つて選択的に該R23OH
を保護する必要がある。ひき続いてフツ化物、例えばフ
ツ化テトラブチルアンモニウムで除去することができ
る、例えばジフエニルメチルシリルまたはジフエニルブ
チルシリル保護基を用いてかかる選択的保護が達成でき
る。別法として、R23ベンゾエート基の前記塩基加水分
解に先立つてR13ホスフエート基を導入することができ
る。
R13が水素である式Ｉの化合物は、R23が保護ヒドロキ
シル、好ましくはベンゾエートであつてR13がOHである
対応する化合物を塩化トシルまたは塩化メシルの如き脱
離基で処理してＣ−３においてトシレートまたはメシレ
ートを得、ヨウ化ナトリウムで処理することによつてヨ
ウ化物で該脱離基を置き換え、次いで接触還元法または
水素化物還元法を用いて該化合物を還元脱ハロゲン化反
応に付すことによつて調製される。
シル、好ましくはベンゾエートであつてR13がOHである
対応する化合物を塩化トシルまたは塩化メシルの如き脱
離基で処理してＣ−３においてトシレートまたはメシレ
ートを得、ヨウ化ナトリウムで処理することによつてヨ
ウ化物で該脱離基を置き換え、次いで接触還元法または
水素化物還元法を用いて該化合物を還元脱ハロゲン化反
応に付すことによつて調製される。
水素化物還元剤、例えばイソプロピルアルコール中の
ホウ水素化ナトリウムを用いることによつて、R15ケト
基をR15ヒドロキシル基に還元することができる。この
還元は、4,5−二重結合の還元に先立つてまたはそれに
続いてのいずれかで行うことができる。
ホウ水素化ナトリウムを用いることによつて、R15ケト
基をR15ヒドロキシル基に還元することができる。この
還元は、4,5−二重結合の還元に先立つてまたはそれに
続いてのいずれかで行うことができる。
R23が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R11または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−（CH2）tCOOHである式Ｉの化合物は以下の如くに調製
される。式Ｉの化合物のＣ−21位におけるこれらの変化
は、一般に、前記水素化に続いて行われる。以下の便宜
のための記載においては、記載された各種記号が式Ｉで
定義した意味を有する式IIIによつて示される式Ｉのそ
の部分を表わすために記号Stを用いる。
−（CH2）tCOOHである式Ｉの化合物は以下の如くに調製
される。式Ｉの化合物のＣ−21位におけるこれらの変化
は、一般に、前記水素化に続いて行われる。以下の便宜
のための記載においては、記載された各種記号が式Ｉで
定義した意味を有する式IIIによつて示される式Ｉのそ
の部分を表わすために記号Stを用いる。
R11が−Ｙ−（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）mSO3Hである式Ｉの
化合物の調製例 Ｙがオキシ、すなわち−Ｏ−である場合、ジメチルア
ミノピリジン（DMAP）またはＮ−メチルイミダゾールの
如きアシル化触媒の存在において、テトラヒドロフラン
（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチル
スルホキシド（DMSO）の如き乾燥した非プロトン性溶媒
中、（C6H4）が1,4−フエニレンであつて、ｎ、ｍ、お
よびＸが式Ｉで定義した意味を有する式O2N（C6H4）−O
COO−（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）mSO3H（式IV）の中間体、
およびStが式IIIで定義した意味を有する式StOHの親ス
テロイドの等モル量を反応させる。該反応は室温で行う
ことができるが、すべての活性化されたカルボネートエ
ステルが消費されるまで反応混合物を撹拌しながら約50
〜60℃まで穏かに加温するのが都合よい。pHを〜４に調
整した水中に反応混合物を注ぎ、有機溶媒、例えばエー
テルまたは酢酸エチルで洗浄することによつて生成物を
精製する。次いで、溶媒を除去することによつてそれを
濃縮し、結晶化および／またはクロマトグラフイーによ
つて遊離酸または適当な塩のいずれかとしてさらに精製
する。
化合物の調製例 Ｙがオキシ、すなわち−Ｏ−である場合、ジメチルア
ミノピリジン（DMAP）またはＮ−メチルイミダゾールの
如きアシル化触媒の存在において、テトラヒドロフラン
（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチル
スルホキシド（DMSO）の如き乾燥した非プロトン性溶媒
中、（C6H4）が1,4−フエニレンであつて、ｎ、ｍ、お
よびＸが式Ｉで定義した意味を有する式O2N（C6H4）−O
COO−（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）mSO3H（式IV）の中間体、
およびStが式IIIで定義した意味を有する式StOHの親ス
テロイドの等モル量を反応させる。該反応は室温で行う
ことができるが、すべての活性化されたカルボネートエ
ステルが消費されるまで反応混合物を撹拌しながら約50
〜60℃まで穏かに加温するのが都合よい。pHを〜４に調
整した水中に反応混合物を注ぎ、有機溶媒、例えばエー
テルまたは酢酸エチルで洗浄することによつて生成物を
精製する。次いで、溶媒を除去することによつてそれを
濃縮し、結晶化および／またはクロマトグラフイーによ
つて遊離酸または適当な塩のいずれかとしてさらに精製
する。
Ｙが結合手である場合、ｎ、ｍ、およびＸが式Ｉで定
義した意味を有する式HOO（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）ｍ−S
O3H（式Ｖ）の中間体と、各々、Stが式IIIで定義した意
味を有しかつメシルが−Ｓ（O2）−CH3を意味する式St
−ヨード（式VI）およびSt−Ｏ−メシル（式VII）で表
わすことができる親ステロイドの21−ヨードまたは21−
Ｏ−メシル誘導体の等モル量を反応させる。21−Ｏ−メ
シルステロイド誘導体を用いる場合、反応物を約60〜70
℃まで加熱するが、21−ヨードステロイド誘導体を用い
る場合、反応は室温で進行する。該反応は、ジイソプロ
ピルエチルアミンの如き立体障害第三級アミンの存在に
おいて、DMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中で行
う。水で希釈し、pHを〜５に調整し、有機溶媒、適当に
は酢酸エチルで洗浄し、さらに再結晶またはクロマトグ
ラフイーにより精製することによつて生成物を単離す
る。
義した意味を有する式HOO（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）ｍ−S
O3H（式Ｖ）の中間体と、各々、Stが式IIIで定義した意
味を有しかつメシルが−Ｓ（O2）−CH3を意味する式St
−ヨード（式VI）およびSt−Ｏ−メシル（式VII）で表
わすことができる親ステロイドの21−ヨードまたは21−
Ｏ−メシル誘導体の等モル量を反応させる。21−Ｏ−メ
シルステロイド誘導体を用いる場合、反応物を約60〜70
℃まで加熱するが、21−ヨードステロイド誘導体を用い
る場合、反応は室温で進行する。該反応は、ジイソプロ
ピルエチルアミンの如き立体障害第三級アミンの存在に
おいて、DMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中で行
う。水で希釈し、pHを〜５に調整し、有機溶媒、適当に
は酢酸エチルで洗浄し、さらに再結晶またはクロマトグ
ラフイーにより精製することによつて生成物を単離す
る。
また、Ｙが結合手であつてＸが−CON（R18）−である
場合、該化合物は、随意に加熱しながら、ジイソプロピ
ルエチルアミンの如き立体障害アミンの存在において、
THFまたはDMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、式VI
の21−ヨードステロイド誘導体およびｎが式Ｉで定義し
た意味を有する式HOOC−（CH2）ｎ−COOH（式VIII）ビ
ス酸の等モル量を反応させて式StOCO（CH2）ｎ−COOH
（式IV）の中間体を得、これを約−20℃〜10℃まで冷却
し、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在におい
て、反応混合物を加温する約10〜20分間、クロロギ酸イ
ソブチルと反応させることにより活性化することによつ
ても調製することができる。式IXの活性化された誘導体
に対し、ｍおよびR18が式Ｉで定義した意味を有する式R
18NH2（CH2）mSO3 -（式Ｘ）の適当なアミノアルスルホ
ネートを加える。この後者の反応は一時間以内に完了
し、次いで標準法、例えば酢酸エチルの如き適当な有機
溶媒を含むpH5の水性溶液で洗浄し、再結晶および／ま
たはクロマトグラフイーによつて精製することによつて
生成物を単離する。
場合、該化合物は、随意に加熱しながら、ジイソプロピ
ルエチルアミンの如き立体障害アミンの存在において、
THFまたはDMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、式VI
の21−ヨードステロイド誘導体およびｎが式Ｉで定義し
た意味を有する式HOOC−（CH2）ｎ−COOH（式VIII）ビ
ス酸の等モル量を反応させて式StOCO（CH2）ｎ−COOH
（式IV）の中間体を得、これを約−20℃〜10℃まで冷却
し、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在におい
て、反応混合物を加温する約10〜20分間、クロロギ酸イ
ソブチルと反応させることにより活性化することによつ
ても調製することができる。式IXの活性化された誘導体
に対し、ｍおよびR18が式Ｉで定義した意味を有する式R
18NH2（CH2）mSO3 -（式Ｘ）の適当なアミノアルスルホ
ネートを加える。この後者の反応は一時間以内に完了
し、次いで標準法、例えば酢酸エチルの如き適当な有機
溶媒を含むpH5の水性溶液で洗浄し、再結晶および／ま
たはクロマトグラフイーによつて精製することによつて
生成物を単離する。
別法として、Ｙが結合手であつてＸが−CON（R18）−
である場合、前記で得られた式IXの活性化された誘導体
に対し、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在に
おいてｐ−ニトロフエノールを加えてStおよびｎが式Ｉ
で定義した意味を有しかつ（C6H4）が1,4−フエニレン
である式StOCO（CH2）nCOO−（C6H4）−NO2（式XI）の
安定な中間体を得る。次いで、ピリジンの如き塩基の存
在において、THFまたはDMFの如き双極性非プロトン性溶
媒中、式XIの中間体を式Ｘのアミノアルキルスルホネー
トの等モル量と反応させる。次いで、酢酸エチルの如き
有機溶媒を含むpH5の水性溶液で洗浄し、結晶化および
／またはクロマトグラフイーによつて精製することによ
つて式Ｉの生成物を単離する。
である場合、前記で得られた式IXの活性化された誘導体
に対し、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在に
おいてｐ−ニトロフエノールを加えてStおよびｎが式Ｉ
で定義した意味を有しかつ（C6H4）が1,4−フエニレン
である式StOCO（CH2）nCOO−（C6H4）−NO2（式XI）の
安定な中間体を得る。次いで、ピリジンの如き塩基の存
在において、THFまたはDMFの如き双極性非プロトン性溶
媒中、式XIの中間体を式Ｘのアミノアルキルスルホネー
トの等モル量と反応させる。次いで、酢酸エチルの如き
有機溶媒を含むpH5の水性溶液で洗浄し、結晶化および
／またはクロマトグラフイーによつて精製することによ
つて式Ｉの生成物を単離する。
式Ｉにおけるｎが長さが増加した場合、Ｘが−CON（R
18）−である式IVの化合物は、DMSO、DMF、またはTHFの
如き非プロトン性溶媒中、プロピオラクトン、γ−ブチ
ルラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン
等の如き適当な脂肪族ラクトンを式Ｘのω−アミノアル
キルスルホネートの等モル量と共に約60℃まで加熱して
非環式アミドを得、これを標準的な抽出法によつて単離
することにより調製される。ピリジンの存在において、
THFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、該アミドをク
ロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させ、標準法によつ
て単離して式IVの化合物を得るか、あるいは単離せずに
用いて式Ｉの化合物を得る。
18）−である式IVの化合物は、DMSO、DMF、またはTHFの
如き非プロトン性溶媒中、プロピオラクトン、γ−ブチ
ルラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン
等の如き適当な脂肪族ラクトンを式Ｘのω−アミノアル
キルスルホネートの等モル量と共に約60℃まで加熱して
非環式アミドを得、これを標準的な抽出法によつて単離
することにより調製される。ピリジンの存在において、
THFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、該アミドをク
ロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させ、標準法によつ
て単離して式IVの化合物を得るか、あるいは単離せずに
用いて式Ｉの化合物を得る。
Ｘが−Ｎ（R18）−CO−である式IVの化合物は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在において、T
HFまたはDMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、１〜
５個の炭素原子のアルキレン鎖長を有する適当なω−ス
ルホアルカン酸をｎおよびR18が式Ｉで定義した意味を
有する式HO−（CH2）ｎ−NHR18のω−アミノアルコール
と反応させてアミドを得ることによつて調製される。該
アミノアルコールの間違つた端部における反応により形
成されたエステルは選択的加水分解によつて除去され
る。別法として、第三級アミンの存在において、極性非
プロトン性溶媒中、３−スルホプロピオン酸無水物の如
き式Ａの環状無水物（式チヤート参照）をω−アミノア
ルコールと反応させて該アミドを得る。標準的な抽出法
によつて生成物を単離し、該生成物を乾燥した非プロト
ン性溶媒中にとり、ピリジンの存在においてクロロギ酸
ｐ−ニトロフエニルで処理して式IIIの化合物を得る
が、これは標準法によつて単離できる。
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在において、T
HFまたはDMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、１〜
５個の炭素原子のアルキレン鎖長を有する適当なω−ス
ルホアルカン酸をｎおよびR18が式Ｉで定義した意味を
有する式HO−（CH2）ｎ−NHR18のω−アミノアルコール
と反応させてアミドを得ることによつて調製される。該
アミノアルコールの間違つた端部における反応により形
成されたエステルは選択的加水分解によつて除去され
る。別法として、第三級アミンの存在において、極性非
プロトン性溶媒中、３−スルホプロピオン酸無水物の如
き式Ａの環状無水物（式チヤート参照）をω−アミノア
ルコールと反応させて該アミドを得る。標準的な抽出法
によつて生成物を単離し、該生成物を乾燥した非プロト
ン性溶媒中にとり、ピリジンの存在においてクロロギ酸
ｐ−ニトロフエニルで処理して式IIIの化合物を得る
が、これは標準法によつて単離できる。
Ｘが酸素である式IVの化合物は、カリウムｔ−ブトキ
シドの１倍当量の存在において、乾燥した非プロトン性
溶媒中、ｎが式Ｉで定義した意味を有する式HO（CH2）
ｎ−OHの適当なα，ω−脂肪族ジオールをＺ′がCl、B
r、Ｉ、−Ｏ−メシル、または−Ｏ−トシルであつてｍ
が式Ｉで定義したに同じである式Ｚ′−（CH2）mSO3−
のω−ハロ−スルホネートと、または、別法として、ｍ
が式Ｉで定義したに同じである式Ｂのスルトン（式チヤ
ート参照）と反応させて所望のエーテルを得ることによ
つて調製される。この化合物を標準的な抽出法によつて
精製し、次いでピリジンの存在において、乾燥した非プ
ロトン性溶媒中、クロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応
させて式IVの反応性の混合ｐ−ニトロフエニルカルボネ
ートを得る。
シドの１倍当量の存在において、乾燥した非プロトン性
溶媒中、ｎが式Ｉで定義した意味を有する式HO（CH2）
ｎ−OHの適当なα，ω−脂肪族ジオールをＺ′がCl、B
r、Ｉ、−Ｏ−メシル、または−Ｏ−トシルであつてｍ
が式Ｉで定義したに同じである式Ｚ′−（CH2）mSO3−
のω−ハロ−スルホネートと、または、別法として、ｍ
が式Ｉで定義したに同じである式Ｂのスルトン（式チヤ
ート参照）と反応させて所望のエーテルを得ることによ
つて調製される。この化合物を標準的な抽出法によつて
精製し、次いでピリジンの存在において、乾燥した非プ
ロトン性溶媒中、クロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応
させて式IVの反応性の混合ｐ−ニトロフエニルカルボネ
ートを得る。
Ｘが硫黄である式IVの化合物を調製するには、ｎが式
Ｉで定義したに同じであつてハロがクロロ、ブロモ、ま
たはヨードである式HO（CH2）ｎ−ハロの脂肪族ω−ハ
ロアルコールを還流する低級アルコール中でチオ尿素と
反応させてイソチオウロニウム塩を得、次いで該化合を
水性塩基で処理することによつて開裂させてω−メルカ
プトアルカノールHS（CH2）nOH−を得る。次いで標準
法、例えば蒸留による単離の後、水中の無機塩基２倍当
量を含有する溶液中、ω−メルカプトアルカノルをｍが
式Ｉで定義したに同じである式Br（CH2）mSO3Hのω−プ
ロモアルキルスルホン酸または式Ｂのスルトンと反応さ
せる。また、水混和性溶媒（例えば、アルコール）を加
えて反応体を可溶化してもよい。標準的な抽出法により
式HO（CH2）nS（CH2）mSO3−の生成物を単離する。再結
晶および／またはクロマトグラフイーによつて最終精製
が達成される。所望するならば、この段階でこの生成物
を酸化してスルホキシドもしくはスルホンを得るか、ま
たはそれをスルフイドの形態で維持してよい。スルホキ
シド、すなわちＸが−Ｓ（Ｏ）−であるものを形成する
には０℃において水性低級アルコール中、スルフイドを
１倍当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。酸化
が完了すると、ヨウ素ナトリウムを過して除去し、ス
ルホキシドを標準法で単離する。スルホン、すなわちＸ
が−Ｓ（O2）−であるものを形成するには、50％酢酸
中、スルフイドを30％H2O2と室温で数時間反応させる。
酸化はスルホキシドを経てスルホンに至るまで進行す
る。生成物を標準法により単離し、要すれば再結晶また
はクロマトグラフイーにより最終精製を行う。次いで、
ピリジン添加の非プロトン性溶媒中、硫黄−結合ヒドロ
キシル含有スルホネートを等モル量のクロロギ酸ｐ−ニ
トロフエニルと組み合せることによつてそれを反応性の
混合カルボネートエステルに変換して式IVの化合物を得
るが、これは標準法によつて単離できる。
Ｉで定義したに同じであつてハロがクロロ、ブロモ、ま
たはヨードである式HO（CH2）ｎ−ハロの脂肪族ω−ハ
ロアルコールを還流する低級アルコール中でチオ尿素と
反応させてイソチオウロニウム塩を得、次いで該化合を
水性塩基で処理することによつて開裂させてω−メルカ
プトアルカノールHS（CH2）nOH−を得る。次いで標準
法、例えば蒸留による単離の後、水中の無機塩基２倍当
量を含有する溶液中、ω−メルカプトアルカノルをｍが
式Ｉで定義したに同じである式Br（CH2）mSO3Hのω−プ
ロモアルキルスルホン酸または式Ｂのスルトンと反応さ
せる。また、水混和性溶媒（例えば、アルコール）を加
えて反応体を可溶化してもよい。標準的な抽出法により
式HO（CH2）nS（CH2）mSO3−の生成物を単離する。再結
晶および／またはクロマトグラフイーによつて最終精製
が達成される。所望するならば、この段階でこの生成物
を酸化してスルホキシドもしくはスルホンを得るか、ま
たはそれをスルフイドの形態で維持してよい。スルホキ
シド、すなわちＸが−Ｓ（Ｏ）−であるものを形成する
には０℃において水性低級アルコール中、スルフイドを
１倍当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。酸化
が完了すると、ヨウ素ナトリウムを過して除去し、ス
ルホキシドを標準法で単離する。スルホン、すなわちＸ
が−Ｓ（O2）−であるものを形成するには、50％酢酸
中、スルフイドを30％H2O2と室温で数時間反応させる。
酸化はスルホキシドを経てスルホンに至るまで進行す
る。生成物を標準法により単離し、要すれば再結晶また
はクロマトグラフイーにより最終精製を行う。次いで、
ピリジン添加の非プロトン性溶媒中、硫黄−結合ヒドロ
キシル含有スルホネートを等モル量のクロロギ酸ｐ−ニ
トロフエニルと組み合せることによつてそれを反応性の
混合カルボネートエステルに変換して式IVの化合物を得
るが、これは標準法によつて単離できる。
Ｘが結合手である式IVの化合物は、トリエチルアミン
の如き第三級アミンの存在において、DMFまたはDMSOの
如き乾燥した極性非プロトン性溶媒中、ｎが５〜10であ
る式HO（CH2）ｎ′SO3H（式XII）のスルホアルカノール
をクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させることによ
つて調製される。反応生成物を標準法によつて単離して
式IVの化合物を得るか、あるいは単離しないで用いて式
Ｉの化合物を調製する。
の如き第三級アミンの存在において、DMFまたはDMSOの
如き乾燥した極性非プロトン性溶媒中、ｎが５〜10であ
る式HO（CH2）ｎ′SO3H（式XII）のスルホアルカノール
をクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させることによ
つて調製される。反応生成物を標準法によつて単離して
式IVの化合物を得るか、あるいは単離しないで用いて式
Ｉの化合物を調製する。
式XIIの化合物は、水とエタノールまたはプロパノー
ルの如き水混和性アルコールとの混合物中、ｎ′が式XI
Iで定義した意味を有しかつRbがCl、Br、Ｉ、OS（O2）C
H3またはＯ（SO2）−（C6H4）−CH3である式HO−（C
H2）ｎ′−Rbのアルコールを亜硫酸ナトリウムの如き亜
硫酸塩と反応させることによつて調製できる。反応混合
物を加熱還流し、所望の生成物の形成が起こると、標準
抽出法および／または結晶化によつて生成物を単離でき
る。
ルの如き水混和性アルコールとの混合物中、ｎ′が式XI
Iで定義した意味を有しかつRbがCl、Br、Ｉ、OS（O2）C
H3またはＯ（SO2）−（C6H4）−CH3である式HO−（C
H2）ｎ′−Rbのアルコールを亜硫酸ナトリウムの如き亜
硫酸塩と反応させることによつて調製できる。反応混合
物を加熱還流し、所望の生成物の形成が起こると、標準
抽出法および／または結晶化によつて生成物を単離でき
る。
別法として、ｎ′が式Ｉで定義した意味を有する式HO
−（CH2）ｎ′−２−CH＝CH2の化合物ヘチオール酢酸の
フリーラジカルを付加し、ひき続いて得られたチオール
アセテートを酢酸中で過酸化水素で酸化して式XIIの化
合物を得ることを含む二段工程にて式XIIの化合物を合
成することができる。該付加反応は紫外線照射または過
酸化ジベンゾイルの如き過酸化物触媒の存在において行
う。該酸化は、90％過酸化水素を添加しかつ65〜70℃ま
で加熱した酢酸中で行う。生成物は標準法によつて単離
される。
−（CH2）ｎ′−２−CH＝CH2の化合物ヘチオール酢酸の
フリーラジカルを付加し、ひき続いて得られたチオール
アセテートを酢酸中で過酸化水素で酸化して式XIIの化
合物を得ることを含む二段工程にて式XIIの化合物を合
成することができる。該付加反応は紫外線照射または過
酸化ジベンゾイルの如き過酸化物触媒の存在において行
う。該酸化は、90％過酸化水素を添加しかつ65〜70℃ま
で加熱した酢酸中で行う。生成物は標準法によつて単離
される。
Ｘが結合手である式Ｖの化合物は、還流する水または
水と水混和性アルコールとの混合物中、ｎ′が５〜10で
ある式Br−（CH2）ｎ′−COO−のブロモアルカノエート
を過剰モル量の亜硫酸塩と反応させることによつて調製
される。生成物は結晶化または標準的な抽出法によつて
単離できる。別法として、Ｘが結合手である式Ｖの化合
は、まず不活性雰囲気（例えばN2）下、紫外線照射また
は過酸化ジベゾイルの如き過酸化物触媒の存在におい
て、ｎ′が５〜10である式CH2＝CH−（CH2）ｎ′−２−
COOHの末端オレフインをチオール酢酸と反応させてｎ′
が５〜10である式CH2−CO−Ｓ−（CH2）ｎ′−COOHの末
端チオールアセテートを得ることによる二段工程でＸが
結合手である式Ｖの化合物を得ることによつて得られ
る。標準法によつてチオールアセテートを単離し、次い
で酢酸中、過酸化水素で処理することによつて酸化す
る。酸化生成物は式Ｖのスルホアルカン酸であり、これ
は標準法によつて単離できる。
水と水混和性アルコールとの混合物中、ｎ′が５〜10で
ある式Br−（CH2）ｎ′−COO−のブロモアルカノエート
を過剰モル量の亜硫酸塩と反応させることによつて調製
される。生成物は結晶化または標準的な抽出法によつて
単離できる。別法として、Ｘが結合手である式Ｖの化合
は、まず不活性雰囲気（例えばN2）下、紫外線照射また
は過酸化ジベゾイルの如き過酸化物触媒の存在におい
て、ｎ′が５〜10である式CH2＝CH−（CH2）ｎ′−２−
COOHの末端オレフインをチオール酢酸と反応させてｎ′
が５〜10である式CH2−CO−Ｓ−（CH2）ｎ′−COOHの末
端チオールアセテートを得ることによる二段工程でＸが
結合手である式Ｖの化合物を得ることによつて得られ
る。標準法によつてチオールアセテートを単離し、次い
で酢酸中、過酸化水素で処理することによつて酸化す
る。酸化生成物は式Ｖのスルホアルカン酸であり、これ
は標準法によつて単離できる。
Ｘが−Ｎ（R14）CO−である式Ｖの化合物は、pH約10
の、その後pHを約３に調整する水性溶媒中、式HN（R1
4）（CH2）ｎ−COOHのアミノ酸をアルカノイル基が２〜
６個の炭素原子を含有する塩化ブロモアルカノイルと反
応させることによつて調製される。かく形成したアミド
を酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、一般に当該分野
で公知の方法により単離し、次いで水性アルコール中に
とり、重亜硫酸ナトリウムで処理して式Ｖの化合物を
得、これを標準法によつて単離する。別法とし、第三級
アミンの存在において、非プロトン性溶媒または水性媒
質中、ω−アミノ酸をｍが式Ｉで定義した意味を有する
式Ａの環状無水物（式チヤート参照）と反応させて式Ｖ
の化合物を得ることができる。
の、その後pHを約３に調整する水性溶媒中、式HN（R1
4）（CH2）ｎ−COOHのアミノ酸をアルカノイル基が２〜
６個の炭素原子を含有する塩化ブロモアルカノイルと反
応させることによつて調製される。かく形成したアミド
を酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、一般に当該分野
で公知の方法により単離し、次いで水性アルコール中に
とり、重亜硫酸ナトリウムで処理して式Ｖの化合物を
得、これを標準法によつて単離する。別法とし、第三級
アミンの存在において、非プロトン性溶媒または水性媒
質中、ω−アミノ酸をｍが式Ｉで定義した意味を有する
式Ａの環状無水物（式チヤート参照）と反応させて式Ｖ
の化合物を得ることができる。
Ｘが−CON（R14）−である式Ｖの化合物は、当該分野
でよく知られた方法により適当なアルキレンジカルボン
酸を適当なアミノアルキルスルホネートと反応させるこ
とによつて調製される。
でよく知られた方法により適当なアルキレンジカルボン
酸を適当なアミノアルキルスルホネートと反応させるこ
とによつて調製される。
Ｘが酸素である式Ｖの化合物は、ｎが式Ｉで定義した
に同じであつてハロがCl、BrまたはＩである式ｔ−Bu−
OCO（CH2）ｎ−ハロのカルボン酸のｔ−ブチルエステル
を用いて調製される。このエステルは、触媒量の硫酸の
存在において、乾燥した非プロトン性溶媒中、式HOOC
（CH2）ｎ−ハロの適当なω−ハロアルカン酸をイソブ
チレンガスと反応させることによつて調製される。カリ
ウムｔ−ブトキシドの如き強塩基の存在において、乾燥
した非プロトン性溶媒中、該ブチルエステルをｍが式Ｉ
で定義したに同じである式HO（CH2）mSO3Hのω−ヒドロ
キシアルキルスルホン酸と反応させてエーテルを得る。
当該分野でよく知られた標準法により該エーテルを単離
し、トリフルオロ酢酸で処理することによつてカルボン
酸を脱保護する。減圧下、トリフルオロ酢酸および溶媒
を除去することによつて式Ｖの化合物を単離する。
に同じであつてハロがCl、BrまたはＩである式ｔ−Bu−
OCO（CH2）ｎ−ハロのカルボン酸のｔ−ブチルエステル
を用いて調製される。このエステルは、触媒量の硫酸の
存在において、乾燥した非プロトン性溶媒中、式HOOC
（CH2）ｎ−ハロの適当なω−ハロアルカン酸をイソブ
チレンガスと反応させることによつて調製される。カリ
ウムｔ−ブトキシドの如き強塩基の存在において、乾燥
した非プロトン性溶媒中、該ブチルエステルをｍが式Ｉ
で定義したに同じである式HO（CH2）mSO3Hのω−ヒドロ
キシアルキルスルホン酸と反応させてエーテルを得る。
当該分野でよく知られた標準法により該エーテルを単離
し、トリフルオロ酢酸で処理することによつてカルボン
酸を脱保護する。減圧下、トリフルオロ酢酸および溶媒
を除去することによつて式Ｖの化合物を単離する。
Ｘが硫黄である式Ｖの化合物は、３倍当量の無機塩基
を含有する水中、式HOOC（CH2）nSHのω−メルカプトカ
ルボン酸と式Br（CH2）mSO3Hのω−ブロモアルキルスル
ホン酸またはｎおよびｍが式Ｉで定義したに同じである
式Ｂのスルホンとの反応によつて調製される。要すれ
ば、THFの如き水混和性有機溶媒を加えて反応体を可溶
化することができる。30〜50℃における数時間後、反応
は完了し、抽出法によつてスルフイドを単離して式Ｖの
化合物を得る。
を含有する水中、式HOOC（CH2）nSHのω−メルカプトカ
ルボン酸と式Br（CH2）mSO3Hのω−ブロモアルキルスル
ホン酸またはｎおよびｍが式Ｉで定義したに同じである
式Ｂのスルホンとの反応によつて調製される。要すれ
ば、THFの如き水混和性有機溶媒を加えて反応体を可溶
化することができる。30〜50℃における数時間後、反応
は完了し、抽出法によつてスルフイドを単離して式Ｖの
化合物を得る。
Ｘがスルホキシドである式Ｖの化合物は、水中で、Ｘ
が硫黄である対応する式Ｖの化合物を過ヨウ素酸ナトリ
ウムで０〜10℃にて〜10−20時間処理することによつて
得られる。水性溶液を少くとも２倍容量のアセトニトリ
ルで希釈し、NaIO3沈殿を過して除去し、標準法によ
つて生成物を単離する。Ｘがスルホンである式IVの化合
物は、50％酢酸中、対応する硫黄化合物を室温にて数時
間、30％過酸化水素で処理することによつて得られる。
再び、標準法によつて生成物を単離する。
が硫黄である対応する式Ｖの化合物を過ヨウ素酸ナトリ
ウムで０〜10℃にて〜10−20時間処理することによつて
得られる。水性溶液を少くとも２倍容量のアセトニトリ
ルで希釈し、NaIO3沈殿を過して除去し、標準法によ
つて生成物を単離する。Ｘがスルホンである式IVの化合
物は、50％酢酸中、対応する硫黄化合物を室温にて数時
間、30％過酸化水素で処理することによつて得られる。
再び、標準法によつて生成物を単離する。
式VIおよびVIIの化合物は当該分野においてよく知ら
れた一般法によつて調製される。式VIIIのビス酸および
式Ｘのアミノアルキルスルホネートは当該分野で公知で
あるかまたは当該分野でよく知られた方法によつて調製
される。また、ω−ハロスルホネート、式Ｂの化合物、
ω−ハロアルコール、ω−アミノ酸、式Ａの化合物、ω
−ハロアルカン酸エステル、およびω−ヒドロキシアル
キルスルホン酸を包含する前記の他の出発物質は商業的
に入手可能であるか、あるいは当該分野で公知であるか
または当該分野で一般に公知の方法によつて調製され
る。
れた一般法によつて調製される。式VIIIのビス酸および
式Ｘのアミノアルキルスルホネートは当該分野で公知で
あるかまたは当該分野でよく知られた方法によつて調製
される。また、ω−ハロスルホネート、式Ｂの化合物、
ω−ハロアルコール、ω−アミノ酸、式Ａの化合物、ω
−ハロアルカン酸エステル、およびω−ヒドロキシアル
キルスルホン酸を包含する前記の他の出発物質は商業的
に入手可能であるか、あるいは当該分野で公知であるか
または当該分野で一般に公知の方法によつて調製され
る。
R11がＹ′−（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17であ
る式Ｉの化合物の調製例 Ｙ′がオキシ、すなわち−Ｏ−である場合、ジメチル
アミノピリジン（DMAP）またはＮ−メチルイミダゾール
の如きアシル化触媒の存在において、テトラヒドロフラ
ン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチ
ルスルホキシド（DMSO）の如き乾燥した非プロトン性溶
媒中、（C6H4）が1,4−フエニレンであつて、ｐ、ｑ、
Ｘ′、R16およびR17が式Ｉで定義した意味を有する式O2
N（C6H4）−OCO）−（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）qNR16R13
（式XIII）のアミン、およびStが式IIIで定義した意味
を有する式StOHの親スロイドの等モル量を反応させる。
該反応は室温で行つてもよいが、すべての活性化された
カルボネートエステルが消費されるまで、撹拌しながら
反応混合物を約50〜60℃まで穏かに加温するのが都合よ
い。反応混合物をpHを２〜４に調整した水中に注ぎ、有
機溶媒、例えばエーテルまたは酢酸エチルで洗浄し、次
いですばやくpHを７〜８に調整し、酢酸エチルの如き有
機溶媒で抽出することによつて生成物を単離する。溶媒
を除去することによつて生成物を単離し、再結晶または
クロマトグラフイー技術によつて精製する。
る式Ｉの化合物の調製例 Ｙ′がオキシ、すなわち−Ｏ−である場合、ジメチル
アミノピリジン（DMAP）またはＮ−メチルイミダゾール
の如きアシル化触媒の存在において、テトラヒドロフラ
ン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチ
ルスルホキシド（DMSO）の如き乾燥した非プロトン性溶
媒中、（C6H4）が1,4−フエニレンであつて、ｐ、ｑ、
Ｘ′、R16およびR17が式Ｉで定義した意味を有する式O2
N（C6H4）−OCO）−（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）qNR16R13
（式XIII）のアミン、およびStが式IIIで定義した意味
を有する式StOHの親スロイドの等モル量を反応させる。
該反応は室温で行つてもよいが、すべての活性化された
カルボネートエステルが消費されるまで、撹拌しながら
反応混合物を約50〜60℃まで穏かに加温するのが都合よ
い。反応混合物をpHを２〜４に調整した水中に注ぎ、有
機溶媒、例えばエーテルまたは酢酸エチルで洗浄し、次
いですばやくpHを７〜８に調整し、酢酸エチルの如き有
機溶媒で抽出することによつて生成物を単離する。溶媒
を除去することによつて生成物を単離し、再結晶または
クロマトグラフイー技術によつて精製する。
Ｙ′が硫黄、すなわち−Ｓ−である場合、ｐ、ｑ、
Ｘ′、R16およびR17が式Ｉで定義した意味を有する式HS
（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17（式XIV）の適当
なチオールアミン、およびStが式IIIで定義した意味を
有する式StOCOCl（式XV）で表わされる親ステロイドの
クロロホルマート誘導体の等モル量をトリエチルアミン
の如き第三級アミンの等量と共に、THF、DMFまたはDMSO
の如き乾燥した非プロトン性溶媒中で反応させる。所望
するならば、該反応混合物は穏かに加温してよい。酢酸
エチルまたはヘキサンの如き有機溶媒での抽出によつて
生成物を単離し、結晶化またはクロマトグラフイーによ
つて精製する。
Ｘ′、R16およびR17が式Ｉで定義した意味を有する式HS
（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17（式XIV）の適当
なチオールアミン、およびStが式IIIで定義した意味を
有する式StOCOCl（式XV）で表わされる親ステロイドの
クロロホルマート誘導体の等モル量をトリエチルアミン
の如き第三級アミンの等量と共に、THF、DMFまたはDMSO
の如き乾燥した非プロトン性溶媒中で反応させる。所望
するならば、該反応混合物は穏かに加温してよい。酢酸
エチルまたはヘキサンの如き有機溶媒での抽出によつて
生成物を単離し、結晶化またはクロマトグラフイーによ
つて精製する。
Ｙ′が結合手である場合、該化合物は、ｐ、ｑ、
Ｘ′、R16およびR17が式Ｉで定義した意味を有する式HO
OC（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17（式XIV）のア
ミノ酸と、各々、Stが式IIIで定義した意味を有しかつ
メシルが−Ｓ（O2）−CH3を意味する式St−ヨード（式X
VII）およびSt−Ｏ−メシル（式XVIII）によつて表すこ
とができる親ステロイドの21−ヨードまたは21−Ｏ−メ
シル誘導体の等モル量を反応させることによつて調製さ
れる。21−Ｏ−メシルステロイド誘導体を用いる場合、
反応物を加熱するが、21−ヨードステロイド誘導体を用
いる場合、反応は室温で進行する。好ましくは、両反応
物は約60〜70℃まで加熱する。該反応は、ジイソプロピ
ルエチルアミンの如き立体障害第三級アミンの存在にお
いて、DMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中で行う。
有機溶媒、適当には酢酸エチルでの抽出によつて生成物
を単離し、再結晶またはクロマトグラフイーによつて精
製する。
Ｘ′、R16およびR17が式Ｉで定義した意味を有する式HO
OC（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17（式XIV）のア
ミノ酸と、各々、Stが式IIIで定義した意味を有しかつ
メシルが−Ｓ（O2）−CH3を意味する式St−ヨード（式X
VII）およびSt−Ｏ−メシル（式XVIII）によつて表すこ
とができる親ステロイドの21−ヨードまたは21−Ｏ−メ
シル誘導体の等モル量を反応させることによつて調製さ
れる。21−Ｏ−メシルステロイド誘導体を用いる場合、
反応物を加熱するが、21−ヨードステロイド誘導体を用
いる場合、反応は室温で進行する。好ましくは、両反応
物は約60〜70℃まで加熱する。該反応は、ジイソプロピ
ルエチルアミンの如き立体障害第三級アミンの存在にお
いて、DMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中で行う。
有機溶媒、適当には酢酸エチルでの抽出によつて生成物
を単離し、再結晶またはクロマトグラフイーによつて精
製する。
Ｙ′が結合手であつてＸが−CON（R18）である場合、
該化合物は、随意に加熱しながら、ジイソプロピルエチ
ルアミンの如き立体障害アミンの存在において、THFま
たはDMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、式XVIIの2
1−ヨードステロイド誘導体およびｐが式Ｉで定義した
意味を有する式HOOC−（CH2）ｐ−COOH（式XIX）のビス
酸の等モル量を反応させて式St−OOC−（CH2）ｐ−COOH
（式XX）の中間体を得、それを約−20℃〜−10℃まで冷
却し、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在にお
いて、その間反応混合物を加温する約10〜20分間、クロ
ロギ酸イソブチルと反応させることにより活性化するこ
とによつて調製することもできる。式XXの活性化された
誘導体に、ｑ、R16、R17、およびR18が式Ｉで定義した
意味を有する式R18NH−（CH2）qNR16R17（式XXI）の適
当なジアミンを加える。この後者の反応は１時間以内に
完了し、標準法、例えば酢酸エチルの如き適当な有機溶
媒での抽出によつて生成物を単離し、結晶化および／ま
たはクロマトグラフイーによつて精製する。
該化合物は、随意に加熱しながら、ジイソプロピルエチ
ルアミンの如き立体障害アミンの存在において、THFま
たはDMFの如き乾燥した非プロトン性溶媒中、式XVIIの2
1−ヨードステロイド誘導体およびｐが式Ｉで定義した
意味を有する式HOOC−（CH2）ｐ−COOH（式XIX）のビス
酸の等モル量を反応させて式St−OOC−（CH2）ｐ−COOH
（式XX）の中間体を得、それを約−20℃〜−10℃まで冷
却し、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存在にお
いて、その間反応混合物を加温する約10〜20分間、クロ
ロギ酸イソブチルと反応させることにより活性化するこ
とによつて調製することもできる。式XXの活性化された
誘導体に、ｑ、R16、R17、およびR18が式Ｉで定義した
意味を有する式R18NH−（CH2）qNR16R17（式XXI）の適
当なジアミンを加える。この後者の反応は１時間以内に
完了し、標準法、例えば酢酸エチルの如き適当な有機溶
媒での抽出によつて生成物を単離し、結晶化および／ま
たはクロマトグラフイーによつて精製する。
別法として、Ｙが結合手であつてＸが−CON（R18）−
である場合、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存
在において、前記で得た式XXの活性化された誘導体にｐ
−ニトロフエノールを加えて、Stが式IIIで定義した意
味を有し、（C6H4）が1,4−フエニレンであつてｐが式
Ｉで定義した意味を有する式StOOC（CH2）ｐ−COO（C6H
4）−NO2（式XXII）の安定な中間体を得る。次いで、ピ
リジンの如き塩基の存在において、THFまたはDMFの如き
双極性非プロトン性溶媒中、式XXIIの中間体を式XXIの
アミンの等モル量と反応させる。次いで、酢酸エチルの
如き有機溶媒での抽出によつて式Ｉの生成物を単離し、
結晶化および／またはクロマトグラフイーによつて精製
する。
である場合、トリエチルアミンの如き第三級アミンの存
在において、前記で得た式XXの活性化された誘導体にｐ
−ニトロフエノールを加えて、Stが式IIIで定義した意
味を有し、（C6H4）が1,4−フエニレンであつてｐが式
Ｉで定義した意味を有する式StOOC（CH2）ｐ−COO（C6H
4）−NO2（式XXII）の安定な中間体を得る。次いで、ピ
リジンの如き塩基の存在において、THFまたはDMFの如き
双極性非プロトン性溶媒中、式XXIIの中間体を式XXIの
アミンの等モル量と反応させる。次いで、酢酸エチルの
如き有機溶媒での抽出によつて式Ｉの生成物を単離し、
結晶化および／またはクロマトグラフイーによつて精製
する。
式XXIにおけるｑが長さにおいて増加すると、DMSO、T
MFまたはTHFの如き非プロトン性溶媒中、プロピオラク
トン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−
カプロラクトン等の如き適当な脂肪族ラクトンを等モル
量の式XXIの脂肪族ジアミンと共に約60℃まで加熱して
非環式アミドを得、酸性化した水で反応混合物を希釈
し、酢酸エチルの如き非混和性溶媒で洗浄し、次いでpH
を約12に調整することにより単離することによつて、
Ｘ′が−CON（R18）−である式XIIIの化合物が調製され
る。生成物を酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、減圧
下で溶媒を除去してアミドを得る。ピリジンの存在にお
いて、THFの如き乾燥し非プロトン性溶媒中、該アミド
をクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させ、標準法に
よつて単離して式XIIIの化合物を得るか、あるいは単離
しなくて式Ｉの化合物を形成するのに用いる。
MFまたはTHFの如き非プロトン性溶媒中、プロピオラク
トン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−
カプロラクトン等の如き適当な脂肪族ラクトンを等モル
量の式XXIの脂肪族ジアミンと共に約60℃まで加熱して
非環式アミドを得、酸性化した水で反応混合物を希釈
し、酢酸エチルの如き非混和性溶媒で洗浄し、次いでpH
を約12に調整することにより単離することによつて、
Ｘ′が−CON（R18）−である式XIIIの化合物が調製され
る。生成物を酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、減圧
下で溶媒を除去してアミドを得る。ピリジンの存在にお
いて、THFの如き乾燥し非プロトン性溶媒中、該アミド
をクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させ、標準法に
よつて単離して式XIIIの化合物を得るか、あるいは単離
しなくて式Ｉの化合物を形成するのに用いる。
Ｘ′が−Ｎ（R18）−CO−である式XIIIの化合物は、
第三級アミンの存在において、THFまたはDMFの如き乾
燥、冷却した非プロトン性溶媒中、１〜５個の炭素原子
のアルキレン鎖長を有する適当なN,Nジアルキルアミノ
アルカン酸をクロロギ酸イソブチルの如きクロロギ酸エ
ステルと反応させてカルボキシレート活性アミノ酸を得
ることによつて調製される。次いでこの溶液を、撹拌し
ながら、ｐおよびR18が式Ｉで定義した意味を有する式H
O−（CH2）pNH（R18）のアミノアルコールの等モル量を
含有する第２の溶液に加える。アミドが得られ、選択的
加水分解によつてアミノアルコールの間違つた端部にお
ける反応により形成されたいずれのエステルも除去す
る。標準的な抽出法によつて生成物を単離し、油状生成
物を乾燥した非プロトン性溶媒中にとり、ピリジンの存
在においてクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルで処理して式
XIIIの化合物を得るが、これは標準法によつて単離でき
る。
第三級アミンの存在において、THFまたはDMFの如き乾
燥、冷却した非プロトン性溶媒中、１〜５個の炭素原子
のアルキレン鎖長を有する適当なN,Nジアルキルアミノ
アルカン酸をクロロギ酸イソブチルの如きクロロギ酸エ
ステルと反応させてカルボキシレート活性アミノ酸を得
ることによつて調製される。次いでこの溶液を、撹拌し
ながら、ｐおよびR18が式Ｉで定義した意味を有する式H
O−（CH2）pNH（R18）のアミノアルコールの等モル量を
含有する第２の溶液に加える。アミドが得られ、選択的
加水分解によつてアミノアルコールの間違つた端部にお
ける反応により形成されたいずれのエステルも除去す
る。標準的な抽出法によつて生成物を単離し、油状生成
物を乾燥した非プロトン性溶媒中にとり、ピリジンの存
在においてクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルで処理して式
XIIIの化合物を得るが、これは標準法によつて単離でき
る。
Ｘ′が酸素である式XIIIの化合物は、触媒量のNaIの
存在において、乾燥した非プロトン性溶媒中、ｐおよび
ｑが式Ｉで定義した意味を有しかつハライドが例えば塩
化物または臭化物である式HO−（CH2）ｐ−Ｏ（CH2）ｑ
−ハライドの適当なヒドロキシアルコキシアルキルハラ
イドをR16およびR17が式Ｉで定義したに同じである式HN
R16R17のアミンと反応させてアミノアルコールを得るこ
とによつて調製される。該アミノアルコールを抽出法に
よつて精製した後、それを乾燥した非プロトン性溶媒中
にとり、ピリジンの存在においてクロロギ酸ｐ−ニトロ
フエニルと反応させて式XIIIの反応性の混合ｐ−ニトロ
フエニルカルボネートエステルを得る。
存在において、乾燥した非プロトン性溶媒中、ｐおよび
ｑが式Ｉで定義した意味を有しかつハライドが例えば塩
化物または臭化物である式HO−（CH2）ｐ−Ｏ（CH2）ｑ
−ハライドの適当なヒドロキシアルコキシアルキルハラ
イドをR16およびR17が式Ｉで定義したに同じである式HN
R16R17のアミンと反応させてアミノアルコールを得るこ
とによつて調製される。該アミノアルコールを抽出法に
よつて精製した後、それを乾燥した非プロトン性溶媒中
にとり、ピリジンの存在においてクロロギ酸ｐ−ニトロ
フエニルと反応させて式XIIIの反応性の混合ｐ−ニトロ
フエニルカルボネートエステルを得る。
Ｘ′が硫黄である式XIIIの化合物を調製するには、ｐ
が式Ｉで定義したに同じであつてハロがクロロまたはブ
ロモである式HO（CH2）ｐハロの脂肪族ω−ハロアルコ
ールをｑ、R16およびR17が式Ｉで定義したに同じである
式HS（CH2）qNR16R17の脂肪族チオールと反応させてス
ルフイドを得る。わずかに過剰のNaOHおよび還元剤、例
えば重亜硫酸ナトリウムを含む部分的に水性の溶媒中で
該反応を行つてジスルフイドの形成を抑制する。生成物
は抽出法によつて単離する。所望するならばこの段階で
この生成物を酸化してスルホキシドまたはスルホンを得
ることができ、あるいはそれをスルフイド形で維持する
こともできる。スルホキシド、すなわちＸ′が−Ｓ
（Ｏ）−であるものを得るには、スルフイドアミノアル
コールを０℃において水性低級アルコール中、１倍当量
のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。酸化が完了す
ると、ヨウ化ナトリウムを過して除去し、標準法によ
つてスルホキシドを単離する。スルホン、すなわちＸが
−Ｓ（O2）−であをものを得るには、スルフイドアミノ
アルコールをかなり過剰の90％ギ酸中に溶解し、数時間
で約70℃まで加熱する。室温まで冷却した後、溶液を30
％過酸化水素で処理する。酸化はスルホキシドを経てス
ルホンまで進行する。酸化が完了すると、減圧下で大部
分のギ酸を除去し、残存する残渣をメタノール法HCl中
にとる。１時間後、減圧下で混合物を濃縮して所望のス
ルホン−結合アミノアルコールをHCl塩として得る。要
すれば、再結晶またはクロマトグラフイーによつて最終
精製を行う。次いで、ピリジン添加の非プロトン性溶媒
中、該硫黄−結合アミノアルコールを等モル量のクロロ
ギ酸ｐ−ニトロフエニルと組み合せることによつてそれ
を反応性の混合カルボネートエステルに変換して式XIII
の化合物を得るが、これは標準法によつて単離できる。
が式Ｉで定義したに同じであつてハロがクロロまたはブ
ロモである式HO（CH2）ｐハロの脂肪族ω−ハロアルコ
ールをｑ、R16およびR17が式Ｉで定義したに同じである
式HS（CH2）qNR16R17の脂肪族チオールと反応させてス
ルフイドを得る。わずかに過剰のNaOHおよび還元剤、例
えば重亜硫酸ナトリウムを含む部分的に水性の溶媒中で
該反応を行つてジスルフイドの形成を抑制する。生成物
は抽出法によつて単離する。所望するならばこの段階で
この生成物を酸化してスルホキシドまたはスルホンを得
ることができ、あるいはそれをスルフイド形で維持する
こともできる。スルホキシド、すなわちＸ′が−Ｓ
（Ｏ）−であるものを得るには、スルフイドアミノアル
コールを０℃において水性低級アルコール中、１倍当量
のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。酸化が完了す
ると、ヨウ化ナトリウムを過して除去し、標準法によ
つてスルホキシドを単離する。スルホン、すなわちＸが
−Ｓ（O2）−であをものを得るには、スルフイドアミノ
アルコールをかなり過剰の90％ギ酸中に溶解し、数時間
で約70℃まで加熱する。室温まで冷却した後、溶液を30
％過酸化水素で処理する。酸化はスルホキシドを経てス
ルホンまで進行する。酸化が完了すると、減圧下で大部
分のギ酸を除去し、残存する残渣をメタノール法HCl中
にとる。１時間後、減圧下で混合物を濃縮して所望のス
ルホン−結合アミノアルコールをHCl塩として得る。要
すれば、再結晶またはクロマトグラフイーによつて最終
精製を行う。次いで、ピリジン添加の非プロトン性溶媒
中、該硫黄−結合アミノアルコールを等モル量のクロロ
ギ酸ｐ−ニトロフエニルと組み合せることによつてそれ
を反応性の混合カルボネートエステルに変換して式XIII
の化合物を得るが、これは標準法によつて単離できる。
Ｘ′が結合手である式XIIIの化合物は、トリエチルア
ミンの如きアミンの存在において、THFの如き乾燥した
非プロトン性溶媒中、ｐ、R16およびR17が式Ｉで定義し
たに同じである式HO（CH2）ｐ−NR16R17のアミノアルコ
ールをクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させること
によつて調製される。アミノアルカノール化合物は当該
分野において公知であるか、または適当なω−ヨードア
ルカノールをR16およびR17が式Ｉで定義したに同じであ
る式NHR16R17のアミンで処理することによる一般に公知
の方法によつて調製される。
ミンの如きアミンの存在において、THFの如き乾燥した
非プロトン性溶媒中、ｐ、R16およびR17が式Ｉで定義し
たに同じである式HO（CH2）ｐ−NR16R17のアミノアルコ
ールをクロロギ酸ｐ−ニトロフエニルと反応させること
によつて調製される。アミノアルカノール化合物は当該
分野において公知であるか、または適当なω−ヨードア
ルカノールをR16およびR17が式Ｉで定義したに同じであ
る式NHR16R17のアミンで処理することによる一般に公知
の方法によつて調製される。
Ｘ′が結合手である式XIVの化合物は、高温にてプロ
ピレングリコール中、ハロがハロゲンであつてｐ、R16
およびR17が式Ｉで定義したに同じである式ハロ−（C
H2）ｐ−NR16R17のω−ハロアルキルアミンとチオ尿素
の等モル量を反応させることによつて調製される。ハラ
イドが置換されると、テトラエチレンペンタアミンの如
きアミンを添加し、継続して加熱することによつてイソ
チオウロニウム塩を開裂させる。遊離チオールが形成さ
れると、抽出法または減圧下での蒸留によつて生成物を
単離する。
ピレングリコール中、ハロがハロゲンであつてｐ、R16
およびR17が式Ｉで定義したに同じである式ハロ−（C
H2）ｐ−NR16R17のω−ハロアルキルアミンとチオ尿素
の等モル量を反応させることによつて調製される。ハラ
イドが置換されると、テトラエチレンペンタアミンの如
きアミンを添加し、継続して加熱することによつてイソ
チオウロニウム塩を開裂させる。遊離チオールが形成さ
れると、抽出法または減圧下での蒸留によつて生成物を
単離する。
Ｘ′が結合手である式XVIの化合物は当該分野で公知
であるかまたは当該分野においてよく知られた方法によ
つて調製される。
であるかまたは当該分野においてよく知られた方法によ
つて調製される。
Ｘ′が−CON（R18）−である式XVIの化合物を調製す
るには、非プロトン性溶媒、好ましくはTHF中、−10℃
にてω−ハロアルキルC2-9−カルボン酸を等モル量のト
リエチルアミンおよびクロロギ酸イソブチルと反応させ
る。溶液を室温まで昇温し、R18、R17、R16およびｑが
式Ｉで定義した意味を有する式NH（R18）（CH2）qNR16R
17のジアミンを加える。約30分後、抽出法によりアミド
生成物を単離する。次いで、高温にて、プロピレングリ
コール中、この生成物を等モル量のチオ尿素と反応させ
る。ハライドが置換されると、テトラエチレンペンタア
ミンの如きアミンを加え、継続して加熱することによつ
てイソチオウロニウム塩を開裂させる。遊離チオールが
形成されると、抽出法または減圧下での蒸留によつてこ
の生成物を単離する。
るには、非プロトン性溶媒、好ましくはTHF中、−10℃
にてω−ハロアルキルC2-9−カルボン酸を等モル量のト
リエチルアミンおよびクロロギ酸イソブチルと反応させ
る。溶液を室温まで昇温し、R18、R17、R16およびｑが
式Ｉで定義した意味を有する式NH（R18）（CH2）qNR16R
17のジアミンを加える。約30分後、抽出法によりアミド
生成物を単離する。次いで、高温にて、プロピレングリ
コール中、この生成物を等モル量のチオ尿素と反応させ
る。ハライドが置換されると、テトラエチレンペンタア
ミンの如きアミンを加え、継続して加熱することによつ
てイソチオウロニウム塩を開裂させる。遊離チオールが
形成されると、抽出法または減圧下での蒸留によつてこ
の生成物を単離する。
Ｘ′が−Ｎ（R18）CO−である式XIVの化合物を調製す
るには、遊離されるHClを捕獲するのに十分なトリエチ
ルアミンを含むTHFの如き冷却し、乾燥した非プロトン
性溶媒中、クロロギ酸イソブチルとの反応によつてｑ、
R16およびR17が式Ｉで定義したに同じである式HOOC（CH
2）qNR16R17のアミノ酸を活性化する。この溶液を室温
まで昇温し、次いで窒素下、ｐおよびR18が式Ｉしたに
同じである式HO（CH2）pNH（R18）のアミノアルコール
を含有する溶液に滴下する。かく得られたアミドを標準
法によつて精製する。次いで、このアミドをピリジン通
に溶解し、塩化メタンスルホニルで処理して末端メシル
基を得る。減圧下でピリジンを除去し、プロピレングリ
コール中、生成物を10％モル過剰のチオ尿素と共に加熱
する。チオ尿素によるメシル基の置換が完了すると、添
加したテトラエチレンペンタアミンと共に加熱すること
によつて該得られたイソチオウロニウム塩を開裂させて
式XIVの化合物を得、これを抽出法または蒸留によつて
単離する。
るには、遊離されるHClを捕獲するのに十分なトリエチ
ルアミンを含むTHFの如き冷却し、乾燥した非プロトン
性溶媒中、クロロギ酸イソブチルとの反応によつてｑ、
R16およびR17が式Ｉで定義したに同じである式HOOC（CH
2）qNR16R17のアミノ酸を活性化する。この溶液を室温
まで昇温し、次いで窒素下、ｐおよびR18が式Ｉしたに
同じである式HO（CH2）pNH（R18）のアミノアルコール
を含有する溶液に滴下する。かく得られたアミドを標準
法によつて精製する。次いで、このアミドをピリジン通
に溶解し、塩化メタンスルホニルで処理して末端メシル
基を得る。減圧下でピリジンを除去し、プロピレングリ
コール中、生成物を10％モル過剰のチオ尿素と共に加熱
する。チオ尿素によるメシル基の置換が完了すると、添
加したテトラエチレンペンタアミンと共に加熱すること
によつて該得られたイソチオウロニウム塩を開裂させて
式XIVの化合物を得、これを抽出法または蒸留によつて
単離する。
Ｘ′が酸素であるXIVの化合物は、DMF中、ｑ、R16お
よびR17が式Ｉ定義したに同じである式HO（CH2）qNR16R
17のN,N−ジ置換アミノアルコールを等モル量の水素化
ナトリウムと反応させてナトリウムアルコキシドを得る
ことによつて調製される。次いで、この溶液をDMF中の
かなりモル過剰の脂肪族C2-9ジハライドもしくはジメシ
レートに滴下する。ハロゲン基が塩素である場合、触媒
としてヨウ化ナトリウムを加える。エーテル形成が完了
すると、抽出法によつて所望のモノエーテルを単離し、
還流する95％エタノール中でチオ尿素で処理してイソチ
オウロニウム塩を得る。溶液をわずかにモル過剰の水酸
化ナトリウム溶液で処理し、窒素下で混合物を継続して
還流することによつてこの塩を開裂させる。次いで、抽
出法によつてアミノチオールを反応混合物から単離して
式XIVの化合物を得る。
よびR17が式Ｉ定義したに同じである式HO（CH2）qNR16R
17のN,N−ジ置換アミノアルコールを等モル量の水素化
ナトリウムと反応させてナトリウムアルコキシドを得る
ことによつて調製される。次いで、この溶液をDMF中の
かなりモル過剰の脂肪族C2-9ジハライドもしくはジメシ
レートに滴下する。ハロゲン基が塩素である場合、触媒
としてヨウ化ナトリウムを加える。エーテル形成が完了
すると、抽出法によつて所望のモノエーテルを単離し、
還流する95％エタノール中でチオ尿素で処理してイソチ
オウロニウム塩を得る。溶液をわずかにモル過剰の水酸
化ナトリウム溶液で処理し、窒素下で混合物を継続して
還流することによつてこの塩を開裂させる。次いで、抽
出法によつてアミノチオールを反応混合物から単離して
式XIVの化合物を得る。
Ｘ′が硫黄である式XIVの化合物は以下の如くに調製
される。ｑ、R16がおよびR17が式Ｉで定義したに同じで
ある式HS（CH2）qNR16R17のN,N−ジ置換アミノチオール
を低級アルコール中に溶解し、わずかにモル過剰のNaOH
で処理する。次いで、DMFまたはTHFの如き非プロトン性
溶媒中、この溶液を、ｐが２〜９の整数である式Br（CH
2）pBrのかなりモル過剰のジブロマイドに滴下する。標
準抽出法によつて所望のモノスルフイドを単離する。所
望するならば、この段階でスルフイドを酸化してスルホ
キシドまたはスルホンを得ることができる。Ｘ′がスル
ホキシドである式XIVの化合物を調製するには、式XIII
の化合物の調製に関し前記したのに類似の方法によつ
て、低級水性アルコール中、前記で得たスルフイドをメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。Ｘ′がスルホンで
ある式XIVの化合物を調製するには、スルフイドを氷酢
酸に溶解し、30％過酸化水素で処理し、かくしてスルホ
キシドを経てスルホンに至るまで酸化する。さらなる酸
化が選択されたか否かにかかわらず、ひき続いての工程
は同一である。還流する95％エタノール中、硫黄−結合
アミノブロマイドを等モル量のチオ尿素で処理してイソ
チオウロニウム塩を得る。濃塩基の添加によつてこの塩
を開裂させて遊離のチオールを得る。酸性化および抽出
仕上げ処理により式XIVの化合物を得る。
される。ｑ、R16がおよびR17が式Ｉで定義したに同じで
ある式HS（CH2）qNR16R17のN,N−ジ置換アミノチオール
を低級アルコール中に溶解し、わずかにモル過剰のNaOH
で処理する。次いで、DMFまたはTHFの如き非プロトン性
溶媒中、この溶液を、ｐが２〜９の整数である式Br（CH
2）pBrのかなりモル過剰のジブロマイドに滴下する。標
準抽出法によつて所望のモノスルフイドを単離する。所
望するならば、この段階でスルフイドを酸化してスルホ
キシドまたはスルホンを得ることができる。Ｘ′がスル
ホキシドである式XIVの化合物を調製するには、式XIII
の化合物の調製に関し前記したのに類似の方法によつ
て、低級水性アルコール中、前記で得たスルフイドをメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。Ｘ′がスルホンで
ある式XIVの化合物を調製するには、スルフイドを氷酢
酸に溶解し、30％過酸化水素で処理し、かくしてスルホ
キシドを経てスルホンに至るまで酸化する。さらなる酸
化が選択されたか否かにかかわらず、ひき続いての工程
は同一である。還流する95％エタノール中、硫黄−結合
アミノブロマイドを等モル量のチオ尿素で処理してイソ
チオウロニウム塩を得る。濃塩基の添加によつてこの塩
を開裂させて遊離のチオールを得る。酸性化および抽出
仕上げ処理により式XIVの化合物を得る。
式XVのステロイドクロロホルマートは、冷却した反応
容器中のTHF中、親21ヒドロキシステロイドをモル過剰
のホスゲンと反応させ、次いで室温まで昇温することに
よつて調製される。約１時間後、減圧下で溶液を濃縮
し、クロロホルマートが沈殿して系外に出る。
容器中のTHF中、親21ヒドロキシステロイドをモル過剰
のホスゲンと反応させ、次いで室温まで昇温することに
よつて調製される。約１時間後、減圧下で溶液を濃縮
し、クロロホルマートが沈殿して系外に出る。
Ｘ′が−Ｎ（R18）CO−である式XVIの化合物は、約10
のpHにて水性溶媒中、式HN（R18）（CH2）ｐ−COOHのア
ミノ酸をアルカノイル基が２〜６個の炭素原子を含有す
る塩化ω−ブロモアルカノイルと反応させ、その後pHを
約３に調整することによつて調製される。かく形成した
アミドを酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、当該分野
で一般に公知の方法によつて単離し、次いでTHFまたはD
MFの如き非プロトン性溶媒中にとり、R16およびR17が式
Ｉで定義した意味を有する式HNR16R17のアミンで処理し
て式XVIの化合物を得、これを標準法によつて単離す
る。
のpHにて水性溶媒中、式HN（R18）（CH2）ｐ−COOHのア
ミノ酸をアルカノイル基が２〜６個の炭素原子を含有す
る塩化ω−ブロモアルカノイルと反応させ、その後pHを
約３に調整することによつて調製される。かく形成した
アミドを酢酸エチルの如き有機溶媒で抽出し、当該分野
で一般に公知の方法によつて単離し、次いでTHFまたはD
MFの如き非プロトン性溶媒中にとり、R16およびR17が式
Ｉで定義した意味を有する式HNR16R17のアミンで処理し
て式XVIの化合物を得、これを標準法によつて単離す
る。
Ｘ′が−CON（R18）−である式XVIの化合物は当該分
野においてよく知られた方法によつて、適当なアルキレ
ンジカルボン酸を適当なアルキレンジアミンと反応させ
ることによつて調製される。
野においてよく知られた方法によつて、適当なアルキレ
ンジカルボン酸を適当なアルキレンジアミンと反応させ
ることによつて調製される。
Ｘ′がオキシである式XVIの化合物は以下の如くに調
製される。乾燥した非プロトン性溶媒、例えばTHF中、
ｐが式Ｉで定義したに同じであつてRbがクロロ、ブロ
モ、ヨード、Ｏ−メシルまたはＯ−トシルの如き脱離基
である式ｔ−bu−OCO（CH2）p-1−CH2−Rbのカルボン酸
のｔ−ブチルエステルをｑ、R16およびR17が式Ｉで定義
したに同じである式HO（CH2）qNR16R17のω−ヒドロキ
シアミン、例えば２−ジエチルアミノエタノール、およ
び等モル量の強非求核性塩基、例えばカリウムｔ−ブト
キシドで処理してエーテル結合プロ基を得る。置換可能
な基がクロロまたはブロモである場合、触媒としてNa I
を加えることができる。エーテル形成が完了すると、抽
出法によつて生成物を単離する。有機溶媒、例えばトル
エン中でのトルエンスルホン酸での処理または無水トリ
フルオロ酢酸での処理によつてｔ−ブチルエステルを加
水分解して式XVIの化合物を得る。
製される。乾燥した非プロトン性溶媒、例えばTHF中、
ｐが式Ｉで定義したに同じであつてRbがクロロ、ブロ
モ、ヨード、Ｏ−メシルまたはＯ−トシルの如き脱離基
である式ｔ−bu−OCO（CH2）p-1−CH2−Rbのカルボン酸
のｔ−ブチルエステルをｑ、R16およびR17が式Ｉで定義
したに同じである式HO（CH2）qNR16R17のω−ヒドロキ
シアミン、例えば２−ジエチルアミノエタノール、およ
び等モル量の強非求核性塩基、例えばカリウムｔ−ブト
キシドで処理してエーテル結合プロ基を得る。置換可能
な基がクロロまたはブロモである場合、触媒としてNa I
を加えることができる。エーテル形成が完了すると、抽
出法によつて生成物を単離する。有機溶媒、例えばトル
エン中でのトルエンスルホン酸での処理または無水トリ
フルオロ酢酸での処理によつてｔ−ブチルエステルを加
水分解して式XVIの化合物を得る。
Ｘ′が硫黄である式XVIの化合物は、K2S2O5の如き還
元剤を含有する水性塩基中での式HOOC（CH2）pSHのω−
メルカプトカルボン酸とｐ、ｑ、R16およびR17が式Ｉで
定義したに同じであつてハロがクロロまたはブロモであ
る式ハロ（CH2）qNR16R17のω−ハロアミンとの反応に
よつて調製される。要すれば、塩基の添加によつてpHを
10〜12に維持する。要すれば、THEの如き水混和性有機
溶媒を添加してω−ハロ−アミンを可溶化できる。反応
が完了すると、抽出法によつてスルフイドを単離して式
XVIの化合物を得る。
元剤を含有する水性塩基中での式HOOC（CH2）pSHのω−
メルカプトカルボン酸とｐ、ｑ、R16およびR17が式Ｉで
定義したに同じであつてハロがクロロまたはブロモであ
る式ハロ（CH2）qNR16R17のω−ハロアミンとの反応に
よつて調製される。要すれば、塩基の添加によつてpHを
10〜12に維持する。要すれば、THEの如き水混和性有機
溶媒を添加してω−ハロ−アミンを可溶化できる。反応
が完了すると、抽出法によつてスルフイドを単離して式
XVIの化合物を得る。
Ｘ′が硫黄である式XVIの化合物は、前記した如く、
低級水性アルコール中、Ｘ′が硫黄である対応する式XV
Iの化合物を過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによ
つて得られる。Ｘ′がスルホンである式XVIの化合は、
前記したのに類似の方法によつて、対応する硫黄化合物
を50％酢酸中で過酸化水素で処理することによつて得ら
れる。
低級水性アルコール中、Ｘ′が硫黄である対応する式XV
Iの化合物を過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによ
つて得られる。Ｘ′がスルホンである式XVIの化合は、
前記したのに類似の方法によつて、対応する硫黄化合物
を50％酢酸中で過酸化水素で処理することによつて得ら
れる。
式XVIIおよびXVIIIの化合物は当該分野においてよく
知られた一般法によつて調製される。式XI Xのビス酸お
よび式XXVのアルキレンジアミンは当該分野で公知であ
るかまたは当該分野でよく知られた方法によつて調製さ
れる。
知られた一般法によつて調製される。式XI Xのビス酸お
よび式XXVのアルキレンジアミンは当該分野で公知であ
るかまたは当該分野でよく知られた方法によつて調製さ
れる。
前記で用いるω−メルカプトカルボン酸は、還流する
低級アルコール中、Rcがクロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−
メシルまたはＯ−トシルであつてｐが２〜９である式HO
OC（CH2）pRcの酸をチオ尿素で処理してイソチオウロニ
ウム塩を得、ひき続いて減圧条件下での水性塩基の添加
によつてこれを開裂させて遊離チオール基を得ることに
よつて得られる。
低級アルコール中、Rcがクロロ、ブロモ、ヨード、Ｏ−
メシルまたはＯ−トシルであつてｐが２〜９である式HO
OC（CH2）pRcの酸をチオ尿素で処理してイソチオウロニ
ウム塩を得、ひき続いて減圧条件下での水性塩基の添加
によつてこれを開裂させて遊離チオール基を得ることに
よつて得られる。
ｍが２以外である前記で用いたω−ハロアミンは、R
16およびR17が式Ｉで定義したに同じである式HNR16R17
の第二級アミンをモル過剰の適当なω，ω−アルキレン
ジハライドに少量ずつ添加することによつて得られる。
一般に、反応混合物は加熱し、ハライドが塩化物である
場合、ヨウ化物塩を触媒として加えてよい。ｑが２であ
るω−ハロアミンは商業的に入手可能である。
16およびR17が式Ｉで定義したに同じである式HNR16R17
の第二級アミンをモル過剰の適当なω，ω−アルキレン
ジハライドに少量ずつ添加することによつて得られる。
一般に、反応混合物は加熱し、ハライドが塩化物である
場合、ヨウ化物塩を触媒として加えてよい。ｑが２であ
るω−ハロアミンは商業的に入手可能である。
R11がＺ−（CH2）rQである式Ｉの化合物の調製例 Ｚが結合手であり、ＱがR19−CH2COOHであつてR19が
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である場
合、該化合物は、Stが式IIIで定義した意味を有しかつX
5が−OSO2CH3またはヨードである式St−X5（式XXIII）
のコルチコステロイドをR19′が−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−、または−Ｓ（Ｏ）２−であつてｒが２〜９の整数で
ある式HOOC（CH2）ｒ−R19−CH2COOH（式XXIV）のモル
過剰の化合物と反応させることによつて調製される。該
反応は、式XXIVの化合物の１モルにつき少くとも２モル
の適当な塩基の存在において、DMFまたはDMSOの如き極
性非プロトン性溶媒中で行う。最も好ましい塩基は1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）
の如き二環アミジンである。
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である場
合、該化合物は、Stが式IIIで定義した意味を有しかつX
5が−OSO2CH3またはヨードである式St−X5（式XXIII）
のコルチコステロイドをR19′が−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−、または−Ｓ（Ｏ）２−であつてｒが２〜９の整数で
ある式HOOC（CH2）ｒ−R19−CH2COOH（式XXIV）のモル
過剰の化合物と反応させることによつて調製される。該
反応は、式XXIVの化合物の１モルにつき少くとも２モル
の適当な塩基の存在において、DMFまたはDMSOの如き極
性非プロトン性溶媒中で行う。最も好ましい塩基は1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）
の如き二環アミジンである。
R19′が−SO2−である式XXIVの化合物は、式HOCO（CH
2）rSCH2−COO（式XXV）の化合物を氷酢酸と30％過酸化
水素の1:1混合物の強酸化剤で処理することによつて調
製される。R19が−SO−である式XXVIIの化合物は、０〜
10℃において水性メタノール中、式XXVの化合物を等モ
ル量の過ヨウ素酸ナトリウム（NaIO4）で約１日間処理
することによつて調製される。スルホンに至る過剰酸化
を防止するために、該反応をモニターすべきてである。
式XXVの化合物は、NaOHまたはKOHの如き強塩基の３倍当
量の存在において、水中にて、式HOCO（CH2）rBr（式XX
VI）の化合物の１倍当量をメラカプト酢酸の１倍当量と
反応させることによつて調製される。
2）rSCH2−COO（式XXV）の化合物を氷酢酸と30％過酸化
水素の1:1混合物の強酸化剤で処理することによつて調
製される。R19が−SO−である式XXVIIの化合物は、０〜
10℃において水性メタノール中、式XXVの化合物を等モ
ル量の過ヨウ素酸ナトリウム（NaIO4）で約１日間処理
することによつて調製される。スルホンに至る過剰酸化
を防止するために、該反応をモニターすべきてである。
式XXVの化合物は、NaOHまたはKOHの如き強塩基の３倍当
量の存在において、水中にて、式HOCO（CH2）rBr（式XX
VI）の化合物の１倍当量をメラカプト酢酸の１倍当量と
反応させることによつて調製される。
Ｚが結合手であり、ＱがR19−CH2COOHであつてR19が
−Ｎ（R20）SO2−である場合、該化合物は、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンの如き二環ア
ミジンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き立体障
害第三級アミンの少くとも２倍当量の存在において、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテト
ラヒドロフランの如き極性非プロトン性溶媒中、ｒおよ
びR20が式Ｉで定義したに同じである式HOOC（CH2）rN
（R20）SO2CH2COOH（式XXVI）の化合物をX5がヨードで
ある式XXIIIの化合物の１倍当量で処理することによつ
て調製される。好ましくは、該反応は、２倍当量のDBU
を用いて室温にて行う。
−Ｎ（R20）SO2−である場合、該化合物は、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンの如き二環ア
ミジンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き立体障
害第三級アミンの少くとも２倍当量の存在において、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテト
ラヒドロフランの如き極性非プロトン性溶媒中、ｒおよ
びR20が式Ｉで定義したに同じである式HOOC（CH2）rN
（R20）SO2CH2COOH（式XXVI）の化合物をX5がヨードで
ある式XXIIIの化合物の１倍当量で処理することによつ
て調製される。好ましくは、該反応は、２倍当量のDBU
を用いて室温にて行う。
式XXVIIの化合物は、式RaOOC（CH2）rN（R20）SO2CH2
COORa（式XXVIII）の化合物を水性鉱酸で処理すること
によつて調製される。
COORa（式XXVIII）の化合物を水性鉱酸で処理すること
によつて調製される。
式XXVIIIにおいて、ｒおよびR20は式Ｉで定義したに
同じであつてRaは低級アルキル（C1−C4）の直鎖もしく
は分枝鎖である。式XXVIIIの化合物は、触媒としてのピ
リジンの存在において、極性非プロトン性溶媒中、Ra、
ｒおよびR20が式XXVIIIで定義したに同じである式RaOOC
（CH2）rN（R20）Ｈのアミノ酸エステルをRaが式XXVIII
で定義しに同じである式ClSO2CH2COORaの塩化スルホニ
ルで処理することによつて調製される。該アミノエステ
ル化合物は、触媒量の硫酸または無水塩酸の存在におい
て、適当な低級アルコール中、ｒおよびR20が式Ｉで定
義したに同じである式HOOC（CH2）rN（R20）Ｈのアミノ
酸を環流することによつて調製される。該アミノ酸は当
該分野で公知であるか、あるいにＬがCl、Br、Ｉ、Ｏ−
メシルまたはＯ−トシルである式HOOC（CH2）rLの酸を
式R20NH2のアミンで処理することによつて得られる。該
塩化スルホニル化合物は、Raが前記で定義したに同じで
ある式HSO3CH2COORa ＊のスルホ酢酸を非プロトン性溶媒
中で塩化チオニルで処理するかまたは過剰の塩化チオニ
ルで直接処理することによつて調製される。触媒として
ジメチルホルムアミドを添加してもよい。スルホ酢酸は
還流する低級アルコール中でのスルホ酢酸のエステル化
によつて調製される。
同じであつてRaは低級アルキル（C1−C4）の直鎖もしく
は分枝鎖である。式XXVIIIの化合物は、触媒としてのピ
リジンの存在において、極性非プロトン性溶媒中、Ra、
ｒおよびR20が式XXVIIIで定義したに同じである式RaOOC
（CH2）rN（R20）Ｈのアミノ酸エステルをRaが式XXVIII
で定義しに同じである式ClSO2CH2COORaの塩化スルホニ
ルで処理することによつて調製される。該アミノエステ
ル化合物は、触媒量の硫酸または無水塩酸の存在におい
て、適当な低級アルコール中、ｒおよびR20が式Ｉで定
義したに同じである式HOOC（CH2）rN（R20）Ｈのアミノ
酸を環流することによつて調製される。該アミノ酸は当
該分野で公知であるか、あるいにＬがCl、Br、Ｉ、Ｏ−
メシルまたはＯ−トシルである式HOOC（CH2）rLの酸を
式R20NH2のアミンで処理することによつて得られる。該
塩化スルホニル化合物は、Raが前記で定義したに同じで
ある式HSO3CH2COORa ＊のスルホ酢酸を非プロトン性溶媒
中で塩化チオニルで処理するかまたは過剰の塩化チオニ
ルで直接処理することによつて調製される。触媒として
ジメチルホルムアミドを添加してもよい。スルホ酢酸は
還流する低級アルコール中でのスルホ酢酸のエステル化
によつて調製される。
Ｚが結合手であり、ＱがR19−CH2COOHであつてR19が
−SO2N（R20）−である場合、該化合物は、式XXIXの化
合物の１倍当量につきDBUまたは立体障害第三級アミン
の少くとも２倍当量の存在において、極性非プロトン溶
媒中、ｒおよびR20が式Ｉで定義したに同じである式HOO
C（CH2）rSO2N（R20）CH2COOH（式XXIX）のビス酸をX5
がヨードである式XXVIの化合物と共に濃縮することによ
つて調製される。式XXIXの化合物は対応するビスエーテ
ル、すなわちR20、ｒおよびRaが前記で定義したに同じ
である式RaOOC（CH2）rSO2N（R20）CH2COORaの化合物の
酸もしくは塩基加水分解によつて調製され、該ビスエー
テルは、触媒としてのピリジンの存在において、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルス
ルホキシドの如き極性非プロトン性溶媒中、式Ｈ
（R20）NCH2COORaのアミンエステルを式RaOOC（CH2）rS
O2Clの塩化スルホニルと共に濃縮することによつて得ら
れる。該塩化スルホニルは、還流下において水性メタノ
ールもしくはエタノール中、R6が例えばCl、Br、Ｉ、Ｏ
−メシルまたはＯ−トシルである式HOOC（CH2）rRbの酸
を亜硫酸ナトリウムで処理してスルホン酸HOOC（CH2）n
SO3Hを得、無水低級アルコール中でこれをさらに還流し
てカルボキシエステル誘導体を得、触媒量のジメチルホ
ルムアミドの存在においてこれを過剰の塩化チオニルで
処理することによつて得られる。
−SO2N（R20）−である場合、該化合物は、式XXIXの化
合物の１倍当量につきDBUまたは立体障害第三級アミン
の少くとも２倍当量の存在において、極性非プロトン溶
媒中、ｒおよびR20が式Ｉで定義したに同じである式HOO
C（CH2）rSO2N（R20）CH2COOH（式XXIX）のビス酸をX5
がヨードである式XXVIの化合物と共に濃縮することによ
つて調製される。式XXIXの化合物は対応するビスエーテ
ル、すなわちR20、ｒおよびRaが前記で定義したに同じ
である式RaOOC（CH2）rSO2N（R20）CH2COORaの化合物の
酸もしくは塩基加水分解によつて調製され、該ビスエー
テルは、触媒としてのピリジンの存在において、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルス
ルホキシドの如き極性非プロトン性溶媒中、式Ｈ
（R20）NCH2COORaのアミンエステルを式RaOOC（CH2）rS
O2Clの塩化スルホニルと共に濃縮することによつて得ら
れる。該塩化スルホニルは、還流下において水性メタノ
ールもしくはエタノール中、R6が例えばCl、Br、Ｉ、Ｏ
−メシルまたはＯ−トシルである式HOOC（CH2）rRbの酸
を亜硫酸ナトリウムで処理してスルホン酸HOOC（CH2）n
SO3Hを得、無水低級アルコール中でこれをさらに還流し
てカルボキシエステル誘導体を得、触媒量のジメチルホ
ルムアミドの存在においてこれを過剰の塩化チオニルで
処理することによつて得られる。
Ｚが−Ｏ−であり、ＱがR19CH2COOHであつてR15が
Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である場合、該化合物
は、ジメチルアミノピリジン（DMAP）またはＮ−メチル
イミダゾールの如きアシル化触媒の存在において、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは４−ジメ
チルスルホキシドの如き極性非プロトン性溶媒中、Stが
式IIIで定義したに同じであるステロイドStOHをRcがｐ
−ニトロフエニルであり、Ｒ′19がＳ、Ｓ（Ｏ）または
Ｓ（Ｏ）２であり、ｒが２〜９の整数であつてRgがCH3
または2,2,2−トリクロロエチルである式RcOCOO（CH2）
ｒ−Ｒ′19−CH2COORg（式XXX）化合物で処理し、続い
て得られたエステルを酸加水分解して対応する酸とする
ことによつて調製される。式XXXの化合物は、アセト
ン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランの如き非プ
ロトン性溶媒中、Ｒ′19、ｒおよびRgが前記で定義した
に同じである式HO（CH2）ｒ−Ｒ′19−CH2COORgのアル
コールを等モル量のｐ−ニトロフエニルクロロカルボネ
ートおよび第三級アミン、例えばトリエチルアミンまた
はピリジンで処理することによつて調製される。Ｒ′19
が−Ｓ−であるアルコールは、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムの存在において、水中で、ｒが４〜９で
あつてRbがCl、Br、Ｉ、Ｏ−メシルまたはＯ−トシルで
ある化合物の１倍当量をメルカプト酢酸の１倍当量と反
応させることによつて得られる。かく得られた式HO（CH
2）ｒ−Ｓ−CH2COOHの化合物を、例えば還流下でメタノ
ール中、硫酸またはトルエンスルホン酸の如き強酸の触
媒量で処理するか、あるいは65〜95℃において触媒量の
鉱酸の存在において、2,2,2−トリクロロエタノールで
処理することによつてエステル化する。エステル化に続
き、０〜10℃において水性アルコール中、等モル量のNa
IO4で処理することによつてスルホンまで、あるいは水
性アルコール中で過硫酸水素カリウムで処理することに
よつてスルホキシドまで該硫黄化合物を酸化することが
できる。これらの酸化工程によりカルボキシメチルエス
テルを遊離酸に変換することができ、かくして得られた
スルホンおよびスルホキシドは前記で一般的に記載した
如くに再エステル化することができる。
Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である場合、該化合物
は、ジメチルアミノピリジン（DMAP）またはＮ−メチル
イミダゾールの如きアシル化触媒の存在において、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは４−ジメ
チルスルホキシドの如き極性非プロトン性溶媒中、Stが
式IIIで定義したに同じであるステロイドStOHをRcがｐ
−ニトロフエニルであり、Ｒ′19がＳ、Ｓ（Ｏ）または
Ｓ（Ｏ）２であり、ｒが２〜９の整数であつてRgがCH3
または2,2,2−トリクロロエチルである式RcOCOO（CH2）
ｒ−Ｒ′19−CH2COORg（式XXX）化合物で処理し、続い
て得られたエステルを酸加水分解して対応する酸とする
ことによつて調製される。式XXXの化合物は、アセト
ン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランの如き非プ
ロトン性溶媒中、Ｒ′19、ｒおよびRgが前記で定義した
に同じである式HO（CH2）ｒ−Ｒ′19−CH2COORgのアル
コールを等モル量のｐ−ニトロフエニルクロロカルボネ
ートおよび第三級アミン、例えばトリエチルアミンまた
はピリジンで処理することによつて調製される。Ｒ′19
が−Ｓ−であるアルコールは、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムの存在において、水中で、ｒが４〜９で
あつてRbがCl、Br、Ｉ、Ｏ−メシルまたはＯ−トシルで
ある化合物の１倍当量をメルカプト酢酸の１倍当量と反
応させることによつて得られる。かく得られた式HO（CH
2）ｒ−Ｓ−CH2COOHの化合物を、例えば還流下でメタノ
ール中、硫酸またはトルエンスルホン酸の如き強酸の触
媒量で処理するか、あるいは65〜95℃において触媒量の
鉱酸の存在において、2,2,2−トリクロロエタノールで
処理することによつてエステル化する。エステル化に続
き、０〜10℃において水性アルコール中、等モル量のNa
IO4で処理することによつてスルホンまで、あるいは水
性アルコール中で過硫酸水素カリウムで処理することに
よつてスルホキシドまで該硫黄化合物を酸化することが
できる。これらの酸化工程によりカルボキシメチルエス
テルを遊離酸に変換することができ、かくして得られた
スルホンおよびスルホキシドは前記で一般的に記載した
如くに再エステル化することができる。
Ｚが−Ｏ−であり、Ｑが−R19−CH2COOHであつてR19
が−SO2N（R20）−である場合、該化合物は、１倍当量
のピリジンまたはトリエチルアミンの如き第三級アミン
および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−
メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在におい
て、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、また
はジメチルスルホキシドの如き極性非プロトン性溶媒
中、R20およびｒが式Ｉで定義したに同じであつてRcが
ｐ−ニトロフェニルである式RcOCOO（CH2）rSO2N
（R20）CH2COOCH3（式XXXI）の化合物をStが式IIIで定
義したに同じである式StOHのコルチコステロイドで処理
し、次いで得られたエステルを塩酸または硫酸の如き強
酸の水性溶液で処理することによつて該エステルを酸に
まで選択的に加水分解することによつて調製される。式
XXXIの化合物は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドまたはジオキサンの如き適当な非プロトン性溶媒
中、ｒおよびRcが前記で定義したに同じである式RcOCOO
（CH2）rSO2Clの塩化スルホニルをグリシンもしくはＮ
−アルキル（C1−C4）グリシンのメチルエステルもしく
は2,2,2−トリクロロエチルエステルで処理することに
よつて調製される。該塩化スルホニルは、還流下で水性
低級アルカノール中、ｒおよびRbが前記で定義したに同
じである式HO（CH2）rRbのアルコールを亜硫酸ナトリウ
ムの如き亜硫酸塩と反応させて式HO（CH2）rSO3Naの化
合物を得、０〜20℃においてトリアルキルアミンまたは
ピリジンの如き第三級アミンの適量の存在において、ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如き
乾燥した極性非プロトン性溶媒中でこれをクロロギ酸ｐ
−ニトロフエニルと反応させてRcがｐ−ニトロフエニル
であり、ｒが４〜９であつてRdがトリアルキル（C1−
C4）アンモニウムまたはピリジニウムである式RcOCOO
（CH2）ｒ−Rdの化合物を得、過剰の塩化チエニルを溶
媒として用い、またはジメチルホルムアミドの如き非プ
ロトン性溶媒を用いるかのいずれかでこれを塩化チオニ
ルで処理することによつて得られる。
が−SO2N（R20）−である場合、該化合物は、１倍当量
のピリジンまたはトリエチルアミンの如き第三級アミン
および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−
メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在におい
て、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、また
はジメチルスルホキシドの如き極性非プロトン性溶媒
中、R20およびｒが式Ｉで定義したに同じであつてRcが
ｐ−ニトロフェニルである式RcOCOO（CH2）rSO2N
（R20）CH2COOCH3（式XXXI）の化合物をStが式IIIで定
義したに同じである式StOHのコルチコステロイドで処理
し、次いで得られたエステルを塩酸または硫酸の如き強
酸の水性溶液で処理することによつて該エステルを酸に
まで選択的に加水分解することによつて調製される。式
XXXIの化合物は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドまたはジオキサンの如き適当な非プロトン性溶媒
中、ｒおよびRcが前記で定義したに同じである式RcOCOO
（CH2）rSO2Clの塩化スルホニルをグリシンもしくはＮ
−アルキル（C1−C4）グリシンのメチルエステルもしく
は2,2,2−トリクロロエチルエステルで処理することに
よつて調製される。該塩化スルホニルは、還流下で水性
低級アルカノール中、ｒおよびRbが前記で定義したに同
じである式HO（CH2）rRbのアルコールを亜硫酸ナトリウ
ムの如き亜硫酸塩と反応させて式HO（CH2）rSO3Naの化
合物を得、０〜20℃においてトリアルキルアミンまたは
ピリジンの如き第三級アミンの適量の存在において、ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの如き
乾燥した極性非プロトン性溶媒中でこれをクロロギ酸ｐ
−ニトロフエニルと反応させてRcがｐ−ニトロフエニル
であり、ｒが４〜９であつてRdがトリアルキル（C1−
C4）アンモニウムまたはピリジニウムである式RcOCOO
（CH2）ｒ−Rdの化合物を得、過剰の塩化チエニルを溶
媒として用い、またはジメチルホルムアミドの如き非プ
ロトン性溶媒を用いるかのいずれかでこれを塩化チオニ
ルで処理することによつて得られる。
Ｚが−Ｏ−であり、ＱがR19CH2COOHであつてR19が−
Ｎ（R20）SO2−である場合、該化合物は、DMAPまたはＮ
−メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在におい
て、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
の如き乾燥した極性溶媒中、Stが式VIIで定義した意味
を有する式StOHのステロイドをｒおよびR20が式Ｉで定
義したに同じであつてRcがｐ−ニトロフエニルである式
RcOCOO（CH2）rN（R20）SO2CH2COOCH3（式XXXII）の化
合物で処理することによつて調製される。該反応は室温
で進行するが、好ましくは約40〜50℃で行う。次いで、
得られたエステルを塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸
の如き水性酸で選択的に加水分解する。式XXXII化合物
は、第三級アミンの存在において、乾燥した極性非プロ
トン性溶媒中、ｐ−ニトロクロホルマートを式HO（C
H2）rN（R20）SO2CH2COOCH3のアルコールエステルと反
応させることによつて調製される。該アルコールエステ
ルは、非プロトン性溶媒および化学量論量の第三級アミ
ン中、Rgが前記で定義したに同じである式ClSO2CH2COOR
gの塩化スルホニルを式HO（CH2）rNH（R20）のアミノア
ルコールと反応させることによつて得られる。該アミノ
アルコールは商業的に入手可能であるか、あるいは第一
級アミンをハロアルコール、HO（CH2）ハロと反応させ
ることによつて調製され、該塩化スルホニルはよく知ら
れた方法によつて調製される。
Ｎ（R20）SO2−である場合、該化合物は、DMAPまたはＮ
−メチルイミダゾールの如きアシル化触媒の存在におい
て、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
の如き乾燥した極性溶媒中、Stが式VIIで定義した意味
を有する式StOHのステロイドをｒおよびR20が式Ｉで定
義したに同じであつてRcがｐ−ニトロフエニルである式
RcOCOO（CH2）rN（R20）SO2CH2COOCH3（式XXXII）の化
合物で処理することによつて調製される。該反応は室温
で進行するが、好ましくは約40〜50℃で行う。次いで、
得られたエステルを塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸
の如き水性酸で選択的に加水分解する。式XXXII化合物
は、第三級アミンの存在において、乾燥した極性非プロ
トン性溶媒中、ｐ−ニトロクロホルマートを式HO（C
H2）rN（R20）SO2CH2COOCH3のアルコールエステルと反
応させることによつて調製される。該アルコールエステ
ルは、非プロトン性溶媒および化学量論量の第三級アミ
ン中、Rgが前記で定義したに同じである式ClSO2CH2COOR
gの塩化スルホニルを式HO（CH2）rNH（R20）のアミノア
ルコールと反応させることによつて得られる。該アミノ
アルコールは商業的に入手可能であるか、あるいは第一
級アミンをハロアルコール、HO（CH2）ハロと反応させ
ることによつて調製され、該塩化スルホニルはよく知ら
れた方法によつて調製される。
Ｚが結合手であつてＱがCO−COOHである場合、該化合
物は、第三級アミン、さらに好ましくはDBUの如き二環
アミジンの如き有機塩基の２倍モル当量の存在におい
て、室温にてジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドの如き極性非プロトン性溶倍中、X5がヨードで
ある式XXIIIのステロイド式HOCO（CH2）rCOCOOH（式XXX
III）の化合物のわずかにモル過剰量で処理することに
よつて調製される。式XXXIII化合物は、エタノール、好
ましくはジエチルエーテルの如き非プロトン性溶媒中の
ナトリウムエトキシドの１倍当量の存在において、適当
なジカルボン酸のジエステルを１倍当量のジエチルオキ
サレートで処理して水性仕上げ処理後にアルキルが１〜
４個の炭素原子を有する式アルキルCOC（CH2r-1）−Ｃ
（−COCOOアルキル）−HCOOアルキルの中間体トリエス
テルを得、次いで60〜70℃にて4NHClで５〜10時間処理
してα−ケトジカルボン酸を得ることによつて得られ
る。
物は、第三級アミン、さらに好ましくはDBUの如き二環
アミジンの如き有機塩基の２倍モル当量の存在におい
て、室温にてジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドの如き極性非プロトン性溶倍中、X5がヨードで
ある式XXIIIのステロイド式HOCO（CH2）rCOCOOH（式XXX
III）の化合物のわずかにモル過剰量で処理することに
よつて調製される。式XXXIII化合物は、エタノール、好
ましくはジエチルエーテルの如き非プロトン性溶媒中の
ナトリウムエトキシドの１倍当量の存在において、適当
なジカルボン酸のジエステルを１倍当量のジエチルオキ
サレートで処理して水性仕上げ処理後にアルキルが１〜
４個の炭素原子を有する式アルキルCOC（CH2r-1）−Ｃ
（−COCOOアルキル）−HCOOアルキルの中間体トリエス
テルを得、次いで60〜70℃にて4NHClで５〜10時間処理
してα−ケトジカルボン酸を得ることによつて得られ
る。
Ｚが−Ｏ−であつてＱが−CO−COOHである式Ｉの化合
物は、１倍当量のDMAPもしくはDMAP混合物およびピリジ
ンの如き有機塩基の存在において、40〜50℃にて極性非
プロトン性溶媒中、Stが式IIIで定義したに同じである
式StOHのステロイドをｒが式Ｉで定義したに同じであ
り、Rcがｐ−ニトロフエニルであつてRgが前記で定義し
た意味を有する式RcOCOO（CH2）rCOCOORg（式XXXIV）の
少しモル過剰の化合物で処理し、次いで得られたエステ
ルを水性酸で選択的に加水分解することによつて得られ
る。式XXXIVの化合物は、０℃においてテトラヒドロフ
ランの如き適当な溶媒中、式HO（CH2）rCOCOOH（式XXX
V）の化合物をトリエチルアミンおよびｐ−ニトロフエ
ニルクロロカルボネートの各２倍当量で20分間処理し、
次いで過剰のメタノールもしくは2,2,2−トリクロロエ
タノールおよびさらに１倍当量のトリエチルアミンを添
加し、混合物を室温まで昇温することによつて調製され
る。式XXXVの化合物は、式Ｃのラクトンを水性水酸化カ
リウムで処理し、得られたカリウムアルカノエート塩を
ヨードアセトアミドで処理して式HO（CH2）rCOOCH2CONH
2の化合物を得、100℃にて乾燥したピリジン中、化学量
論量のクロロトリフエニルメタンでこれを１時間処理し
てｒが２〜８であつてReがトリフエニルメチルである式
ReO（CH2）rCOOCH2CONH2の化合物を得ることによつて得
られる。該トリフエニルメチル誘導体を水性塩基で処理
してReO（CH2）rCOOHを得、この化合物を過剰の塩化チ
オニルで処理し、次いで過剰のシアン化第一銅の存在に
おいて、150〜200℃にて約２時間加熱してReO（CH2）rC
OCNを得、この化合物を濃HClで数日間処理してHO（C
H2）rCOCOOH化合物を得る。
物は、１倍当量のDMAPもしくはDMAP混合物およびピリジ
ンの如き有機塩基の存在において、40〜50℃にて極性非
プロトン性溶媒中、Stが式IIIで定義したに同じである
式StOHのステロイドをｒが式Ｉで定義したに同じであ
り、Rcがｐ−ニトロフエニルであつてRgが前記で定義し
た意味を有する式RcOCOO（CH2）rCOCOORg（式XXXIV）の
少しモル過剰の化合物で処理し、次いで得られたエステ
ルを水性酸で選択的に加水分解することによつて得られ
る。式XXXIVの化合物は、０℃においてテトラヒドロフ
ランの如き適当な溶媒中、式HO（CH2）rCOCOOH（式XXX
V）の化合物をトリエチルアミンおよびｐ−ニトロフエ
ニルクロロカルボネートの各２倍当量で20分間処理し、
次いで過剰のメタノールもしくは2,2,2−トリクロロエ
タノールおよびさらに１倍当量のトリエチルアミンを添
加し、混合物を室温まで昇温することによつて調製され
る。式XXXVの化合物は、式Ｃのラクトンを水性水酸化カ
リウムで処理し、得られたカリウムアルカノエート塩を
ヨードアセトアミドで処理して式HO（CH2）rCOOCH2CONH
2の化合物を得、100℃にて乾燥したピリジン中、化学量
論量のクロロトリフエニルメタンでこれを１時間処理し
てｒが２〜８であつてReがトリフエニルメチルである式
ReO（CH2）rCOOCH2CONH2の化合物を得ることによつて得
られる。該トリフエニルメチル誘導体を水性塩基で処理
してReO（CH2）rCOOHを得、この化合物を過剰の塩化チ
オニルで処理し、次いで過剰のシアン化第一銅の存在に
おいて、150〜200℃にて約２時間加熱してReO（CH2）rC
OCNを得、この化合物を濃HClで数日間処理してHO（C
H2）rCOCOOH化合物を得る。
Ｚが結合手であつてＱが−CON（R21）CH（R22）COOH
である式Ｉの化合物は、乾燥した非プロトン性溶媒中、
−10゜〜０℃における化学量論量のクロロギ酸イソブチ
ルおよびトリエチルアミンでの15〜20分間の処理によつ
て式St−Ｏ−CO−（CH2）rCOOH（式XXXVI）の化合物の
カルボン酸を活性化し、次いで１倍当量のピリジンまた
はトリエチルアミンと共に適当なアミノ酸を加えること
によつて調製される。この反応および以下に記載する反
応について適当なアミノ酸はグリシン、サルコシン、ア
ラニン、アスパラギン酸、プロリン、グルタミン酸、セ
リン、スレオニン、システイン、メチオニン、チロシン
またはグリシルグリシンである。式XXXVIの化合物は、
極性非プロトン性溶媒中、式XX IIIの化合物、すなわち
StX5を化学量論量のジイソプロピルエチルアミンの如き
立体障害第三級アミンおよび大過剰の式HOOC（CH2）rCO
OHのジカルボン酸で処理することによつて調製される。
式XX IIIにおけるX5がヨードである場合、該反応は室温
で行い、X5がＯ−メシルである場合、該反応は約45〜60
℃にて行う。
である式Ｉの化合物は、乾燥した非プロトン性溶媒中、
−10゜〜０℃における化学量論量のクロロギ酸イソブチ
ルおよびトリエチルアミンでの15〜20分間の処理によつ
て式St−Ｏ−CO−（CH2）rCOOH（式XXXVI）の化合物の
カルボン酸を活性化し、次いで１倍当量のピリジンまた
はトリエチルアミンと共に適当なアミノ酸を加えること
によつて調製される。この反応および以下に記載する反
応について適当なアミノ酸はグリシン、サルコシン、ア
ラニン、アスパラギン酸、プロリン、グルタミン酸、セ
リン、スレオニン、システイン、メチオニン、チロシン
またはグリシルグリシンである。式XXXVIの化合物は、
極性非プロトン性溶媒中、式XX IIIの化合物、すなわち
StX5を化学量論量のジイソプロピルエチルアミンの如き
立体障害第三級アミンおよび大過剰の式HOOC（CH2）rCO
OHのジカルボン酸で処理することによつて調製される。
式XX IIIにおけるX5がヨードである場合、該反応は室温
で行い、X5がＯ−メシルである場合、該反応は約45〜60
℃にて行う。
Ｚが−Ｏ−であつてＱが−CON（R21）CH（R22）COOH
である場合、該化合物は、１倍当量のピリジンの如き第
三級アミンおよび触媒量のジメチルアミノピリジンもし
くはＮ−メチルイミダゾールの存剤において、40〜50℃
にてジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
の如き極性非プロトン性溶媒中、Stが式IIIで定義した
意味を有するステロイドStOHをｒ、R21およびR22が式Ｉ
で定義したに同じであつてRcがｐ−ニトロフエニルであ
る式RcOCOO（CH2）rCON（R21）CH（R22）COOCH3（式XXX
VII）の化合物で処理し、続いて水性酸を用いてかく形
成されたメチルエステル誘導体を対応する遊離酸に加水
分解することによつて調製される。式XXXVII化合物は、
高温にて１倍当量の非求核性塩基の存在において、極性
非プロトン性溶媒中、式Ｃのラクトンを前記と同一の適
当なアミノ酸のメチルエステルもしくは2,2,2−トリク
ロロエチルエステルで処理して式HO（CH2）rCON（R12）
CH（R22）COOCH3の化合物を得、化学量論量のピリジン
もしくは第三級アミンの存在において、０〜20℃にて乾
燥した非プロトン性溶媒中、これをわすがに過剰のクロ
ロギ酸ｐ−ニトロフエニルで処理することによつて調製
される。
である場合、該化合物は、１倍当量のピリジンの如き第
三級アミンおよび触媒量のジメチルアミノピリジンもし
くはＮ−メチルイミダゾールの存剤において、40〜50℃
にてジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
の如き極性非プロトン性溶媒中、Stが式IIIで定義した
意味を有するステロイドStOHをｒ、R21およびR22が式Ｉ
で定義したに同じであつてRcがｐ−ニトロフエニルであ
る式RcOCOO（CH2）rCON（R21）CH（R22）COOCH3（式XXX
VII）の化合物で処理し、続いて水性酸を用いてかく形
成されたメチルエステル誘導体を対応する遊離酸に加水
分解することによつて調製される。式XXXVII化合物は、
高温にて１倍当量の非求核性塩基の存在において、極性
非プロトン性溶媒中、式Ｃのラクトンを前記と同一の適
当なアミノ酸のメチルエステルもしくは2,2,2−トリク
ロロエチルエステルで処理して式HO（CH2）rCON（R12）
CH（R22）COOCH3の化合物を得、化学量論量のピリジン
もしくは第三級アミンの存在において、０〜20℃にて乾
燥した非プロトン性溶媒中、これをわすがに過剰のクロ
ロギ酸ｐ−ニトロフエニルで処理することによつて調製
される。
ここに記載した化合物のメチルエステルは、よく知ら
れた方法により、水性酸中で加熱することによつて遊離
酸に加水分解できる。前記化合物の2,2,2−トルクロロ
エチルエステルはジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（J.Am、Chem.Soc.）、88、852（19
66）に一般的に記載されている如くに、亜鉛および酢酸
での処理によつて遊離酸に変換できる。式Ｉの化合物の
塩は該酸を前記で一般的に記載した如くに適当な塩基で
処理することによつて調製される。
れた方法により、水性酸中で加熱することによつて遊離
酸に加水分解できる。前記化合物の2,2,2−トルクロロ
エチルエステルはジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（J.Am、Chem.Soc.）、88、852（19
66）に一般的に記載されている如くに、亜鉛および酢酸
での処理によつて遊離酸に変換できる。式Ｉの化合物の
塩は該酸を前記で一般的に記載した如くに適当な塩基で
処理することによつて調製される。
前記の如く、各種親ステロイド出発物質、すなわちSt
OHおよびStX5は当該分野で公知であるか、あるいは当該
分野でよく知られた方法によつて調製される。
OHおよびStX5は当該分野で公知であるか、あるいは当該
分野でよく知られた方法によつて調製される。
R23が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCOOHである式Ｉの化
合物の調製例 該化合物は、第三級アミン、例えばピリジン中、１倍
当量の他は式Ｉに対応する21−ヒドロキシステロイドを
当該分野で公知である式HOOC（CH2）ｔ（式XXXVIII）の
適当なビス酸の無水物の1.2倍当量および炭酸カリウム
の0.05倍当量で処理することによつて一般に調製され
る。撹拌しながら室温にて約２時間該反応を行ない、次
いで反応混合物を塩化メチレンおよび水間に分配した。
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、得られた残渣を適当な溶媒から晶出させる。塩、例
えばナトリウム塩を形成するには、結晶化した化合物を
メタノール中で撹拌し（ステロイド1gに対してメタノー
ル20mlの割合）、0.95倍当量の炭酸水素ナトリウムで処
理し、これを最小容量の水に溶解した。液体を濃縮し、
残渣を一晩凍結乾燥し、その後固体を適当な溶倍でトリ
チユレートし、乾燥した。R13が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（C
H2）ｔ−COOHである式Ｉの化合物を調製するのにこの一
般法を用いることもできる。
合物の調製例 該化合物は、第三級アミン、例えばピリジン中、１倍
当量の他は式Ｉに対応する21−ヒドロキシステロイドを
当該分野で公知である式HOOC（CH2）ｔ（式XXXVIII）の
適当なビス酸の無水物の1.2倍当量および炭酸カリウム
の0.05倍当量で処理することによつて一般に調製され
る。撹拌しながら室温にて約２時間該反応を行ない、次
いで反応混合物を塩化メチレンおよび水間に分配した。
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、得られた残渣を適当な溶媒から晶出させる。塩、例
えばナトリウム塩を形成するには、結晶化した化合物を
メタノール中で撹拌し（ステロイド1gに対してメタノー
ル20mlの割合）、0.95倍当量の炭酸水素ナトリウムで処
理し、これを最小容量の水に溶解した。液体を濃縮し、
残渣を一晩凍結乾燥し、その後固体を適当な溶倍でトリ
チユレートし、乾燥した。R13が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（C
H2）ｔ−COOHである式Ｉの化合物を調製するのにこの一
般法を用いることもできる。
参考例１ ６α−フルオロ−５β（およびα）−4,5−ジヒドロ−2
1−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレ
グナ−９（11）−エ）−3,20−ジオン ６α−フルオロ−21−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−９（11）−エン）−3,20−ジ
オン9.0g（19ミリモル）にEtOAc300mlおよび10％Pd/C2.
7gを加えた。反応混合物をパール（Parr）中に入れ、室
温にて、36ポンド圧力下で18時間水素化した。次いで反
応混合物をセライト（celite）を通して過し、EtOAc
で十分に洗浄して溶媒除去後にαおよびβ異性体の混合
物9.2g（100％）を得た。HPLC（40:60H2O:CH3CN）は3:5
のβ：αの比を示した（詳細については分析を参照）。
1−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレ
グナ−９（11）−エ）−3,20−ジオン ６α−フルオロ−21−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−９（11）−エン）−3,20−ジ
オン9.0g（19ミリモル）にEtOAc300mlおよび10％Pd/C2.
7gを加えた。反応混合物をパール（Parr）中に入れ、室
温にて、36ポンド圧力下で18時間水素化した。次いで反
応混合物をセライト（celite）を通して過し、EtOAc
で十分に洗浄して溶媒除去後にαおよびβ異性体の混合
物9.2g（100％）を得た。HPLC（40:60H2O:CH3CN）は3:5
のβ：αの比を示した（詳細については分析を参照）。
8:1のCHCl3:QtOAcを用いて粗生成物をクロマトグラフ
イーに付して、より速く移動する（4:1のCHCl3:EtOAcで
Rf＝0.8）β異性体3.21g（36％）およびより遅く移動す
る（Rf＝0.65）α異性体4.49g（50％）を得た（融点:13
0℃）。該β異性体をアセトン：ヘキサンから再結晶し
て純物質2.976gを得た（融点:204.5〜208℃）。
イーに付して、より速く移動する（4:1のCHCl3:EtOAcで
Rf＝0.8）β異性体3.21g（36％）およびより遅く移動す
る（Rf＝0.65）α異性体4.49g（50％）を得た（融点:13
0℃）。該β異性体をアセトン：ヘキサンから再結晶し
て純物質2.976gを得た（融点:204.5〜208℃）。
参考例２ ６α−フルオロ−21−アセチル−５β（およびα）−4,
5−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレグ
ナ−９（11）−エン）−3,20−ジオン ６α−フルオロ−21−アセチル−17−ヒドロキシ−16
β−メチル（プレグナ−９（11）−エン）−3,20−ジオ
ン7.25gにEtoAc300mlおよび10％Pd/C2.3gを加えた。
5−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレグ
ナ−９（11）−エン）−3,20−ジオン ６α−フルオロ−21−アセチル−17−ヒドロキシ−16
β−メチル（プレグナ−９（11）−エン）−3,20−ジオ
ン7.25gにEtoAc300mlおよび10％Pd/C2.3gを加えた。
パール・シエイカー（Parr Shaker）装置上、圧力22
ポンドにて反応混合物を室温で18時間水素化した。反応
物を該パール（Parr）から取り出し、過し（celit
e）、真空下で蒸発乾固して異性体のα／β混合物6.1g
を得た。TLC（4:1のCHCl3:EtOAc）はRf＝0.5および0.6
の２つの物質を示した。Ｃタイプカラムにて10:1のCHCl
3:EtOAcを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーに
よつて、より速く移動するβ異性体0.4g、異性体の混合
物3.7g、および純粋なより遅く移動するα異性体1.70g
を得た。該α異性体をEtOAcから再結晶して純粋なα0.7
gを得た。回収した混合異性体画分4.7gを再びクロマト
グラフイーに付して、最後にβ異性体1.33g（18％）、
α異性体1.56g（21％）および混合α／β生成物2.9g（4
0％）を得た。（融点:188〜194.3℃）。
ポンドにて反応混合物を室温で18時間水素化した。反応
物を該パール（Parr）から取り出し、過し（celit
e）、真空下で蒸発乾固して異性体のα／β混合物6.1g
を得た。TLC（4:1のCHCl3:EtOAc）はRf＝0.5および0.6
の２つの物質を示した。Ｃタイプカラムにて10:1のCHCl
3:EtOAcを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーに
よつて、より速く移動するβ異性体0.4g、異性体の混合
物3.7g、および純粋なより遅く移動するα異性体1.70g
を得た。該α異性体をEtOAcから再結晶して純粋なα0.7
gを得た。回収した混合異性体画分4.7gを再びクロマト
グラフイーに付して、最後にβ異性体1.33g（18％）、
α異性体1.56g（21％）および混合α／β生成物2.9g（4
0％）を得た。（融点:188〜194.3℃）。
参考例３ ６α−フルオロ−５−（αおよびβ）−4,5−ジヒドロ
−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−９（11）
−エン）−3,20−ジオン ６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−16β−メチル−
（プレグナ−９（11）−エン）−3,20−ジオン300mgにE
tOAc30mlおよび10％Pd/C100mgを加えた。パール・シエ
イカー（Parr Shaker）上、圧力13ポンドにて反応混合
物を室温で18時間水素化した。反応物を該パール（Par
r）から取り出し、過し（celite）、EtOAcで十分洗浄
した。TLC（2:1 CHCl3:EtOAc）はRf＝0.5および0.6の２
つの物質を示した。HPLCは約1:1の割合で２つの化合物
を示した。溶液を蒸発乾固してアモルフアス状の発泡体
を得た。該発泡体にCHCl3を添加した結果、より速く移
動するβ異性体33mg（11％）が晶出した；母液を4:1のC
HCl3:EtOAcを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイー
に付してより遅く移動するアルフア異性体62mg（21％）
を得た。物質の残りをαおよびβ異性体の混合画分145m
g（48％）として収集した。
−17−ヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−９（11）
−エン）−3,20−ジオン ６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−16β−メチル−
（プレグナ−９（11）−エン）−3,20−ジオン300mgにE
tOAc30mlおよび10％Pd/C100mgを加えた。パール・シエ
イカー（Parr Shaker）上、圧力13ポンドにて反応混合
物を室温で18時間水素化した。反応物を該パール（Par
r）から取り出し、過し（celite）、EtOAcで十分洗浄
した。TLC（2:1 CHCl3:EtOAc）はRf＝0.5および0.6の２
つの物質を示した。HPLCは約1:1の割合で２つの化合物
を示した。溶液を蒸発乾固してアモルフアス状の発泡体
を得た。該発泡体にCHCl3を添加した結果、より速く移
動するβ異性体33mg（11％）が晶出した；母液を4:1のC
HCl3:EtOAcを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイー
に付してより遅く移動するアルフア異性体62mg（21％）
を得た。物質の残りをαおよびβ異性体の混合画分145m
g（48％）として収集した。
参考例４ ６α−フルオロ−21−アセチル−５β−4,5−ジヒドロ
−３（βおよびα）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル
（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン 参考例２からの５β異性体生成物0.4g（0.952ミリモ
ル）にジオキサン15mlおよび洗浄したRaNi2.0gを加え
た。反応混合物をパール（Parr）上に置き、圧力40ポン
ドにて室温で18時間還元した。TLC（4:1のCHCl3:EtOA
c）はRf＝0.75、0.3、0.25の３つの物質を示した。1:2
のアセトン：シクロヘキサンのTLCもRf＝0.5、0.45、0.
4の３つの物質を示した;CHCl3:EtOAcでの0.75のスポツ
トはアセトン：シクロヘキサンでは0.4であつた。過
および蒸発乾固によつて表記化合物の混合物に対応する
粗生成物360mgを得た。1:4のアセトン：シクロヘキサン
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて90
％純度の表記化合物43mg（10％）と共に1:2のアセト
ン：シクロヘキサンでRf＝0.45の表記化合物110mg（27
％）を得た。
−３（βおよびα）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル
（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン 参考例２からの５β異性体生成物0.4g（0.952ミリモ
ル）にジオキサン15mlおよび洗浄したRaNi2.0gを加え
た。反応混合物をパール（Parr）上に置き、圧力40ポン
ドにて室温で18時間還元した。TLC（4:1のCHCl3:EtOA
c）はRf＝0.75、0.3、0.25の３つの物質を示した。1:2
のアセトン：シクロヘキサンのTLCもRf＝0.5、0.45、0.
4の３つの物質を示した;CHCl3:EtOAcでの0.75のスポツ
トはアセトン：シクロヘキサンでは0.4であつた。過
および蒸発乾固によつて表記化合物の混合物に対応する
粗生成物360mgを得た。1:4のアセトン：シクロヘキサン
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて90
％純度の表記化合物43mg（10％）と共に1:2のアセト
ン：シクロヘキサンでRf＝0.45の表記化合物110mg（27
％）を得た。
参考例５ ６α−フルオロ−５β−３α（およびβ）−ヒドロキシ
−4,5−ジヒドロ−21−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−1
6β−メチル（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン 参考例１からの６α−フルオロ−５β−4,5−ジヒド
ロキシ−21−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−９（11）エン−3,20−ジオン2.50g（5.18
ミリモル）を各1.25gずつに分配した。各々にジオキサ
ン75mlおよび新たに洗浄した（まず水で３回、次いで無
水EtOHで３回、続いて乾燥したジオキサンで３回洗浄し
た）RaNi8.0gを加えた。混合物をパール（Parr）上に置
き、圧力42ポンドで室温にて18時間水素化した。反応混
合物をパール（Parr）から取り出し、セライト（celit
e）上で過し、ジオキサンで十分洗浄した。蒸発乾固
によつて表記化合物2.38g（95％粗製物）（２つの反応
からの合計）を得た。
−4,5−ジヒドロ−21−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−1
6β−メチル（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン 参考例１からの６α−フルオロ−５β−4,5−ジヒド
ロキシ−21−ベンゾイル−17−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−９（11）エン−3,20−ジオン2.50g（5.18
ミリモル）を各1.25gずつに分配した。各々にジオキサ
ン75mlおよび新たに洗浄した（まず水で３回、次いで無
水EtOHで３回、続いて乾燥したジオキサンで３回洗浄し
た）RaNi8.0gを加えた。混合物をパール（Parr）上に置
き、圧力42ポンドで室温にて18時間水素化した。反応混
合物をパール（Parr）から取り出し、セライト（celit
e）上で過し、ジオキサンで十分洗浄した。蒸発乾固
によつて表記化合物2.38g（95％粗製物）（２つの反応
からの合計）を得た。
参考例６ ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−21−ベンゾイ
ル−３（αおよびβ）−17−ジヒドロキシ−16β−メチ
ル（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン 参考例１からの６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒド
ロ−21−ベンゾエート−17−ヒドロキシ−16β−メチル
（プレグナ−９（11）エン）−3,20−ジオン1.04ミリモ
ルにジオキサン15mlおよび（前記の如く洗浄した）新た
に洗浄しRaNi2.0gを加えた。反応混合物をパール・シエ
イカー（Parr Shaker）上に置き、圧力37ポンドにて室
温で18時間還元した。さらに洗浄したRaNi1.0gを加え、
さらに18時間継続して還元した。TLCによるとこの時点
で反応は完了しているようであつた（２つのスポツト、
35％ EtOAc/ヘキサンでRf＝0.4および0.5、出発物質は
Rf＝0.75）。反応混合物を過し、ジオキサンで十分洗
浄し、蒸発乾固した。5:1のヘキサン:EtOAcを用いるク
ロマトグラフイーによつてより速く移動する３α異性体
191ml（38％）およびより遅く移動する３β異性体135mg
（27％）を得た。合計回収量は326mg（65％）であつ
た。
ル−３（αおよびβ）−17−ジヒドロキシ−16β−メチ
ル（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン 参考例１からの６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒド
ロ−21−ベンゾエート−17−ヒドロキシ−16β−メチル
（プレグナ−９（11）エン）−3,20−ジオン1.04ミリモ
ルにジオキサン15mlおよび（前記の如く洗浄した）新た
に洗浄しRaNi2.0gを加えた。反応混合物をパール・シエ
イカー（Parr Shaker）上に置き、圧力37ポンドにて室
温で18時間還元した。さらに洗浄したRaNi1.0gを加え、
さらに18時間継続して還元した。TLCによるとこの時点
で反応は完了しているようであつた（２つのスポツト、
35％ EtOAc/ヘキサンでRf＝0.4および0.5、出発物質は
Rf＝0.75）。反応混合物を過し、ジオキサンで十分洗
浄し、蒸発乾固した。5:1のヘキサン:EtOAcを用いるク
ロマトグラフイーによつてより速く移動する３α異性体
191ml（38％）およびより遅く移動する３β異性体135mg
（27％）を得た。合計回収量は326mg（65％）であつ
た。
参考例７ ６α−フルオロ−21−アセチル−５α−4,5−ジヒドロ
−３（βおよびα）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル
（プレグナ−９（11）−エン）−20−オンおよび６α−
フルオロ−17−アセチル−５α−4,5−ジヒドロ−３
（α）,21−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−
９（11）−エン）−20−オン 参考例２からの５α−異性体生成物0.50g（1.19ミリ
モル）にジオキサン15mlおよび（前記の如く洗浄した）
洗浄したRaNi2.0gを加えた。反応混合物をパール・シエ
イカー（Parr Shaker）中に入れ、圧力40ポンドで18時
間還元した。反応は完了しているようであつてパール
（Parr）から取り出し、過し（celite）、蒸発乾固し
て粗製の表記化合物0.60gを得た。4:1のCHCl3:EtOAcを
用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて２つ
の画分を得た。より速く移動する画分0.160g（Rf＝0.6;
2:1 CHCl3:EtOAc）はクロマトグラフイー（TLCによる、
Rf＝0.25および0.28;1:2アセトン：シクロヘキサンでHP
LCによる、50:50 H2O:CH3CN;2.65および3.91分；割合1:
2）の後２つの物質を含有しており、一方より遅く移動
する生成物1.130gは同条件下（Rf＝0.4;2:1 CHCl3:EtOA
c）で単一の物質であつて３β異性体であると決定され
た。より速く移動する物質を7:1のCHCl3:EtOAcを用いる
クロマトグラフイーに再度付してより速く移動する３α
−21−アセテート57mgおよび３α−17−アセテート84mg
を得た。
−３（βおよびα）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル
（プレグナ−９（11）−エン）−20−オンおよび６α−
フルオロ−17−アセチル−５α−4,5−ジヒドロ−３
（α）,21−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−
９（11）−エン）−20−オン 参考例２からの５α−異性体生成物0.50g（1.19ミリ
モル）にジオキサン15mlおよび（前記の如く洗浄した）
洗浄したRaNi2.0gを加えた。反応混合物をパール・シエ
イカー（Parr Shaker）中に入れ、圧力40ポンドで18時
間還元した。反応は完了しているようであつてパール
（Parr）から取り出し、過し（celite）、蒸発乾固し
て粗製の表記化合物0.60gを得た。4:1のCHCl3:EtOAcを
用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて２つ
の画分を得た。より速く移動する画分0.160g（Rf＝0.6;
2:1 CHCl3:EtOAc）はクロマトグラフイー（TLCによる、
Rf＝0.25および0.28;1:2アセトン：シクロヘキサンでHP
LCによる、50:50 H2O:CH3CN;2.65および3.91分；割合1:
2）の後２つの物質を含有しており、一方より遅く移動
する生成物1.130gは同条件下（Rf＝0.4;2:1 CHCl3:EtOA
c）で単一の物質であつて３β異性体であると決定され
た。より速く移動する物質を7:1のCHCl3:EtOAcを用いる
クロマトグラフイーに再度付してより速く移動する３α
−21−アセテート57mgおよび３α−17−アセテート84mg
を得た。
参考例８ ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−３β,17−ジヒ
ドロキシ−16β−メチル−（プレグナ−９（11）−エ
ン）−20−オン 参考例３の５α−異性体生成物204mg（0.539ミリモ
ル）にイソプロパノール25mlを加えた。すべての固体が
溶解するまで混合物を加温した。次いで、溶液を室温ま
で冷却し、NaBH410mgを加えた。反応物を室温で３時間
撹拌した。H2O3mlを加え、真空下で反応物を蒸発乾固し
た。残渣をH2OおよびEtOAc間に分離し、有機層を水で十
分洗浄した。EtOAcをNa2SO4で乾燥し、過し、真空下
で蒸発乾固した。TLC（10％イソプロパノール/CHCl3）
はRf＝0.3、0.4、および0.6の３つの物質を示した。10
％イソプロパノール/CHCl3を用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフイーによつて前記の如く10％イソプロパノー
ル/CHCl3でRf＝0.6の表記化合物88mg（43％）を得た。
ドロキシ−16β−メチル−（プレグナ−９（11）−エ
ン）−20−オン 参考例３の５α−異性体生成物204mg（0.539ミリモ
ル）にイソプロパノール25mlを加えた。すべての固体が
溶解するまで混合物を加温した。次いで、溶液を室温ま
で冷却し、NaBH410mgを加えた。反応物を室温で３時間
撹拌した。H2O3mlを加え、真空下で反応物を蒸発乾固し
た。残渣をH2OおよびEtOAc間に分離し、有機層を水で十
分洗浄した。EtOAcをNa2SO4で乾燥し、過し、真空下
で蒸発乾固した。TLC（10％イソプロパノール/CHCl3）
はRf＝0.3、0.4、および0.6の３つの物質を示した。10
％イソプロパノール/CHCl3を用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフイーによつて前記の如く10％イソプロパノー
ル/CHCl3でRf＝0.6の表記化合物88mg（43％）を得た。
参考例９ ６α−フロオロ−５α−4,5−ジヒドロ−３β,17−ジヒ
ドロキシ−16β−メチル−（プレグナ−９（11）ジエ
ン）−20−オン ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−21−ベンゾ
イル−３β,17−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグ
ナ−９（11）−エン）−20−オン（参考例５の生成物）
120mg（0.25ミリモル）にメタノール5.0mlおよび25％CH
3ONa/CH3OH溶液５滴を加えた。反応混合物を室温で１時
間放置した。この時点ですべての出発物質は消失し（TL
C35％EtOAc/ヘキサンによる）、得られた溶液にCO2片を
加えて中和した。溶液を蒸発乾固して粗製の表記化合物
を得た（1:1のシクロヘキサン：アセトンでRf＝0.35、
融点174〜179℃）。
ドロキシ−16β−メチル−（プレグナ−９（11）ジエ
ン）−20−オン ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−21−ベンゾ
イル−３β,17−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグ
ナ−９（11）−エン）−20−オン（参考例５の生成物）
120mg（0.25ミリモル）にメタノール5.0mlおよび25％CH
3ONa/CH3OH溶液５滴を加えた。反応混合物を室温で１時
間放置した。この時点ですべての出発物質は消失し（TL
C35％EtOAc/ヘキサンによる）、得られた溶液にCO2片を
加えて中和した。溶液を蒸発乾固して粗製の表記化合物
を得た（1:1のシクロヘキサン：アセトンでRf＝0.35、
融点174〜179℃）。
参考例10 ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−３β（および
３α）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−
９（11）ジエン）−20−オン 参考例７における如くに調製した粗製のアセテート生
成物混合物（３βおよび３α）365mg（0.869ミリモル）
にCH3OH10mlおよび25％CH3ONa/CH3OH溶液10滴を加え
た。室温で21/2時間放置した後、さらに25％CH3ONa/CH3
OH1.5mlを加えた。８分後、反応は完了したようであつ
た。CH3COOHの添加によつて溶液を中和し、真空下で蒸
発乾固し、CHCl3中に溶解した。ダルコ（Darco）をCHCl
3溶液に加え、混合物を過し、CHCl3で十分に詰め物洗
浄した。蒸発乾固による粗製の表記化合物0.720gを得
た。粗製残渣をアセトン10mlに溶解し、不溶性塩から
過し、溶液を蒸発乾固して300mgを得た。8:1のシクロヘ
キサン：アセトンを用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フイーによつてより速く移動する３α異性体（1:1のシ
クロヘキサン：アセトンでRf＝0.40、融点225〜227℃）
22mg（6.6％）およびより遅く移動する３β異性体（1:1
のシクロヘキサン：アセトンでRf0.35、融点174〜179
℃）28mg（8.5％）を得た。
３α）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−
９（11）ジエン）−20−オン 参考例７における如くに調製した粗製のアセテート生
成物混合物（３βおよび３α）365mg（0.869ミリモル）
にCH3OH10mlおよび25％CH3ONa/CH3OH溶液10滴を加え
た。室温で21/2時間放置した後、さらに25％CH3ONa/CH3
OH1.5mlを加えた。８分後、反応は完了したようであつ
た。CH3COOHの添加によつて溶液を中和し、真空下で蒸
発乾固し、CHCl3中に溶解した。ダルコ（Darco）をCHCl
3溶液に加え、混合物を過し、CHCl3で十分に詰め物洗
浄した。蒸発乾固による粗製の表記化合物0.720gを得
た。粗製残渣をアセトン10mlに溶解し、不溶性塩から
過し、溶液を蒸発乾固して300mgを得た。8:1のシクロヘ
キサン：アセトンを用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フイーによつてより速く移動する３α異性体（1:1のシ
クロヘキサン：アセトンでRf＝0.40、融点225〜227℃）
22mg（6.6％）およびより遅く移動する３β異性体（1:1
のシクロヘキサン：アセトンでRf0.35、融点174〜179
℃）28mg（8.5％）を得た。
参考例11 ６α−フルオロ−５β−4,5−ジヒドロ−３（βおよび
α）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−９
（11）−エン）−20−オン 参考例４における如くに調製した３βおよび３α生成
物の粗製混合物0.507mg（1.20ミリモル）にメタノール1
0mlおよびCH3ONa/CH3OHの25％溶液10滴を加えた。溶液
を室温にて１時間撹拌し、その時点で固体CO2数片を加
えて中和した。反応物を蒸発乾固し、残渣をCHCl3中に
溶解し、セライト（celite）を通して過し、真空下で
蒸発乾固して粗製の表記化合物530mgを得た。6:1のシク
ロヘキサン：アセトンを用いるシリカゲル上のクロマト
グラフイーによつてより速く移動する３β異性体（融
点、212.5〜217℃、1:1のシクロヘキサン：アセトンでR
f0.5）165mg（36％）およびより遅く移動する３α異性
体（融点230〜231℃、1:1のシクロヘキサン：アセトン
でRf0.45）110mg（24％）を得た。両試料をアセトン：
ヘキサンから再結晶して分析的に純粋な試料を得ること
ができた。
α）,17−ジヒドロキシ−16β−メチル（プレグナ−９
（11）−エン）−20−オン 参考例４における如くに調製した３βおよび３α生成
物の粗製混合物0.507mg（1.20ミリモル）にメタノール1
0mlおよびCH3ONa/CH3OHの25％溶液10滴を加えた。溶液
を室温にて１時間撹拌し、その時点で固体CO2数片を加
えて中和した。反応物を蒸発乾固し、残渣をCHCl3中に
溶解し、セライト（celite）を通して過し、真空下で
蒸発乾固して粗製の表記化合物530mgを得た。6:1のシク
ロヘキサン：アセトンを用いるシリカゲル上のクロマト
グラフイーによつてより速く移動する３β異性体（融
点、212.5〜217℃、1:1のシクロヘキサン：アセトンでR
f0.5）165mg（36％）およびより遅く移動する３α異性
体（融点230〜231℃、1:1のシクロヘキサン：アセトン
でRf0.45）110mg（24％）を得た。両試料をアセトン：
ヘキサンから再結晶して分析的に純粋な試料を得ること
ができた。
参考例12 ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−３α,17−ジヒ
ドロキシ−16（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−21−ベンゾ
イル−３α,17−ジヒドロキシ−16（プレグナ−９（1
1）−エン）−２−オン（参考例６の生成物）170mg（0.
35ミリモル）にCH3OH5.0mlおよび25％CH3ONa/CH3OH5滴
加えた。TLC（TLC:35％EtOAc/ヘキサン;Rf＝0.2）によ
ると約１時間後に反応は完了したようであつた。CO2片
を加えて中和し、全反応混合物を真空下で蒸発乾固し
た。得られた残渣を1:1のEtOAc:ヘキサンを用いるクロ
マトグラフイーに付し、30mlずつの画分シリカゲルを採
取して表記生成物（融点225〜227℃、1:1のシクロヘキ
サン：アセトンでRf0.4）62mg（49％）を得た。
ドロキシ−16（プレグナ−９（11）−エン）−20−オン ６α−フルオロ−５α−4,5−ジヒドロ−21−ベンゾ
イル−３α,17−ジヒドロキシ−16（プレグナ−９（1
1）−エン）−２−オン（参考例６の生成物）170mg（0.
35ミリモル）にCH3OH5.0mlおよび25％CH3ONa/CH3OH5滴
加えた。TLC（TLC:35％EtOAc/ヘキサン;Rf＝0.2）によ
ると約１時間後に反応は完了したようであつた。CO2片
を加えて中和し、全反応混合物を真空下で蒸発乾固し
た。得られた残渣を1:1のEtOAc:ヘキサンを用いるクロ
マトグラフイーに付し、30mlずつの画分シリカゲルを採
取して表記生成物（融点225〜227℃、1:1のシクロヘキ
サン：アセトンでRf0.4）62mg（49％）を得た。
実施例１ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオン ６α−フルオロ−17,21−ジヒドロキシ−16β−メチ
ル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20−ジオン1.6
5gにテトラヒドロフラン（THF）20mlを加え、続いて−3
5℃まで冷却し、THF10ml中の蒸留塩化ピロホスホリル0.
68mlの溶液を滴下した。−30゜〜−35℃において２〜1/
2時間反応混合物を撹拌し、H2O20mlで処理し、次いで室
温にてさらに２時間撹拌した。NaCl4.0gを加え、層分離
し、上層の有機層を飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を
蒸発乾固し、H2O25mlを得られた残差に加えた。結晶化
がただちに起つた。固体を50℃で乾燥して表記化合物1.
82g（91.5％）を得た。TLC（70:20:10;イソプロパノー
ル−H2O−濃NH4OH;Rf＝0.4、痕跡量の未反応出発物質
（TLCによる、4:1 CHCl3:EtOAc）。
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオン ６α−フルオロ−17,21−ジヒドロキシ−16β−メチ
ル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20−ジオン1.6
5gにテトラヒドロフラン（THF）20mlを加え、続いて−3
5℃まで冷却し、THF10ml中の蒸留塩化ピロホスホリル0.
68mlの溶液を滴下した。−30゜〜−35℃において２〜1/
2時間反応混合物を撹拌し、H2O20mlで処理し、次いで室
温にてさらに２時間撹拌した。NaCl4.0gを加え、層分離
し、上層の有機層を飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を
蒸発乾固し、H2O25mlを得られた残差に加えた。結晶化
がただちに起つた。固体を50℃で乾燥して表記化合物1.
82g（91.5％）を得た。TLC（70:20:10;イソプロパノー
ル−H2O−濃NH4OH;Rf＝0.4、痕跡量の未反応出発物質
（TLCによる、4:1 CHCl3:EtOAc）。
マススペクトル（FAB）Ｍ＋計算値:457.1791、実測
値:457.1798 実施例２ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製） 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ
−16β−メチル−（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−
3,20−ジオン546mgにメタノール15mlを加え、溶解が完
了すると、（1N水性NaOH溶液1.95mlを蒸発乾固し、残渣
をCH3OHと共沸し、40℃で高真空下で乾燥し、CH3OH10ml
に溶解することによつて調製した）NaOH/CH3OH溶液を加
えた。室温で１時間撹拌した後、活性炭200mgを加え、
混合物を過し（celite）、得られた清澄溶液を高真空
下で蒸発乾固した。残渣をEtOAc続いてアセトンでトリ
チユレートして40℃での乾燥後に高吸湿性表記化合物42
0mg（84％）を得た。
値:457.1798 実施例２ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製） 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ
−16β−メチル−（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−
3,20−ジオン546mgにメタノール15mlを加え、溶解が完
了すると、（1N水性NaOH溶液1.95mlを蒸発乾固し、残渣
をCH3OHと共沸し、40℃で高真空下で乾燥し、CH3OH10ml
に溶解することによつて調製した）NaOH/CH3OH溶液を加
えた。室温で１時間撹拌した後、活性炭200mgを加え、
混合物を過し（celite）、得られた清澄溶液を高真空
下で蒸発乾固した。残渣をEtOAc続いてアセトンでトリ
チユレートして40℃での乾燥後に高吸湿性表記化合物42
0mg（84％）を得た。
マススペクトル（FAB）計算値:501.1430 実測値:50
1.1481 参考例３はこの化合物の調製の別法を提供する。しか
し、前記参考例２の方法が好ましい。
1.1481 参考例３はこの化合物の調製の別法を提供する。しか
し、前記参考例２の方法が好ましい。
実施例３ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（H2Oより調製） 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ
−16β−メチル−（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−
3,20−ジオン460mgにH2O20mlを加え、1N水性NaOH溶液1.
90mlを滴下した。滴下が完了すると、溶液を室温で２時
間撹拌した。溶液を塩化メチレンで抽出し、セライト
（celite）を通して水性層を過した。得られた清澄な
水性溶液を凍結乾燥して表記化合物550mgを高吸湿性固
体として得た。
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（H2Oより調製） 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ
−16β−メチル−（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−
3,20−ジオン460mgにH2O20mlを加え、1N水性NaOH溶液1.
90mlを滴下した。滴下が完了すると、溶液を室温で２時
間撹拌した。溶液を塩化メチレンで抽出し、セライト
（celite）を通して水性層を過した。得られた清澄な
水性溶液を凍結乾燥して表記化合物550mgを高吸湿性固
体として得た。
マススペクトル 計算値:501.1430 実測値:501.1472 実施例４ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製）155m
g pHを5.3に調製するための希NaOH1mlとするための注射用
滅菌水 実施例５ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製） 155
mg アジピン酸 7.3mg メチルパラベン 1.5mg プロピルパラベン 0.2mg pH5.4に調製するための（希）NaOH1mlとするための注射
用滅菌水 実施例６ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製） 166
mg クレアチン 8.0mg 酢酸 4.6mg 酢酸ナトリウム 2.0mg 重亜硫酸二ナトリウム 1.0mg エデト酸二ナトリウム 0.5mg ベンジルアルコール 8.8mg pHを5.0に調製するための（希）HClまたは（希）NaOH1m
lとするための注射用水 式チャート
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製）155m
g pHを5.3に調製するための希NaOH1mlとするための注射用
滅菌水 実施例５ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製） 155
mg アジピン酸 7.3mg メチルパラベン 1.5mg プロピルパラベン 0.2mg pH5.4に調製するための（希）NaOH1mlとするための注射
用滅菌水 実施例６ 21−ホスフエート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）−ジエン）−3,20
−ジオンの二ナトリウム塩（メタノールから調製） 166
mg クレアチン 8.0mg 酢酸 4.6mg 酢酸ナトリウム 2.0mg 重亜硫酸二ナトリウム 1.0mg エデト酸二ナトリウム 0.5mg ベンジルアルコール 8.8mg pHを5.0に調製するための（希）HClまたは（希）NaOH1m
lとするための注射用水 式チャート
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 17/00 Ｃ０７Ｊ 17/00 31/00 31/00 33/00 33/00 41/00 41/00 43/00 43/00 51/00 51/00 71/00 71/00 (72)発明者 ウイレンガ，ウェンデル アメリカ合衆国ミシガン州49009、カラ マズ−、カントリーウッド6219番 (56)参考文献 特開 昭59−191000（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−55900（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−122398（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−70250（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−81360（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−10790（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3780177（ＵＳ，Ａ) 米国特許3980778（ＵＳ，Ａ) 米国特許3402173（ＵＳ，Ａ) 欧州公開156643（ＥＰ，Ａ) 欧州公開157567（ＥＰ，Ａ) ***特許公開3149475（ＤＥ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 98：198565 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ ｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｖｏｌ．１ Ｎｏ．９ （1981）Ｐ．2631−2636
Claims (13)
- 【請求項１】式： ［式中、 R1は、β−CH3またはβ−C2H5であり； R2は、Ｈであり、R3は、＝Ｏ、−OH、−Ｏ−アルキル
（C1−C12）、−OC（＝Ｏ）アルキル（C1−C12）、−OC
（＝Ｏ）アリール、−OC（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または−
OC（＝Ｏ）OR7 （ここで、 アリールは、フリル、チエニル、ピロリルもしくはピリ
ジル（ここで、これらの複素環基は、所望により１個ま
たは２個の（C1−C4）アルキル基で置換されていてよ
い）、または−（CH2）ｆ−フェニル（ここで、ｆは、
０〜２であり、フェニル環は、所望により塩素、フッ
素、臭素、アルキル（C1−C3）、アルコキシ（C1−
C3）、チオアルコキシ（C1−C3）、Cl3C−、F3C−、−N
H2および−NHCOCH3から選択される１〜３個の基で置換
されていてよい）であり、 Ｒは、水素、アルキル（C1−C4）、またはフェニルであ
り、各Ｒは、同一または異なるものであってよく、 R7は、前記で定義したに同じアリール、またはアルキル
（C1−C12）である）であるか； あるいは、 R2は、α−Clであり、R3は、β−Clであるか； あるいは、 R2およびR3は、一緒になって、Ｃ−９およびＣ−11位を
架橋させる酸素（−Ｏ−）を表すか； あるいは、 R2およびR3は、一緒になって、Ｃ−９およびＣ−11位間
に二重結合を形成するか； あるいは R2は、α−Ｆであり、R3は、β−OHであり； R4は、Ｈ、CH3、ClまたはＦであり； R5は、Ｈ、OH、Ｆ、Cl、Br、CH3、フェニル、ビニルま
たはアリルであり； R6は、ＨまたはCH3であり； R9は、Ｈ、OH、CH3、Ｆまたは＝CH2であり； R10は、Ｈ、OHもしくはCH3であるか、またはR10は、Ｃ
−16およびＣ−17位間に第二の結合を形成するか、ある
いは、R10は、R23と一緒になって、式（骨格環構造の一
部を含む）： （式中、R9およびR15は、前記で定義したに同じ意味を
有する） で示される環状ホスフェートを形成してもよく； R12およびR14は、各々、−Ｈであるか、またはR12およ
びR14は、一緒になって二重結合を形成し； R13は、Ｈ、−OH、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２、ま
たは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCOOH（ここで、ｔは、
２〜６の整数である）； R15は、＝Ｏまたは−OHであり； R23は、前記定義のとおりR10と一緒になって環状ホスフ
ェートを形成するか、あるいは、R23は、−OH、Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−R11、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（OH）２、または−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−（CH2）tCOOH （ここで、ｔは、２〜６の整数であり、 R11は、−Ｙ−（CH2）ｎ−Ｘ−（CH2）ｍ−SO3H、−
Ｙ′−（CH2）ｐ−Ｘ′−（CH2）ｑ−NR16R17または−
Ｚ（CH2）rQ （ここで、 Ｙは、結合手または−Ｏ−であり； Ｙ′は、結合手、−Ｏ−、または−Ｓ−であり； ＸおよびＸ′は、各々、結合手、−CON（R18）−、−Ｎ
（R18）CO−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または
−Ｓ（O2）− （ここで、R18は、水素またはアルキル（C1−C4）であ
る）であり； R16およびR17は、各々、所望により１個のヒドロキシル
で置換されていてもよい炭素原子数１〜４の低級アルキ
ル基であるか、あるいは、R16およびR17は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまた
はＮ（低級）アルキルピペラジノ（ここで、アルキル
は、１〜４個の炭素原子を有する）から選択される単環
式複素環を形成してもよく； ｎは、４〜９の整数であり； ｍは、１〜５の整数であり； ｐは、２〜９の整数であり； ｑは、１〜５の整数であり； Ｚは、結合手または−Ｏ−であり； ｒは、２〜９の整数であり； Ｑは、 （１）−R19−CH2COOH （ここで、R19は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
２−、−SO2N（R20）−、または−Ｎ（R20）SO2−であ
り、ここで、R20は、水素または低級アルキル（C1−
C4）である；ただし、R20および（CH2）ｒにおける炭素
原子の合計数は、10より大ではない）； （２）−CO−COOH; （３）−CON（R21）CH（R22）COOH （ここで、R21は、Ｈであり、R22は、Ｈ、CH3、−CH2CO
OH、−CH2CH2COOH、−CH2OH、−CH2SH、−CH2CH2SCH3ま
たは−CH2Ph−OH （ここで、Ph−OHは、ｐ−ヒドロキシフェニルである）
であるか；あるいは、R21は、CH3であり、R22は、Ｈで
あるか；あるいは、R21およびR22は、一緒になって、−
CH2CH2CH2−である）；または （４）−CO−NHCH2CONHCH2COOH））である］ で示されるものであって、さらに、 （ａ）ｎが２である場合、R18は、水素以外であり； （ｂ）ｍおよびｎの合計は、10を越えず； （ｃ）ｐおよびｑの合計は、10を越えず； （ｄ）Ｘが結合手である場合、ｍおよびｎの合計は、５
〜10であり； （ｅ）Ｘ′が結合手である場合、ｐおよびｑの合計は、
４〜９である； （ｆ）R4がClまたはＦである場合、Ｃ−１位は、飽和し
ており； （ｇ）R9が＝CH2である場合、R10は、Ｃ−16およびＣ−
17位間の第２の結合以外であるという条件を満たし、 ３α,11β,17α,21−テトラヒドロキシ−５β−プレグ
ナン−20−オン化合物を除くものであり、 21−ホスフェート−６α−フルオロ−17−ヒドロキシ−
16β−メチル（プレグナ−4,9（11）ジエン）−3,20−
ジオン化合物を除いてはR23がR10と共に前記環状ホスフ
ェートを形成する場合のみR13が＝Ｏであるという条件
を満たす化合物およびその医薬上許容される塩ならびに
そのモノおよびビス塩の医薬上許容される用量からなる
脈管形成治療用組成物。 - 【請求項２】R13がOHである請求項１記載の組成物。
- 【請求項３】R12およびR14の各々がＨである請求項２記
載の組成物。 - 【請求項４】R5がCH3、Ｆ、Cl、Br、ＨまたはOHである
請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】R5がα位にある請求項４記載の組成物。
- 【請求項６】R13がOHである請求項４記載の組成物。
- 【請求項７】R10がα−Ｈまたはα−OHである請求項１
記載の組成物。 - 【請求項８】R2がＨであり、R3がα位にあってOH、−Ｏ
−アルキル（C1−C6）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アルキル（C1
−C6）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ
（Ｒ）２または−OC（＝Ｏ）R7である請求項１記載の組
成物。 - 【請求項９】R15が＝Ｏである請求項１記載の組成物。
- 【請求項１０】R2およびR3が一緒になってＣ−９および
Ｃ−11位間に二重結合を形成する請求項１記載の組成
物。 - 【請求項１１】R2およびR3が一緒になってＣ−９および
Ｃ−11位を架橋させ酸素（−Ｏ−）である請求項１記載
の組成物。 - 【請求項１２】該化合物が21−ホスフェート−６α−フ
ルオロ−17−ヒドロキシ−16β−メチル−（プレグナ−
4,9（11）−ジエン）−3,20−ジオンおよびその塩であ
る請求項１記載の組成物。 - 【請求項１３】塩が二ナトリウム塩である請求項12記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79056485A | 1985-10-23 | 1985-10-23 | |
| US790564 | 1985-10-23 | ||
| US81186685A | 1985-12-20 | 1985-12-20 | |
| US811866 | 1985-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63501292A JPS63501292A (ja) | 1988-05-19 |
| JP2545522B2 true JP2545522B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=27121047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61505818A Expired - Lifetime JP2545522B2 (ja) | 1985-10-23 | 1986-10-16 | テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0245357B1 (ja) |
| JP (1) | JP2545522B2 (ja) |
| AT (1) | ATE66002T1 (ja) |
| DE (1) | DE3680788D1 (ja) |
| ES (1) | ES2041245T3 (ja) |
| GR (1) | GR3002675T3 (ja) |
| HK (1) | HK129594A (ja) |
| SG (1) | SG99594G (ja) |
| WO (1) | WO1987002672A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5407926A (en) * | 1987-12-29 | 1995-04-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic composition |
| US4876250A (en) * | 1988-10-31 | 1989-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Methods for controlling ocular hypertension with angiostatic steroids |
| WO1991019731A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-26 | The Upjohn Company | Steroids which inhibit angiogenesis |
| US5972922A (en) * | 1990-06-11 | 1999-10-26 | Alcon Laboratories, Inc. | Steroids which inhibit angiogenesis |
| CA2425841C (en) * | 1991-11-22 | 2006-01-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids |
| US5929111A (en) * | 1996-12-18 | 1999-07-27 | Alcon Laboratories, Inc. | A-seco steroids effective at treating ophthalmic pathological neovascularization and controlling intraocular pressure |
| US6596703B1 (en) | 1997-07-11 | 2003-07-22 | Jagotec Ag | Promotion of wound healing utilizing steroids having reduced deteriorous systemic side effects typical of glucocorticoids, mineralocorticoids and sex steroids |
| US6011023A (en) * | 1997-08-27 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids |
| DK2988760T3 (da) | 2013-03-29 | 2020-07-13 | Biomed Valley Discoveries Inc | C. novyi til behandlingen af faste tumorer i mennesker |
| WO2015191602A2 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells |
| NZ734041A (en) | 2015-01-30 | 2022-02-25 | Vertex Pharma | Crystalline forms of c21h22cl2n4o2 |
| CA2975116C (en) | 2015-01-30 | 2022-10-11 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Crystalline c21h22c12n4o2 malonate |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3402173A (en) | 1965-03-19 | 1968-09-17 | Syntex Corp | 18-lower alkyl pregnanes and derivatives |
| US3780177A (en) | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
| US3980778A (en) | 1973-10-25 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory steroid |
| DE3149475A1 (de) | 1980-12-22 | 1982-07-15 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | 5(alpha)-androstan-17(beta)-carboxylate und 5(beta)-androstan-17(beta)-carboxylate |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2868783A (en) * | 1958-04-14 | 1959-01-13 | Upjohn Co | 11-oxygenated-17alpha, 21-dihydroxy-4-pregnen-20-ones and the 21-esters thereof |
| US3098085A (en) * | 1958-07-04 | 1963-07-16 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of 16alpha-methyl-allopregnanes substituted in the 21-position |
| US3083199A (en) * | 1961-01-11 | 1963-03-26 | Farmaceutici Italia | delta3-5alpha-steroids and 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids and the preparation thereof |
| US3045033A (en) * | 1961-05-10 | 1962-07-17 | Schering Corp | Water soluble cyclophosphate esters of steroids and process for preparing same |
| DE2257132C3 (de) * | 1972-11-18 | 1982-05-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Reduktion von 3-Ketosteroiden |
| EP0001737B1 (de) * | 1977-10-26 | 1981-01-07 | Schering Aktiengesellschaft | 17-Alpha-(3-Jodbenzoyloxy)-9-Alpha-chlor-4-pregnen-3.20-dione, deren D-Homo-analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4318853A (en) * | 1980-01-31 | 1982-03-09 | The Upjohn Company | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids |
| US4456602A (en) * | 1982-08-23 | 1984-06-26 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4469689A (en) * | 1983-03-30 | 1984-09-04 | The Upjohn Company | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4588718A (en) * | 1984-03-28 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Carboxy containing ester prodrugs of corticosteroids |
| CA1310009C (en) * | 1984-03-28 | 1992-11-10 | John Mark Braughler | Ester prodrugs of steroids |
-
1986
- 1986-10-16 EP EP86906631A patent/EP0245357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 DE DE8686906631T patent/DE3680788D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 WO PCT/US1986/002189 patent/WO1987002672A1/en active IP Right Grant
- 1986-10-16 AT AT86906631T patent/ATE66002T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 ES ES198686906631T patent/ES2041245T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 EP EP86308031A patent/EP0221705A1/en active Pending
- 1986-10-16 JP JP61505818A patent/JP2545522B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-10 GR GR91401286T patent/GR3002675T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-21 SG SG99594A patent/SG99594G/en unknown
- 1994-11-17 HK HK129594A patent/HK129594A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3402173A (en) | 1965-03-19 | 1968-09-17 | Syntex Corp | 18-lower alkyl pregnanes and derivatives |
| US3780177A (en) | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
| US3980778A (en) | 1973-10-25 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory steroid |
| DE3149475A1 (de) | 1980-12-22 | 1982-07-15 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | 5(alpha)-androstan-17(beta)-carboxylate und 5(beta)-androstan-17(beta)-carboxylate |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ９８：１９８５６５ |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｖｏｌ．１Ｎｏ．９（１９８１）Ｐ．２６３１−２６３６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63501292A (ja) | 1988-05-19 |
| EP0221705A1 (en) | 1987-05-13 |
| ES2041245T3 (es) | 1993-11-16 |
| GR3002675T3 (en) | 1993-01-25 |
| EP0245357A1 (en) | 1987-11-19 |
| DE3680788D1 (de) | 1991-09-12 |
| SG99594G (en) | 1994-10-28 |
| HK129594A (en) | 1994-11-25 |
| ATE66002T1 (de) | 1991-08-15 |
| WO1987002672A1 (en) | 1987-05-07 |
| EP0245357B1 (en) | 1991-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4975537A (en) | Δ9(11) -angiostatic steroids | |
| EP0156643B1 (en) | Ester prodrugs of steroids | |
| AU2006286838C1 (en) | Nitrooxy derivatives of glucocorticoids | |
| EP0120557B1 (en) | 21-hydroxycorticosteroid esters, and compositions containing them | |
| JP2545522B2 (ja) | テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド | |
| KR860000452B1 (ko) | 소염작용을 갖는 연성 스테로이드의 제조방법 | |
| RU2194053C2 (ru) | Производные андростена, фармацевтическая композиция | |
| US4469689A (en) | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids | |
| EP0106453B1 (en) | 21-hydroxycorticosteroid esters, and compositions containing them | |
| US4948533A (en) | 11a-hydroxy steroid diester | |
| JPS6411037B2 (ja) | ||
| JP3073803B2 (ja) | アミド官能基を含有する炭素鎖を１１β位置に有する新規の１９−ノルステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0157567B1 (en) | Carboxy-containing ester prodrugs of corticosteroids | |
| KR970005316B1 (ko) | 21-알콕시스테로이드 화합물 | |
| Aristoff et al. | Δ 9 (11)-angiostatic steroids | |
| US5096898A (en) | Bile acid unsaturated derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR810000582B1 (ko) | 코르티코이드 17-(알킬 카보네이트)류의 제조방법 | |
| MX2008003029A (en) | Nitrooxy derivatives op glucocorticoids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |