JP2023521396A - ペラミビル乾燥粉末吸入剤及びその調製方法 - Google Patents
ペラミビル乾燥粉末吸入剤及びその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023521396A JP2023521396A JP2022561678A JP2022561678A JP2023521396A JP 2023521396 A JP2023521396 A JP 2023521396A JP 2022561678 A JP2022561678 A JP 2022561678A JP 2022561678 A JP2022561678 A JP 2022561678A JP 2023521396 A JP2023521396 A JP 2023521396A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dry powder
- peramivir
- powder
- drug
- particle size
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 title abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 131
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- RFUCJKFZFXNIGB-ZBBHRWOZSA-N (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-acetamido-2-ethylbutyl]-4-(diaminomethylideneamino)-2-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1N=C(N)N RFUCJKFZFXNIGB-ZBBHRWOZSA-N 0.000 claims description 86
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 13
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 3
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 and the type Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Virology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ペラミビル乾燥粉末吸入剤であって、前記乾燥粉末吸入剤は、ペラミビルまたはその許容可能な塩またはその水和物で調製され、うち、単回投与製剤が5~30mgであり、前記乾燥粉末の粒子サイズ分布は、D10が1.3~3μmで、D50が3~6μmで、D90が6~13μmである。
1、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、調製方法が簡便で薬物の有効性を保証すると共に、薬物の安全性を確保する。
2、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、適切な粒子サイズ範囲、形態及び粉体の流動性を有し、凝集して群れになりにくく、単回投与量を効果的に減らすことができ、適切な薬学的安定性を有する。
3、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、気流でペラミビルの三水和物を粉砕することによって、特定の粒子サイズ、形態などの細かい粉末を得、薬物の肺部への送達を効果的に実現することができる。
4、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、マウスの肺におけるA型インフルエンザウイルスの力価を効果的に低下することができ、著しい抗ウイルス効果を有し、生存時間を大幅に延長し、死亡率を低下させることができ、その薬効は、ペラミビル塩化ナトリウム注射剤及びリン酸オセルタミビルよりも優れている。
1.安息角の測定:固定漏斗法を使用して、薬物粉末を一定の速度で漏斗から流れ出し、粉体堆積の直径(D)及び高さ(h)を測定し、r=D/2で、計算式はtanα=h/rである。
1、ペラミビル噴霧乾燥粉末の処方は、次のとおりである。
1、処方1:ペラミビルの細かい乾燥粉末は、ペラミビルの原料薬を気流で、供給速度が130Vで、供給圧力が0.45MPaで、粉砕圧力が0.45MPaの条件で粉砕し、乾燥粉末を調製する。
上記処方1~3の粉末をカプセルに20mgずつ入れる。NGI器機を覆い、スロートを取り付け、パラフィルムで密閉する。まずポンプをオンにした後、流量計をオンにし、TPK器機の電源を入れ、流量計をスロートに接続させ、空のカプセルを筆記試験装置で取り付けて孔を開け、流量計に接続して流速を測定する。DPI吸入薬物粒度分配器の装置条件をFlow(流速)=60、P3=14.4、P2=66.8に設置し、サンプル注入のカプセル数は20粒、サンプル注入時間は7秒に設定する。次に、アダプタをスロートに取り付ける。次に、上記の薬物を含有するカプセルを薬物粒度分配器の吸入装置に接続し、吸入ボタンをクリックし、操作を20回繰り返す。20粒のカプセルの吸入操作が完了した後、スロート、1級、2級、3級、4級を、それぞれ10mlの脱イオン水で収集皿に吸入された薬物粉末を2回繰り返して洗浄する。洗浄した水を50mlのメスフラスコに移し、吸入装置とスロート装置を超純水で同時に洗浄し、それぞれメスフラスコに収集する。25mlのメスフラスコを使用して、装置の6級、7級及び8級をそれぞれ10mlの脱イオン水で収集皿に吸入された薬物粉末を2回繰り返して洗浄する。洗浄した水をメスフラスコに移す。様々な処方の薬物微粒子の割合FPF(<4.46μm)を測定し、結果は以下のとおりである。
上記処方1~2のカプセルを60℃の条件で、それぞれ0日、5日及び10日間放置し、混合物の外観の変化を観察し、以下の指標を検出する。
処方1~2のカプセルを取り、各カプセルのサンプル注入量は20mgであり、送達量を均一にする装置に接続させ、ポンプをオンにし、流量計を収集管に接続させ、収集管の一端にろ紙を放置し、他端を流量計に接続する。DUSA管を流量計に接続させ、空のカプセルを筆記試験装置で取り付けて孔を開け、流速を測定する。TPK器機の電源を入れ、TPK器機のset upボタンを押して設定し、「OK」を押してから「set P1」を押して流速を60L/分に調整する。Flow(Q)が表示されるまで「set flow」を押し、次に「Yes」を押してから再び「Yes」を押し、画面の数値を記録し、流量計を取り外す。送達量の均一性パラメータ条件は、Flow(流速)=60、P3=14.4、P2=66.8である。薬物を含有するカプセルを蘇州万通の吸入装置に放置し、吸入ボタンを毎回1粒になるようにクリックする。ろ紙と収集管内の薬物を超純水で50mlのビーカーに洗い流し、ビーカーを3回すすぎ、収集液を50mlのメスフラスコに移し、超純水で定容する。収集液10部を収集し、高効率液相検査を行う。各収集液中の薬物の含有量を測定する。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が130Vで、供給圧力が0.45MPaで、粉砕圧力が0.40MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を20mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が1.934μmで、D50が4.415μmで、D90が8.858μmである。安息角が34.8度で、かさ密度が0.25g/cm3で、タップ密度が0.41g/cm3で、Carr流動指数が59.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が125Vで、供給圧力が0.50MPaで、粉砕圧力が0.45MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を20mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が1.447μmで、D50が3.269μmで、D90が6.988μmである。安息角が35.3度で、かさ密度が0.26g/cm3で、タップ密度が0.43g/cm3で、Carr流動指数が60.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が135Vで、供給圧力が0.42MPaで、粉砕圧力が0.40MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を20mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が2.034μmで、D50が5.716μmで、D90が12.67μmである。安息角が34.1度で、かさ密度が0.23g/cm3で、タップ密度が0.39g/cm3で、Carr流動指数が61.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が140Vで、供給圧力が0.40MPaで、粉砕圧力が0.35MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を15mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が2.89μmで、D50が7.78μmで、D90が16.39μmである。安息角が33.7度で、かさ密度が0.24g/cm3で、タップ密度が0.41g/cm3で、Carr流動指数が65.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が120Vで、供給圧力が0.60MPaで、粉砕圧力が0.40MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を15mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が1.332μmで、D50が3.015μmで、D90が5.658μmである。安息角が38.4度で、かさ密度が0.28g/cm3で、タップ密度が0.47g/cm3で、Carr流動指数が66.0である。
吸入噴霧剤のNGI送達実験
1.サンプルの準備
実施例1の乾燥粉末をNGI送達し、サンプルの体外沈着率をテストする。サンプルは、単回投与量カプセルに充填され、3回テストされ、毎回10粒のカプセルを送達する。
サンプルは、NGI送達でテストし、NGIの各受けカップ/トレイ内のサンプルトレイをそれぞれ洗浄し、メスフラスコで定容し、HPLC含有量検出法で含有量を検出する。
異なる粒子サイズの体外沈着率の比較実験
実施例3~6のサンプルは、NGI体外沈着率についてテストされ、実験結果は以下のとおりである。
安定性実験
実施例3のサンプルは、それぞれ第0日目、第5日目、第10日目、30日目に高温(60度)の条件でサンプリングし、そのNGIの体外沈着率を調べる。
A型A/PR/8/34インフルエンザウィルスに感染されたマウスの体内に対する、ペラミビル粉霧剤を噴霧化投与の保護効果
SPF級Balb/cのマウス80匹は、雄と雌が各半分で、体重が16.9~22.6gで、性別と体重に従って無作為にそれぞれ、正常対照組、ウィルスモデル組、リン酸オセルタミビルカプセル組(タミフル)(10mg/kg)、ペラミビル静脈注射組(10mg/kg)、ペラミビル粉霧剤(実施例3)I~IV組(0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.9mg/kg、2.7mg/kg)の8つの組に分け、各組には10匹の動物がいる。各組のマウスは、エチルエーテルで軽く麻酔し、A型A/PR/8/34インフルエンザウィルス液(インフルエンザウィルス原液を4℃に予冷したブランク培地で5LD50濃度に希釈)を60μL/匹で鼻から滴下し、正常対照組は、等量のブランク培地を鼻から滴下する。連日投与する前に、ペラミビル静脈注射剤は、0.9%の塩化ナトリウム注射剤で1.0mg/mLの薬液に調製し、リン酸オセルタミビルカプセルは、純水で0.5mg/mLの薬液に調製する。各組のマウスは、点鼻でウイルスに感染させてモデリングした2時間後に投与され、うち、ペラミビル粉霧剤の各組の動物には、対応する用量のペラミビル粉霧剤を投与され、ペラミビル静脈注射組には、10mL/kgのペラミビル薬液を静脈注射することによって投与され、リン酸オセルタミビルのカプセル組には、20mL/kgのリン酸オセルタミビルの薬液を強制経口投与され、正常対照組とモデル対照組には、気管から同量の空気を注入し、毎日1回、連続5日投与され、点鼻でモデリングした翌日をウィルス感染後の第1日(D1)とする。
A型A/PR/8/34インフルエンザウィルスに感染されたマウスの肺組織のウイルス力価に対する、ペラミビル粉霧剤の噴霧化投与の影響
SPF級Balb/cのマウス84匹は、雄と雌が各半分であり、体重が21.2~2266gで、性別と体重に従って無作為にそれぞれ、正常対照組、ウィルスモデル組、リン酸オセルタミビルカプセル組(タミフル)(10mg/kg)、ペラミビル静脈注射組(10mg/kg)、ペラミビル粉霧剤(実施例3)I~III組(0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.9mg/kg)に7つの組に分け、各組には12匹の動物がいる(うち、組内のF04~F06、M04~M06は24時間の赤血球凝集力価の測定に使用され、F01~F03、M01~M03は48時間の赤血球凝集力価の測定に使用された)。各組のマウスは、エチルエーテルで軽く麻酔し、A型A/PR/8/34インフルエンザウィルス液(インフルエンザウィルス原液を4℃に予冷したブランク培地で5LD50濃度に希釈)を60μL/匹で鼻から滴下し、正常対照組は、等量のブランク培地を鼻から滴下する。連日投与する前に、ペラミビル静脈注射剤は0.9%の塩化ナトリウム注射剤で1.0mg/mLの薬液に調製し、リン酸オセルタミビルカプセルは、純水で0.5mg/mLの薬液に調製する。各組のマウスは、いずれも点鼻でウイルスに感染させてモデリングした2時間後に投与され、うち、ペラミビル粉霧剤の各組の動物には、対応する量のペラミビル粉霧剤を投与し、ペラミビル静脈注射組には、ペラミビル薬液を10mL/kgで静脈注射することによって投与し、リン酸オセルタミビルカプセル組には、20mL/kgのリン酸オセルタミビルの薬液を強制経口投与し、正常対照組とモデル対照組には、気管から同量の空気を注入し、毎日1回、連続2日投与する。
Claims (9)
- ペラミビル乾燥粉末吸入剤であって、
前記乾燥粉末吸入剤は、ペラミビルまたはその許容可能な塩またはその水和物で調製され、単回投与製剤の乾燥粉末投与量が5~30mgであり、前記乾燥粉末の粒子サイズ分布は、D10が1.3~3μmで、D50が3~6μmで、D90が6~13μmであることを特徴とする、ペラミビル乾燥粉末吸入剤。 - 前記乾燥粉末の安息角が33~37度、好ましくは34度、35度、36度であり、かさ密度が0.23~0.28g/cm3、好ましくは0.24g/cm3、0.25g/cm3、0.26g/cm3、0.27g/cm3であり、タップ密度が0.39-0.44g/cm3、好ましくは0.40g/cm3、0.41g/cm3、0.42g/cm3、0.43g/cm3であることを特徴とする、請求項1に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末のCarr流動指数が58~65、好ましくは59、60、61、62であることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末において、4.46μm未満の薬物微粒子の割合(FPF)は、30%を超え45%の未満、好ましくは32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、40%、41%、より好ましくは34~38%であることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末の空気力学の粒子サイズは2.5μmを超え3.6μmの未満、好ましくは2.8~3.5μm、または2.6~3.1μm、または2.9~3.4μm、より好ましくは3.0~3.2μm、または3.1~3.3μmであることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末の粒子サイズは、D10が1.3~2.0μmであり、好ましくは、D10が1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.1μmであり、好ましくは、D50が3.5μm、4.5μm、5μm、5.5μmであり、好ましくは、D90が6.2μm、6.5μm、7μm、7.5μm、7.8μm、8.0μm、8.4μm、9.0μm、10μm、11μm、12μmであることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 乾燥粉末吸入剤は、ペラミビル三水化物から製造されることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- ペラミビル乾燥粉末吸入製剤であって、
請求項1~6のいずれか1項に記載の乾燥粉末から製造されるカプセル剤型、小胞剤型及びリポジトリ剤型は、単位製剤の剤型当たりの乾燥粉末の薬物負荷量が5~30mg、好ましくは20mgであることを特徴とする、ペラミビル乾燥粉末吸入製剤。 - ペラミビル乾燥粉末吸入剤の調製方法であって、
ペラミビル三水化物を気流で粉砕し、供給圧力が0.4~0.5MPa、粉砕圧力が0.4~0.6MPaの条件で粉砕することによって、乾燥粉末を得ることを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010279686.8 | 2020-04-10 | ||
CN202010279686.8A CN111358773B (zh) | 2020-04-10 | 2020-04-10 | 一种帕拉米韦干粉吸入剂及其制备方法 |
PCT/CN2021/080768 WO2021203914A1 (zh) | 2020-04-10 | 2021-03-15 | 一种帕拉米韦干粉吸入剂及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023521396A true JP2023521396A (ja) | 2023-05-24 |
Family
ID=71199219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022561678A Pending JP2023521396A (ja) | 2020-04-10 | 2021-03-15 | ペラミビル乾燥粉末吸入剤及びその調製方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230052424A1 (ja) |
EP (1) | EP4134074A4 (ja) |
JP (1) | JP2023521396A (ja) |
CN (1) | CN111358773B (ja) |
WO (1) | WO2021203914A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111358773B (zh) * | 2020-04-10 | 2021-03-30 | 广州南鑫药业有限公司 | 一种帕拉米韦干粉吸入剂及其制备方法 |
WO2023187393A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Hovione Scientia Limited | Inhalation composite and carrier based formulation combination |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08291072A (ja) * | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
JP2011510964A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | ヴェクトゥラ リミテッド | トリプタン類の肺用製剤 |
CN103446051A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-18 | 陈永奇 | 含有帕拉米韦和/或其衍生物制剂的给药方法 |
JP5665538B2 (ja) * | 2007-08-14 | 2015-02-04 | 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 | (1s,2s,3s,4r)−3−[(1s)−1−アセチルアミノ−2−エチル−ブチル]−4−グアニジノ−2−ヒドロキシ−シクロペンチル−1−カルボン酸水和物及びその使用 |
JP2016503419A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-02-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬 |
CN106420621A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-02-22 | 默栢瑞成都生物技术有限公司 | 帕拉米韦粉剂的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006278571B2 (en) * | 2005-08-05 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Compositions exhibiting improved flowability |
WO2009143011A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Novartis Ag | Antiviral compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions |
EP2477642A4 (en) * | 2009-09-17 | 2013-03-13 | Mutual Pharmaceutical Co | METHOD FOR THE TREATMENT OF ASTHMA WITH ANTIVIRUS AGENTS |
JP2015509788A (ja) * | 2012-02-29 | 2015-04-02 | パルマトリックス,インコーポレイテッド | 吸入に適した乾燥粉末 |
CN104116712B (zh) * | 2013-04-23 | 2017-06-20 | 北京大学 | 一种用于肺部给药的干扰素‑白蛋白中空性纳米聚集颗粒 |
CN109953977A (zh) * | 2017-12-25 | 2019-07-02 | 深圳市华力康生物医药有限公司 | 一种鼻吸入粉末制剂及其装置 |
CN109771398B (zh) | 2019-02-25 | 2019-09-20 | 广州南鑫药业有限公司 | 一种帕拉米韦溶液型吸入剂及其制备方法 |
CN111358773B (zh) * | 2020-04-10 | 2021-03-30 | 广州南鑫药业有限公司 | 一种帕拉米韦干粉吸入剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-04-10 CN CN202010279686.8A patent/CN111358773B/zh active Active
-
2021
- 2021-03-15 WO PCT/CN2021/080768 patent/WO2021203914A1/zh unknown
- 2021-03-15 JP JP2022561678A patent/JP2023521396A/ja active Pending
- 2021-03-15 EP EP21783838.2A patent/EP4134074A4/en active Pending
-
2022
- 2022-10-10 US US17/963,176 patent/US20230052424A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08291072A (ja) * | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
JP5665538B2 (ja) * | 2007-08-14 | 2015-02-04 | 中国人民解放軍軍事医学科学院毒物薬物研究所 | (1s,2s,3s,4r)−3−[(1s)−1−アセチルアミノ−2−エチル−ブチル]−4−グアニジノ−2−ヒドロキシ−シクロペンチル−1−カルボン酸水和物及びその使用 |
JP2011510964A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | ヴェクトゥラ リミテッド | トリプタン類の肺用製剤 |
JP2016503419A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-02-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬 |
CN103446051A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-18 | 陈永奇 | 含有帕拉米韦和/或其衍生物制剂的给药方法 |
CN106420621A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-02-22 | 默栢瑞成都生物技术有限公司 | 帕拉米韦粉剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
"Corrosion Performance of Carbon Steel in CO2 Aqueous Environment Containing Silty Sand with Differen", ACTA METALLURGICA SINICA, vol. 30, no. 11, JPN6023035841, 2017, pages 1055 - 1066, ISSN: 0005146500 * |
"Physical Characterization of Component Particles Included in Dry Powder Inhalers. II. Dynamic Charac", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 96, no. 5, JPN6023035843, 2007, pages 1302 - 1319, ISSN: 0005146502 * |
"Preclinical models for pulmonary drug delivery", EXPERT OPINION ON DRUG DELIVERY, vol. 6, no. 11, JPN6023035840, 2009, pages 1231 - 1245, ISSN: 0005146499 * |
"粉末吸入剤におけるDDS技術の現状と未来", DRUG DELIVERY SYSTEM, vol. 21, no. 4, JPN6023035842, 2006, pages 417 - 425, ISSN: 0005146501 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111358773A (zh) | 2020-07-03 |
WO2021203914A1 (zh) | 2021-10-14 |
EP4134074A1 (en) | 2023-02-15 |
CN111358773B (zh) | 2021-03-30 |
US20230052424A1 (en) | 2023-02-16 |
EP4134074A4 (en) | 2024-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220152145A1 (en) | Method and formulation for inhalation | |
US20220296559A1 (en) | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) | |
AU2018222983B2 (en) | Ultra Low Density Pulmonary Powders | |
Son et al. | Aerosolization characteristics of dry powder inhaler formulations for the excipient enhanced growth (EEG) application: Effect of spray drying process conditions on aerosol performance | |
JP4792457B2 (ja) | 高度に呼吸に適したインスリンのマイクロ粒子 | |
SA99200835B1 (ar) | تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ | |
JP5705112B2 (ja) | ドライパウダー吸入エアロゾル用の大径キャリア粒子を含む製剤 | |
Adi et al. | Effects of mechanical impaction on aerosol performance of particles with different surface roughness | |
CN111202722A (zh) | 一种洛匹那韦吸入干粉药物组合物及其制备方法 | |
JP2023521396A (ja) | ペラミビル乾燥粉末吸入剤及びその調製方法 | |
CN111202724A (zh) | 一种阿比朵尔吸入干粉药物组合物及其制备方法 | |
CN101342155A (zh) | 一种(r,r)-福莫特罗吸入粉雾剂及其制备方法 | |
US11304937B2 (en) | Medicinal composition for inhalation | |
WO2022127092A1 (zh) | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法和应用 | |
Kundawala et al. | Preparation of microparticles containing rifampicin as dry powder formulation: in vitro studies on aerosol performance | |
JP7304835B2 (ja) | 呼吸器系医薬品粉末及びその製造方法 | |
WO2020220855A1 (zh) | 一种雾化吸入剂及其制备方法 | |
Sung et al. | iSPERSE: formulation and in vitro characterization of a novel dry powder drug delivery technology | |
Pawar et al. | Insights of Dry Powder Inhaler: An Emerging Potential Drug Delivery with Novel Therapeutic Carriers | |
CN111202723A (zh) | 一种达芦那韦吸入干粉药物组合物及其制备方法 | |
Durham et al. | Spray dried pyrazinoate salts for tuberculosis therapy | |
Koduri et al. | Potential of aerosolized rifampicin lipospheres for modulation of pulmonary pharmacokinetics and bio-distribution |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221006 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230821 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240305 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240530 |