JP2022550461A - 好酸球性食道炎を治療し、カンジダ症を軽減する方法 - Google Patents

Abstract

コルチコステロイドを用いて好酸球性食道炎を治療するための方法が、本明細書に開示される。本明細書に開示される好酸球性食道炎を治療するための方法は、コルチコステロイド副作用、例えばカンジダ症を軽減する。コルチコステロイドの投与量、製剤、及び投与方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、２０１９年１０月１日に出願された米国仮特許出願第６２／９０８，６９７号、及び２０２０年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／０７２，３８０号の優先権の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願のそれぞれの全内容は、全体が参照により本明細書に援用される。

背景
[0002] 好酸球性食道炎（ＥｏＥ）は、臨床的には食道の機能障害によって及び組織学的には好酸球性浸潤によって特徴付けられる、食道の慢性の破壊的な免疫介在性炎症性疾患である。ＥｏＥの患者は、嚥下困難（嚥下障害）、胸痛、持続性の胸焼け、上腹部痛、及び嚥下後の食道における食物の詰まり（食物嵌入）の症状を示す。ＥｏＥの現在の治療としては、食事の変更、プロトンポンプ阻害剤、及びコルチコステロイドが挙げられる。

[0003] コルチコステロイドは、炎症を制御する際のそれらの有効性のため、ＥｏＥの制御のために最も有益な治療法である。しかしながら、それらの有効性に寄与するコルチコステロイドの免疫抑制特性は、感染症の増大したリスクをもたらす。ＥｏＥ患者における長期のコルチコステロイド使用に関連する最もよく見られる感染症は、口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症である。

[0004] 口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症などの、コルチコステロイドに関連する副作用も制御しながら、コルチコステロイドでＥｏＥを有効に治療する方法が、当該技術分野において必要とされている。本開示は、これらの必要性に対処するものである。

発明の概要
[0005] 本開示は、経口コルチコステロイド投与に関連する副作用を軽減するための方法を提供する。

[0006] ある実施形態において、本開示は、必要とする患者における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を治療する方法であって、約０．５ｍｇ～約５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを、少なくとも１２週間にわたって１日１回、患者に経口投与することを含み、前記１２週間の間：患者のカンジダ症のリスクが、約１０％未満であり、患者が、コルチコステロイドを１日２回投与される患者と比較して、以下のアウトカム：（ｉ）嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコア；（ｉｉ）ＥｏＥ内視鏡基準（ＥＲＥＦ）スコア；（ｉｉｉ）ＥｏＥ活動性指数（ＥＥｓＡＩ）回避、変更、及び遅い嚥下（ＡＭＳ）スコア：（ｖｉ）全般的ＥｏＥスコア（Ｇｌｏｂａｌ ＥｏＥ Ｓｃｏｒｅ）；（ｖ）患者の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）（Ｐａｔｉｅｎｔ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｒｉｔｙ）；及び（ｖｉ）患者の変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）（Ｐａｔｉｅｎｔ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ）の少なくとも１つの改善を示す、方法を提供する。

[0007] ある実施形態において、症状スコアは、（ｉ）１４日間にわたる嚥下障害がない日の数；（ｉｉ）１４日間にわたる１日平均エピソード重症度スコア；又は（ｉｉｉ）１４日間にわたる症状負荷の１つ以上である。ある実施形態において、症状スコアは、１４日にわたる嚥下障害エピソードの数である。

[0008] ある実施形態において、１日２回投与及び１日１回投与の総１日用量は同じである。ある実施形態において、１日２回投与の総１日用量が、１日１回投与の総１日用量より多い。

[0009] ある実施形態において、本開示の方法によって治療した後、患者が、コルチコステロイドを１日２回投与される患者と比較して、以下のアウトカム：ｉ．嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコア；ｉｉ．ＥｏＥ内視鏡基準（ＥＲＥＦＳ）スコア；又はｉｉｉ．全般的ＥｏＥスコアの少なくとも１つの改善を示す。

[0010] ある実施形態において、本開示の方法は、１．５ｍｇ又は３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを投与することを含む。ある実施形態において、３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。

[0011] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又はコルチコステロイドが、就寝前又は夜間に投与される。

[0012] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドは、患者が横になったまま又は患者が横になる直前に投与される。

[0013] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のカンジダ症のリスクを、５％以下に低下させる。ある実施形態において、カンジダ症は、口腔カンジダ症又は食道カンジダ症である。ある実施形態において、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約１０％未満である。ある実施形態において、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満である。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約４．８％である。

[0014] ある実施形態において、患者の食道カンジダ症のリスクは、約１０％未満である。ある実施形態において、患者の食道カンジダ症のリスクは、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、又は約５％以下である。

[0015] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアを用いることを含み、ここで、症状スコアは、（ｉ）０～１０の範囲の段階で、食物嚥下困難；（ｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感；（ｉｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛；（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の任意の組合せの平均スコア；（ｖ）嚥下障害エピソードの数；（ｖｉ）嚥下障害エピソードの１日当たりの割合；又は（ｖｉｉ）嚥下障害がない日の数を含む。

[0016] ある実施形態において、症状スコアは、２つ以上の症状スコア測定の平均である。ある実施形態において、平均スコアは、（ｉ）０～１０の範囲の段階で、食物嚥下困難、（ｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感、及び（ｉｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛の平均である。ある実施形態において、平均スコアは、ある期間にわたる嚥下障害の１つ以上のエピソードについて計算される。例えば、平均スコアは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、又は１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、若しくは５２週間にわたる嚥下障害の各エピソードについてのスコアから計算され得る。ある実施形態において、平均スコアは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４か月にわたる嚥下障害の各エピソードについてのスコアから計算され得る。（ｉ）困難、（ｉｉ）不快感及び（ｉｉｉ）疼痛の平均スコアは、「エピソード重症度スコア」と呼ばれ得る。エピソード重症度スコアは、嚥下障害の１つのエピソードに割り当てられ得る。その代わりに又はそれに加えて、エピソード重症度スコアは、「１日当たりのエピソード重症度スコア」としてそれぞれの日に割り当てられ得る。１日当たりのエピソード重症度スコアは、１日に起こる全ての嚥下障害のエピソードの平均エピソード重症度スコアである。ある実施形態において、１日当たりのエピソード重症度スコアは、１４日間にわたって平均される。

[0017] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアの平均スコアを用い、患者が、嚥下障害の２つ以上のエピソードを生じる場合、平均スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソード又は最も悪い症状について計算される。

[0018] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアの平均スコアを用い、ここで、平均スコアは、（ａ）１４日間にわたる（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の１日平均；（ｂ）１４日間にわたる嚥下障害の最も悪いエピソードについての（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均スコア；（ｃ）１４日間にわたる嚥下障害の最も悪い症状についてのスコア；（ｄ）嚥下障害エピソードの数；（ｅ）嚥下障害エピソードの１日当たりの割合；又は（ｆ）嚥下障害がない日の数である。

[0019] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアにおける０．５～４ポイントの改善をもたらす。

[0020] ある実施形態において、症状スコア、平均スコア、最も悪いエピソードスコア、又は最も悪い症状スコアは、１２週及び２６週の治療の直前の２週間のエントリからのデータを用いて決定される。

[0021] ある実施形態において、本開示の方法は、ＥＲＥＦＳスコアにおける約０．３～１．５ポイントの改善をもたらす。

[0022] ある実施形態において、本開示の方法は、全般的ＥｏＥスコアにおける約１～４ポイントの改善をもたらす。

[0023] ある実施形態において、本開示の方法は、ＰＧＩＳスコアを、約１～５重症度カテゴリー、改善へと移行させる。

[0024] ある実施形態において、本開示の方法は、ＥＥｓＡＩスコアを、約２～１５ポイント、改善させる。

[0025] ある実施形態において、本開示の方法は、患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａ）の改善を示すようにする。

[0026] ある実施形態において、本開示の方法は、患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａ）の約１～３ポイントの改善を示すようにする。

[0027] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のベースライン好酸球レベルと比較して、患者の食道における患者の好酸球数の減少をもたらす。

[0028] ある実施形態において、本開示の方法は、６つ以下の好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）に減少された好酸球数をもたらす。

[0029] ある実施形態において、本開示の方法は、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方における好酸球数の測定を含む。

[0030] ある実施形態において、本開示の方法は、６つ以下の好酸球／ｈｐｆの、食道の末端部分における好酸球数をもたらす。

[0031] ある実施形態において、本開示の方法は、６以下の好酸球／ｈｐｆの、食道の近位部分における好酸球数をもたらす。

[0032] ある実施形態において、本開示の方法は、１日２回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、減少した数の嚥下障害エピソードをもたらす。

[0033] ある実施形態において、本開示の方法は、１日２回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、嚥下障害がない日の増加した数をもたらす。

[0034] ある実施形態において、本開示の方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び／又は１２週の時点でのカンジダ症のリスク並びにアウトカムの少なくとも１つの改善の測定を提供する。

[0035] ある実施形態において、本開示の方法は、２６週及び／又は５２週の時点で再度、カンジダ症のリスク並びにアウトカムの少なくとも１つの改善を測定する。

[0036] ある実施形態において、本開示の方法は、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、及び５ｍｇを含む、約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲の量のコルチコステロイドの投与を提供する。

[0037] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又はコルチコステロイドが、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される。

[0038] ある実施形態において、１．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される。ある実施形態において、３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される。

[0039] ある実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドである。ある実施形態において、ブデソニドが、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される。ある実施形態において、０．５～２ｍｇのブデソニドが投与される。

[0040] ある実施形態において、コルチコステロイドは、固体組成物として製剤化される。ある実施形態において、固体組成物は、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である。

[0041] ある実施形態において、口腔内崩壊性組成物は、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである。ある実施形態において、口腔内分散性組成物は、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである。

[0042] ある実施形態において、本開示の方法は、１日２回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、視覚的嚥下障害質問票（ＶＤＱ）総合スコアの改善を提供する。

[0043] ある実施形態において、本開示の方法は、１日２回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、ＥＥｓＡＩ総スコアの改善を提供する。

図面の簡単な説明
[0044]第ＩＩ相：ＳＰ－１０１１－００２コルチコステロイド試験の模式的概観図を示す。 [0045]最大の解析対象（ＦＡＳ）（ｆｕｌｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ）集団における１２週の時点でのＥｏＥ組織学的奏効率を示す。 [0046]最大の解析対象集団における１２週の時点でのベースラインからの平均ＥＲＥＦＳ総スコアのパーセント変化を示す。 [0047]２６週の時点でのＥｏＥ組織学的奏効率を示す。 [0047]５２週の時点でのＥｏＥ組織学的奏効率を示す。応答者＝≦６のピーク好酸球／高倍率視野（ＨＰＦ）を有する被験者として定義される組織学的応答者；ＢＩＤ＝１日２回；ＨＳ＝睡眠前（就寝前）。 [0048]２６週の時点でのＥｏＥ組織学的奏効率で組織学的奏効を示す。 [0048]５２週の時点でのＥｏＥ組織学的奏効率で組織学的奏効を示す。応答者＝≦６のピーク好酸球／高倍率視野（ＨＰＦ）を有する被験者として定義される組織学的応答者。 [0049]５２週間にわたってＥＲＥＦＳによって測定される内視鏡的重症度を示す。 [0050]５２週間にわたる嚥下障害のエピソードの減少を示す。 [0051]５２週間にわたる全般的ＥｏＥスコアの減少を示す。 [0052]試験のパート１及びパート２におけるカンジダ症（食道、口腔、及び口腔咽頭）の発症率の比較をグラフで示す。

詳細な説明
[0053] カンジダ症の低下したリスク及び改善された症状スコアをもたらすＥｏＥを治療する方法が、本明細書に開示される。本出願人は、意外及び予想外にも、コルチコステロイドの１日１回投与が、１日２回コルチコステロイドで治療された患者と比較して、患者のカンジダ症のリスクを低下させるだけでなく、患者の症状スコアも改善することを発見した。したがって、１日１回治療は、１日２回治療と比較して、より良好な臨床転帰をもたらす。ある実施形態において、１日１回投与及び１日２回投与の総１日用量は、同じである。例えば、本明細書に記載される方法にしたがって１日１回、３ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンを投与された患者は、３ｍｇの総１日用量で、１．５ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）投与された患者と比較して、改善された症状スコア及びカンジダ症の低下したリスクを有する。ある実施形態において、１日２回投与の総１日用量が、１日１回投与の総１日用量より多い。例えば、本明細書に記載される方法にしたがって、就寝前に１日１回、３ｍｇのコルチコステロイドを投与される患者は、３ｍｇのコルチコステロイドを１日２回（すなわち、６ｍｇの総１日用量）投与されている患者と比較して、改善された症状スコア及び軽減されたカンジダ症を有する。

定義
[0054] 本明細書において、及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に明記されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「タンパク質（a protein）」への言及は、１つのコルチコステロイド又はコルチコステロイドの混合物を指し得、「方法（the method）」への言及は、当業者に公知の同等の工程及び／又は方法への言及を含むなどである。

[0055] 本明細書において使用される際、数値の前にある場合の「約（about）」又は「約（approximately）」という用語は、その値プラス又はマイナス、当該技術分野において許容される変動の程度を示す。ある実施形態において、「約（about）」は、その値プラス又はマイナス１０％の範囲を示す。例えば、「約１００」は、９０及び１１０を包含する。

[0056] 本明細書において使用される際の「治療する（treat）」、「治療（treatment）」、及び「治療する（treating）」という用語は、有益な又は所望の結果、例えば、臨床結果を得るための手法を指す。本開示の趣旨では、有益な又は所望の結果は、ＥｏＥの開始若しくは進行を阻害若しくは抑制すること；ＥｏＥの発生若しくは症状を改善若しくは軽減すること；又はそれらの組合せを含み得る。

[0057] 本明細書において使用される際、「約」という用語は、示される数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。

好酸球性食道炎（ＥｏＥ）
[0058] ある実施形態において、本開示の方法は、ＥｏＥを治療するのに用いられる。ＥｏＥは、小児及び成人において、単独で（典型的な症状）又は好酸球性胃腸炎の兆候（稀な症状）として、嚥下障害及び他の食道症状とともに説明されている。その孤立型において、この疾患は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）と類似の症状及び組織学的所見（例えば、嚥下障害、食物嵌入、吐き気、嘔吐、及び体重減少）を示し、このため、１９６０年代に最初に出現した際、ＥｏＥは、最初は、ＧＥＲＤと診断された（Furuta et al.2007）。時間とともに、ＥｏＥ患者が、逆流を生じず、典型的に、抗逆流治療に応答しなかったため、この類似性は、疑われ、その後、それは、別の病型と見なされた。

[0059] ある実施形態において、ＥｏＥは、１つ以上の生検標本中に≧１５の上皮内好酸球（ＥＯＳ）／高倍率視野（ＨＰＦ）を含む食道粘膜生検標本に関連する食道及び／又は上部消化管（ＧＩ）症状並びに下部食道の通常のｐＨモニタリング検査によって明らかな病理学的ＧＥＲＤの非存在又は高用量プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）治療に対する応答の欠如によって特徴付けられる、食道の原発性の臨床病理学的障害として定義される。

[0060] ＥｏＥは、全ての年齢及び民族的背景の人々を侵す。ＥｏＥは、非ヒスパニック系白人に多い。ＥｏＥに罹患する患者の大部分は男性であり、通常、小児期又は３０代若しくは４０代でＥｏＥ症状を示す。小児のＥｏＥは、通常、５～１０歳で現れ、小児のＥｏＥの７０％は、成人期まで持続する。ＥｏＥの臨床兆候は、思春期の若者及び成人と比較して、乳児及び幼児の間で症状の差があり、年齢とともに変化し得る。幼児と対照的に、年長の小児は、典型的に、胸焼け又は嚥下障害の症状のいずれかを示す。思春期の若者は、食道食物嵌入を示す。アトピーの背景又は食物アレルギーを有する患者は、より重度の食道症状及び食物嵌入を呈することが示された。ある実施形態において、思春期のＥｏＥの一般的な症状は、ＧＥＲＤのような症状である。ある実施形態において、１１歳以上の小児の大部分は、嚥下障害及び食物嵌入を報告し、これはまた、成人患者の内視鏡検査で最も一般的な兆しである。

[0061] ある実施形態において、ＥｏＥ患者は、当該技術分野における任意の適切な手段を用いて診断され得る。ある実施形態において、患者は、症状、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）質問票、組織学、及び／又はプロトンポンプ阻害剤についての不成功の実証（failed documentation）を用いた評価におけるスコアに基づいて、ＥｏＥと診断される。ある実施形態において、患者は、コルチコステロイドの投与の前にプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）治療を受けた。ある実施形態において、患者は、８週間の高用量（例えば４０ｍｇ）ＰＰＩの後、改善することができなかった。ＰＰＩ治療に対する応答の欠如は、高用量ＰＰＩによる８週間の治療後の少なくとも１つの生検箇所における＞１５／ＨＰＦのピーク好酸球数として定義され得る。ある実施形態において、ＰＰＩ治療の不成功は、本開示の医薬組成物の投与の前に実証される。ある実施形態において、患者は、コルチコステロイドの投与の前にＰＰＩ治療を受けなかった。

[0062] ＥｏＥの原因は、不明であるが、食物を含む環境アレルゲンに対する異常免疫応答によって引き起こされると考えられる。また、特定の患者をこの疾患に罹りやすくする素因である遺伝的要素があるようである。

[0063] ある実施形態において、本開示の方法は、ＥｏＥの治療のためにコルチコステロイド（例えばプロピオン酸フルチカゾン又はブデソニド）を用いる。従来、ステロイド治療は、コルチコステロイドを経口投与するために、吸入剤として意図された製剤を別の目的で使用することを必要としていた（例えば、薬剤を口の中に噴霧し、嚥下し、又は液体製剤若しくは懸濁液中への噴霧を意図された中身を空にする）。しかしながら、これらの吸入される製剤及び液体製剤は、低い患者コンプライアンス並びに口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症の高い率を含む多くの欠点を有していた。

[0064] ある実施形態において、本開示の方法は、固体組成物として製剤化されるコルチコステロイドの投与を提供する。ある実施形態において、固体組成物は、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である。ある実施形態において、口腔内崩壊性組成物は、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである。ある実施形態において、ブデソニドの口腔内分散性錠剤が、ＥｏＥの治療に使用される。ある実施形態において、フルチカゾン（又は任意の他のコルチコステロイド）の口腔内分散性（又は口腔内崩壊性）錠剤が、ＥｏＥの治療に使用される。

[0065] 固体組成物が、患者コンプライアンスを向上させる一方、現在の投薬方法は、依然として感染症のリスクを呈する。ＥｏＥ患者における長期のコルチコステロイド使用に関連する最もよく見られる感染症は、口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症である。例えば、JORVEZA（登録商標）は、１ｍｇのブデソニドを含有する口腔内分散性錠剤であり、欧州において、ＥｏＥを治療するために１日２回の投与量について承認されている（すなわち、総１日用量は、２ｍｇである）。しかしながら、JORVEZA（登録商標）に関連するカンジダ症感染率は高い。患者の１６．９％が、食道カンジダ症を生じ、患者の３．４％が、口腔カンジダ症を生じ、患者の５．１％が、口腔咽頭カンジダ症を生じる。真菌感染症は、嚥下の際の困難及び不快感などの、ＥｏＥと類似の症状を呈する。したがって、コルチコステロイド治療は、食道の炎症を軽減するのに有効であるが、JORVEZA（登録商標）（又は他のコルチコステロイド）で治療された患者は、自身がＥｏＥを生じていると依然として考える場合がある。

[0066] 本発明者らは、意外及び予想外にも、１日１回投与の総１日用量が、１日２回投与の総１日用量と同じである場合でも、コルチコステロイドの１日１回投与が、１日２回投与より、ＥｏＥを治療し、ＥｏＥ症状を改善するのにより有効であることを見出した。コルチコステロイドの１日１回投与が、（例えば、好酸球を減少させることによって）ＥｏＥを治療するのに有効であるだけでなく、１日１回投与は、１日２回投与と比較して、カンジダ症のリスクを著しく低下させる。したがって、１日１回コルチコステロイドを投与された患者は、意外にも、１日２回投与を受けている患者と比較して、著しく改善された症状アウトカムを有する。

コルチコステロイド及びさらなる治療剤
[0067] ある実施形態において、好酸球性食道炎を治療又は改善し得る任意の治療剤が、本明細書に記載される方法において使用され得る。好適な治療剤は、食道の炎症を軽減し、食道好酸球の数を減少させ、又はそれらの組合せであるものを含む。

[0068] ある実施形態において、本開示の方法は、好酸球性食道炎を有する患者への、１つ以上のコルチコステロイドの投与を含む。好適なコルチコステロイドとしては、限定はされないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど又は電解質コルチコイド作用（例えば、アルドステロン）、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール並びにその塩、又はエステル及び混合物が挙げられる。ある実施形態において、ブデソニドが、必要とする患者に投与される。ある実施形態において、治療剤は、フルチカゾン、又はそのエステルである。ある実施形態において、治療剤は、プロピオン酸フルチカゾンである。

[0069] ある実施形態において、本開示の方法は、プロピオン酸フルチカゾンの経口剤形の投与を含む。プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）は、化学名Ｓ－（フルオロメチル）－６α，９－ジフルオロ－１１β，１７－ジヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソアンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオエート、１７－プロパノエートを有する中程度の効力の合成コルチコステロイドである。プロピオン酸フルチカゾンの分子式は、Ｃ_２５Ｈ_３１Ｆ_３Ｏ_５Ｓである。プロピオン酸フルチカゾンの化学構造は、

である。

[0070] プロピオン酸フルチカゾン（本明細書において「ＦＰ」とも呼ばれる）は、白色からオフホワイトの粉末である。それは、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドに溶けやすく、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル及びクロロホルムにやや溶けにくく、メタノール及び９５％のエタノールに溶けにくく、水にほとんど解けない。ＦＰは、溶解せずに分解する。分解の開始は、約２２５℃で発生する。

[0071] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、クロスポビドン、マンニトールコロイド状二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、スクラロース、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる賦形剤混合物とともに、口腔内崩壊性（口腔内分解性又は口内分散性とも呼ばれる）錠剤として製剤化される。ある実施形態において、口腔内崩壊性錠剤は、約１．５又は３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む。ある実施形態において、ＯＤＴは、米国特許第８，７７１，７２９号又は米国特許第１０，４７１，０７１号に記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に援用される。

[0072] プロピオン酸フルチカゾンは、インビトロ及びインビボでの抗好酸球活性を含む抗炎症活性を有する中程度の効力のグルココルチコイドである。それは、喘息、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含む、ＥｏＥと同様の病態生理学を有すると考えられる病態を治療する証明された有効性を有し、局所及び吸入製品において１９９０年代前半以来世界的に販売されている。局所（喉に送達され、嚥下される）プロピオン酸フルチカゾンは、ＥｏＥの急性の臨床的及び病理学的特徴を解消する際に実証された有効性を有する。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンの口腔内分散性（又は口腔内崩壊性）錠剤（ＯＤＴ）形態が、ＥｏＥの治療に使用される。ある実施形態において、ＯＤＴは、液体の摂取なしに嚥下前に口腔内に薬物を放出するように設計される。それによって、活性物質が、作用部位：食道に直接送達される。

[0073] ある実施形態において、１つ以上のさらなる治療剤は、コルチコステロイドと共投与され得る。このような治療剤としては、限定はされないが、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、及びエソメプラゾールを含むプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）が挙げられる。

[0074] ある実施形態において、さらなる治療剤は、１つ以上の免疫抑制剤を含む。好適な免疫抑制剤としては、限定はされないが、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、メポリズマブ（抗ＩＬ－５）、レスリズマブ（抗ＩＬ－５）、ＱＡＸ５７６（抗ＩＬ－１３）、オマリズマブ（抗免疫グロブリン－Ｅ）、インフリキシマブ（抗ＴＮＦ－α）、抗胸腺細胞グロブリン、及び抗リンパ球グロブリンが挙げられる。

[0075] ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、１つ以上の抗体と共投与される。好適な抗体としては、ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３抗体が挙げられる。非限定的な例としては、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、メポリズマブ（抗ＩＬ－５）、レスリズマブ（抗ＩＬ－５）、ＱＡＸ５７６（抗ＩＬ－１３）、及びオマリズマブ（抗免疫グロブリン－Ｅ）が挙げられる。

[0076] ある実施形態において、１つ以上の治療剤が、「共投与され」得、すなわち、別個の医薬組成物として又は単一の医薬組成物中で混合されて、協調的な方法で一緒に対象に投与され得る。「共投与される」とは、１つ以上の治療剤がまた、本発明の医薬組成物と同時に投与されるか、又は別々に投与され得、異なる時点及び異なる頻度を包含する。１つ以上の治療剤は、経口的に、静脈内に、筋肉内に、経鼻的に、皮下になどの任意の公知の経路によって投与され得；治療剤はまた、任意の従来の経路によって投与され得る。

[0077] ある実施形態において、上記の段落中の治療剤は、組み合わされ得る。２つ以上の薬剤が、組み合わせて使用される場合、各薬剤の投与量は、独立に使用される場合の薬剤の投与量と一般的に同じである。薬剤が、他の薬剤の代謝を妨げる場合、各薬剤の投与量は、適切に調整される。各薬剤は、同時に又は適切な時間間隔で別々に投与され得る。

[0078] ある実施形態において、本発明の方法において使用するための治療剤は、薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含む製剤中で、例えば、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、又は局所的に、任意の適切な剤形へと製剤化され得る。本明細書において使用される際の非経口的という用語は、様々な注入技術を用いた、皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注入を含む。

[0079] ある実施形態において、本明細書に記載される方法において使用される（又は使用するための）医薬組成物は、コルチコステロイドを食道に局所的に投与し得る任意の剤形であり得る。好適な剤形の非限定的な例としては、液体組成物（例えば、液剤、懸濁液、及びスラリー）、ゲル、及び経口投与後に液体又はゲルを形成する固体組成物が挙げられる。例えば、口腔内崩壊性組成物（例えば、ＯＤＴ、発泡剤、フィルム、凍結乾燥マトリックス、又はオブラート）、トローチ剤、及びロリポップが、患者の口腔内で治療剤を含む液剤、懸濁液、又はゲルを形成し得、液剤又は懸濁液が嚥下された後、その中に溶解又は懸濁されたコルチコステロイドは、液体が食道管を通る際に食道に接触する。好ましい実施形態において、医薬組成物は、ＯＤＴの形態である。

[0080] オブラートは、医薬品有効成分としてコルチコステロイドを含有する、Zydis（登録商標）凍結乾燥技術（例えば、米国特許第６，３１６，０２７号に記載されるように）を用いて調製される口腔内崩壊性又は溶解性剤形などの乾燥又は凍結乾燥された組成物を含み得る。フィルム剤形は、医薬品有効成分としてコルチコステロイドを含有する、米国特許第６，５９６，２９８号又は米国特許第６，７４０，３３２号に記載されるものなどの可食性フィルムを含み得る。ある実施形態において、固体組成物は、凍結乾燥マトリックスを含み、ここで、凍結乾燥マトリックスは、コルチコステロイド、担体及び賦形剤を含む。好適な賦形剤としては、限定はされないが、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトール、マルチトール、ラクトース、スクロース、マルトース、及びそれらの組合せが挙げられる。

[0081] 発泡錠剤及び発泡性口腔内分解性錠剤は、米国特許第９，８６７，７８０号及び米国特許第８，５８０，３００号に開示されるものを含み得る。このような製剤は、弱酸又は弱酸の塩、例えば、酒石酸、酢酸、乳酸、若しくはクエン酸、又はその薬学的に許容される塩、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、若しくはナトリウム塩を含有する。これらの製剤は、水（例えば、唾液）と接触するとＣＯ_２を放出する薬学的に許容される賦形剤、例えば、炭酸、並びに炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩も含み得る。ある実施形態において、このような発泡錠剤は、経口投与の前に溶液に溶解するように製剤化される。このような製剤は、ポリビニルピロリドンをさらに含み得る。

投与
[0082] ある実施形態において、本開示の方法は、治療有効用量のプロピオン酸フルチカゾンの投与を含む。ある実施形態において、治療有効用量は、約０．５ｍｇ～約５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンである。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．１ｍｇ、約４．２ｍｇ、約４．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．６ｍｇ、約４．７ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇ、又は約５．０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、１．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。ある実施形態において、３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。

[0083] 本明細書に記載される組成物及び方法が、プロピオン酸フルチカゾンの用量を使用するか又はそれを指す一方、本開示は、他のコルチコステロイドを使用すること、及び実質的に同様の有効性を得ること、症状スコアの改善、及びカンジダ症の軽減を想定している。本開示は、このようなコルチコステロイドが、本明細書に記載される有効性及び症状スコアを達成するために、プロピオン酸フルチカゾンと等効力で使用されることを想定している。実施形態において、コルチコステロイドは、１．５ｍｇ又は３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンと等効力の用量を有する。当業者は、コルチコステロイドの相対的グルココルチコイド受容体結合親和性又はコルチコステロイドの抗炎症活性の相対的効力に基づいて、等効力用量を決定することができるであろう。ある実施形態において、等効力用量は、相対的グルココルチコイド活性、コルチコステロイドの相対的グルココルチコイド受容体結合親和性に基づいて計算される。グルココルチコイド受容体結合親和性は、グルココルチコイド受容体の５０％を占めるのに必要な用量の尺度を与える。表１は、いくつかのコルチコステロイドに対する相対的グルココルチコイド受容体結合親和性を示す。ある実施形態において、薬物動態学的／薬力学的モデリングが、等効力用量のコルチコステロイドを推定するのに用いられる。等効力用量を計算する方法を記載する以下の論文は、全体が参照により本明細書に援用される：Daley-Yates,Br J Clin Pharmacol.2015 Sep;80(3):372-380。

[0084] ある実施形態において、本開示の方法は、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、及び５ｍｇを含む、約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲の量のコルチコステロイドの投与を提供する。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドは、０．０５ｍｇ～２０ｍｇである。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドは、約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇの範囲であり、例えば、約０．０５ｍｇ、又は約０．１ｍｇ、又は約０．１５ｍｇ、又は約０．２ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ、又は約０．３０ｍｇ、又は約０．３５ｍｇ、又は約０．４０ｍｇ、又は約０．４５ｍｇ、又は約０．５０ｍｇ、又は約０．５５ｍｇ、又は約０．６０ｍｇ、又は約０．６５ｍｇ、又は約０．７０ｍｇ、又は約０．７５ｍｇ、又は約０．８０ｍｇ、又は約０．８５ｍｇ、又は約０．９ｍｇ、又は約０．９５ｍｇ、又は約１．０ｍｇ、又は約１．５ｍｇ、又は約２．０ｍｇ、又は約２．５ｍｇ、又は約３．０ｍｇ、又は約３．５ｍｇ、又は約４．０ｍｇ、又は約４．５ｍｇ、又は約５．０ｍｇ、又は約５．５ｍｇ、又は約６．０ｍｇ、又は約６．５ｍｇ、又は約７．０ｍｇ、又は約７．５ｍｇ、又は約８．０ｍｇ、又は約８．５ｍｇ、又は約９．０ｍｇ、又は約９．５ｍｇ、又は約１０．０ｍｇ、又は約１０．５ｍｇ、又は約１１．０ｍｇ、又は約１１．５ｍｇ、又は約１２．０ｍｇ、又は約１２．５ｍｇ、又は約１３．０ｍｇ、又は約１３．５ｍｇ、又は約１４．０ｍｇ、又は約１４．５ｍｇ、又は約１５．０ｍｇ、又は約１５．５ｍｇ、又は約１６．０ｍｇ、又は約１６．５ｍｇ、又は約１７．０ｍｇ、又は約１７．５ｍｇ、又は約１８．０ｍｇ、又は約１９．０ｍｇ、又は約１９．５ｍｇ、又は約２０．０ｍｇ（これらの値の間の全ての範囲を含む）であった。コルチコステロイドの非限定的な例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど又は電解質コルチコイド作用（例えば、アルドステロン）、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール並びにその塩、又はエステル及び混合物が挙げられる。

[0085] ある実施形態において、本開示の方法は、総１日用量の投与を含む。本明細書において定義される際、「総１日用量」は、１日に投与されるプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドの総量である。本明細書において説明される際、本明細書に開示される方法にしたがった、コルチコステロイドの１日１回投与は、患者の症状スコア（本明細書に記載される）を改善する一方、患者のカンジダ症のリスクも低下させる。１日１回投与の総１日用量は、１日２回投与の総１日用量と同じか又は異なり得る。ある実施形態において、１日２回投与の総１日用量は、１日１回投与の総１日用量と同じである。例えば、１日１回及び１日２回投与の総１日用量は、１．５ｍｇ又は３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンであり得る。ある実施形態において、１日２回投与の総１日用量が、１日１回投与の総１日用量より多い。例えば、患者は、１日１回、１．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンを投与され得、患者の症状スコア及びカンジダ症のリスクが、１日２回、３．０ｍｇ、４．５ｍｇ、又は６ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンの総１日用量を投与される患者と比較され得る。別の例として、患者は、１日１回、３ｍｇのコルチコステロイドを投与され得、患者の症状スコア及びカンジダ症のリスクが、１日２回、４．５ｍｇ又は６ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンの総１日用量を投与される患者と比較され得る。

投与レジメン
[0086] ある実施形態において、本開示の方法は、投与レジメンを提供する。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、プロピオン酸フルチカゾンが、１日１回投与される。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、プロピオン酸フルチカゾンが、就寝前又は夜間（ＨＳ）に１日１回投与される。本明細書において定義される際、就寝前は、患者が眠りたいと思う時間である。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、患者の就寝時間の３０分、又は１時間、又は１．５時間、又は２時間、又は２．５時間、又は３．０時間以内に投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、患者の就寝時間の３０分以内に投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、患者が横になったまま又は患者が横になる直前に投与される。本明細書において使用される際、「患者が横になる直前」は、患者が横になる３０分以内、例えば、患者が横になる２５、２０、１５、１０又は５分以内を意味する。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、約６時ｐ．ｍ．、約６：３０ｐ．ｍ．、約７：００ｐ．ｍ．、約７：３０ｐ．ｍ．、約８：００ｐ．ｍ．、約８：３０ｐ．ｍ．、約９：００ｐ．ｍ．、約９：３０ｐ．ｍ．、約１０：００ｐ．ｍ．、約１０：３０ｐ．ｍ．、約１１：００ｐ．ｍ．、又は約１２：００ａ．ｍ．に、１日１回投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、空腹時（例えば、食事の少なくとも２時間後、又は食事の少なくとも１時間前；又は食事の少なくとも３０分前若しくは３０分後）に患者に投与される。

[0087] ある実施形態において、本開示の方法は、等効力用量のコルチコステロイドの投与を含む。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、等効力用量のコルチコステロイドが、１日１回投与される。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、等効力用量のコルチコステロイドが、就寝前又は夜間（ＨＳ）に１日１回投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドが、患者の就寝時間の３０分、又は１時間、又は１．５時間、又は２時間、又は２．５時間、又は３．０時間以内に投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドは、患者が横になったまま又は患者が横になる直前に投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドが、約６時ｐ．ｍ．、約６：３０ｐ．ｍ．、約７：００ｐ．ｍ．、約７：３０ｐ．ｍ．、約８：００ｐ．ｍ．、約８：３０ｐ．ｍ．、約９：００ｐ．ｍ．、約９：３０ｐ．ｍ．、約１０：００ｐ．ｍ．、約１０：３０ｐ．ｍ．、約１１：００ｐ．ｍ．、又は約１２：００ａ．ｍ．に、１日１回投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドが、空腹時（例えば、食事の少なくとも２時間後又は食事の少なくとも１時間前；又は食事の少なくとも３０分前若しくは３０分後）に患者に投与される。

[0088] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが、規定の長さの時間にわたって投与される。ある実施形態において、本開示の方法は、プロピオン酸フルチカゾンの投与を提供し、又はコルチコステロイドが、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される。ある実施形態において、時間の長さは、少なくとも１２週間、又は少なくとも１３週間、又は少なくとも１４週間、又は少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも１７週間、又は少なくとも１８週間、又は少なくとも１９週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２１週間、又は少なくとも２２週間、又は少なくとも２３週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２５週間、又は少なくとも２６週間、又は少なくとも２７週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも２９週間、又は少なくとも３０週間、又は少なくとも３１週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３３週間、又は少なくとも３４週間、又は少なくとも３５週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも３７週間、又は少なくとも３８週間、又は少なくとも３９週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４１週間、又は少なくとも４２週間、又は少なくとも４３週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４５週間、又は少なくとも４６週間、又は少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも４９週間、又は少なくとも５０週間、又は少なくとも５１週間、又は少なくとも５２週間、或いはそれ以上（例えば、１年間、１．５年間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間、４．５年間、５年間など）である。

[0089] ある実施形態において、コルチコステロイドによるＥｏＥの治療は、患者が治療から回復するのを可能にする規定された長さの時間にわたって停止される。ある実施形態において、時間の長さは、少なくとも１週間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも３週間、又は少なくとも４週間、又は少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間、又は少なくとも１０週間、又は少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１３週間、又は少なくとも１４週間、又は少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも１７週間、又は少なくとも１８週間、又は少なくとも１９週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２１週間、又は少なくとも２２週間、又は少なくとも２３週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２５週間、又は少なくとも２６週間、又は少なくとも２７週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも２９週間、又は少なくとも３０週間、又は少なくとも３１週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３３週間、又は少なくとも３４週間、又は少なくとも３５週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも３７週間、又は少なくとも３８週間、又は少なくとも３９週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４１週間、又は少なくとも４２週間、又は少なくとも４３週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４５週間、又は少なくとも４６週間、又は少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも４９週間、又は少なくとも５０週間、又は少なくとも５１週間、又は少なくとも５２週間、或いはそれ以上である。

[0090] ある実施形態において、治療は、規定された長さの時間にわたって停止され、その後、再開される。ある実施形態において、治療は、１週間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも３週間、又は少なくとも４週間、又は少なくとも５週間、又は少なくとも６週間、又は少なくとも７週間、又は少なくとも８週間、又は少なくとも９週間、又は少なくとも１０週間、又は少なくとも１１週間、又は少なくとも１２週間、又は少なくとも１３週間、又は少なくとも１４週間、又は少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも１７週間、又は少なくとも１８週間、又は少なくとも１９週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２１週間、又は少なくとも２２週間、又は少なくとも２３週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２５週間、又は少なくとも２６週間、又は少なくとも２７週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも２９週間、又は少なくとも３０週間、又は少なくとも３１週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３３週間、又は少なくとも３４週間、又は少なくとも３５週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも３７週間、又は少なくとも３８週間、又は少なくとも３９週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４１週間、又は少なくとも４２週間、又は少なくとも４３週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４５週間、又は少なくとも４６週間、又は少なくとも４７週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも４９週間、又は少なくとも５０週間、又は少なくとも５１週間、又は少なくとも５２週間後、或いはそれ以上後に再開される。コルチコステロイドを一時的に停止することは、「休薬期間」として知られており、ある実施形態において、それは、長期のコルチコステロイド使用に関連するコルチゾール抑制及び他の副作用を軽減するのに役立ち得る。

アウトカム
[0091] ある実施形態において、１日１回のプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドの投与は、１日２回、プロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドを投与される患者と比較した際に、１つ以上のアウトカムの改善をもたらす。患者アウトカムの非限定的な例としては、カンジダ症の低下したリスク又は発症率；嚥下障害の各エピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコア（例えば、国際公開第２０１９／１６５１３８号を参照）又は２４時間日誌（例えば、米国特許出願公開第２０１６／００７８１８６号を参照）；ＥｏＥ内視鏡基準（ＥＲＥＦ）スコア；ＥｏＥ活動性指数（ＥＥｓＡＩ）回避、変更、及び遅い嚥下（ＡＭＳ）スコア；全般的ＥｏＥスコア；好酸球性食道炎の生活の質についての質問票；患者の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）；及び患者の変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）が挙げられる。

[0092] 患者のカンジダ症のリスクが、臨床試験集団における発症率から決定される。カンジダ症の発症率は、カンジダ症感染を報告した患者の数を、治療中にコルチコステロイドで治療された患者の総数で除算した値である。

[0093] ある実施形態において、アウトカムは、本開示の方法に係る治療の開始後、１週間、又は２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間、又は６週間、又は７週間、又は８週間、又は９週間、又は１０週間、又は１１週間、又は１２週間、又は１３週間、又は１４週間、又は１５週間、又は１６週間、又は１７週間、又は１８週間、又は１９週間、又は２０週間、又は２１週間、又は２２週間、又は２３週間、又は２４週間、又は２５週間、又は２６週間、又は２７週間、又は２８週間、又は２９週間、又は３０週間、又は３１週間、又は３２週間、又は３３週間、又は３４週間、又は３５週間、又は３６週間、又は３７週間、又は３８週間、又は３９週間、又は４０週間、又は４１週間、又は４２週間、又は４３週間、又は４４週間、又は４５週間、又は４６週間、又は４７週間、又は４８週間、又は４９週間、又は５０週間、又は５１週間、又は５２週間、又は５３週間、又は５４週間、又は５５週間、又は５６週間、又は５７週間、又は５８週間、又は５９週間、又は６０週間、又は６１週間、又は６２週間、又は６３週間、又は６４週間、又は６５週間、又は６６週間、又は６７週間、又は６８週間、又は６９週間、又は７０週間、又は７１週間、又は７２週間、又は７３週間、又は７４週間、又は７５週間、又は７６週間、又は７７週間、又は７８週間、又は７９週間、又は８０週間、又は８１週間、又は８２週間、又は８３週間、又は８４週間、又は８５週間、又は８６週間、又は８７週間、又は８８週間、又は８９週間、又は９０週間、又は９１週間、又は９２週間、又は９３週間、又は９４週間、又は９５週間、又は９６週間、又は９７週間、又は９８週間、又は９９週間、又は１００週間、又は１０１週間、又は１０２週間、又は１０３週間、又は１０４週間、或いはそれ以上の週で測定される。ある実施形態において、本開示の方法は、１週間、又は２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間、又は６週間、又は７週間、又は８週間、又は９週間、又は１０週間、又は１１週間、又は１２週間、又は１３週間、又は１４週間、又は１５週間、又は１６週間、又は１７週間、又は１８週間、又は１９週間、又は２０週間、又は２１週間、又は２２週間、又は２３週間、又は２４週間、又は２５週間、又は２６週間、又は２７週間、又は２８週間、又は２９週間、又は３０週間、又は３１週間、又は３２週間、又は３３週間、又は３４週間、又は３５週間、又は３６週間、又は３７週間、又は３８週間、又は３９週間、又は４０週間、又は４１週間、又は４２週間、又は４３週間、又は４４週間、又は４５週間、又は４６週間、又は４７週間、又は４８週間、又は４９週間、又は５０週間、又は５１週間、又は５２週間、又は５３週間、又は５４週間、又は５５週間、又は５６週間、又は５７週間、又は５８週間、又は５９週間、又は６０週間、又は６１週間、又は６２週間、又は６３週間、又は６４週間、又は６５週間、又は６６週間、又は６７週間、又は６８週間、又は６９週間、又は７０週間、又は７１週間、又は７２週間、又は７３週間、又は７４週間、又は７５週間、又は７６週間、又は７７週間、又は７８週間、又は７９週間、又は８０週間、又は８１週間、又は８２週間、又は８３週間、又は８４週間、又は８５週間、又は８６週間、又は８７週間、又は８８週間、又は８９週間、又は９０週間、又は９１週間、又は９２週間、又は９３週間、又は９４週間、又は９５週間、又は９６週間、又は９７週間、又は９８週間、又は９９週間、又は１００週間、又は１０１週間、又は１０２週間、又は１０３週間、又は１０４週間、或いはそれ以上の週の時点での、本開示の方法に係る治療の開始後の時点でのアウトカムの改善をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、少なくとも５２週間にわたって、本明細書に記載されるアウトカムのいずれかの改善をもたらす。

[0094] ある実施形態において、カンジダ症のリスク及びアウトカムの少なくとも１つの改善が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び／又は１２週の時点で測定される。

[0095] ある実施形態において、カンジダ症のリスク並びにアウトカムの少なくとも１つの改善が、２６週及び／又は５２週（又はその間の任意の週）の時点で再度測定される。

[0096] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のカンジダ症のリスクの低下、経口ステロイド使用の潜在的な有害作用の減少をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、及び／又は口腔咽頭カンジダ症の改善を提供する。口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症感染は、ＥｏＥの治療に使用される、ブデソニド及びプロピオン酸フルチカゾンなどの嚥下コルチコステロイドの公知の副作用である。口腔カンジダ症は、真菌により粘膜を侵す最もよく見られる真菌感染症の１つである。口腔カンジダ症は、以下の引用Agrawal,A.,Singh,A.,Verma,R.,&Murari,A.(2014).Oral candidiasis:An overview.Journal of Oral and Maxillofacial Pathology,18(4),81.doi:10.4103/0973-029x.141325においてAgrawalらによって記載され；この参考文献は、全体が本明細書に援用される。口腔カンジダ症は、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）、カンジダ・ギリエルモンディ（Gandida guillermondii）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・ギリエルモンディ（Candida guillermondii）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・プソイドトロピカリス（Candida pseudotropicalis）、カンジダ・ステラトイディア（Candida stellatoidea）、及びカンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）によって引き起こされる。カンジダ属（Candida）はまた、食道に感染し得る。食道カンジダ症は、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）によって最もよく引き起こされる。食道カンジダ症は、Nishimuraらによって、以下の引用Nishimura,S.,Nagata,N.,Shimbo,T.,Asayama,N.,Akiyama,J.,Ohmagari,N.,Uemura,N.(2013).Factors Associated with Esphageal Candidiasis and Its Endoscopic Severity in the Era of Antiretroviral Therapy.PLoS ONE,8(3).doi:10.1371/journal.pone.0058217において詳述され、この参考文献は、全体が本明細書に援用される。理論によって制約されるものではないが、ステロイドを投与される患者は、局所細胞性免疫及び食作用をおそらく抑制することによってカンジダ症を生じると仮定される。本明細書に記載される方法は、免疫抑制を軽減する。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクが、約１０％未満（例えば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％以下）である。

[0097] カンジダ症は、当業者に公知の方法にしたがって診断される。ある実施形態において、口腔標本が、寒天上で増殖される。簡潔に述べると、標本が、活動性病変から無菌状態で採取される。標本は、湿潤したまま保たれ、４℃で冷蔵庫中に貯蔵される。塗抹が、感染した口腔粘膜、亀裂、及び義歯の装着側から、好ましくは木べらで取られる。塗抹を、直ぐに、エーテル／アルコール１：１中で又はスプレー固定剤で固定した。乾燥した調製物が、グラム染色方法及び過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）方法によって調べられ得る。スワブを、様々な寒天基質上に播種して、酵母種を増殖させる。Pagano-Levin寒天又はLittmanの基質が、有用な補給剤であるが、これは、それらがコロニーの色の差に基づいて酵母の区別を可能にするためである。

[0098] ある実施形態において、インプリント培養技術が、口腔粘膜の様々な領域における酵母の増殖の定量的評価に用いられる。滅菌した四角形の発泡プラスチックパッドを、ペプトン水に浸漬させ、３０～６０秒間にわたって試験される限られた領域に置き、その後、Pagano-Levin又はサブローの寒天上に直接置く。その後、各部位のカンジダ属（candida）密度を、Gallenkampコロニー計数器によって決定し、ｍｍ^２当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ ｍｍ^－２）として表す。この技術は、感染部位の位置を特定するのに有用である。

[0099] ある実施形態において、印象培養技術が、酵母のコロニー形成単位の数を推定するのに使用される。上顎及び下顎アルジネート印象が取られ、６％の強化寒天中で鋳造され、サブローのデキストロースブロスに組み込まれ、３７℃で４８～７２時間増殖され、酵母のＣＦＵが推定される。

[0100] ある実施形態において、患者の唾液中のカンジダ属（Candida）の数は、スパイラル・プレーティング又はMiles及びMisra表面生菌計数技術のいずれかを用いて、サブローの寒天上の得られた増殖を計数することによって推定される。口腔カンジダ症の臨床兆候を示す患者は、通常、４００ＣＦＵ／ｍＬ超を有する。

[0101] ある実施形態において、Microstix-candidaシステム、O Yeast-I dentシステム、及びRicult-N dip slide技術を含む市販の同定キットが、カンジダ症を同定するのに用いられる。

[0102] ある実施形態において、生検標本中の真菌が、組織学的に同定される。ヘマトキシリン及びエオシンは、カンジダ属（Candida）種を染色しにくい。ＰＡＳ染色、Grocott-Gomoriのメテナミン銀（ＧＭＳ）及びGridley染色などの特定の真菌染色が、これらの染色で強く着色される組織中の真菌を実証するのに広く使用される。

[0103] ある実施形態において、生理学的試験が、カンジダ属（Candida）種の最終的な同定に使用される。これらの試験は、個々の炭素及び窒素源を同化及び発酵させるカンジダ属（Candida）種の能力を必要とする（表２及び表３を参照）。

[0104] ある実施形態において、抗体の検出、免疫拡散、スライド凝集反応、フィトヘマグルチニン化、共電気交流（coelectosynersis）、免疫沈降、Ａ及びＢ免疫蛍光、非特異的カンジダ属（Candida）抗原、ラテックス凝集、免疫ブロッティング、β－（１，３）－Ｄ－グルカン、細胞壁マンノプロテイン、細胞壁成分、及びカンジダ・エノラーゼ（candida enolase）抗原試験を含む血清学的検査が、侵襲性カンジダ症を検出するのに用いられる。

[0105] ある実施形態において、特に、カンジダ症が食道カンジダ症である場合、上部内視鏡検査が、診断に必要である。黄色がかった白色のプラークが、上部内視鏡検査において見られた。プラーク及び滲出液は、粘膜に付着性であり、水の灌注で洗い落とせない。粘膜障害又は潰瘍も存在し得る。生検のヘマトキシリン及びエオシン染色又は食道カンジダ症のブラシ採取は、食道カンジダ症の診断である仮性菌糸を示す。病理は、急性炎症及び／又は上皮内リンパ球増加症を示し得る。

[0106] ある実施形態において、本開示の方法にしたがって治療される患者は、約１０％未満のカンジダ症のリスクを示す。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって治療される患者は、約９％未満、又は約８％未満、又は約７％未満、又は約６％未満、又は約５％未満、又は約４％未満、又は約３％未満、又は約２％未満、又は約１％未満のカンジダ症のリスクを示す。ある実施形態において、本開示の方法は、カンジダ症の減少した発症をもたらす。ある実施形態において、カンジダ症の発症は、１日２回、コルチコステロイドで治療されるそれ以外は同一の患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（全ての値及びその中の範囲を含む）減少される。

[0107] ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満である。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約４．８％である。ある実施形態において、口腔カンジダ症の症例は、１日２回、コルチコステロイドで治療されるそれ以外は同一の患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（全ての値及びその中の範囲を含む）減少される。

[0108] ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の食道カンジダ症のリスクは、約１０％未満である。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の食道カンジダ症のリスクは、約１０％未満、又は９％、又は８％、又は７％、又は６％、又は５％、又は４％、又は３％、又は２％、又は１％である。ある実施形態において、食道カンジダ症の症例は、１日２回、コルチコステロイドで治療されるそれ以外は同一の患者と比較して、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％（全ての値及びその中の範囲を含む）減少される。

[0109] ある実施形態において、本開示の方法は、患者が、嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコアの改善を示すようにする。ＰＲＯＳＥ機器は、リアルタイムエピソードエントリ（ＲＴＥ）嚥下障害エピソードの数、１日の終わりに記録される嚥下障害エピソードの数、嚥下障害エピソードの総数、ＲＴＥ嚥下障害エピソードの割合、嚥下障害の全持続時間、嚥下障害の入力された（imputed）全持続時間、嚥下障害がない日の数、ＲＴエピソードにおいて記録される最も悪い困難、ＲＴエピソードにおいて記録される最も悪い疼痛、ＲＴエピソードにおいて記録される最も悪い不快感、最も悪い複合症状要約スコア、ＥＯＤエピソードにおいて記録される最も悪い困難、ＥＯＤエピソードにおいて記録される最も悪い疼痛、ＥＯＤエピソードにおいて記録される最も悪い不快感、最も悪い複合症状要約スコア、最大の記録される困難反応、最大の記録される疼痛反応、最大の記録される不快感反応、及び最も悪い複合症状要約スコアを含むいくつかの項目を計算する。ある実施形態において、ＰＲＯＳＥは、１４日間にわたる全ての評価の平均を計算する。ある実施形態において、症状スコアは、１４日間にわたって生じる嚥下障害エピソードの総数である。これは、嚥下障害の頻度とも呼ばれ得る。

[0110] ある実施形態において、ＰＲＯＳＥは、以下の質問に基づいて症状要約評価を提供する：（ｉ）あなたにとって、食物を摂取する及び／又は丸薬を飲み込むことは、１～１０の段階で、どのくらい困難ですか？（ｉｉ）食物を摂取する及び／又は丸薬を飲み込もうとするとき、１～１０の段階で、あなたが感じる最も悪い疼痛は何ですか？（ｉｉｉ）食物を摂取する／丸薬を飲み込もうとするとき、１～１０の段階で、あなたが感じる最も悪い不快感は何ですか？ある実施形態において、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の任意の組合せの平均スコアである。ある実施形態において、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均スコアが、「エピソード重症度」と呼ばれる。

[0111] エピソード重症度スコアは、嚥下障害の１つのエピソードに割り当てられ得る。その代わりに又はそれに加えて、エピソード重症度スコアは、「１日当たりのエピソード重症度スコア」としてそれぞれの日に割り当てられ得る。１日当たりのエピソード重症度スコアは、１日に起こる全ての嚥下障害のエピソードの平均エピソード重症度スコアである。ある実施形態において、１４日間にわたる１日当たりのエピソード重症度スコアが、平均される。

[0112] ある実施形態において、本開示の方法は、特定の期間にわたる１日平均エピソード重症度スコアの改善をもたらす。特定の期間にわたる１日平均エピソード重症度スコアは、嚥下障害のエピソードが報告されるそれぞれの日についての１日当たりのエピソード重症度スコアの合計を、嚥下障害のエピソードが報告される期間における日数で除算した値である。エピソード重症度スコアは、ＰＲＯＳＥ症状スコア（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均である。ある実施形態において、１日平均エピソード重症度スコアは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、又は２年間の期間にわたって計算される。ある実施形態において、１日平均エピソード重症度スコアは、１４日間にわたって計算される。例えば、１日平均エピソード重症度スコアが、１４日間の期間にわたって計算される場合、患者は、その期間の１４日のうち１２日で嚥下障害のエピソードを生じ、１４日間にわたる１日平均エピソードスコアは、報告される１２日間の１日当たりのエピソード重症度スコアの合計を１２で除算した値である。

[0113] ある実施形態において、本開示の方法は、症状負荷の改善をもたらす。症状負荷は、嚥下障害のエピソードが報告されない日を含む、特定の期間にわたる１日平均エピソード重症度スコアである。本明細書において説明される際、１日当たりのエピソード重症度スコアは、エピソード重症度スコアを、１日における嚥下障害エピソードの数で除算した値である。エピソード重症度スコアは、ＰＲＯＳＥ症状スコア（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均であり、ここで、嚥下障害エピソードがない日は、ゼロの１日当たりのエピソード重症度スコアを割り当てられる。ある実施形態において、症状負荷は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、又は２年間の期間にわたって計算される。ある実施形態において、症状負荷は、１４日間にわたって計算される。例えば、１４日間の期間にわたって計算される症状負荷は、１４日間のそれぞれの１日当たりのエピソードスコアの合計を１４で除算した値であり、ここで、嚥下障害エピソードが報告されない日は、０の１日当たりのエピソードスコアを割り当てられる。

[0114] ある実施形態において、１日当たりのエピソード重症度スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソードのエピソード重症度スコアである。所与の日における嚥下障害の最も悪いエピソードは、最も高いエピソード重症度スコアを有する。重症度スコアを計算するための方法が、本明細書に記載される。

[0115] ある実施形態において、本開示の方法は、特定の期間にわたって報告される嚥下障害の最も悪い症状のスコアの改善をもたらす。ある実施形態において、嚥下障害の最も悪い症状は、最も高いＰＲＯＳＥ症状スコアを有する。例えば、患者が、（ｉ）９のスコア、（ｉｉ）５のスコア、及び（ｉｉｉ）１のスコアを割り当てられる場合、（ｉ）が最も悪い症状である。

[0116] ある実施形態において、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、嚥下障害エピソードの数を含む。ある実施形態において、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、嚥下障害エピソードの嚥下障害エピソード１日当たりの割合の数を含む。ある実施形態において、ＰＲＯＳＥ症状スコアは、嚥下障害エピソードの嚥下障害エピソード１日当たりの割合の数、嚥下障害がない日の数を含む。ある実施形態において、ＰＲＯＳＥは、１４日間にわたる１日平均総合スコア（例えば、嚥下障害の全ての報告される発症について）、１４日間にわたる１日当たりの最も悪い複合（例えば、それぞれの日の嚥下障害の報告される発症について）スコア、１４日間にわたる１日当たりの最も悪い総合スコア、１４日間にわたるエピソードの数、１４日間にわたるエピソードの１日当たりの割合、又は１４日間にわたる嚥下障害がない日の数を提供する。

[0117] ある実施形態において、本開示の方法は、ＰＲＯＳＥスコア（例えば、上述されるエピソード重症度スコア）を、約５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約１００％、或いはそれ以上改善させる。ある実施形態において、本開示の方法は、ＰＲＯＳＥ機器によって決定される際、嚥下障害のエピソードの数を減少させる。ある実施形態において、本開示の方法は、ＰＲＯＳＥスコアを、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、又はそれ以上（これらの値の間の全ての範囲を含む）改善させる。

[0118] ある実施形態において、ＰＲＯＳＥ機器は、国際公開第２０１９／１６５１３８号に記載され、その内容は、全体が参照により本明細書に援用される。２４時間日誌は、２４時間の期間の最後に、すなわち、１日１回、嚥下障害に関連する（例えばＥｏＥに関連する）様々な事象を記録するのに使用されるデバイスを指す。２４時間の期間の最後に、患者は、特に、（ｉ）嚥下障害の重症度、強度、持続時間、疼痛、不快感、困難、及び／又は頻度、（ｉｉ）タイプ（剤形及び活性薬剤を含む）及び治療のタイミング、並びに（ｉｉｉ）回避の測定を含む、過去２４時間の期間にわたって起こった嚥下障害に関連する全ての事象を思い出す。ある実施形態において、患者は、最後の食事後の２４時間日誌におけるエントリを記録する。ある実施形態において、患者は、約６ｐ．ｍ．、約６：３０ｐ．ｍ．、約７：００ｐ．ｍ．、約７：３０ｐ．ｍ．、約８：００ｐ．ｍ．、約８：３０ｐ．ｍ．、約９：００ｐ．ｍ．、約９：３０ｐ．ｍ．、約１０：００ｐ．ｍ．、約１０：３０ｐ．ｍ．、約１１：００ｐ．ｍ．、又は約１２：００ａ．ｍ．に、２４時間日誌におけるエントリを記録する。

[0119] ある実施形態において、本開示の方法は、２４時間日誌アウトカムによって示唆される改善を引き起こす。米国特許出願公開第２０１６／００７８１８６号は、２４時間日誌アウトカムを詳述しており、あらゆる目的のために、全体が参照により援用される。

[0120] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のＥｏＥ内視鏡基準スコア（ＥＲＥＦＳ）の改善を引き起こす。ＥＲＥＦＳは、５つの内視鏡所見：浮腫、輪状溝、滲出液、縦走溝、及び狭窄の重症度を同定する。ＥＲＥＦＳ分類体系は、内視鏡所見のそれぞれの重症度を評価する。浮腫の重症度は、０～２の段階で評価される。輪状溝の重症度は、０～３で評価される。滲出液の重症度は、０～２で評価される。縦走溝の重症度は、０～２で評価される。狭窄の重症度は、０～１で評価される。所見の非存在は、０のスコアに相当する。所見の存在は、１、２、又は３のスコアに相当する。より高いスコアは、より高い重症度と相関している。ある実施形態において、複合ＥＲＥＦＳスコア、又は個々のスコアの合計は、ＥｏＥの重症度を示すのに用いられる。ある実施形態において、炎症ＥＲＥＦＳスコア、又は個々の浮腫、滲出液、及び縦走溝スコアの合計が、ＥｏＥの重症度を示すのに用いられる。ある実施形態において、より高い炎症又は複合ＥＲＥＦＳスコアは、ＥｏＥの重症度に相当する。ある実施形態において、炎症又は複合ＥＲＥＦＳスコアは、本開示の方法に係る、コルチコステロイドによる治療後に減少する。ある実施形態において、炎症又は複合ＥＲＥＦＳスコアは、０．１、又は約０．２、又は約０．３、又は約０．４、又は約０．５、又は約０．６、又は約０．７、又は約０．８、又は約０．９、又は約１．０、又は約１．１、又は約１．２、又は約１．３、又は約１．４、又は約１．５、又は約１．６、又は約１．７、又は約１．８、又は約１．９、又は約２．０、又は約２．１、又は約２．２、又は約２．３、又は約２．４、又は約２．５、又は約２．６、又は約２．７、又は約２．８、又は約２．９、又は約３．０、又は約３．１、又は約３．２、又は約３．３、又は約３．４、又は約３．５、又は約３．６、又は約３．７、又は約３．８、又は約３．９、又は約４．０、又は約４．１、又は約４．２、又は約４．３、又は約４．４、又は約４．５、又は約４．６、又は約４．７、又は約４．８、又は約４．９、又は約５．０、又は約５．１、又は約５．２、又は約５．３、又は約５．４、又は約５．５、又は約５．６、又は約５．７、又は約５．８、又は約５．９、又は約６．０、又は約６．１、又は約６．２、又は約６．３、又は約６．４、又は約６．５、又は約６．６、又は約６．７、又は約６．８、又は約６．９、又は約７．０、又は約７．１、又は約７．２、又は約７．３、又は約７．４、又は約７．５、又は約７．６、又は約７．７、又は約７．８、又は約７．９、又は約８．０、又は約８．１、又は約８．２、又は約８．３、又は約８．４、又は約８．５、又は約８．６、又は約８．７、又は約８．８、又は約８．９、又は約９．０、又は約９．１、又は約９．２、又は約９．３、又は約９．４、又は約９．５、又は約９．６、又は約９．７、又は約９．８、又は約９．９、又は約１０．０ポイント、或いはそれ以上（これらの値の間の全ての範囲を含む）減少する。ある実施形態において、ＥＲＥＦＳスコアは、１％、又は５％、又は１０％、又は１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、又は５０％、又は５５％、又は６０％、又は６５％、又は７０％、又は７５％、又は８０％、又は８５％、又は９０％、又は９５％或いはそれ以上（これらの値の間の全ての範囲を含む）減少する。全体が参照により本明細書に援用される以下の論文は、ＥＲＥＦＳスコアを記載している：Wechsler,Clin Hepatol.2018 Jul;16(7):1056-1063。

[0121] ある実施形態において、患者の症状スコアは、視覚的嚥下障害質問票（ＶＤＱ）を用いて評価される。ＶＤＱは、８つの異なる稠度の食物を摂取するときの嚥下障害の重症度に対応する。８つの食物稠度及びそれらの稠度を示す食物の例は、以下のとおりである：１）固形の肉（ステーキ、鶏肉、七面鳥の肉、ラム肉など）、２）軟らかい食物（プリン、ゼリー、アップルソースなど）、３）乾燥した米又は粘り気のあるアジアの米、４）ひき肉（ハンバーグ、ミートローフ）、５）生の焼いていない精白パン又は同様の食物（ドーナツ、マフィン、ケーキなど）、６）粗びきの穀物、粥（オートミール）、又はライスプディング、７）生の繊維質の食物（リンゴ、ニンジン、セロリなど）、及び８）フライドポテト。所与の食物稠度を摂取するとき、認識される困難の程度は、「困難なし」の０から「ひどく困難」の３までで評価される。ＶＤＱ総合スコアは、所与の食物稠度について個々の等級を用いて計算される。ＶＤＱ総合スコアは、各食物稠度の等級の合計を、得られた各食物稠度の個々の等級の最大合計で除算した値である。等級の最大合計は、所与の想起期間にわたって被験者によって摂取された食物稠度の数に依存する。ある実施形態において、ＶＤＱ総合スコアは、本開示の方法によって治療した後に改善される。ＶＤＱ総合スコアの改善は、ＶＤＱ総合スコアの減少である。ある実施形態において、ＶＤＱ総合スコアは、約１～約２４ポイント、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、又は約２４ポイント改善される。

[0122] ある実施形態において、本開示の方法のアウトカムは、ＥｏＥ活動性指数（ＥＥｓＡＩ）回避、変更、及び遅い嚥下（ＡＭＳ）スコアを用いて評価される。ある実施形態において、ＥＥｓＡＩは、約２～１５ポイント改善される。ある実施形態において、ＥＥｓＡＩスコアは、約２．０、又は約２．１、又は約２．２、又は約２．３、又は約２．４、又は約２．５、又は約２．６、又は約２．７、又は約２．８、又は約２．９、又は約３．０、又は約３．１、又は約３．２、又は約３．３、又は約３．４、又は約３．５、又は約３．６、又は約３．７、又は約３．８、又は約３．９、又は約４．０、又は約４．１、又は約４．２、又は約４．３、又は約４．４、又は約４．５、又は約４．６、又は約４．７、又は約４．８、又は約４．９、又は約５．０、又は約５．１、又は約５．２、又は約５．３、又は約５．４、又は約５．５、又は約５．６、又は約５．７、又は約５．８、又は約５．９、又は約６．０、又は約６．１、又は約６．２、又は約６．３、又は約６．４、又は約６．５、又は約６．６、又は約６．７、又は約６．８、又は約６．９、又は約７．０、又は約７．１、又は約７．２、又は約７．３、又は約７．４、又は約７．５、又は約７．６、又は約７．７、又は約７．８、又は約７．９、又は約８．０、又は約８．１、又は約８．２、又は約８．３、又は約８．４、又は約８．５、又は約８．６、又は約８．７、又は約８．８、又は約８．９、又は約９．０、又は約９．１、又は約９．２、又は約９．３、又は約９．４、又は約９．５、又は約９．６、又は約９．７、又は約９．８、又は約９．９、又は約１０．０、又は約１０．１、又は約１０．２、又は約１０．３、又は約１０．４、又は約１０．５、又は約１０．６、又は約１０．７、又は約１０．８、又は約１０．９、又は約１１．０、又は約１１．１、又は約１１．２、又は約１１．３、又は約１１．４、又は約１１．５、又は約１１．６、又は約１１．７、又は約１１．８、又は約１１．９、又は約１２．０、又は約１２．１、又は約１２．２、又は約１２．３、又は約１２．４、又は約１２．５、又は約１２．６、又は約１２．７、又は約１２．８、又は約１２．９、又は約１３．０、又は約１３．１、又は約１３．２、又は約１３．３、又は約１３．４、又は約１３．５、又は約１３．６、又は約１３．７、又は約１３．８、又は約１３．９、又は約１４．０、又は約１４．１、又は約１４．２、又は約１４．３、又は約１４．４、又は約１４．５、又は約１４．６、又は約１４．７、又は約１４．８、又は約１４．９、又は約１５ポイント（これらの値の間の全ての範囲を含む）改善される。

[0123] 本開示のある実施形態において、全般的ＥｏＥスコアが、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。ある実施形態において、ＥｏＥスコアは、１ポイント～４ポイント改善される。ある実施形態において、ＥｏＥスコアは、約１ポイント、又は約２ポイント、又は約３ポイント、又は約４ポイント改善される。ある実施形態において、ＥｏＥスコアは、５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約１００％、又は約１２５％、又は約１５０％、又は約１７５％、又は約２００％、又は約２２５％、又は約２５０％、又は約２７５％、又は約３００％或いはそれ以上（これらの値の間の全ての範囲を含む）改善される。

[0124] ある実施形態において、成人の好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａ）が、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａ）は、健康に関連する生活の質の尺度を提供する。ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａは、ＥｏＥを有する成人における疾患特有の健康に関連する生活の質を評価するように設計された自己報告質問票である。質問票は、社会的機能、情緒的機能、及び日常生活の経験に対する疾患の影響を含む、健康に関連する生活の質の確立された範囲を評価するように設計される。ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａは、５ポイント段階で４７の質問を含む。より高いスコアは、より良好な生活の質を示す。ある実施形態において、本開示の方法は、ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａの改善をもたらす。ある実施形態において、ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａスコアは、約１～約３ポイント改善される。

[0125] ある実施形態において、患者の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）は、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。ＰＧＩＳは、ＥｏＥの重症度を評価するのに使用され得る全般的指数である。ＰＧＩＳは、１～７の段階で測定される。１のスコアは、正常に相当し、７のスコアは、極めて重いに相当する。４のスコアは、中程度に重いに相当する。ある実施形態において、本開示の方法は、ＰＧＩＳスコアの減少をもたらす。ある実施形態において、ＰＧＩＳスコアは、約１～５重症度カテゴリー（例えば、約１、２、３、４又は５カテゴリー）、改善に移行する。ある実施形態において、ＰＧＩＳは、１ポイント、又は２ポイント、又は３ポイント、又は４ポイント、又は５ポイント減少される。ある実施形態において、ＰＧＩＣは、約５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約１００％（これらの値の間の全ての範囲を含む）減少される。

[0126] ある実施形態において、患者の変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）が、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。ＰＧＩＣは、臨床状態の改善又は低下を評価するのに用いられ得る全般的指数である。ＰＧＩＣは、１～７の段階で測定される。１のスコアは、大幅に改善されたに相当し、７のスコアは、大幅に悪化したに相当する。４のスコアは、患者の症状の変化なしに相当する。ある実施形態において、本開示の方法は、ＰＧＩＣスコアの減少をもたらす。ある実施形態において、ＰＧＩＣは、１ポイント、又は２ポイント、又は３ポイント、又は４ポイント、又は５ポイント、又は６ポイント（これらの値の間の全ての範囲を含む）減少される。ある実施形態において、ＰＧＩＣは、約５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約６５％、又は約７０％、又は約７５％、又は約８０％、又は約８５％、又は約９０％、又は約９５％、又は約１００％（これらの値の間の全ての範囲を含む）減少される。

[0127] 実施形態において、好酸球数の減少は、ＥｏＥの改善に関連している。ある実施形態において、本開示の方法は、患者のベースライン好酸球レベルと比較して、患者の好酸球数の減少をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、６つ以下の好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）に減少された好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、５つ以下の好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は４つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は３つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は２つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は１つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）に減少された好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方における好酸球数の測定を含む。ある実施形態において、本開示の方法は、６以下の好酸球／ｈｐｆの、食道の末端部分における好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、５つ以下の好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は４つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は３つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は２つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は１つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）に減少された、食道の末端部分における好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、６以下の好酸球／ｈｐｆの、食道の近位部分における好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、５つ以下の好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は４つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は３つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は２つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）、又は１つの好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）に減少された、食道の近位部分における好酸球数をもたらす。

[0128] ある実施形態において、ＥｏＥの症状は、嚥下障害である。ある実施形態において、本開示の方法は、１日２回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、減少した数の嚥下障害エピソードをもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、１日２回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、嚥下障害がない日の増加した数をもたらす。

実施例
実施例１．第ＩＩｂ相試験（ＳＰ－１０１１－００２）
[0129] 臨床試験（例えば、試験ＳＰ－１０１１－００２）を、「ＡＰＴ－１０１１」と呼ばれる、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を含む口腔内崩壊性錠剤の効果を評価するために行った。試験ＳＰ－１０１１－００２は、ＥｏＥを有する被験者（≧１８及び≦７５歳）における、ＡＰＴ－１０１１の、第ＩＩｂ相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、用量決定、及び維持試験である。ＳＰ－１０１１－００２は、ＡＰＴ－１０１１の曝露－反応を定義するために、ＡＰＴ－１０１１の４つの用量、及び顕著な視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）系影響を最小限に抑えるために、最小有効用量を調べた。ＡＰＴ－１０１１は、ＥｏＥを有する患者に以下の利点を提供することが予想される：
（ａ）経口製剤は、一般に、正確な用量投与の点で、より許容され、より信頼性が高い。現在、ＦＰの唯一の利用可能な医薬品形態は、吸入される代わりに口の中に噴霧され、次に、患者によって嚥下される、喘息の治療のために承認されたＭＤＩである。
（ｂ）ＡＰＴ－１０１１の経口投与は、特に、ブデソニドなどの代替的なコルチコステロイド製品と比較した際、肝臓における広範囲の初回通過代謝のため、非常に低いバイオアベイラビリティを有する。したがって、全身コルチコステロイド毒性の可能性が低いままである一方、ｍｇ対ｍｇ基準で、ブデソニドと比較して、より強力な局所効果を提供する。

[0130] 第ＩＩｂ相試験を、以下のように設計した。
（ａ）スクリーニング：ＥｏＥの確定診断又は推定診断を有する患者を、試験のために選択した。ＥｏＥ診断を、症状、組織学、及び≧８週間の高用量プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）についての治療の不成功の過去の実証（historical documentation）によって確定した。高用量ＰＰＩは、１日１回又は１日２回の２０～４０ｍｇの総用量の市販のＰＰＩの投与として定義された。
（ｂ）４週間の単盲検プラセボ導入期間／ベースライン症状評価：ベースライン症状を評価するために、試験のスクリーニングパートに合格した全ての被験者に、朝食の３０分後及び睡眠前（眠る前；ＨＳ）（就寝前）にプラセボを投与した。
（ｃ）パート１（導入）（１４週間にわたってＡＰＴ－１０１１の効果を試験する）：試験のパート１に参加する患者は、≧１５のピーク好酸球／ＨＰＦによって定義されるＥｏＥのエビデンスを有していた。近位及び末端標本の両方を含む少なくとも５～６つの生検が、取られるべきである。
（ｄ）パート２（維持）は、１４週～５２週のＡＰＴ－１０１１の使用の効果を試験する。

[0131] パート１試験に参加する被験者をランダム化し、
（ａ）１．５ｍｇ ＨＳ：プラセボを朝食の３０分後及び１．５ｍｇ ＨＳ（就寝前）；
（ｂ）１．５ｍｇ ＢＩＤ：１．５ｍｇを朝食の３０分後及び就寝前；３ｍｇの総１日用量；
（ｃ）３ｍｇ ＨＳ：プラセボを朝食の３０分後及び３ｍｇを就寝前；及び
（ｄ）３ｍｇ ＢＩＤ：３．０ｍｇを朝食の３０分後及び就寝前；６ｍｇの総１日用量
から選択される治療剤を投与した。

[0132] パート１（導入、１日～１４週）の間、被験者に、１４週間にわたってランダム化された治療剤を投与した。１２週の時点で、内視鏡的及び組織学的状態を評価するために、被験者に、食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）を含む反応評価を行った。組織学的応答者及び非応答者（１２週の時点で）が、パート２に参加した。

[0133] パート２（維持、１４～５２週）において、１２週の時点で組織学的応答者と分類された全ての被験者は、パート１のためにランダムに分けられた投与群にしたがって引き続き治療される。被験者は、パート１の完了後最大で９か月、この投与を継続することができる。１２週の時点で組織学的非応答者であった被験者に、パート２における単盲検３ｍｇ ＢＩＤを投与する。試験デザインの模式的概観図が、図１に示される。

[0134] 患者集団：１０５人の被験者が、試験安全性分析セット（ＳＡＦ集団）のパート１における試験薬の少なくとも１回の投与を受け、それらの被験者のうち９２人の被験者（８６．８％）が、１４週を完了した。ＳＡＦ集団は、ランダム化され、以下の基準のいずれも満たさなかった全ての被験者を含んでいた：試験薬を投与されなかった被験者、誤った用量を投与された被験者、又は誤ってランダム化された被験者。被験者を、ランダム化された治療にしたがって分類した。

[0135] 被験者は、平均で３９．３歳であった。女性より男性が多く、被験者の大部分は白人であった。ＡＰＴ－１０１１及びプラセボ群は、人口学的及びベースライン特性が類似していた。平均ＢＭＩは、全ての治療群にわたって類似していた。ベースライン疾患特性に関して、ＡＰＴ－１０１１及びプラセボ群の間で顕著な差はなかった。

[0136] 試験の目的は、以下のとおりであった：

主要目的
[0137] 試験の主要目的は、ＥｏＥを有する成人におけるＡＰＴ－１０１１の有効性（組織学的奏効）を評価することであった。

副次目的：
[0138] ＡＰＴ－１０１１の用量－反応を定義するため；第ＩＩＩ相のためのＡＰＴ－１０１１の用量を選択するため；組織学的及び内視鏡的外観に対するＡＰＴ－１０１１の効果を評価するため；ＡＰＴ－１０１１の有効性及び長期の安全性の維持を評価するため；ＡＰＴ－１０１１の母集団薬物動態（ＰｏｐＰＫ）を評価するため；嚥下障害エピソードに対するＡＰＴ－１０１１の効果を評価するため。

探索的目的：
[0139] ＥｏＥの症状に対するＡＰＴ－１０１１の効果を評価するため；生活の質を評価するため；経時的な症候学を評価するため；ＰＫ／ＰＤ関係（主要エンドポイントとしてコルチゾールによる）を評価するため；組織学的奏効及び症状反応についての用量－反応関係を評価するため；ＥｏＥの患者報告アウトカム症状（ＰＲＯＳＥ）から採点構造、及び様々なエンドポイントを導出するため；信頼性、構成概念妥当性、変化に対する感受性を含むＰＲＯＳＥの測定特性を評価するため；臨床的に重要な変化を解釈するための指針を作成し、ＰＲＯＳＥについての治療反応の遮断、又は応答者定義を導出するため。

エンドポイント：
[0140] 主要有効性エンドポイント及び副次エンドポイントを測定した。

[0141] 主要エンドポイントは、近位及び末端食道からの少なくとも５～６つの生検（それぞれ約３つ）を評価した後、≦６のピーク好酸球／ＨＰＦを有する被験者のパーセンテージとして定義される、パート１の１２週の時点での組織学的応答者率であり、ここで、ＨＰＦ面積は、２３５平方ミクロンであった（２２ｍｍの接眼レンズとともに４０倍の倍率のレンズ）。

[0142] 以下の副次エンドポイントを、中間解析のために１２週間にわたって評価した。副次エンドポイントは、以下を含んでいた：ＥｏＥ持続反応：１２週の時点で主要エンドポイント（組織学）を満たし、２６及び５２週の時点で主要エンドポイントを維持した被験者のパーセンテージ；１２、２６、及び５２週の時点でのベースライン好酸球性食道炎内視鏡基準スコア（ＥＲＥＦＳ）からの変化：内視鏡的変化は、以下の内視鏡的特徴に基づいてＥＲＥＦＳ評価にしたがっていた：浮腫、輪状溝、滲出液、縦走溝、狭窄、並びにいくつかの様々な特徴（クレープ紙食道、小口径食道、及び食道びらん）；１２、２６、及び５２週の時点で数＜１及び＜１５のピーク好酸球／ＨＰＦを有する被験者のパーセンテージ；以下の治験来院：４、８、１２、１４、１８、２２、２６、２８、３６、４４、及び５２週の前に７日間にわたって評価された、ランダム化の前に評価されたベースライン全般的ＥｏＥ症状スコアからの変化；嚥下障害：対象とする時点の前の１４日間（１２、２６、及び５２週）と比較した、ベースライン時（ランダム化前の１４日間）の嚥下障害エピソードの数の変化；１２、２６、及び５２週の時点で評価されるものに対する、ランダム化前に評価されたベースライン７日間好酸球性食道炎活動性指数（ＥＥｓＡＩ）総スコアからの変化；１２、２６、及び５２週の時点で評価されるものに対する、ベースライン７日間ＥＥｓＡＩサブスコアからの変化；１２、２６、及び５２週の時点で評価されるものに対する、平均７日間ＥＥｓＡＩ総スコア＜２０を有する被験者のパーセンテージ；４、８、１２、１４、１８、２２、２６、２８、３６、４４、及び５２週の時点でのランダム化前に評価されたベースライン患者の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）からの変化；４、８、１２、１４、１８、２２、２６、２８、３６、４４、及び５２週の時点での患者の変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）；１２、２６、及び５２週の時点での投与による非応答者のパーセンテージ；１４週の前、１４週～２８週、及び２８週～５２週の投与による緊急内視鏡食物嵌入除去を必要とする被験者のパーセンテージ；並びに投与群及び試験のパートによる食道拡張を必要とする被験者のパーセンテージを含む治療不成功及び再発の評価。

[0143] 探索的有効性エンドポイントも分析した。探索的有効性エンドポイントは、以下の治験来院：１２、２６、及び５２週の前の１４日間の嚥下障害がない日のベースラインからの変化；ＥｏＥ持続反応（嚥下障害）：１２週の時点で嚥下障害副次エンドポイントを満たし、２６週及び５２週の時点で嚥下障害に関連する反応を維持していた全ての被験者のパーセンテージ；ＰＫ／ＰＤ（コルチゾール）及び曝露－反応（有効性）関係の評価；４、８、１２、１４、１８、２２、２６、２８、３６、４４、５２週の時点での前の来院、及び早期中止来院（該当する場合）と比較した、被験者の症状の評価；並びに用量及びサブグループによる全ての被験者についてのランダム化、１２週、２６週、５２週の時点での成人好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（ＥｏＥ－ＱｏＬ－Ａ）に基づく健康に関連する生活の質（ＨＲＱｏＬ）の評価を含む。

[0144] 単盲検（被験者に対する）治療（パート２において３ｍｇを１日２回［ＢＩＤ］）を受ける被験者を、別々の表にした：１２週の時点で組織学的非応答者として分類され、２６週及び５２週の時点で全ての生検食道位置において≦６のピーク好酸球／ＨＰＦを有する被験者のパーセンテージ；１２週の時点で非応答者として分類された被験者についての２６週及び５２週の前の１４日間におけるベースライン嚥下障害エピソードからの変化；１２週の時点で組織学的非応答者として分類され、２６週及び５２週の時点で主要エンドポイントを満たす被験者のパーセンテージ。

[0145] 採点構造、及び様々なエンドポイントを、ＰＲＯＳＥから導出し；ＰＲＯＳＥの心理測定の測定特性を評価し；ＰＲＯＳＥについての重要な変化を評価するためのアンカー及び分布解析。

[0146] 安全性エンドポイント、例えば、治療により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度；中断をもたらすＴＥＡＥ；治療により発生した深刻な有害事象（ＳＡＥ）；血清中コルチゾールレベル≦５μｇ／ｄＬ（≦１３８ｎｍｏｌ／Ｌ）又は異常な副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）刺激試験（６０分の時点で血清中コルチゾール＜１６μｇ／ｄＬ［≦４４０ｎｍｏｌ／Ｌ］）である被験者のパーセンテージ；ＨＰＡ系抑制のために中断する被験者の数を記録し；並びに口腔及び食道カンジダ症の頻度を測定した。

[0147] 試験ＳＰ－１０１１－００２のパート１を完了し、ＡＰＴ－１０１１（１．５ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤ、３ｍｇ ＨＳ、又は３ｍｇ ＢＩＤ）又はプラセボによる１２週間の治療後の有効性及び安全性を以下に要約する。

主要エンドポイント結果
[0148] 主要エンドポイント、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）集団（Ｎ＝１０３）における１２週の時点でのＥｏＥ組織学的奏効率は、プラセボに対して、全てのＡＰＴ－１０１１投与において達成された（図２及び表４）。プラセボ群に組織学的応答者は存在しなかった。主要有効性変数の主要解析を、パープロトコル（ＰＰ）及び治療意図（ＩＴＴ）解析集団において繰り返し、ＰＰ、ＩＴＴ、及びＦＡＳ集団の間で顕著な差はなかった。６ｍｇの総１日用量（３ｍｇ ＢＩＤ）は、３ｍｇの総１日用量（３ｍｇ ＨＳ又は１．５ｍｇ ＢＩＤ）と比較して、さらなる利益を提供せず、これは、１日当たり３ｍｇが、最小有効用量であることを示している。

副次有効性エンドポイント結果
[0149] 以下の副次有効性エンドポイントを、中間解析のために１２週間にわたって評価した：１２週の時点でのＥＲＥＦのベースラインからの変化、１２週の時点での数＜１及び＜１５のピーク好酸球／ＨＰＦを有する被験者のパーセンテージ、以下の治験来院：４、８、及び１２週の前の７日間にわたって評価された、ランダム化前に評価されたベースライン全般的ＥｏＥ症状スコアからの変化。

１２週の時点でのＥＲＥＦＳのベースラインからの変化
[0150] 全てのＡＰＴ－１０１１投与群は、以下の内視鏡的特徴：浮腫、輪状溝、滲出液、縦走溝、狭窄、及びいくつかの様々な特徴（ちりめん紙食道（ｃｒｅｐｅ ｐａｐｅｒ ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、小口径食道、及び食道びらん）に基づいて、１２週の時点でＥＲＥＦｓ総スコアのベースラインからの変化として測定される統計的に有意な内視鏡的寛解を示した。

[0151] ＡＰＴ－１０１１投与群、３ｍｇ ＨＳ及び１．５ｍｇ ＢＩＤは、他のＡＰＴ－１０１１投与群と比較して、ＥＲＥＦｓの最も大きな改善を示し、これは、３ｍｇの１日用量が最小有効用量であることを裏付けている（図３）。

[0152] 来院及びベースライン時のデータによる被験者についての平均ベースライン値。注記：１２週の時点で各ＡＰＴ－１０１１投与群をプラセボと比較するための片側ｐ値は、因子として投与群、食道狭窄の病歴又は現在の存在（あり／なし）、ＥｏＥを治療するために以前に投与された何らかのコルチコステロイド治療に対する過去の陽性ステロイド反応（あり／なし）、地理的地域（北米／西欧）、喘息／アレルギーの病歴（あり／なし）、及びプロトンポンプ阻害剤ステータス（試験まで継続／試験まで継続しない）を含むＡＮＣＯＶＡモデル、並びに共変量としてのベースライン時のＥＲＥＦスコアからのものである。

１２週の時点で数＜１及び＜１５のピーク好酸球／ＨＰＦを有する被験者のパーセンテージ
[0153] 全てのＡＰＴ－１０１１投与群は、プラセボより優れており、プラセボ群に組織学的応答者は存在しなかった（表４）。

以下の治験来院：４、８、及び１２週の前の７日間にわたって評価された、ランダム化前に評価されたベースライン全般的ＥｏＥ症状スコアからの変化
[0154] ＡＰＴ－１０１１ ＨＳ投与群は、用量にかかわらず、ＡＰＴ－１０１１ ＢＩＤ投与群より、プラセボと比較して症状スコアを減少させるより高い傾向を示した（表５）。

[0155] 来院及びベースライン時のデータによる被験者についての平均ベースライン値。注記：１２週の時点で各ＡＰＴ－１０１１投与群をプラセボと比較するための片側ｐ値は、因子として投与群、食道狭窄の病歴又は現在の存在（あり／なし）、ＥｏＥを治療するために以前に投与された何らかのコルチコステロイド治療に対する過去の陽性ステロイド反応（あり／なし）、地理的地域（北米／西欧）、喘息／アレルギーの病歴（あり／なし）、及びプロトンポンプ阻害剤ステータス（試験まで継続／試験まで継続しない）を含むＡＮＣＯＶＡモデル、並びに共変量としてのベースライン時のＥＲＥＦスコアからのものである。

嚥下障害：対象とする時点の前の１４日間（１２週）と比較した、ベースライン時（ランダム化前の１４日間）の嚥下障害エピソードの数の変化
[0156] ベースライン時（ランダム化前の１４日間）の嚥下障害エピソードの数を、１２週の前の１４日間と比較した。ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＨＳ、３ｍｇ ＢＩＤ及び１．５ｍｇ ＨＳ投与群は、プラセボ及びＡＰＴ－１０１１ １．５ｍｇ ＢＩＤ投与群（全体として最も少ない改善を有していた）と比較して、より良好な改善を有していた（表６）。

[0157] 嚥下障害がない日の数の１２週に対するベースラインからの変化は、プラセボ（３．０）と比較して、ＡＰＴ－１０１１ １．５ｍｇ ＨＳ投与群（３．７）において最も高く、続いて、ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＨＳ（３．５）及び３ｍｇ ＢＩＤ（３．４）であり、ＡＰＴ－１０１１ １．５ｍｇ ＢＩＤ（０．２）投与群が、全体として最も少ない改善を有する。

１２週に対する７日間ＥＥｓＡＩ総スコア及びサブスコアのベースラインからの変化
[0158] ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＨＳ及び３ｍｇ ＢＩＤ投与群における７日間想起ＥＥｓＡＩスコアに見られる改善は、類似しており、他のＡＰＴ－１０１１投与群及びプラセボと比較して大きかった（表７）。

[0159] ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＨＳ投与群は、プラセボと比較して、より大きいＥＥｓＡＩ総スコア改善及びより大きい視覚的嚥下障害（ＶＤＱ）スコア改善、並びにＡＰＴ－１０１１ １．５ｍｇ ＢＩＤ投与群に続いて、回避、変更、及び遅い摂取（ＡＭＳ）スコアの２番目に大きい改善を示した。

[0160] 来院及びベースライン時のデータによる被験者についての平均ベースライン値。注記：１２週の時点で各ＡＰＴ－１０１１投与群をプラセボと比較するための片側ｐ値は、因子として投与群、食道狭窄の病歴又は現在の存在（あり／なし）、ＥｏＥを治療するために以前に投与された何らかのコルチコステロイド治療に対する過去の陽性ステロイド反応（あり／なし）、地理的地域（北米／西欧）、喘息／アレルギーの病歴（あり／なし）、及びプロトンポンプ阻害剤ステータス（試験まで継続／試験まで継続しない）を含むＡＮＣＯＶＡモデル、並びに共変量としてのベースライン時のＥＲＥＦスコアからのものである。

４、８、及び１２週の時点でランダム化前に評価されたベースライン患者の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）／患者の変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）からの変化
[0161] 被験者の大部分は、全体的に改善を報告した。１２週の時点で全てのＡＰＴ－１０１１投与群について、「大幅に改善された」カテゴリーの被験者のパーセンテージは、「中程度に改善された」カテゴリー（１５．０％～２９．４％）と比較して、より高かった（２５．０％～４５．０％）一方、逆のことが、プラセボ群において当てはまっていた（「大幅に改善された」（１２．５％）及び「中程度に改善された」（４３．８％））。

[0162] 要約すると、ＡＰＴ－１０１１は、１２週間にわたる主要及びほとんどの副次有効性変数の両方の統計的に有意な及び臨床的に関連する改善を実証することによって、ＥｏＥの治療においてプラセボより優れていた（パート１、導入）。これらの所見は、最大で１２週間のＥｏＥの治療のためのＡＰＴ－１０１１の使用を支持する。ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇの総１日用量は、組織学的奏効及び内視鏡的外観の両方において最も有効であった。全体的に、ＨＳ投与群は、より大きい症状改善についての最も良好な傾向を示したが、１．５ｍｇ ＨＳ投与は、根本的な病理に、３ｍｇ ＨＳ投与ほど有効に対処しなかった。特に、カンジダ症についての有害事象率は、両方のＨＳ投与群において低く、最も高いＢＩＤ投与群より低く（以下の安全性の項を参照）；全身曝露が、全ての用量にわたって低かった。全体として、ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＨＳ投与が、最も好ましいリスク・ベネフィット比を提供する。

ＥｏＥ患者における１２週間の治療後のＡＰＴ－１０１１の安全性（試験ＳＰ－１０１１－００２、パート１）
[0163] 安全性の分析は、ＳＡＦ集団を含み、ＡＥを、MedDRA、Version 21.0にしたがって分類した。試験のパート１を完了し、１２週の時点での安全性結果を以下に要約する。ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＢＩＤ、３ｍｇ ＨＳ、１．５ｍｇ ＢＩＤ、及び１．５ｍｇ ＨＳによる治療は安全であり、この試験のパート１中に、ＥｏＥ疾患を有する被験者において忍容性良好であった。

安全性の簡単な概要
[0164] ＡＰＴ－１０１１投与群における合計で６３人（７４．１％）の被験者が、プラセボ群における１３人（６５．０％）の被験者と比較して、試験のパート１中に少なくとも１つのＴＥＡＥを生じた（表８）。場合により又はおそらく試験薬に関連すると報告されたＴＥＡＥの全発生率は、プラセボ群（２０．０％）と比較して、ＡＰＴ １０１１群（２４．７％）においてより高かった。ＴＥＡＥの大部分は軽度であり、続いて中程度の重症度であった。試験薬に関連するＳＡＥはなく、死亡した被験者はいなかった。プラセボ群と比較して、ＡＰＴ－１０１１投与群におけるＡＥＳＩのより高い発生率があった。試験のパート１において、異常なＡＣＴＨ刺激試験によって決定される際、ＨＰＡ系抑制を生じた被験者はいなかった。

有害事象の分析
[0165] プールされたＡＰＴ－１０１１投与群における最も高い頻度で報告される器官別大分類（ＳＯＣ）は、特に、最も高い総１日用量で、感染症及び寄生虫症であり、３６人（４２．４％）の被験者であった（表９）。プールされたＡＰＴ－１０１１投与群における２番目に高い頻度で報告されるＳＯＣは、特に、最も高い総１日用量で、消化器疾患であり、２３人（２７．１％）の被験者であった。基本語（ＰＴ）レベルで、最も高い頻度で報告されるＴＥＡＥは、特に、最も高い総１日用量で、鼻咽頭炎及び食道カンジダ症であった（表９）。

死亡、深刻な有害事象、及び他の重要な有害事象：
[0166] 試験のパート１中に、死亡は報告されなかった（表８）。プールされたＡＰＴ－１０１１投与群における１人の被験者が、閉塞性尿管結石の症状の悪化による尿管結石症の１つの深刻なＴＥＡＥを生じたが；このＴＥＡＥは、試験薬に関連すると見なされなかった。

中断をもたらす有害事象：
[0167] プールされたＡＰＴ－１０１１投与群における３人（３．５％）の被験者及びプラセボ群における２人（１０．０％）の被験者は、試験のパート１中に、ＡＥのため試験を中断した（表８）。中断をもたらしたＡＥは、ＡＰＴ－１０１１投与群において、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、及び食道食物嵌入を含んでいた。

他の臨床的に関連する有害事象（ＡＥＳＩ）：
[0168] 主要ＡＥＳＩは、ＨＰＡ系抑制に関連するＡＥであった。ＨＰＡ系抑制のＡＥ、異常なＡＣＴＨ刺激試験結果、又は副腎皮質機能亢進症の症状はなかった。口腔及び食道カンジダ症も、ＡＥＳＩと見なされた。ＡＥＳＩの全発生率は、プラセボ群と比較して、ＡＰＴ－１０１１投与群においてより高かった（表１０）。ＡＰＴ－１０１１投与群において、３ｍｇ ＢＩＤ投与群は、ＡＥＳＩのより高い発生率を有していた。より低い発生率が、ＨＳ投与群で観察された。ＡＥＳＩの大部分は軽度であり、重度の重症度はなかった。

臨床検査評価：
[0169] 検査値に関連する異常な安全性シグナルの傾向はなかった。関連する治療群の差は、いずれの検査パラメータについても示されなかった。

バイタルサイン、身体検査所見及び安全性に関連する他の観察：
[0170] バイタルサイン及び身体所見の分析は、ＡＰＴ－１０１１治療の臨床的に関連する影響を示さなかった。

治療の中断後の２４時間の追跡期間における安全性結果（試験ＰＲ－０２２）：
[0171] 試験ＰＲ－０２１を完了した２２人の被験者のうち、１４人の被験者が、ＰＲ－０２２試験に参加し、ここで、被験者は、ＡＰＴ－１０１１による治療を与えられなかった。全ての被験者は、試験を完了し、安全性について分析された。１２人の被験者は、５９のＡＰＴ－１０１１治療後の有害事象（ＰＴＡＥ）を生じ、それらの１２人の被験者のうち、９人は、ＡＰＴ－１０１１投与後に３０のＰＴＡＥを生じ、３人は、プラセボ投与後に２９のＴＥＡＥを生じた。被験者は、治験責任医師によって決定される際に試験薬におそらく関連していたＰＴＡＥ、又は、副腎皮質機能亢進症、事前に定義された特に興味深いＡＥを含む特に興味深いＰＴＡＥを有していなかった。合計で１１人の被験者が、４７の新たに発生したＡＥを生じた。この試験においてＳＡＥ又は死亡はなかった。

[0172] ＡＰＴ－１０１１を投与された少なくとも２人の被験者が生じた最もよく見られるＡＥは、下痢及び鼻咽頭炎であった。最もよく見られる新たに発生したＡＥは、関節痛であった（２／１４の被験者、１４．３％）。ＰＴＡＥの大部分は、軽度の重症度であった（４７／５９のＰＴＡＥ）。被験者は、試験薬の中断をもたらすＴＥＡＥを生じなかった。

[0173] ８週、１６週、２４週の及び最終的評価の時点でのベースライン検査パラメータからの平均変化は、一般に小さく、いずれの治療群でも臨床的に重要でなかった。正常な検査基準範囲内への又は範囲外への移行をもたらした検査パラメータのベースライン値からの変化は、一般に稀であった。検査パラメータについて、正常な検査基準範囲外へのベースライン値からの移行は、２人以上の被験者によって観察されなかった。被験者のいずれも、特に興味深いＡＥと見なされる顕著な異常を有していなかった。８週、１６週、２４週及び最終的評価の時点でのベースラインバイタルサイン測定からの平均変化は、一般に小さく、各治療群において臨床的に重要でなかった。

健常ボランティアのＡＰＴ－１０１１治療後の安全性結果（試験ＰＲ－０２３及びＳＰ１０１１－０１１）：
[0174] 男性及び女性の健常成人ボランティアにおける単回用量のＡＰＴ－１０１１（６ｍｇ）の投与は、安全であり、空腹時、食後、又は就寝前条件（試験ＳＰ－１０１１－００１）下で投与されたときに忍容性良好であった。ＡＥＳＩ、ＳＡＥ、及び死亡は、この試験に参加したいずれの被験者についても報告されなかった。安全性の理由で治験責任医師によって試験を中止された被験者はいなかった。この試験において報告されるＴＥＡＥは、低い発生率で生じ；薬物に関連するＴＥＡＥは、全ＴＥＡＥ発生率と同様の傾向で報告され：治療Ａ（朝－空腹）では９％、治療Ｂ（朝－食後）では５％、治療Ｃ（就寝前、ＨＳ）では１７％であった。さらに、被験者のいずれも、ＡＭコルチゾール、尿検査、バイタルサイン、及び心電図の臨床的に有意な異常な値を有していなかった。

[0175] ＡＰＴ－１０１１はまた、一般に、複数の投与条件（空腹及び食後）及びレジメン（３ｍｇ ＢＩＤ及び６ｍｇ ＱＤ）を調べた後、健常ボランティアによって忍容性良好であった（試験ＰＲ－０２３）。さらなる臨床試験を不可能にし得る、有意な試験薬に関連する安全性の問題は、同定されなかった。全てのＡＥは、軽度の重症度であり、いずれの事象も、治療に関連するＡＥであると見なされなかった。重度の又は深刻な有害事象は発生せず、死亡は報告されなかった。１人の被験者が、試験を中止されたが、この中止は、試験薬による有害事象に関連していなかった。ベースラインからの臨床的に有意な試験薬に関連する変化は、日常的な血液学又は血清化学パネル、全血球計算、バイタルサイン、心電図、又は身体検査において示されなかった。

小児集団における完成した臨床試験（試験ＰＲ－０２１）：
[0176] 完成した試験ＰＲ－０２１は、１２～１７歳の８人の患者を含んでいた。この試験は、３つの群（群当たり８人）にランダムに分けられた合計で２４人の患者により、米国において２０１１～２０１２年に行われた。２人の思春期の若者が、プラセボを受け、６人が積極的治療（１．５ｍｇ ＢＩＤ又は３．０ｍｇ ＱＤ）を受けた。試験の結果は、組織学的及び全体的な症状改善に基づいて、有効性のシグナルを示した。全体的な有害事象報告、日常的な安全性検査評価、及び身体検査は、安全性の懸念を示さなかった。この試験における被験者の数は、サブセットにおける有効性又は安全性を評価するには少な過ぎた。

パート２におけるＡＰＴ－１０１１の安全性及び有効性（２６及び５２週）
[0177] 試験のパート２は、ＥｏＥを有する患者における５２週間の治療期間にわたるＡＰＴ－１０１１の有効性及び長期の安全性の維持を確認するために、プラセボ対照データを提供する。パート１におけるプラセボ群の１６人（１６）の被験者が、パート２に参加し、単盲検３ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた。プールされたＡＰＴ－１０１１群のうち、１７人の組織学的非応答者が、パート２において単盲検３ｍｇ ＢＩＤ投与を受けた。残りの被験者は、盲検パート１投与レジメンにしたがって、パート２において引き続き治療された。

[0178] 試験のパート１において組織学的応答者であると決定された被験者に、本明細書に記載されるように維持用量を投与した。組織学的応答者は、≦６のピーク好酸球／高倍率視野（ＨＰＦ）を有する被験者として定義された。組織学的奏効率は、２６週及び５２週の後に測定された。これらの結果はそれぞれ、図４Ａ及び図４Ｂに示される。

[0179] 試験のパート１からの組織学的非応答者（１２週の時点で）に、３ｍｇ ＢＩＤを投与した。組織学的応答者率は、２６及び５２週の後に測定され、これらの結果はそれぞれ、図５Ａ及び図５Ｂに示される。

[0180] 様々な臨床的に関連するエンドポイントが、５２週間の試験の期間を通して測定された。データが、１２週まで全群について、その後、組織学的応答者のみについて示される。１２週の時点で全ての応答者は、パート２において二重盲検ランダム化投与レジメンを続けた。２６週の時点で組織学的非応答者は、プロトコルにしたがって試験を終了した。

[0181] 図６は、５２週間にわたってＥＲＥＦＳによって測定された内視鏡的重症度スコアを示す。全てのＡＰＴ－１０１１投与レジメンは、１２週の時点でプラセボと比較して、ＥＲＥＦｓスコアによって測定された内視鏡的重症度のより大きい減少を示した。この改善は、５２週間を通して続いた。

[0182] 図７は、５２週間にわたって嚥下障害のエピソードの減少を示す。１．５ｍｇ ＢＩＤを除く全てのＡＰＴ－１０１１投与レジメンが、１２週の時点でプラセボと比較して、嚥下障害エピソードの平均数のより大きい減少を示した。この改善は、５２週間を通して続いた。

[0183] 図８は、５２週間にわたって全般的ＥｏＥスコアの減少を示す。ＨＳ ＡＰＴ－１０１１投与レジメンのみが、１２週の時点でプラセボと比較して、全般的ＥｏＥスコアのより大きい減少を示した。この改善は、５２週間を通して続いた。

[0184] パート１及びパート２安全性データの比較が、以下の表１１及び表１２に示される。１人の被験者（３ｍｇ ＢＩＤ）が、５２週の時点で副腎抑制を報告し、減少する２週間の治験外の薬コルチゾールを用いた。併用薬は、２週間の治験外の薬１９－ノルテストステロンを含んでおり；１人の被験者（３ｍｇ ＨＳ）は、５２週の時点で異常なＡＣＴＨ刺激試験を報告し；追跡調査正常であった。図９は、試験のパート１及びパート２におけるカンジダ症（食道、口腔、及び口腔咽頭）の発症率を比較する。

実施例２
薬物動態、薬力学、及び有効性試験（試験ＰＲ－０２３及びＳＰ－１０１１－００１、ＰＲ－０２１）
[0185] 試験ＳＰ－１０１１－００１は、空腹、食後及び就寝前投与下で、経口ＡＰＴ－１０１１の単回用量投与（総用量６ｍｇ）の後、ＦＰの全身曝露が非常に低い（ｐｇ／ｍＬ濃度）ことを実証した。使用される非常に感度の高い分析方法の定量下限は、０．５ｐｇ／ｍＬであった。最大濃度は、空腹、食後及び就寝前投与下でそれぞれ３１、３４及び２４ｐｇ／ｍｌ（幾何平均）であった。Ｃｍａｘの個体間変動（ＣＶ％）は、全ての３つのレジメンで１００％超であった。

[0186] ＡＰＴ－１０１１の反復投与（６ｍｇを１日１回（「ＱＤ」）又は３ｍｇ ＢＩＤ）の後、ＦＰの明らかな定常状態曝露が、個々の被験者についてのトラフ濃度－時間プロファイルの目視検査に基づいて、４日以内に得られた（試験ＰＲ－０２３）。６ｍｇ ＱＤ又は３ｍｇ ＢＩＤ投与レジメンについてのＡＰＴ－１０１１の定常状態全身曝露の間の識別可能な差はなかった。

[0187] 定常状態において、６ｍｇ ＱＤ投与レジメン及び３ｍｇ ＢＩＤ投与レジメンについてのＡＰＴ－１０１１の全身曝露は、以下のとおりであった：ＢＩＤ投与について５００（８０．８）ｈ．ｐｇ／ｍｌ及びＱＤ投与について４７１（３０．０）ｈ．ｐｇ／ｍｌの幾何平均ＡＵＣτ推定値。最大血漿中濃度はそれぞれ、３８．４（６９．２）ｐｇ／ｍｌ及び３４．７（２６．２）ｐｇ／ｍｌであった。

[0188] この第Ｉ相ＰＫ試験は、ＦＰの全身曝露が、経口投与されるＦＰ（最大で６．０ｍｇの総１日用量のＡＰＴ－１０１１）の投与後に低いことを確認した。これらのデータは、１％未満として報告されるＦＰの経口バイオアベイラビリティと一致する。

[0189] 小さい食物の影響が、空腹、食後及び就寝前投与下で単回投与後のＣｍａｘ及びＡＵＣ比の両方について観察された。朝の投与では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ Ｔｅｓｔ Ｆｅｄ／Ｔｅｓｔ Ｆａｓｔ比がそれぞれ、１２０．６５％、７６．９７％及び７１．１０％であった一方、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ Ｔｅｓｔ ＢｅｄＴｉｍｅ／Ｔｅｓｔ Ｆｅｄ比はそれぞれ、６７．７９％、１２０．０３及び１２２．３６％であった。高脂肪食の後の単回用量のＡＰＴ－１０１１の投与は、ＡＵＣの４１％の減少（０～２４時間）及びＦＰのＣｍａｘの３０％の減少に関連しており、これは、食物が経口ＦＰの吸収に影響を与えることを示している。非常に高い曝露を有する空腹時アームにおける被験者が、事後探索的分析の一環として除外された場合、食物は、ＡＵＣの３１％の減少（０～２４時間）及びＣｍａｘの１８％の減少に関連していた。経口バイオアベイラビリティは、非常に低く（個々のレベルで＜２００ｎｇ／ｍＬ（アッセイ感度０．５ｐｇ／ｍＬ））、空腹、食後及びＨＳ治療についてそれぞれ４２．０ ４８．５及び３５．３ｐｇ／ｍＬの平均値を有していた。

[0190] コルチゾール抑制の観察される程度は、この試験における臨床的問題の事前に定義された閾値より大幅に小さかった（３５％の抑制）。薬物曝露の定常状態において、平均血清中コルチゾール抑制は、それぞれ１３．４％及び１５．３％のＳＤで、ベースライン（０日目）と比べて、それぞれ５．５１％（ＱＤレジメン）及び１０．８％（ＢＩＤレジメン）であった。

[0191] スポット尿中コルチゾールレベルの変化は、血清中コルチゾールレベルより実質的に大きい被験者間変動に関連していた。このより大きい変動にかかわらず、スポット尿中コルチゾール変化についての傾向は、血清中で観察されるものと同様であった。薬物曝露の定常状態において、スポット尿サンプルに基づいて、平均尿中コルチゾール抑制は、それぞれ２１％及び３３％のＳＤで、ベースライン（０日目）と比べて、１．１％（ＱＩＤレジメン）及び１６％（ＢＩＤレジメン）であった。

８週間の治療後のＡＰＴ－１０１１の有効性（試験ＰＲ－０２１）
[0192] 試験ＰＲ－０２１は、典型的な臨床症状の存在、生検サンプルにおける食道粘膜好酸球増多（＞２４ＥＯＳ／ＨＰＦ）の組織学的エビデンス、及び以前に投与された高用量ＰＰＩの後の組織学的反応の欠如によって診断されたＥｏＥを有する２４人の思春期の若者及び成人患者における有望な第Ｉ／ＩＩａ相試験であった。試験は、二重盲検ランダム化、及びプラセボ対照試験であった。１．５ｍｇ ＢＩＤ又は３ｍｇ ＱＤの用量のプラセボ又は試験薬（ＡＰＴ－１０１１）が、８週間の治療期間にわたって、治療コホート当たり８人の被験者に投与された。有効性エンドポイントは、以下を含んでいた：治療反応の評価としての修正されたＥＥｓＡＩ病理学者質問票（治療８週間の終了時点での高倍率視野につき＜１５への組織好酸球数の減少として定義される）；修正されたＥＥｓＡＩ内視鏡検査質問票の変化（固定された輪状溝、狭窄、白みがかった滲出液、縦走溝、血管パターンの減少、及び線形のせん断（linear shearing）を含む内視鏡的特徴の非存在、軽度、中程度又は重度の評価）；修正されたＥＥｓＡＩ成人患者質問票及び全般的好酸球性食道炎スコアの変化に基づく、全体的な食道炎症状重症度及び全体的な健康を示す他のカテゴリー、社会的活動障害、嚥下困難及び加工していない食物を用いた食事を摂取する時間。

[0193] これらのパラメータは全て、十分に確立され、ＥｏＥにおける有効性を測定する有効な手段である。全てのパラメータは、製品の臨床的有効性を示し、臨床的に関連する測定を示す。試験の結果が、表１３に示される。

[0194] ピーク好酸球数／ＨＰＦ（＜１５ＥＯＳ／ＨＰＦにおける生検からの最も多い好酸球数）に基づく治療反応が、ＡＰＴ－１０１１で治療された全ての１０人の評価される被験者の近位食道（利用可能な患者生検の１００％）において及び１１人のＡＰＴ－１０１１で治療された被験者の末端食道（利用可能な患者生検の６８．８％）において観察され；奏効率は、プラセボと比べて、ＡＰＴ－１０１１治療群において全ての食道生検部位でより高かった。単回の１日投与（３ｍｇ ＱＤ）と比較して、分割投与（１．５ｍｇ ＢＩＤ）を受けたコホートの間で、治療反応の明らかな差はなかった。完全奏効（０のＥＯＳ／ＨＰＦとして定義される）は、プラセボよりＡＰＴ－１０１１を投与された被験者で５倍高かった（ＡＰＴ－１０１１及びプラセボ群においてそれぞれ６２．５％対１２．５％の完全奏功者）。

[0195] 修正されたＥＥｓＡＩ医師質問票からの内視鏡検査質問票の改善が、ＡＰＴ－１０１１で治療された１０人の被験者（６２．５％）において見られたが、プラセボで治療されたいずれの被験者においても見られなかった（表１３）。２人の被験者（プラセボ及びＡＰＴ－１０１１ １．５ｍｇ ＢＩＤをそれぞれ１人）が、８週の時点で悪化した。さらに興味深いことに、スクリーニング時に見られた狭窄が、５人の被験者において続き：積極的ＡＰＴ－１０１１治療による３人の被験者は、試験中に悪化したプラセボコホートにおける２つの狭窄と比較して、狭窄の解消を示したか又は変化しないままであった。減少した血管分布（浮腫を示す）、縦走溝、及び白色の滲出液が、ベースライン時の最も一般的な内視鏡所見であった。血管分布（正規化）及び縦走溝の改善は、プラセボと比べて、ＡＰＴ－１０１１を投与された被験者の間でより頻度が高く、これは、ＡＰＴ－１０１１の抗炎症性効果を示唆している。

[0196] 食道炎の症状のより大きい平均全体的改善（修正されたＥＥｓＡＩ成人患者質問票によって評価される）が、プラセボ治療群よりＡＰＴ－１０１１治療群における被験者によって、８週の時点／過去１週間の治療の終了時に報告され、これは、ＱＤレジメンアームと比較して、ＢＩＤレジメンアームについて嚥下障害症状のより大きい改善の多くの傾向を伴っていた：ＢＩＤレジメンアームにおける被験者の８７．５％が、ＱＤレジメンアームにおける３７．５％と比較して、８週／ＥＯＴ評価の前の週に、嚥下困難を有していなかった。ベースラインと比べて、組み合わされたＡＰＴ－１０１１治療群における被験者の平均スコアは、臨床的有意性を伴い、４．４０から１．６７へと減少し（４９．８％の減少）、これに対し、プラセボ治療群では５．００から３．６３へと減少した（２３．２％の減少）。各ＡＰＴ－１０１１治療群における被験者はまた、プラセボ治療群における被験者より、４週の時点で食道炎のベースライン症状のより大きい平均改善を有していた。試験は、食物嵌入に対する潜在的な影響を評価するのに小さ過ぎた。

[0197] 他の有効性エンドポイント、すなわち、消化器症状評価尺度質問票におけるスコアの変化、メイヨー嚥下障害質問票－３０、及び修正されたＥＥｓＡＩ医師全般的評価は、試験群間でほとんど変化を示さなかった。

[0198] この試験において、ＡＰＴ－１０１１は、組織学的、全体的症状及び全体的内視鏡的活動性の改善を示し、これは、ＥｏＥにおけるさらなる進展を裏付けている。

治療の中断後の追跡（試験ＰＲ－０２２）
[0199] ＰＲ－０２１を完了した被験者のうち、１４人の被験者（５８％）が、延長試験（試験ＰＲ－０２２）に参加した。嚥下障害スコアに基づく反応又は再発は、４人のプラセボ及び７人の能動的被験者について評価されたに過ぎなかった。これらの１１人の被験者のうち、４週の時点で２人の患者及び８週の時点で０人の患者が、ＡＰＴ－１０１１による過去の治療に対する継続中の応答者として治験責任医師によって評価された（表１４）。治験責任医師の独立評価に基づいて、８週の時点で２人の患者及び１２週間後に０人の患者が、ＡＰＴ－１０１１による過去の治療に対する継続中の応答者として評価された。

[0200] ２４週／最終的評価の時点で、全ての１４人の被験者（４人がプラセボに対してランダム化され、５人がそれぞれ、ＰＲ－０２１において１．５ｍｇ ＢＩＤ又は３．０ｍｇ ＱＤのＡＰＴ－１０１１に対してランダム化された）が再発した。ＰＲ－０２１中にＡＰＴ－１０１１を投与され、ＰＲ－０２２試験に参加したほとんどの被験者は、ＰＲ－０２２において４週までに再発し（８０％）、８週までに全ての被験者が再発した一方；ＰＲ－０２２試験に参加したＰＲ－０２１においてプラセボを投与された被験者は、より遅く再発し、これらのプラセボ応答者の１人は、２０週まで引き続き応答者であった。

[0201] 全ての被験者は、延長試験中に救急治療を開始した。全ての被験者は、再発性のＥｏＥ症状及び／又は組織学的再発を治療するために、試験中に少なくとも１つの形態の救急治療を投与された。この試験に参加した１４人の被験者のうち、１３人は、同時の救急薬を投与された。最もよく投与された同時の救急薬は、吸入用の嚥下プロピオン酸フルチカゾンであった。

[0202] ＡＰＴ－１０１１の有効性が、４～８週間持続する改善を所与として最大で８週間現れなかった際、より長い治療（１２週間）の潜在的利益が、将来の臨床試験において調査された。

実施例３．ＦＰ懸濁液及びJORVEZA（登録商標）と比較した、より長い治療期間にわたる改善された安全性プロファイル
[0203] 成功したコルチコステロイド治療の再開は、珍しくなく、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）治療の完了後８～９週間観察され、これは、延長された治療が必要であり得ることを示している。これは、嚥下ＦＰ（定量吸入剤、「ＭＤＩ」中で）が、成長阻害又は深刻な副作用なしで、ＥｏＥを有する小児のための長期の維持療法として有効であることを実証する長期試験によって最近確認された。しかしながら、長期のＦＰ使用により、カンジダ症の発症率は増加する。例えば、５％～３１％の食道カンジダ症の割合が、短期／導入試験において報告され、５～６％の割合が、長期／維持試験において報告された。

[0204] 本出願人は、ＣＨＭＰによって許容されることが以前に分かっているＥｏＥ患者集団において大規模なランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験第ＩＩｂ相試験を行った。本出願人は、忍容性良好な安全性プロファイルで、１２週間にわたって主要な及びほとんどの副次有効性変数の両方の統計的に有意な及び臨床的に関連する改善を実証することによって、ＡＰＴ－１０１１が、ＥｏＥの治療においてプラセボより優れていたことを見出した。データの全体に基づいて、３ｍｇ ＨＳを、最も好ましいリスク・ベネフィット比を有する用量として、同定及び選択した。カンジダ症感染の低い割合が、この投与レジメンで報告された。特に、ＦＰ ＯＤＴによるカンジダ症感染の割合が、Jorveza（登録商標）で報告されるカンジダ症の割合より大幅に低い。

[0205] 現在、Jorveza（登録商標）のみが、ＥｏＥの治療のために認められている。本明細書に記載される本出願人のＦＰ ＯＤＴは、承認された治療選択肢と比較した際に、ＡＰＴ－１０１１で観察されるカンジダ症感染のより低い割合のため、改善された安全性に関して大きな利益を示す。

[0206] 口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症感染は、ＥｏＥの治療に使用される嚥下ブデソニド及びＦＰの公知の副作用である。Jorveza（登録商標）製品概要（ＳｍＰＣ）に記載されるように、口腔、咽頭及び食道内の真菌感染症が、Jorvezaを用いた臨床試験において最もよく観察される有害反応であった（Jorveza SmPC 2019）。ピボタル試験において、１１．５％の患者が、臨床症状を伴う真菌感染症疑いの症例を生じ、症状を伴わずに内視鏡検査及び組織学によって診断されるものを含む感染症の全割合は、３１％であった。ほとんどの症例は、軽度の重症度のものであったが、それらは、試験中に局所及び全身的抗真菌薬による治療を必要とした（Jorveza（登録商標）European assessment report[EPAR]2017）。食道感染の高い割合（＞２０％）の懸念が、治療が６又は１２週間の治療後に停止される状況でより弱くなり得るが、それは、継続中の治療（維持）の必要性が規定された場合、より重要になり得ることが、ＥＰＡＲにおいてさらに記載される。ＳｍＰＣによれば、Jorvezaによる治療は、６～１２週間に制限され；投与スケジュールは、１日２回：朝及び夕方である（Jorveza SmPC 2019）。

[0207] 試験ＳＰ－１０１１－００２の完成したパート１（導入治療、１日～１４週）において、口腔カンジダ症は、投与群ＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＨＳについて２１人のうち１人の被験者（４．８％）で報告されたに過ぎず、これは、最も好ましいリスク・ベネフィット比を有する用量である。この投与群において食道又は口腔咽頭カンジダ症の症例はなかった（表１０、実施例１を参照）。カンジダ症の症例は、ＡＰＴ－１０１１ １．５ｍｇ ＨＳの投与群及びプラセボアームにおいて観察されなかった。より高い割合が、ＢＩＤ投与群、ＡＰＴ－１０１１ １．５．ｍｇ ＢＩＤ（食道カンジダ症及び口腔カンジダ症、それぞれ２／２３（８．７％））、並びにＡＰＴ－１０１１ ３ｍｇ ＢＩＤ（食道カンジダ症、５／２０（２５％）；口腔カンジダ症、２／２０（１０％）；及び口腔咽頭カンジダ症、１／２０（５．０％））において報告された。これらのデータは、１日１回のＨＳ投与レジメンが、カンジダ症感染のより低いリスクに関連していることを示す。

[0208] さらなる３８週間（１４～５２週）にわたってＡＰＴ－１０１１の安全性及び有効性を評価する試験ＳＰ－１０１１－００２のパート２（維持療法）が、現在進行中である。この試験は、この維持パートにおけるカンジダ症の低い割合を確認し、カンジダ症のより低い割合に基づいて、Jorvezaを上回るＡＰＴ－１０１１の有意性を確立した。カンジダ症の症例のほとんどの場合は、Jorveza（登録商標）治療による軽度の重症度のものであったが、それらは、さらなる局所及び全身的抗真菌薬による治療を必要とした。長期にわたる局所作用性コルチコステロイドによる治療がＥｏＥの症状を軽減するために必要とされる場合、これは特に懸念される。これは、ＥｏＥの成功した治療後の再発が一般的である場合である可能性が高い。ＥｏＥの長期又は反復治療は、必要とされる可能性が高く、したがって、再発性カンジダ症が、反復される抗真菌薬治療を必要とし得る。ＥｏＥ患者におけるコルチコステロイド誘発性カンジダ症を治療するのに使用されるフルコナゾールなどの抗真菌薬治療は、シトクロム（ＣＹＰ）アイソザイム２Ｃ９の強力な阻害剤及びＣＹＰ３Ａ４の中程度の阻害剤であるため高い相互作用の可能性を有し、多くの他の医薬品の増加する血漿中濃度のリスクを伴う。したがって、抗真菌薬治療の必要性の低下が、患者にとって大きな利益である。

[0209] ＥｏＥが、慢性疾患であり、成功した導入治療後の再発が一般的であるため、第ＩＩｂ相の進行中のパート２は、ＡＰＴ－１０１１の有効性及び長期の安全性の維持の必要な確認を提供した。

Claims (100)

1. 必要とする患者における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を治療する方法であって、約０．５ｍｇ～約５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを、少なくとも１２週間にわたって１日１回、前記患者に経口投与することを含み、前記１２週間の間：
   ａ．前記患者のカンジダ症のリスクが、約１０％未満であり、
   ｂ．前記患者が、前記コルチコステロイドを１日２回投与される患者と比較して、以下のアウトカム：
   ｉ．嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコア；
   ｉｉ．ＥｏＥ内視鏡基準（ＥＲＥＦＳ）スコア；
   ｉｉｉ．ＥｏＥ活動性指数（ＥＥｓＡＩ）回避、変更、及び遅い嚥下（ＡＭＳ）スコア；
   ｉｖ．全般的ＥｏＥスコア；
   ｖ．患者の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）；及び
   ｖｉ．患者の変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）
   の少なくとも１つの改善を示し、
   ここで、前記１日２回投与及び前記１日１回投与の総１日用量が同じである、方法。
2. １．５ｍｇ又は３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される、請求項１に記載の方法。
3. プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、就寝前又は夜間に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
4. プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドは、前記患者が横になったまま又は前記患者が横になる直前に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記患者のカンジダ症のリスクが、約５％以下である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症又は食道カンジダ症である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記患者の口腔カンジダ症のリスクが、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満である、請求項７に記載の方法。
9. 前記カンジダ症が、食道カンジダ症である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記患者の食道カンジダ症のリスクが、約４．８％である、請求項９に記載の方法。
11. 前記症状スコアが、
    （ｉ）０～１０の範囲の段階で、食物嚥下困難；
    （ｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感；
    （ｉｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛；
    （ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の任意の組合せの平均スコア；
    （ｖ）嚥下障害エピソードの数；
    （ｖｉ）嚥下障害エピソードの１日当たりの割合；又は
    （ｖｉｉ）嚥下障害がない日の数
    を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記平均スコアが、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記平均スコアが、ある期間にわたる嚥下障害の１つ以上のエピソードから計算される（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均である、請求項１１に記載の方法。
14. 前記患者が、嚥下障害の２つ以上のエピソードを生じる場合、前記平均スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソード又は最も悪い症状について計算される、請求項１１に記載の方法。
15. 前記症状スコアが、
    （ａ）１４日間にわたる（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の１日平均；
    （ｂ）１４日間にわたる１日当たりの嚥下障害の最も悪いエピソードについての（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均スコア；
    （ｃ）１４日間にわたる嚥下障害の最も悪い症状についてのスコア；
    （ｄ）嚥下障害エピソードの数；
    （ｅ）嚥下障害エピソードの１日当たりの割合；又は
    （ｆ）嚥下障害がない日の数
    である、請求項１１に記載の方法。
16. 少なくとも１つの症状スコアが、０．５～４ポイント改善される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記症状スコア、前記平均スコア、前記最も悪いエピソードスコア、又は前記最も悪い症状スコアが、１２週及び２６週の直前の２週間のエントリからのデータを用いて決定される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記ＥＲＥＦＳスコアが、約０．３～１．５ポイント改善される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記全般的ＥｏＥスコアが、約１～４ポイント改善される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ＰＧＩＳスコアが、約１～５重症度カテゴリー、改善に移行する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記ＥＥｓＡＩスコアが、約２～１５ポイント改善される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａ）の改善をさらに示す、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａスコアが、約１～３ポイント改善される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記患者の食道における好酸球数が、前記患者のベースライン好酸球レベルと比較して減少される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記好酸球数が、６つ以下の好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）に減少される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記好酸球数が、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方において測定される、請求項２５に記載の方法。
27. 食道の末端部分における好酸球数が、６つ以下の好酸球／ｈｐｆである、請求項２６に記載の方法。
28. 食道の近位部分における好酸球数が、６以下の好酸球／ｈｐｆである、請求項２６に記載の方法。
29. 嚥下障害エピソードの数が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して減少される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 嚥下障害がない日の数が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して増加される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. （ａ）及び（ｂ）が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び／又は１２週の時点で測定される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. （ａ）及び（ｂ）が、２６週及び／又は５２週の時点で再度測定される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記コルチコステロイドが、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３、ｍｇ、３．５ｍｇ ４、ｍｇ、４．５ｍｇ、及び５ｍｇを含む約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
34. プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
35. １．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
36. ３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記コルチコステロイドが、ブデソニドである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
38. ブデソニドが、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
39. 約１～２ｍｇのブデソニドが投与される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記コルチコステロイドが、固体組成物として製剤化される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記固体組成物が、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである、請求項４３に記載の方法。
43. 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤又は発泡剤である、請求項４３に記載の方法。
44. 約０．５～２ｍｇのブデソニドが投与される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記患者が、前記コルチコステロイドを１日２回投与される患者と比較して、以下のアウトカム：
    ｉ．嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコア；
    ｉｉ．ＥｏＥ内視鏡基準（ＥＲＥＦＳ）スコア；又は
    ｉｉｉ．全般的ＥｏＥスコア
    の少なくとも１つの改善を示す、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記症状スコアが、１４日にわたる嚥下障害エピソードの数である、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記症状スコアが、
    ｉ．１４日間にわたる嚥下障害がない日の数；
    ｉｉ．１４日間にわたる１日平均エピソード重症度スコア；
    ｉｉｉ．１４日間にわたる症状負荷
    の１つ以上である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記患者が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、視覚的嚥下障害質問票（ＶＤＱ）総合スコアの改善を示す、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記患者が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、ＥＥｓＡＩ総スコアの改善を示す、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
50. 必要とする患者における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を治療する方法であって、約０．５ｍｇ～約５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを、少なくとも１２週間にわたって１日１回、前記患者に経口投与することを含み、前記１２週間の間：
    ａ．前記患者のカンジダ症のリスクが、約１０％未満であり、
    ｂ．前記患者が、前記コルチコステロイドを１日２回投与される患者と比較して、以下のアウトカム：
    ｉ．嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコア；
    ｉｉ．ＥｏＥ内視鏡基準（ＥＲＥＦＳ）スコア；
    ｉｉｉ．ＥｏＥ活動性指数（ＥＥｓＡＩ）回避、変更、及び遅い嚥下（ＡＭＳ）スコア；
    ｉｖ．全般的ＥｏＥスコア；
    ｖ．患者の重症度の全般的印象（ＰＧＩＳ）；及び
    ｖｉ．患者の変化の全般的印象（ＰＧＩＣ）
    の少なくとも１つの改善を示す、方法。
51. 前記１日２回投与及び前記１日１回投与の総１日用量が同じである、請求項５２に記載の方法。
52. １日２回投与の総１日用量が、前記１日１回投与の総１日用量より多い、請求項５２に記載の方法。
53. １．５ｍｇ又は３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
54. プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、就寝前又は夜間に投与される、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
55. プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドは、前記患者が横になったまま又は前記患者が横になる直前に投与される、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記患者のカンジダ症のリスクが、約５％以下である、請求項５２～５７のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症又は食道カンジダ症である、請求項５２～５８のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症である、請求項５２～５９のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記患者の口腔カンジダ症のリスクが、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満である、請求項６０に記載の方法。
60. 前記カンジダ症が、食道カンジダ症である、請求項５２～５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記患者の食道カンジダ症のリスクが、約４．８％である、請求項６２に記載の方法。
62. 前記症状スコアが、
    （ｉ）０～１０の範囲の段階で、食物嚥下困難；
    （ｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感；
    （ｉｉｉ）０～１０の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛；
    （ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の任意の組合せの平均スコア；
    （ｖ）嚥下障害エピソードの数；
    （ｖｉ）嚥下障害エピソードの１日当たりの割合；又は
    （ｖｉｉ）嚥下障害がない日の数
    を含む、請求項５２～６３のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記平均スコアが、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均である、請求項６４に記載の方法。
64. 前記平均スコアが、ある期間にわたる嚥下障害の１つ以上のエピソードから計算される（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均である、請求項６４に記載の方法。
65. 前記患者が、嚥下障害の２つ以上のエピソードを生じる場合、前記平均スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソード又は最も悪い症状について計算される、請求項６４に記載の方法。
66. 前記症状スコアが、
    （ａ）１４日間にわたる（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の１日平均；
    （ｂ）１４日間にわたる１日当たりの嚥下障害の最も悪いエピソードについての（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の平均スコア；
    （ｃ）１４日間にわたる嚥下障害の最も悪い症状についてのスコア；
    （ｄ）嚥下障害エピソードの数；
    （ｅ）嚥下障害エピソードの１日当たりの割合；又は
    （ｆ）嚥下障害がない日の数
    である、請求項６４に記載の方法。
67. 少なくとも１つの症状スコアが、０．５～４ポイント改善される、請求項５２～６８のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記症状スコア、前記平均スコア、前記最も悪いエピソードスコア、又は前記最も悪い症状スコアが、１２週及び２６週の直前の２週間のエントリからのデータを用いて決定される、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記ＥＲＥＦＳスコアが、約０．３～１．５ポイント改善される、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記全般的ＥｏＥスコアが、約１～４ポイント改善される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記ＰＧＩＳスコアが、約１～５重症度カテゴリー、改善に移行する、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記ＥＥｓＡＩスコアが、約２～１５ポイント改善される、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
73. 前記患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票（ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａ）の改善をさらに示す、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記ＥｏＯ－ＱｏＬ－Ａスコアが、約１～３ポイント改善される、請求項７５に記載の方法。
75. 前記患者の食道における好酸球数が、前記患者のベースライン好酸球レベルと比較して減少される、請求項５２～７５のいずれか一項に記載の方法。
76. 前記好酸球数が、６つ以下の好酸球／高倍率視野（ｈｐｆ）に減少される、請求項７７に記載の方法。
77. 前記好酸球数が、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方において測定される、請求項７８に記載の方法。
78. 食道の末端部分における好酸球数が、６以下の好酸球／ｈｐｆである、請求項７９に記載の方法。
79. 食道の近位部分における好酸球数が、６以下の好酸球／ｈｐｆである、請求項７９に記載の方法。
80. 嚥下障害エピソードの数が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して減少される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。
81. 嚥下障害がない日の数が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して増加される、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。
82. （ａ）及び（ｂ）が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び／又は１２週の時点で測定される、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
83. （ａ）及び（ｂ）が、２６週及び／又は５２週の時点で再度測定される、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
84. 前記コルチコステロイドが、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３、ｍｇ、３．５ｍｇ ４、ｍｇ、４．５ｍｇ、及び５ｍｇを含む約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
85. プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
86. １．５ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
87. ３．０ｍｇのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
88. 前記コルチコステロイドが、ブデソニドである、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
89. ブデソニドが、約１２週間から少なくとも１年間にわたって投与される、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
90. 約１～２ｍｇのブデソニドが投与される、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
91. 前記コルチコステロイドが、固体組成物として製剤化される、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。
92. 前記固体組成物が、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。
93. 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである、請求項９４に記載の方法。
94. 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤又は発泡剤である、請求項９４に記載の方法。
95. 約０．５～２ｍｇのブデソニドが投与される、請求項１～９６のいずれか一項に記載の方法。
96. 前記患者が、前記コルチコステロイドを１日２回投与される患者と比較して、以下のアウトカム：
    ｉ．嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価（ＰＲＯＳＥ）機器を用いて測定される少なくとも１つの症状スコア；
    ｉｉ．ＥｏＥ内視鏡基準（ＥＲＥＦＳ）スコア；又は
    ｉｉｉ．全般的ＥｏＥスコア
    の少なくとも１つの改善を示す、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。
97. 前記症状スコアが、１４日にわたる嚥下障害エピソードの数である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。
98. 前記症状スコアが、
    ｉ．１４日間にわたる嚥下障害がない日の数；
    ｉｉ．１４日間にわたる１日平均エピソード重症度スコア；
    ｉｉｉ．１４日間にわたる症状負荷
    の１つ以上である、請求項１～９９のいずれか一項に記載の方法。
99. 前記患者が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、視覚的嚥下障害質問票（ＶＤＱ）総合スコアの改善を示す、請求項１～１００のいずれか一項に記載の方法。
100. 前記患者が、１日２回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、ＥＥｓＡＩ総スコアの改善を示す、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の方法。

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