JP2022550461A - 好酸球性食道炎を治療し、カンジダ症を軽減する方法 - Google Patents
好酸球性食道炎を治療し、カンジダ症を軽減する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022550461A JP2022550461A JP2022520484A JP2022520484A JP2022550461A JP 2022550461 A JP2022550461 A JP 2022550461A JP 2022520484 A JP2022520484 A JP 2022520484A JP 2022520484 A JP2022520484 A JP 2022520484A JP 2022550461 A JP2022550461 A JP 2022550461A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weeks
- score
- patient
- dysphagia
- corticosteroid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
コルチコステロイドを用いて好酸球性食道炎を治療するための方法が、本明細書に開示される。本明細書に開示される好酸球性食道炎を治療するための方法は、コルチコステロイド副作用、例えばカンジダ症を軽減する。コルチコステロイドの投与量、製剤、及び投与方法が提供される。
Description
関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、2019年10月1日に出願された米国仮特許出願第62/908,697号、及び2020年8月31日に出願された米国仮特許出願第63/072,380号の優先権の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願のそれぞれの全内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
[0001] 本出願は、2019年10月1日に出願された米国仮特許出願第62/908,697号、及び2020年8月31日に出願された米国仮特許出願第63/072,380号の優先権の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願のそれぞれの全内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
背景
[0002] 好酸球性食道炎(EoE)は、臨床的には食道の機能障害によって及び組織学的には好酸球性浸潤によって特徴付けられる、食道の慢性の破壊的な免疫介在性炎症性疾患である。EoEの患者は、嚥下困難(嚥下障害)、胸痛、持続性の胸焼け、上腹部痛、及び嚥下後の食道における食物の詰まり(食物嵌入)の症状を示す。EoEの現在の治療としては、食事の変更、プロトンポンプ阻害剤、及びコルチコステロイドが挙げられる。
[0002] 好酸球性食道炎(EoE)は、臨床的には食道の機能障害によって及び組織学的には好酸球性浸潤によって特徴付けられる、食道の慢性の破壊的な免疫介在性炎症性疾患である。EoEの患者は、嚥下困難(嚥下障害)、胸痛、持続性の胸焼け、上腹部痛、及び嚥下後の食道における食物の詰まり(食物嵌入)の症状を示す。EoEの現在の治療としては、食事の変更、プロトンポンプ阻害剤、及びコルチコステロイドが挙げられる。
[0003] コルチコステロイドは、炎症を制御する際のそれらの有効性のため、EoEの制御のために最も有益な治療法である。しかしながら、それらの有効性に寄与するコルチコステロイドの免疫抑制特性は、感染症の増大したリスクをもたらす。EoE患者における長期のコルチコステロイド使用に関連する最もよく見られる感染症は、口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症である。
[0004] 口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症などの、コルチコステロイドに関連する副作用も制御しながら、コルチコステロイドでEoEを有効に治療する方法が、当該技術分野において必要とされている。本開示は、これらの必要性に対処するものである。
発明の概要
[0005] 本開示は、経口コルチコステロイド投与に関連する副作用を軽減するための方法を提供する。
[0005] 本開示は、経口コルチコステロイド投与に関連する副作用を軽減するための方法を提供する。
[0006] ある実施形態において、本開示は、必要とする患者における好酸球性食道炎(EoE)を治療する方法であって、約0.5mg~約5mgのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを、少なくとも12週間にわたって1日1回、患者に経口投与することを含み、前記12週間の間:患者のカンジダ症のリスクが、約10%未満であり、患者が、コルチコステロイドを1日2回投与される患者と比較して、以下のアウトカム:(i)嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア;(ii)EoE内視鏡基準(EREF)スコア;(iii)EoE活動性指数(EEsAI)回避、変更、及び遅い嚥下(AMS)スコア:(vi)全般的EoEスコア(Global EoE Score);(v)患者の重症度の全般的印象(PGIS)(Patient global impression of severity);及び(vi)患者の変化の全般的印象(PGIC)(Patient global impression of change)の少なくとも1つの改善を示す、方法を提供する。
[0007] ある実施形態において、症状スコアは、(i)14日間にわたる嚥下障害がない日の数;(ii)14日間にわたる1日平均エピソード重症度スコア;又は(iii)14日間にわたる症状負荷の1つ以上である。ある実施形態において、症状スコアは、14日にわたる嚥下障害エピソードの数である。
[0008] ある実施形態において、1日2回投与及び1日1回投与の総1日用量は同じである。ある実施形態において、1日2回投与の総1日用量が、1日1回投与の総1日用量より多い。
[0009] ある実施形態において、本開示の方法によって治療した後、患者が、コルチコステロイドを1日2回投与される患者と比較して、以下のアウトカム:i.嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア;ii.EoE内視鏡基準(EREFS)スコア;又はiii.全般的EoEスコアの少なくとも1つの改善を示す。
[0010] ある実施形態において、本開示の方法は、1.5mg又は3.0mgのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを投与することを含む。ある実施形態において、3.0mgのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。
[0011] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又はコルチコステロイドが、就寝前又は夜間に投与される。
[0012] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドは、患者が横になったまま又は患者が横になる直前に投与される。
[0013] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のカンジダ症のリスクを、5%以下に低下させる。ある実施形態において、カンジダ症は、口腔カンジダ症又は食道カンジダ症である。ある実施形態において、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約10%未満である。ある実施形態において、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約4%未満、約3%未満、約2%未満、又は約1%未満である。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約4.8%である。
[0014] ある実施形態において、患者の食道カンジダ症のリスクは、約10%未満である。ある実施形態において、患者の食道カンジダ症のリスクは、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、又は約5%以下である。
[0015] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアを用いることを含み、ここで、症状スコアは、(i)0~10の範囲の段階で、食物嚥下困難;(ii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感;(iii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛;(iv)(i)、(ii)、及び(iii)の任意の組合せの平均スコア;(v)嚥下障害エピソードの数;(vi)嚥下障害エピソードの1日当たりの割合;又は(vii)嚥下障害がない日の数を含む。
[0016] ある実施形態において、症状スコアは、2つ以上の症状スコア測定の平均である。ある実施形態において、平均スコアは、(i)0~10の範囲の段階で、食物嚥下困難、(ii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感、及び(iii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛の平均である。ある実施形態において、平均スコアは、ある期間にわたる嚥下障害の1つ以上のエピソードについて計算される。例えば、平均スコアは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、又は1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34、35、36、37、38、39、40週間、41週間、42週間、43週間、44週間、45週間、46週間、47週間、48週間、49週間、50週間、51週間、若しくは52週間にわたる嚥下障害の各エピソードについてのスコアから計算され得る。ある実施形態において、平均スコアは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24か月にわたる嚥下障害の各エピソードについてのスコアから計算され得る。(i)困難、(ii)不快感及び(iii)疼痛の平均スコアは、「エピソード重症度スコア」と呼ばれ得る。エピソード重症度スコアは、嚥下障害の1つのエピソードに割り当てられ得る。その代わりに又はそれに加えて、エピソード重症度スコアは、「1日当たりのエピソード重症度スコア」としてそれぞれの日に割り当てられ得る。1日当たりのエピソード重症度スコアは、1日に起こる全ての嚥下障害のエピソードの平均エピソード重症度スコアである。ある実施形態において、1日当たりのエピソード重症度スコアは、14日間にわたって平均される。
[0017] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアの平均スコアを用い、患者が、嚥下障害の2つ以上のエピソードを生じる場合、平均スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソード又は最も悪い症状について計算される。
[0018] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアの平均スコアを用い、ここで、平均スコアは、(a)14日間にわたる(i)、(ii)、及び(iii)の1日平均;(b)14日間にわたる嚥下障害の最も悪いエピソードについての(i)、(ii)、及び(iii)の平均スコア;(c)14日間にわたる嚥下障害の最も悪い症状についてのスコア;(d)嚥下障害エピソードの数;(e)嚥下障害エピソードの1日当たりの割合;又は(f)嚥下障害がない日の数である。
[0019] ある実施形態において、本開示の方法は、症状スコアにおける0.5~4ポイントの改善をもたらす。
[0020] ある実施形態において、症状スコア、平均スコア、最も悪いエピソードスコア、又は最も悪い症状スコアは、12週及び26週の治療の直前の2週間のエントリからのデータを用いて決定される。
[0021] ある実施形態において、本開示の方法は、EREFSスコアにおける約0.3~1.5ポイントの改善をもたらす。
[0022] ある実施形態において、本開示の方法は、全般的EoEスコアにおける約1~4ポイントの改善をもたらす。
[0023] ある実施形態において、本開示の方法は、PGISスコアを、約1~5重症度カテゴリー、改善へと移行させる。
[0024] ある実施形態において、本開示の方法は、EEsAIスコアを、約2~15ポイント、改善させる。
[0025] ある実施形態において、本開示の方法は、患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票(EoO-QoL-A)の改善を示すようにする。
[0026] ある実施形態において、本開示の方法は、患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票(EoO-QoL-A)の約1~3ポイントの改善を示すようにする。
[0027] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のベースライン好酸球レベルと比較して、患者の食道における患者の好酸球数の減少をもたらす。
[0028] ある実施形態において、本開示の方法は、6つ以下の好酸球/高倍率視野(hpf)に減少された好酸球数をもたらす。
[0029] ある実施形態において、本開示の方法は、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方における好酸球数の測定を含む。
[0030] ある実施形態において、本開示の方法は、6つ以下の好酸球/hpfの、食道の末端部分における好酸球数をもたらす。
[0031] ある実施形態において、本開示の方法は、6以下の好酸球/hpfの、食道の近位部分における好酸球数をもたらす。
[0032] ある実施形態において、本開示の方法は、1日2回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、減少した数の嚥下障害エピソードをもたらす。
[0033] ある実施形態において、本開示の方法は、1日2回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、嚥下障害がない日の増加した数をもたらす。
[0034] ある実施形態において、本開示の方法は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び/又は12週の時点でのカンジダ症のリスク並びにアウトカムの少なくとも1つの改善の測定を提供する。
[0035] ある実施形態において、本開示の方法は、26週及び/又は52週の時点で再度、カンジダ症のリスク並びにアウトカムの少なくとも1つの改善を測定する。
[0036] ある実施形態において、本開示の方法は、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、及び5mgを含む、約1mg~約5mgの範囲の量のコルチコステロイドの投与を提供する。
[0037] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又はコルチコステロイドが、約12週間から少なくとも1年間にわたって投与される。
[0038] ある実施形態において、1.5mgのプロピオン酸フルチカゾンが投与される。ある実施形態において、3.0mgのプロピオン酸フルチカゾンが投与される。
[0039] ある実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドである。ある実施形態において、ブデソニドが、約12週間から少なくとも1年間にわたって投与される。ある実施形態において、0.5~2mgのブデソニドが投与される。
[0040] ある実施形態において、コルチコステロイドは、固体組成物として製剤化される。ある実施形態において、固体組成物は、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である。
[0041] ある実施形態において、口腔内崩壊性組成物は、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである。ある実施形態において、口腔内分散性組成物は、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである。
[0042] ある実施形態において、本開示の方法は、1日2回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、視覚的嚥下障害質問票(VDQ)総合スコアの改善を提供する。
[0043] ある実施形態において、本開示の方法は、1日2回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、EEsAI総スコアの改善を提供する。
図面の簡単な説明
[0044]第II相:SP-1011-002コルチコステロイド試験の模式的概観図を示す。
[0045]最大の解析対象(FAS)(full analysis set)集団における12週の時点でのEoE組織学的奏効率を示す。
[0046]最大の解析対象集団における12週の時点でのベースラインからの平均EREFS総スコアのパーセント変化を示す。
[0047]26週の時点でのEoE組織学的奏効率を示す。
[0047]52週の時点でのEoE組織学的奏効率を示す。応答者=≦6のピーク好酸球/高倍率視野(HPF)を有する被験者として定義される組織学的応答者;BID=1日2回;HS=睡眠前(就寝前)。
[0048]26週の時点でのEoE組織学的奏効率で組織学的奏効を示す。
[0048]52週の時点でのEoE組織学的奏効率で組織学的奏効を示す。応答者=≦6のピーク好酸球/高倍率視野(HPF)を有する被験者として定義される組織学的応答者。
[0049]52週間にわたってEREFSによって測定される内視鏡的重症度を示す。
[0050]52週間にわたる嚥下障害のエピソードの減少を示す。
[0051]52週間にわたる全般的EoEスコアの減少を示す。
[0052]試験のパート1及びパート2におけるカンジダ症(食道、口腔、及び口腔咽頭)の発症率の比較をグラフで示す。
詳細な説明
[0053] カンジダ症の低下したリスク及び改善された症状スコアをもたらすEoEを治療する方法が、本明細書に開示される。本出願人は、意外及び予想外にも、コルチコステロイドの1日1回投与が、1日2回コルチコステロイドで治療された患者と比較して、患者のカンジダ症のリスクを低下させるだけでなく、患者の症状スコアも改善することを発見した。したがって、1日1回治療は、1日2回治療と比較して、より良好な臨床転帰をもたらす。ある実施形態において、1日1回投与及び1日2回投与の総1日用量は、同じである。例えば、本明細書に記載される方法にしたがって1日1回、3mgのプロピオン酸フルチカゾンを投与された患者は、3mgの総1日用量で、1.5mgを1日2回(BID)投与された患者と比較して、改善された症状スコア及びカンジダ症の低下したリスクを有する。ある実施形態において、1日2回投与の総1日用量が、1日1回投与の総1日用量より多い。例えば、本明細書に記載される方法にしたがって、就寝前に1日1回、3mgのコルチコステロイドを投与される患者は、3mgのコルチコステロイドを1日2回(すなわち、6mgの総1日用量)投与されている患者と比較して、改善された症状スコア及び軽減されたカンジダ症を有する。
[0053] カンジダ症の低下したリスク及び改善された症状スコアをもたらすEoEを治療する方法が、本明細書に開示される。本出願人は、意外及び予想外にも、コルチコステロイドの1日1回投与が、1日2回コルチコステロイドで治療された患者と比較して、患者のカンジダ症のリスクを低下させるだけでなく、患者の症状スコアも改善することを発見した。したがって、1日1回治療は、1日2回治療と比較して、より良好な臨床転帰をもたらす。ある実施形態において、1日1回投与及び1日2回投与の総1日用量は、同じである。例えば、本明細書に記載される方法にしたがって1日1回、3mgのプロピオン酸フルチカゾンを投与された患者は、3mgの総1日用量で、1.5mgを1日2回(BID)投与された患者と比較して、改善された症状スコア及びカンジダ症の低下したリスクを有する。ある実施形態において、1日2回投与の総1日用量が、1日1回投与の総1日用量より多い。例えば、本明細書に記載される方法にしたがって、就寝前に1日1回、3mgのコルチコステロイドを投与される患者は、3mgのコルチコステロイドを1日2回(すなわち、6mgの総1日用量)投与されている患者と比較して、改善された症状スコア及び軽減されたカンジダ症を有する。
定義
[0054] 本明細書において、及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に明記されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「タンパク質(a protein)」への言及は、1つのコルチコステロイド又はコルチコステロイドの混合物を指し得、「方法(the method)」への言及は、当業者に公知の同等の工程及び/又は方法への言及を含むなどである。
[0054] 本明細書において、及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に明記されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「タンパク質(a protein)」への言及は、1つのコルチコステロイド又はコルチコステロイドの混合物を指し得、「方法(the method)」への言及は、当業者に公知の同等の工程及び/又は方法への言及を含むなどである。
[0055] 本明細書において使用される際、数値の前にある場合の「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、その値プラス又はマイナス、当該技術分野において許容される変動の程度を示す。ある実施形態において、「約(about)」は、その値プラス又はマイナス10%の範囲を示す。例えば、「約100」は、90及び110を包含する。
[0056] 本明細書において使用される際の「治療する(treat)」、「治療(treatment)」、及び「治療する(treating)」という用語は、有益な又は所望の結果、例えば、臨床結果を得るための手法を指す。本開示の趣旨では、有益な又は所望の結果は、EoEの開始若しくは進行を阻害若しくは抑制すること;EoEの発生若しくは症状を改善若しくは軽減すること;又はそれらの組合せを含み得る。
[0057] 本明細書において使用される際、「約」という用語は、示される数値のプラス又はマイナス10%を意味する。
好酸球性食道炎(EoE)
[0058] ある実施形態において、本開示の方法は、EoEを治療するのに用いられる。EoEは、小児及び成人において、単独で(典型的な症状)又は好酸球性胃腸炎の兆候(稀な症状)として、嚥下障害及び他の食道症状とともに説明されている。その孤立型において、この疾患は、胃食道逆流症(GERD)と類似の症状及び組織学的所見(例えば、嚥下障害、食物嵌入、吐き気、嘔吐、及び体重減少)を示し、このため、1960年代に最初に出現した際、EoEは、最初は、GERDと診断された(Furuta et al.2007)。時間とともに、EoE患者が、逆流を生じず、典型的に、抗逆流治療に応答しなかったため、この類似性は、疑われ、その後、それは、別の病型と見なされた。
[0058] ある実施形態において、本開示の方法は、EoEを治療するのに用いられる。EoEは、小児及び成人において、単独で(典型的な症状)又は好酸球性胃腸炎の兆候(稀な症状)として、嚥下障害及び他の食道症状とともに説明されている。その孤立型において、この疾患は、胃食道逆流症(GERD)と類似の症状及び組織学的所見(例えば、嚥下障害、食物嵌入、吐き気、嘔吐、及び体重減少)を示し、このため、1960年代に最初に出現した際、EoEは、最初は、GERDと診断された(Furuta et al.2007)。時間とともに、EoE患者が、逆流を生じず、典型的に、抗逆流治療に応答しなかったため、この類似性は、疑われ、その後、それは、別の病型と見なされた。
[0059] ある実施形態において、EoEは、1つ以上の生検標本中に≧15の上皮内好酸球(EOS)/高倍率視野(HPF)を含む食道粘膜生検標本に関連する食道及び/又は上部消化管(GI)症状並びに下部食道の通常のpHモニタリング検査によって明らかな病理学的GERDの非存在又は高用量プロトンポンプ阻害剤(PPI)治療に対する応答の欠如によって特徴付けられる、食道の原発性の臨床病理学的障害として定義される。
[0060] EoEは、全ての年齢及び民族的背景の人々を侵す。EoEは、非ヒスパニック系白人に多い。EoEに罹患する患者の大部分は男性であり、通常、小児期又は30代若しくは40代でEoE症状を示す。小児のEoEは、通常、5~10歳で現れ、小児のEoEの70%は、成人期まで持続する。EoEの臨床兆候は、思春期の若者及び成人と比較して、乳児及び幼児の間で症状の差があり、年齢とともに変化し得る。幼児と対照的に、年長の小児は、典型的に、胸焼け又は嚥下障害の症状のいずれかを示す。思春期の若者は、食道食物嵌入を示す。アトピーの背景又は食物アレルギーを有する患者は、より重度の食道症状及び食物嵌入を呈することが示された。ある実施形態において、思春期のEoEの一般的な症状は、GERDのような症状である。ある実施形態において、11歳以上の小児の大部分は、嚥下障害及び食物嵌入を報告し、これはまた、成人患者の内視鏡検査で最も一般的な兆しである。
[0061] ある実施形態において、EoE患者は、当該技術分野における任意の適切な手段を用いて診断され得る。ある実施形態において、患者は、症状、患者報告アウトカム(PRO)質問票、組織学、及び/又はプロトンポンプ阻害剤についての不成功の実証(failed documentation)を用いた評価におけるスコアに基づいて、EoEと診断される。ある実施形態において、患者は、コルチコステロイドの投与の前にプロトンポンプ阻害剤(PPI)治療を受けた。ある実施形態において、患者は、8週間の高用量(例えば40mg)PPIの後、改善することができなかった。PPI治療に対する応答の欠如は、高用量PPIによる8週間の治療後の少なくとも1つの生検箇所における>15/HPFのピーク好酸球数として定義され得る。ある実施形態において、PPI治療の不成功は、本開示の医薬組成物の投与の前に実証される。ある実施形態において、患者は、コルチコステロイドの投与の前にPPI治療を受けなかった。
[0062] EoEの原因は、不明であるが、食物を含む環境アレルゲンに対する異常免疫応答によって引き起こされると考えられる。また、特定の患者をこの疾患に罹りやすくする素因である遺伝的要素があるようである。
[0063] ある実施形態において、本開示の方法は、EoEの治療のためにコルチコステロイド(例えばプロピオン酸フルチカゾン又はブデソニド)を用いる。従来、ステロイド治療は、コルチコステロイドを経口投与するために、吸入剤として意図された製剤を別の目的で使用することを必要としていた(例えば、薬剤を口の中に噴霧し、嚥下し、又は液体製剤若しくは懸濁液中への噴霧を意図された中身を空にする)。しかしながら、これらの吸入される製剤及び液体製剤は、低い患者コンプライアンス並びに口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症の高い率を含む多くの欠点を有していた。
[0064] ある実施形態において、本開示の方法は、固体組成物として製剤化されるコルチコステロイドの投与を提供する。ある実施形態において、固体組成物は、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である。ある実施形態において、口腔内崩壊性組成物は、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである。ある実施形態において、ブデソニドの口腔内分散性錠剤が、EoEの治療に使用される。ある実施形態において、フルチカゾン(又は任意の他のコルチコステロイド)の口腔内分散性(又は口腔内崩壊性)錠剤が、EoEの治療に使用される。
[0065] 固体組成物が、患者コンプライアンスを向上させる一方、現在の投薬方法は、依然として感染症のリスクを呈する。EoE患者における長期のコルチコステロイド使用に関連する最もよく見られる感染症は、口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症を含む真菌感染症である。例えば、JORVEZA(登録商標)は、1mgのブデソニドを含有する口腔内分散性錠剤であり、欧州において、EoEを治療するために1日2回の投与量について承認されている(すなわち、総1日用量は、2mgである)。しかしながら、JORVEZA(登録商標)に関連するカンジダ症感染率は高い。患者の16.9%が、食道カンジダ症を生じ、患者の3.4%が、口腔カンジダ症を生じ、患者の5.1%が、口腔咽頭カンジダ症を生じる。真菌感染症は、嚥下の際の困難及び不快感などの、EoEと類似の症状を呈する。したがって、コルチコステロイド治療は、食道の炎症を軽減するのに有効であるが、JORVEZA(登録商標)(又は他のコルチコステロイド)で治療された患者は、自身がEoEを生じていると依然として考える場合がある。
[0066] 本発明者らは、意外及び予想外にも、1日1回投与の総1日用量が、1日2回投与の総1日用量と同じである場合でも、コルチコステロイドの1日1回投与が、1日2回投与より、EoEを治療し、EoE症状を改善するのにより有効であることを見出した。コルチコステロイドの1日1回投与が、(例えば、好酸球を減少させることによって)EoEを治療するのに有効であるだけでなく、1日1回投与は、1日2回投与と比較して、カンジダ症のリスクを著しく低下させる。したがって、1日1回コルチコステロイドを投与された患者は、意外にも、1日2回投与を受けている患者と比較して、著しく改善された症状アウトカムを有する。
コルチコステロイド及びさらなる治療剤
[0067] ある実施形態において、好酸球性食道炎を治療又は改善し得る任意の治療剤が、本明細書に記載される方法において使用され得る。好適な治療剤は、食道の炎症を軽減し、食道好酸球の数を減少させ、又はそれらの組合せであるものを含む。
[0067] ある実施形態において、好酸球性食道炎を治療又は改善し得る任意の治療剤が、本明細書に記載される方法において使用され得る。好適な治療剤は、食道の炎症を軽減し、食道好酸球の数を減少させ、又はそれらの組合せであるものを含む。
[0068] ある実施形態において、本開示の方法は、好酸球性食道炎を有する患者への、1つ以上のコルチコステロイドの投与を含む。好適なコルチコステロイドとしては、限定はされないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど又は電解質コルチコイド作用(例えば、アルドステロン)、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール並びにその塩、又はエステル及び混合物が挙げられる。ある実施形態において、ブデソニドが、必要とする患者に投与される。ある実施形態において、治療剤は、フルチカゾン、又はそのエステルである。ある実施形態において、治療剤は、プロピオン酸フルチカゾンである。
[0069] ある実施形態において、本開示の方法は、プロピオン酸フルチカゾンの経口剤形の投与を含む。プロピオン酸フルチカゾン(FP)は、化学名S-(フルオロメチル)-6α,9-ジフルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート、17-プロパノエートを有する中程度の効力の合成コルチコステロイドである。プロピオン酸フルチカゾンの分子式は、C25H31F3O5Sである。プロピオン酸フルチカゾンの化学構造は、
である。
[0070] プロピオン酸フルチカゾン(本明細書において「FP」とも呼ばれる)は、白色からオフホワイトの粉末である。それは、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドに溶けやすく、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル及びクロロホルムにやや溶けにくく、メタノール及び95%のエタノールに溶けにくく、水にほとんど解けない。FPは、溶解せずに分解する。分解の開始は、約225℃で発生する。
[0071] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、クロスポビドン、マンニトールコロイド状二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、スクラロース、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる賦形剤混合物とともに、口腔内崩壊性(口腔内分解性又は口内分散性とも呼ばれる)錠剤として製剤化される。ある実施形態において、口腔内崩壊性錠剤は、約1.5又は3.0mgのプロピオン酸フルチカゾンを含む。ある実施形態において、ODTは、米国特許第8,771,729号又は米国特許第10,471,071号に記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に援用される。
[0072] プロピオン酸フルチカゾンは、インビトロ及びインビボでの抗好酸球活性を含む抗炎症活性を有する中程度の効力のグルココルチコイドである。それは、喘息、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含む、EoEと同様の病態生理学を有すると考えられる病態を治療する証明された有効性を有し、局所及び吸入製品において1990年代前半以来世界的に販売されている。局所(喉に送達され、嚥下される)プロピオン酸フルチカゾンは、EoEの急性の臨床的及び病理学的特徴を解消する際に実証された有効性を有する。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンの口腔内分散性(又は口腔内崩壊性)錠剤(ODT)形態が、EoEの治療に使用される。ある実施形態において、ODTは、液体の摂取なしに嚥下前に口腔内に薬物を放出するように設計される。それによって、活性物質が、作用部位:食道に直接送達される。
[0073] ある実施形態において、1つ以上のさらなる治療剤は、コルチコステロイドと共投与され得る。このような治療剤としては、限定はされないが、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、及びエソメプラゾールを含むプロトンポンプ阻害剤(PPI)が挙げられる。
[0074] ある実施形態において、さらなる治療剤は、1つ以上の免疫抑制剤を含む。好適な免疫抑制剤としては、限定はされないが、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、メポリズマブ(抗IL-5)、レスリズマブ(抗IL-5)、QAX576(抗IL-13)、オマリズマブ(抗免疫グロブリン-E)、インフリキシマブ(抗TNF-α)、抗胸腺細胞グロブリン、及び抗リンパ球グロブリンが挙げられる。
[0075] ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、1つ以上の抗体と共投与される。好適な抗体としては、IL-4、IL-5、及びIL-13抗体が挙げられる。非限定的な例としては、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、メポリズマブ(抗IL-5)、レスリズマブ(抗IL-5)、QAX576(抗IL-13)、及びオマリズマブ(抗免疫グロブリン-E)が挙げられる。
[0076] ある実施形態において、1つ以上の治療剤が、「共投与され」得、すなわち、別個の医薬組成物として又は単一の医薬組成物中で混合されて、協調的な方法で一緒に対象に投与され得る。「共投与される」とは、1つ以上の治療剤がまた、本発明の医薬組成物と同時に投与されるか、又は別々に投与され得、異なる時点及び異なる頻度を包含する。1つ以上の治療剤は、経口的に、静脈内に、筋肉内に、経鼻的に、皮下になどの任意の公知の経路によって投与され得;治療剤はまた、任意の従来の経路によって投与され得る。
[0077] ある実施形態において、上記の段落中の治療剤は、組み合わされ得る。2つ以上の薬剤が、組み合わせて使用される場合、各薬剤の投与量は、独立に使用される場合の薬剤の投与量と一般的に同じである。薬剤が、他の薬剤の代謝を妨げる場合、各薬剤の投与量は、適切に調整される。各薬剤は、同時に又は適切な時間間隔で別々に投与され得る。
[0078] ある実施形態において、本発明の方法において使用するための治療剤は、薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含む製剤中で、例えば、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、又は局所的に、任意の適切な剤形へと製剤化され得る。本明細書において使用される際の非経口的という用語は、様々な注入技術を用いた、皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注入を含む。
[0079] ある実施形態において、本明細書に記載される方法において使用される(又は使用するための)医薬組成物は、コルチコステロイドを食道に局所的に投与し得る任意の剤形であり得る。好適な剤形の非限定的な例としては、液体組成物(例えば、液剤、懸濁液、及びスラリー)、ゲル、及び経口投与後に液体又はゲルを形成する固体組成物が挙げられる。例えば、口腔内崩壊性組成物(例えば、ODT、発泡剤、フィルム、凍結乾燥マトリックス、又はオブラート)、トローチ剤、及びロリポップが、患者の口腔内で治療剤を含む液剤、懸濁液、又はゲルを形成し得、液剤又は懸濁液が嚥下された後、その中に溶解又は懸濁されたコルチコステロイドは、液体が食道管を通る際に食道に接触する。好ましい実施形態において、医薬組成物は、ODTの形態である。
[0080] オブラートは、医薬品有効成分としてコルチコステロイドを含有する、Zydis(登録商標)凍結乾燥技術(例えば、米国特許第6,316,027号に記載されるように)を用いて調製される口腔内崩壊性又は溶解性剤形などの乾燥又は凍結乾燥された組成物を含み得る。フィルム剤形は、医薬品有効成分としてコルチコステロイドを含有する、米国特許第6,596,298号又は米国特許第6,740,332号に記載されるものなどの可食性フィルムを含み得る。ある実施形態において、固体組成物は、凍結乾燥マトリックスを含み、ここで、凍結乾燥マトリックスは、コルチコステロイド、担体及び賦形剤を含む。好適な賦形剤としては、限定はされないが、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトール、マルチトール、ラクトース、スクロース、マルトース、及びそれらの組合せが挙げられる。
[0081] 発泡錠剤及び発泡性口腔内分解性錠剤は、米国特許第9,867,780号及び米国特許第8,580,300号に開示されるものを含み得る。このような製剤は、弱酸又は弱酸の塩、例えば、酒石酸、酢酸、乳酸、若しくはクエン酸、又はその薬学的に許容される塩、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、若しくはナトリウム塩を含有する。これらの製剤は、水(例えば、唾液)と接触するとCO2を放出する薬学的に許容される賦形剤、例えば、炭酸、並びに炭酸塩及び重炭酸塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩も含み得る。ある実施形態において、このような発泡錠剤は、経口投与の前に溶液に溶解するように製剤化される。このような製剤は、ポリビニルピロリドンをさらに含み得る。
投与
[0082] ある実施形態において、本開示の方法は、治療有効用量のプロピオン酸フルチカゾンの投与を含む。ある実施形態において、治療有効用量は、約0.5mg~約5mgのプロピオン酸フルチカゾンである。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1.0mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3.0mg、約3.1mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg、約3.5mg、約3.6mg、約3.7mg、約3.8mg、約3.9mg、約4.0mg、約4.1mg、約4.2mg、約4.3mg、約4.4mg、約4.5mg、約4.6mg、約4.7mg、約4.8mg、約4.9mg、又は約5.0mgの用量で投与される。ある実施形態において、1.5mgのプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。ある実施形態において、3.0mgのプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。
[0082] ある実施形態において、本開示の方法は、治療有効用量のプロピオン酸フルチカゾンの投与を含む。ある実施形態において、治療有効用量は、約0.5mg~約5mgのプロピオン酸フルチカゾンである。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1.0mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2.0mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3.0mg、約3.1mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg、約3.5mg、約3.6mg、約3.7mg、約3.8mg、約3.9mg、約4.0mg、約4.1mg、約4.2mg、約4.3mg、約4.4mg、約4.5mg、約4.6mg、約4.7mg、約4.8mg、約4.9mg、又は約5.0mgの用量で投与される。ある実施形態において、1.5mgのプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。ある実施形態において、3.0mgのプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される。
[0083] 本明細書に記載される組成物及び方法が、プロピオン酸フルチカゾンの用量を使用するか又はそれを指す一方、本開示は、他のコルチコステロイドを使用すること、及び実質的に同様の有効性を得ること、症状スコアの改善、及びカンジダ症の軽減を想定している。本開示は、このようなコルチコステロイドが、本明細書に記載される有効性及び症状スコアを達成するために、プロピオン酸フルチカゾンと等効力で使用されることを想定している。実施形態において、コルチコステロイドは、1.5mg又は3.0mgのプロピオン酸フルチカゾンと等効力の用量を有する。当業者は、コルチコステロイドの相対的グルココルチコイド受容体結合親和性又はコルチコステロイドの抗炎症活性の相対的効力に基づいて、等効力用量を決定することができるであろう。ある実施形態において、等効力用量は、相対的グルココルチコイド活性、コルチコステロイドの相対的グルココルチコイド受容体結合親和性に基づいて計算される。グルココルチコイド受容体結合親和性は、グルココルチコイド受容体の50%を占めるのに必要な用量の尺度を与える。表1は、いくつかのコルチコステロイドに対する相対的グルココルチコイド受容体結合親和性を示す。ある実施形態において、薬物動態学的/薬力学的モデリングが、等効力用量のコルチコステロイドを推定するのに用いられる。等効力用量を計算する方法を記載する以下の論文は、全体が参照により本明細書に援用される:Daley-Yates,Br J Clin Pharmacol.2015 Sep;80(3):372-380。
[0084] ある実施形態において、本開示の方法は、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、及び5mgを含む、約1mg~約5mgの範囲の量のコルチコステロイドの投与を提供する。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドは、0.05mg~20mgである。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドは、約0.05mg~約20mgの範囲であり、例えば、約0.05mg、又は約0.1mg、又は約0.15mg、又は約0.2mg、又は約0.25mg、又は約0.30mg、又は約0.35mg、又は約0.40mg、又は約0.45mg、又は約0.50mg、又は約0.55mg、又は約0.60mg、又は約0.65mg、又は約0.70mg、又は約0.75mg、又は約0.80mg、又は約0.85mg、又は約0.9mg、又は約0.95mg、又は約1.0mg、又は約1.5mg、又は約2.0mg、又は約2.5mg、又は約3.0mg、又は約3.5mg、又は約4.0mg、又は約4.5mg、又は約5.0mg、又は約5.5mg、又は約6.0mg、又は約6.5mg、又は約7.0mg、又は約7.5mg、又は約8.0mg、又は約8.5mg、又は約9.0mg、又は約9.5mg、又は約10.0mg、又は約10.5mg、又は約11.0mg、又は約11.5mg、又は約12.0mg、又は約12.5mg、又は約13.0mg、又は約13.5mg、又は約14.0mg、又は約14.5mg、又は約15.0mg、又は約15.5mg、又は約16.0mg、又は約16.5mg、又は約17.0mg、又は約17.5mg、又は約18.0mg、又は約19.0mg、又は約19.5mg、又は約20.0mg(これらの値の間の全ての範囲を含む)であった。コルチコステロイドの非限定的な例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど又は電解質コルチコイド作用(例えば、アルドステロン)、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール並びにその塩、又はエステル及び混合物が挙げられる。
[0085] ある実施形態において、本開示の方法は、総1日用量の投与を含む。本明細書において定義される際、「総1日用量」は、1日に投与されるプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドの総量である。本明細書において説明される際、本明細書に開示される方法にしたがった、コルチコステロイドの1日1回投与は、患者の症状スコア(本明細書に記載される)を改善する一方、患者のカンジダ症のリスクも低下させる。1日1回投与の総1日用量は、1日2回投与の総1日用量と同じか又は異なり得る。ある実施形態において、1日2回投与の総1日用量は、1日1回投与の総1日用量と同じである。例えば、1日1回及び1日2回投与の総1日用量は、1.5mg又は3.0mgのプロピオン酸フルチカゾンであり得る。ある実施形態において、1日2回投与の総1日用量が、1日1回投与の総1日用量より多い。例えば、患者は、1日1回、1.5mgのプロピオン酸フルチカゾンを投与され得、患者の症状スコア及びカンジダ症のリスクが、1日2回、3.0mg、4.5mg、又は6mgのプロピオン酸フルチカゾンの総1日用量を投与される患者と比較され得る。別の例として、患者は、1日1回、3mgのコルチコステロイドを投与され得、患者の症状スコア及びカンジダ症のリスクが、1日2回、4.5mg又は6mgのプロピオン酸フルチカゾンの総1日用量を投与される患者と比較され得る。
投与レジメン
[0086] ある実施形態において、本開示の方法は、投与レジメンを提供する。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、プロピオン酸フルチカゾンが、1日1回投与される。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、プロピオン酸フルチカゾンが、就寝前又は夜間(HS)に1日1回投与される。本明細書において定義される際、就寝前は、患者が眠りたいと思う時間である。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、患者の就寝時間の30分、又は1時間、又は1.5時間、又は2時間、又は2.5時間、又は3.0時間以内に投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、患者の就寝時間の30分以内に投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、患者が横になったまま又は患者が横になる直前に投与される。本明細書において使用される際、「患者が横になる直前」は、患者が横になる30分以内、例えば、患者が横になる25、20、15、10又は5分以内を意味する。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、約6時p.m.、約6:30p.m.、約7:00p.m.、約7:30p.m.、約8:00p.m.、約8:30p.m.、約9:00p.m.、約9:30p.m.、約10:00p.m.、約10:30p.m.、約11:00p.m.、又は約12:00a.m.に、1日1回投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、空腹時(例えば、食事の少なくとも2時間後、又は食事の少なくとも1時間前;又は食事の少なくとも30分前若しくは30分後)に患者に投与される。
[0086] ある実施形態において、本開示の方法は、投与レジメンを提供する。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、プロピオン酸フルチカゾンが、1日1回投与される。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、プロピオン酸フルチカゾンが、就寝前又は夜間(HS)に1日1回投与される。本明細書において定義される際、就寝前は、患者が眠りたいと思う時間である。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、患者の就寝時間の30分、又は1時間、又は1.5時間、又は2時間、又は2.5時間、又は3.0時間以内に投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、患者の就寝時間の30分以内に投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、患者が横になったまま又は患者が横になる直前に投与される。本明細書において使用される際、「患者が横になる直前」は、患者が横になる30分以内、例えば、患者が横になる25、20、15、10又は5分以内を意味する。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、約6時p.m.、約6:30p.m.、約7:00p.m.、約7:30p.m.、約8:00p.m.、約8:30p.m.、約9:00p.m.、約9:30p.m.、約10:00p.m.、約10:30p.m.、約11:00p.m.、又は約12:00a.m.に、1日1回投与される。ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンが、空腹時(例えば、食事の少なくとも2時間後、又は食事の少なくとも1時間前;又は食事の少なくとも30分前若しくは30分後)に患者に投与される。
[0087] ある実施形態において、本開示の方法は、等効力用量のコルチコステロイドの投与を含む。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、等効力用量のコルチコステロイドが、1日1回投与される。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって、等効力用量のコルチコステロイドが、就寝前又は夜間(HS)に1日1回投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドが、患者の就寝時間の30分、又は1時間、又は1.5時間、又は2時間、又は2.5時間、又は3.0時間以内に投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドは、患者が横になったまま又は患者が横になる直前に投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドが、約6時p.m.、約6:30p.m.、約7:00p.m.、約7:30p.m.、約8:00p.m.、約8:30p.m.、約9:00p.m.、約9:30p.m.、約10:00p.m.、約10:30p.m.、約11:00p.m.、又は約12:00a.m.に、1日1回投与される。ある実施形態において、等効力用量のコルチコステロイドが、空腹時(例えば、食事の少なくとも2時間後又は食事の少なくとも1時間前;又は食事の少なくとも30分前若しくは30分後)に患者に投与される。
[0088] ある実施形態において、プロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドが、規定の長さの時間にわたって投与される。ある実施形態において、本開示の方法は、プロピオン酸フルチカゾンの投与を提供し、又はコルチコステロイドが、約12週間から少なくとも1年間にわたって投与される。ある実施形態において、時間の長さは、少なくとも12週間、又は少なくとも13週間、又は少なくとも14週間、又は少なくとも15週間、又は少なくとも16週間、又は少なくとも17週間、又は少なくとも18週間、又は少なくとも19週間、又は少なくとも20週間、又は少なくとも21週間、又は少なくとも22週間、又は少なくとも23週間、又は少なくとも24週間、又は少なくとも25週間、又は少なくとも26週間、又は少なくとも27週間、又は少なくとも28週間、又は少なくとも29週間、又は少なくとも30週間、又は少なくとも31週間、又は少なくとも32週間、又は少なくとも33週間、又は少なくとも34週間、又は少なくとも35週間、又は少なくとも36週間、又は少なくとも37週間、又は少なくとも38週間、又は少なくとも39週間、又は少なくとも40週間、又は少なくとも41週間、又は少なくとも42週間、又は少なくとも43週間、又は少なくとも44週間、又は少なくとも45週間、又は少なくとも46週間、又は少なくとも47週間、又は少なくとも48週間、又は少なくとも49週間、又は少なくとも50週間、又は少なくとも51週間、又は少なくとも52週間、或いはそれ以上(例えば、1年間、1.5年間、2年間、2.5年間、3年間、3.5年間、4年間、4.5年間、5年間など)である。
[0089] ある実施形態において、コルチコステロイドによるEoEの治療は、患者が治療から回復するのを可能にする規定された長さの時間にわたって停止される。ある実施形態において、時間の長さは、少なくとも1週間、又は少なくとも2週間、又は少なくとも3週間、又は少なくとも4週間、又は少なくとも5週間、又は少なくとも6週間、又は少なくとも7週間、又は少なくとも8週間、又は少なくとも9週間、又は少なくとも10週間、又は少なくとも11週間、又は少なくとも12週間、又は少なくとも13週間、又は少なくとも14週間、又は少なくとも15週間、又は少なくとも16週間、又は少なくとも17週間、又は少なくとも18週間、又は少なくとも19週間、又は少なくとも20週間、又は少なくとも21週間、又は少なくとも22週間、又は少なくとも23週間、又は少なくとも24週間、又は少なくとも25週間、又は少なくとも26週間、又は少なくとも27週間、又は少なくとも28週間、又は少なくとも29週間、又は少なくとも30週間、又は少なくとも31週間、又は少なくとも32週間、又は少なくとも33週間、又は少なくとも34週間、又は少なくとも35週間、又は少なくとも36週間、又は少なくとも37週間、又は少なくとも38週間、又は少なくとも39週間、又は少なくとも40週間、又は少なくとも41週間、又は少なくとも42週間、又は少なくとも43週間、又は少なくとも44週間、又は少なくとも45週間、又は少なくとも46週間、又は少なくとも47週間、又は少なくとも48週間、又は少なくとも49週間、又は少なくとも50週間、又は少なくとも51週間、又は少なくとも52週間、或いはそれ以上である。
[0090] ある実施形態において、治療は、規定された長さの時間にわたって停止され、その後、再開される。ある実施形態において、治療は、1週間、又は少なくとも2週間、又は少なくとも3週間、又は少なくとも4週間、又は少なくとも5週間、又は少なくとも6週間、又は少なくとも7週間、又は少なくとも8週間、又は少なくとも9週間、又は少なくとも10週間、又は少なくとも11週間、又は少なくとも12週間、又は少なくとも13週間、又は少なくとも14週間、又は少なくとも15週間、又は少なくとも16週間、又は少なくとも17週間、又は少なくとも18週間、又は少なくとも19週間、又は少なくとも20週間、又は少なくとも21週間、又は少なくとも22週間、又は少なくとも23週間、又は少なくとも24週間、又は少なくとも25週間、又は少なくとも26週間、又は少なくとも27週間、又は少なくとも28週間、又は少なくとも29週間、又は少なくとも30週間、又は少なくとも31週間、又は少なくとも32週間、又は少なくとも33週間、又は少なくとも34週間、又は少なくとも35週間、又は少なくとも36週間、又は少なくとも37週間、又は少なくとも38週間、又は少なくとも39週間、又は少なくとも40週間、又は少なくとも41週間、又は少なくとも42週間、又は少なくとも43週間、又は少なくとも44週間、又は少なくとも45週間、又は少なくとも46週間、又は少なくとも47週間、又は少なくとも48週間、又は少なくとも49週間、又は少なくとも50週間、又は少なくとも51週間、又は少なくとも52週間後、或いはそれ以上後に再開される。コルチコステロイドを一時的に停止することは、「休薬期間」として知られており、ある実施形態において、それは、長期のコルチコステロイド使用に関連するコルチゾール抑制及び他の副作用を軽減するのに役立ち得る。
アウトカム
[0091] ある実施形態において、1日1回のプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドの投与は、1日2回、プロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドを投与される患者と比較した際に、1つ以上のアウトカムの改善をもたらす。患者アウトカムの非限定的な例としては、カンジダ症の低下したリスク又は発症率;嚥下障害の各エピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア(例えば、国際公開第2019/165138号を参照)又は24時間日誌(例えば、米国特許出願公開第2016/0078186号を参照);EoE内視鏡基準(EREF)スコア;EoE活動性指数(EEsAI)回避、変更、及び遅い嚥下(AMS)スコア;全般的EoEスコア;好酸球性食道炎の生活の質についての質問票;患者の重症度の全般的印象(PGIS);及び患者の変化の全般的印象(PGIC)が挙げられる。
[0091] ある実施形態において、1日1回のプロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドの投与は、1日2回、プロピオン酸フルチカゾン又は等効力用量のコルチコステロイドを投与される患者と比較した際に、1つ以上のアウトカムの改善をもたらす。患者アウトカムの非限定的な例としては、カンジダ症の低下したリスク又は発症率;嚥下障害の各エピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア(例えば、国際公開第2019/165138号を参照)又は24時間日誌(例えば、米国特許出願公開第2016/0078186号を参照);EoE内視鏡基準(EREF)スコア;EoE活動性指数(EEsAI)回避、変更、及び遅い嚥下(AMS)スコア;全般的EoEスコア;好酸球性食道炎の生活の質についての質問票;患者の重症度の全般的印象(PGIS);及び患者の変化の全般的印象(PGIC)が挙げられる。
[0092] 患者のカンジダ症のリスクが、臨床試験集団における発症率から決定される。カンジダ症の発症率は、カンジダ症感染を報告した患者の数を、治療中にコルチコステロイドで治療された患者の総数で除算した値である。
[0093] ある実施形態において、アウトカムは、本開示の方法に係る治療の開始後、1週間、又は2週間、又は3週間、又は4週間、又は5週間、又は6週間、又は7週間、又は8週間、又は9週間、又は10週間、又は11週間、又は12週間、又は13週間、又は14週間、又は15週間、又は16週間、又は17週間、又は18週間、又は19週間、又は20週間、又は21週間、又は22週間、又は23週間、又は24週間、又は25週間、又は26週間、又は27週間、又は28週間、又は29週間、又は30週間、又は31週間、又は32週間、又は33週間、又は34週間、又は35週間、又は36週間、又は37週間、又は38週間、又は39週間、又は40週間、又は41週間、又は42週間、又は43週間、又は44週間、又は45週間、又は46週間、又は47週間、又は48週間、又は49週間、又は50週間、又は51週間、又は52週間、又は53週間、又は54週間、又は55週間、又は56週間、又は57週間、又は58週間、又は59週間、又は60週間、又は61週間、又は62週間、又は63週間、又は64週間、又は65週間、又は66週間、又は67週間、又は68週間、又は69週間、又は70週間、又は71週間、又は72週間、又は73週間、又は74週間、又は75週間、又は76週間、又は77週間、又は78週間、又は79週間、又は80週間、又は81週間、又は82週間、又は83週間、又は84週間、又は85週間、又は86週間、又は87週間、又は88週間、又は89週間、又は90週間、又は91週間、又は92週間、又は93週間、又は94週間、又は95週間、又は96週間、又は97週間、又は98週間、又は99週間、又は100週間、又は101週間、又は102週間、又は103週間、又は104週間、或いはそれ以上の週で測定される。ある実施形態において、本開示の方法は、1週間、又は2週間、又は3週間、又は4週間、又は5週間、又は6週間、又は7週間、又は8週間、又は9週間、又は10週間、又は11週間、又は12週間、又は13週間、又は14週間、又は15週間、又は16週間、又は17週間、又は18週間、又は19週間、又は20週間、又は21週間、又は22週間、又は23週間、又は24週間、又は25週間、又は26週間、又は27週間、又は28週間、又は29週間、又は30週間、又は31週間、又は32週間、又は33週間、又は34週間、又は35週間、又は36週間、又は37週間、又は38週間、又は39週間、又は40週間、又は41週間、又は42週間、又は43週間、又は44週間、又は45週間、又は46週間、又は47週間、又は48週間、又は49週間、又は50週間、又は51週間、又は52週間、又は53週間、又は54週間、又は55週間、又は56週間、又は57週間、又は58週間、又は59週間、又は60週間、又は61週間、又は62週間、又は63週間、又は64週間、又は65週間、又は66週間、又は67週間、又は68週間、又は69週間、又は70週間、又は71週間、又は72週間、又は73週間、又は74週間、又は75週間、又は76週間、又は77週間、又は78週間、又は79週間、又は80週間、又は81週間、又は82週間、又は83週間、又は84週間、又は85週間、又は86週間、又は87週間、又は88週間、又は89週間、又は90週間、又は91週間、又は92週間、又は93週間、又は94週間、又は95週間、又は96週間、又は97週間、又は98週間、又は99週間、又は100週間、又は101週間、又は102週間、又は103週間、又は104週間、或いはそれ以上の週の時点での、本開示の方法に係る治療の開始後の時点でのアウトカムの改善をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、少なくとも52週間にわたって、本明細書に記載されるアウトカムのいずれかの改善をもたらす。
[0094] ある実施形態において、カンジダ症のリスク及びアウトカムの少なくとも1つの改善が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び/又は12週の時点で測定される。
[0095] ある実施形態において、カンジダ症のリスク並びにアウトカムの少なくとも1つの改善が、26週及び/又は52週(又はその間の任意の週)の時点で再度測定される。
[0096] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のカンジダ症のリスクの低下、経口ステロイド使用の潜在的な有害作用の減少をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、及び/又は口腔咽頭カンジダ症の改善を提供する。口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症感染は、EoEの治療に使用される、ブデソニド及びプロピオン酸フルチカゾンなどの嚥下コルチコステロイドの公知の副作用である。口腔カンジダ症は、真菌により粘膜を侵す最もよく見られる真菌感染症の1つである。口腔カンジダ症は、以下の引用Agrawal,A.,Singh,A.,Verma,R.,&Murari,A.(2014).Oral candidiasis:An overview.Journal of Oral and Maxillofacial Pathology,18(4),81.doi:10.4103/0973-029x.141325においてAgrawalらによって記載され;この参考文献は、全体が本明細書に援用される。口腔カンジダ症は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・ギリエルモンディ(Gandida guillermondii)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジダ・ギリエルモンディ(Candida guillermondii)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・プソイドトロピカリス(Candida pseudotropicalis)、カンジダ・ステラトイディア(Candida stellatoidea)、及びカンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)によって引き起こされる。カンジダ属(Candida)はまた、食道に感染し得る。食道カンジダ症は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)によって最もよく引き起こされる。食道カンジダ症は、Nishimuraらによって、以下の引用Nishimura,S.,Nagata,N.,Shimbo,T.,Asayama,N.,Akiyama,J.,Ohmagari,N.,Uemura,N.(2013).Factors Associated with Esphageal Candidiasis and Its Endoscopic Severity in the Era of Antiretroviral Therapy.PLoS ONE,8(3).doi:10.1371/journal.pone.0058217において詳述され、この参考文献は、全体が本明細書に援用される。理論によって制約されるものではないが、ステロイドを投与される患者は、局所細胞性免疫及び食作用をおそらく抑制することによってカンジダ症を生じると仮定される。本明細書に記載される方法は、免疫抑制を軽減する。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクが、約10%未満(例えば、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%以下)である。
[0097] カンジダ症は、当業者に公知の方法にしたがって診断される。ある実施形態において、口腔標本が、寒天上で増殖される。簡潔に述べると、標本が、活動性病変から無菌状態で採取される。標本は、湿潤したまま保たれ、4℃で冷蔵庫中に貯蔵される。塗抹が、感染した口腔粘膜、亀裂、及び義歯の装着側から、好ましくは木べらで取られる。塗抹を、直ぐに、エーテル/アルコール1:1中で又はスプレー固定剤で固定した。乾燥した調製物が、グラム染色方法及び過ヨウ素酸シッフ(PAS)方法によって調べられ得る。スワブを、様々な寒天基質上に播種して、酵母種を増殖させる。Pagano-Levin寒天又はLittmanの基質が、有用な補給剤であるが、これは、それらがコロニーの色の差に基づいて酵母の区別を可能にするためである。
[0098] ある実施形態において、インプリント培養技術が、口腔粘膜の様々な領域における酵母の増殖の定量的評価に用いられる。滅菌した四角形の発泡プラスチックパッドを、ペプトン水に浸漬させ、30~60秒間にわたって試験される限られた領域に置き、その後、Pagano-Levin又はサブローの寒天上に直接置く。その後、各部位のカンジダ属(candida)密度を、Gallenkampコロニー計数器によって決定し、mm2当たりのコロニー形成単位(CFU mm-2)として表す。この技術は、感染部位の位置を特定するのに有用である。
[0099] ある実施形態において、印象培養技術が、酵母のコロニー形成単位の数を推定するのに使用される。上顎及び下顎アルジネート印象が取られ、6%の強化寒天中で鋳造され、サブローのデキストロースブロスに組み込まれ、37℃で48~72時間増殖され、酵母のCFUが推定される。
[0100] ある実施形態において、患者の唾液中のカンジダ属(Candida)の数は、スパイラル・プレーティング又はMiles及びMisra表面生菌計数技術のいずれかを用いて、サブローの寒天上の得られた増殖を計数することによって推定される。口腔カンジダ症の臨床兆候を示す患者は、通常、400CFU/mL超を有する。
[0101] ある実施形態において、Microstix-candidaシステム、O Yeast-I dentシステム、及びRicult-N dip slide技術を含む市販の同定キットが、カンジダ症を同定するのに用いられる。
[0102] ある実施形態において、生検標本中の真菌が、組織学的に同定される。ヘマトキシリン及びエオシンは、カンジダ属(Candida)種を染色しにくい。PAS染色、Grocott-Gomoriのメテナミン銀(GMS)及びGridley染色などの特定の真菌染色が、これらの染色で強く着色される組織中の真菌を実証するのに広く使用される。
[0103] ある実施形態において、生理学的試験が、カンジダ属(Candida)種の最終的な同定に使用される。これらの試験は、個々の炭素及び窒素源を同化及び発酵させるカンジダ属(Candida)種の能力を必要とする(表2及び表3を参照)。
[0104] ある実施形態において、抗体の検出、免疫拡散、スライド凝集反応、フィトヘマグルチニン化、共電気交流(coelectosynersis)、免疫沈降、A及びB免疫蛍光、非特異的カンジダ属(Candida)抗原、ラテックス凝集、免疫ブロッティング、β-(1,3)-D-グルカン、細胞壁マンノプロテイン、細胞壁成分、及びカンジダ・エノラーゼ(candida enolase)抗原試験を含む血清学的検査が、侵襲性カンジダ症を検出するのに用いられる。
[0105] ある実施形態において、特に、カンジダ症が食道カンジダ症である場合、上部内視鏡検査が、診断に必要である。黄色がかった白色のプラークが、上部内視鏡検査において見られた。プラーク及び滲出液は、粘膜に付着性であり、水の灌注で洗い落とせない。粘膜障害又は潰瘍も存在し得る。生検のヘマトキシリン及びエオシン染色又は食道カンジダ症のブラシ採取は、食道カンジダ症の診断である仮性菌糸を示す。病理は、急性炎症及び/又は上皮内リンパ球増加症を示し得る。
[0106] ある実施形態において、本開示の方法にしたがって治療される患者は、約10%未満のカンジダ症のリスクを示す。ある実施形態において、本開示の方法にしたがって治療される患者は、約9%未満、又は約8%未満、又は約7%未満、又は約6%未満、又は約5%未満、又は約4%未満、又は約3%未満、又は約2%未満、又は約1%未満のカンジダ症のリスクを示す。ある実施形態において、本開示の方法は、カンジダ症の減少した発症をもたらす。ある実施形態において、カンジダ症の発症は、1日2回、コルチコステロイドで治療されるそれ以外は同一の患者と比較して、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%(全ての値及びその中の範囲を含む)減少される。
[0107] ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約4%未満、約3%未満、約2%未満、又は約1%未満である。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の口腔カンジダ症のリスクは、約4.8%である。ある実施形態において、口腔カンジダ症の症例は、1日2回、コルチコステロイドで治療されるそれ以外は同一の患者と比較して、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%(全ての値及びその中の範囲を含む)減少される。
[0108] ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の食道カンジダ症のリスクは、約10%未満である。ある実施形態において、本開示の方法によれば、患者の食道カンジダ症のリスクは、約10%未満、又は9%、又は8%、又は7%、又は6%、又は5%、又は4%、又は3%、又は2%、又は1%である。ある実施形態において、食道カンジダ症の症例は、1日2回、コルチコステロイドで治療されるそれ以外は同一の患者と比較して、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、又は約100%(全ての値及びその中の範囲を含む)減少される。
[0109] ある実施形態において、本開示の方法は、患者が、嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコアの改善を示すようにする。PROSE機器は、リアルタイムエピソードエントリ(RTE)嚥下障害エピソードの数、1日の終わりに記録される嚥下障害エピソードの数、嚥下障害エピソードの総数、RTE嚥下障害エピソードの割合、嚥下障害の全持続時間、嚥下障害の入力された(imputed)全持続時間、嚥下障害がない日の数、RTエピソードにおいて記録される最も悪い困難、RTエピソードにおいて記録される最も悪い疼痛、RTエピソードにおいて記録される最も悪い不快感、最も悪い複合症状要約スコア、EODエピソードにおいて記録される最も悪い困難、EODエピソードにおいて記録される最も悪い疼痛、EODエピソードにおいて記録される最も悪い不快感、最も悪い複合症状要約スコア、最大の記録される困難反応、最大の記録される疼痛反応、最大の記録される不快感反応、及び最も悪い複合症状要約スコアを含むいくつかの項目を計算する。ある実施形態において、PROSEは、14日間にわたる全ての評価の平均を計算する。ある実施形態において、症状スコアは、14日間にわたって生じる嚥下障害エピソードの総数である。これは、嚥下障害の頻度とも呼ばれ得る。
[0110] ある実施形態において、PROSEは、以下の質問に基づいて症状要約評価を提供する:(i)あなたにとって、食物を摂取する及び/又は丸薬を飲み込むことは、1~10の段階で、どのくらい困難ですか?(ii)食物を摂取する及び/又は丸薬を飲み込もうとするとき、1~10の段階で、あなたが感じる最も悪い疼痛は何ですか?(iii)食物を摂取する/丸薬を飲み込もうとするとき、1~10の段階で、あなたが感じる最も悪い不快感は何ですか?ある実施形態において、PROSE症状スコアは、(i)、(ii)、及び(iii)の任意の組合せの平均スコアである。ある実施形態において、(i)、(ii)、及び(iii)の平均スコアが、「エピソード重症度」と呼ばれる。
[0111] エピソード重症度スコアは、嚥下障害の1つのエピソードに割り当てられ得る。その代わりに又はそれに加えて、エピソード重症度スコアは、「1日当たりのエピソード重症度スコア」としてそれぞれの日に割り当てられ得る。1日当たりのエピソード重症度スコアは、1日に起こる全ての嚥下障害のエピソードの平均エピソード重症度スコアである。ある実施形態において、14日間にわたる1日当たりのエピソード重症度スコアが、平均される。
[0112] ある実施形態において、本開示の方法は、特定の期間にわたる1日平均エピソード重症度スコアの改善をもたらす。特定の期間にわたる1日平均エピソード重症度スコアは、嚥下障害のエピソードが報告されるそれぞれの日についての1日当たりのエピソード重症度スコアの合計を、嚥下障害のエピソードが報告される期間における日数で除算した値である。エピソード重症度スコアは、PROSE症状スコア(i)、(ii)、及び(iii)の平均である。ある実施形態において、1日平均エピソード重症度スコアは、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、18か月、又は2年間の期間にわたって計算される。ある実施形態において、1日平均エピソード重症度スコアは、14日間にわたって計算される。例えば、1日平均エピソード重症度スコアが、14日間の期間にわたって計算される場合、患者は、その期間の14日のうち12日で嚥下障害のエピソードを生じ、14日間にわたる1日平均エピソードスコアは、報告される12日間の1日当たりのエピソード重症度スコアの合計を12で除算した値である。
[0113] ある実施形態において、本開示の方法は、症状負荷の改善をもたらす。症状負荷は、嚥下障害のエピソードが報告されない日を含む、特定の期間にわたる1日平均エピソード重症度スコアである。本明細書において説明される際、1日当たりのエピソード重症度スコアは、エピソード重症度スコアを、1日における嚥下障害エピソードの数で除算した値である。エピソード重症度スコアは、PROSE症状スコア(i)、(ii)、及び(iii)の平均であり、ここで、嚥下障害エピソードがない日は、ゼロの1日当たりのエピソード重症度スコアを割り当てられる。ある実施形態において、症状負荷は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、31日、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、18か月、又は2年間の期間にわたって計算される。ある実施形態において、症状負荷は、14日間にわたって計算される。例えば、14日間の期間にわたって計算される症状負荷は、14日間のそれぞれの1日当たりのエピソードスコアの合計を14で除算した値であり、ここで、嚥下障害エピソードが報告されない日は、0の1日当たりのエピソードスコアを割り当てられる。
[0114] ある実施形態において、1日当たりのエピソード重症度スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソードのエピソード重症度スコアである。所与の日における嚥下障害の最も悪いエピソードは、最も高いエピソード重症度スコアを有する。重症度スコアを計算するための方法が、本明細書に記載される。
[0115] ある実施形態において、本開示の方法は、特定の期間にわたって報告される嚥下障害の最も悪い症状のスコアの改善をもたらす。ある実施形態において、嚥下障害の最も悪い症状は、最も高いPROSE症状スコアを有する。例えば、患者が、(i)9のスコア、(ii)5のスコア、及び(iii)1のスコアを割り当てられる場合、(i)が最も悪い症状である。
[0116] ある実施形態において、PROSE症状スコアは、嚥下障害エピソードの数を含む。ある実施形態において、PROSE症状スコアは、嚥下障害エピソードの嚥下障害エピソード1日当たりの割合の数を含む。ある実施形態において、PROSE症状スコアは、嚥下障害エピソードの嚥下障害エピソード1日当たりの割合の数、嚥下障害がない日の数を含む。ある実施形態において、PROSEは、14日間にわたる1日平均総合スコア(例えば、嚥下障害の全ての報告される発症について)、14日間にわたる1日当たりの最も悪い複合(例えば、それぞれの日の嚥下障害の報告される発症について)スコア、14日間にわたる1日当たりの最も悪い総合スコア、14日間にわたるエピソードの数、14日間にわたるエピソードの1日当たりの割合、又は14日間にわたる嚥下障害がない日の数を提供する。
[0117] ある実施形態において、本開示の方法は、PROSEスコア(例えば、上述されるエピソード重症度スコア)を、約5%、又は約10%、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約35%、又は約40%、又は約45%、又は約50%、又は約55%、又は約60%、又は約65%、又は約70%、又は約80%、又は約85%、又は約90%、又は約95%、又は約100%、或いはそれ以上改善させる。ある実施形態において、本開示の方法は、PROSE機器によって決定される際、嚥下障害のエピソードの数を減少させる。ある実施形態において、本開示の方法は、PROSEスコアを、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9、約4.0、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、又はそれ以上(これらの値の間の全ての範囲を含む)改善させる。
[0118] ある実施形態において、PROSE機器は、国際公開第2019/165138号に記載され、その内容は、全体が参照により本明細書に援用される。24時間日誌は、24時間の期間の最後に、すなわち、1日1回、嚥下障害に関連する(例えばEoEに関連する)様々な事象を記録するのに使用されるデバイスを指す。24時間の期間の最後に、患者は、特に、(i)嚥下障害の重症度、強度、持続時間、疼痛、不快感、困難、及び/又は頻度、(ii)タイプ(剤形及び活性薬剤を含む)及び治療のタイミング、並びに(iii)回避の測定を含む、過去24時間の期間にわたって起こった嚥下障害に関連する全ての事象を思い出す。ある実施形態において、患者は、最後の食事後の24時間日誌におけるエントリを記録する。ある実施形態において、患者は、約6p.m.、約6:30p.m.、約7:00p.m.、約7:30p.m.、約8:00p.m.、約8:30p.m.、約9:00p.m.、約9:30p.m.、約10:00p.m.、約10:30p.m.、約11:00p.m.、又は約12:00a.m.に、24時間日誌におけるエントリを記録する。
[0119] ある実施形態において、本開示の方法は、24時間日誌アウトカムによって示唆される改善を引き起こす。米国特許出願公開第2016/0078186号は、24時間日誌アウトカムを詳述しており、あらゆる目的のために、全体が参照により援用される。
[0120] ある実施形態において、本開示の方法は、患者のEoE内視鏡基準スコア(EREFS)の改善を引き起こす。EREFSは、5つの内視鏡所見:浮腫、輪状溝、滲出液、縦走溝、及び狭窄の重症度を同定する。EREFS分類体系は、内視鏡所見のそれぞれの重症度を評価する。浮腫の重症度は、0~2の段階で評価される。輪状溝の重症度は、0~3で評価される。滲出液の重症度は、0~2で評価される。縦走溝の重症度は、0~2で評価される。狭窄の重症度は、0~1で評価される。所見の非存在は、0のスコアに相当する。所見の存在は、1、2、又は3のスコアに相当する。より高いスコアは、より高い重症度と相関している。ある実施形態において、複合EREFSスコア、又は個々のスコアの合計は、EoEの重症度を示すのに用いられる。ある実施形態において、炎症EREFSスコア、又は個々の浮腫、滲出液、及び縦走溝スコアの合計が、EoEの重症度を示すのに用いられる。ある実施形態において、より高い炎症又は複合EREFSスコアは、EoEの重症度に相当する。ある実施形態において、炎症又は複合EREFSスコアは、本開示の方法に係る、コルチコステロイドによる治療後に減少する。ある実施形態において、炎症又は複合EREFSスコアは、0.1、又は約0.2、又は約0.3、又は約0.4、又は約0.5、又は約0.6、又は約0.7、又は約0.8、又は約0.9、又は約1.0、又は約1.1、又は約1.2、又は約1.3、又は約1.4、又は約1.5、又は約1.6、又は約1.7、又は約1.8、又は約1.9、又は約2.0、又は約2.1、又は約2.2、又は約2.3、又は約2.4、又は約2.5、又は約2.6、又は約2.7、又は約2.8、又は約2.9、又は約3.0、又は約3.1、又は約3.2、又は約3.3、又は約3.4、又は約3.5、又は約3.6、又は約3.7、又は約3.8、又は約3.9、又は約4.0、又は約4.1、又は約4.2、又は約4.3、又は約4.4、又は約4.5、又は約4.6、又は約4.7、又は約4.8、又は約4.9、又は約5.0、又は約5.1、又は約5.2、又は約5.3、又は約5.4、又は約5.5、又は約5.6、又は約5.7、又は約5.8、又は約5.9、又は約6.0、又は約6.1、又は約6.2、又は約6.3、又は約6.4、又は約6.5、又は約6.6、又は約6.7、又は約6.8、又は約6.9、又は約7.0、又は約7.1、又は約7.2、又は約7.3、又は約7.4、又は約7.5、又は約7.6、又は約7.7、又は約7.8、又は約7.9、又は約8.0、又は約8.1、又は約8.2、又は約8.3、又は約8.4、又は約8.5、又は約8.6、又は約8.7、又は約8.8、又は約8.9、又は約9.0、又は約9.1、又は約9.2、又は約9.3、又は約9.4、又は約9.5、又は約9.6、又は約9.7、又は約9.8、又は約9.9、又は約10.0ポイント、或いはそれ以上(これらの値の間の全ての範囲を含む)減少する。ある実施形態において、EREFSスコアは、1%、又は5%、又は10%、又は15%、又は20%、又は25%、又は30%、又は35%、又は40%、又は45%、又は50%、又は55%、又は60%、又は65%、又は70%、又は75%、又は80%、又は85%、又は90%、又は95%或いはそれ以上(これらの値の間の全ての範囲を含む)減少する。全体が参照により本明細書に援用される以下の論文は、EREFSスコアを記載している:Wechsler,Clin Hepatol.2018 Jul;16(7):1056-1063。
[0121] ある実施形態において、患者の症状スコアは、視覚的嚥下障害質問票(VDQ)を用いて評価される。VDQは、8つの異なる稠度の食物を摂取するときの嚥下障害の重症度に対応する。8つの食物稠度及びそれらの稠度を示す食物の例は、以下のとおりである:1)固形の肉(ステーキ、鶏肉、七面鳥の肉、ラム肉など)、2)軟らかい食物(プリン、ゼリー、アップルソースなど)、3)乾燥した米又は粘り気のあるアジアの米、4)ひき肉(ハンバーグ、ミートローフ)、5)生の焼いていない精白パン又は同様の食物(ドーナツ、マフィン、ケーキなど)、6)粗びきの穀物、粥(オートミール)、又はライスプディング、7)生の繊維質の食物(リンゴ、ニンジン、セロリなど)、及び8)フライドポテト。所与の食物稠度を摂取するとき、認識される困難の程度は、「困難なし」の0から「ひどく困難」の3までで評価される。VDQ総合スコアは、所与の食物稠度について個々の等級を用いて計算される。VDQ総合スコアは、各食物稠度の等級の合計を、得られた各食物稠度の個々の等級の最大合計で除算した値である。等級の最大合計は、所与の想起期間にわたって被験者によって摂取された食物稠度の数に依存する。ある実施形態において、VDQ総合スコアは、本開示の方法によって治療した後に改善される。VDQ総合スコアの改善は、VDQ総合スコアの減少である。ある実施形態において、VDQ総合スコアは、約1~約24ポイント、例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、又は約24ポイント改善される。
[0122] ある実施形態において、本開示の方法のアウトカムは、EoE活動性指数(EEsAI)回避、変更、及び遅い嚥下(AMS)スコアを用いて評価される。ある実施形態において、EEsAIは、約2~15ポイント改善される。ある実施形態において、EEsAIスコアは、約2.0、又は約2.1、又は約2.2、又は約2.3、又は約2.4、又は約2.5、又は約2.6、又は約2.7、又は約2.8、又は約2.9、又は約3.0、又は約3.1、又は約3.2、又は約3.3、又は約3.4、又は約3.5、又は約3.6、又は約3.7、又は約3.8、又は約3.9、又は約4.0、又は約4.1、又は約4.2、又は約4.3、又は約4.4、又は約4.5、又は約4.6、又は約4.7、又は約4.8、又は約4.9、又は約5.0、又は約5.1、又は約5.2、又は約5.3、又は約5.4、又は約5.5、又は約5.6、又は約5.7、又は約5.8、又は約5.9、又は約6.0、又は約6.1、又は約6.2、又は約6.3、又は約6.4、又は約6.5、又は約6.6、又は約6.7、又は約6.8、又は約6.9、又は約7.0、又は約7.1、又は約7.2、又は約7.3、又は約7.4、又は約7.5、又は約7.6、又は約7.7、又は約7.8、又は約7.9、又は約8.0、又は約8.1、又は約8.2、又は約8.3、又は約8.4、又は約8.5、又は約8.6、又は約8.7、又は約8.8、又は約8.9、又は約9.0、又は約9.1、又は約9.2、又は約9.3、又は約9.4、又は約9.5、又は約9.6、又は約9.7、又は約9.8、又は約9.9、又は約10.0、又は約10.1、又は約10.2、又は約10.3、又は約10.4、又は約10.5、又は約10.6、又は約10.7、又は約10.8、又は約10.9、又は約11.0、又は約11.1、又は約11.2、又は約11.3、又は約11.4、又は約11.5、又は約11.6、又は約11.7、又は約11.8、又は約11.9、又は約12.0、又は約12.1、又は約12.2、又は約12.3、又は約12.4、又は約12.5、又は約12.6、又は約12.7、又は約12.8、又は約12.9、又は約13.0、又は約13.1、又は約13.2、又は約13.3、又は約13.4、又は約13.5、又は約13.6、又は約13.7、又は約13.8、又は約13.9、又は約14.0、又は約14.1、又は約14.2、又は約14.3、又は約14.4、又は約14.5、又は約14.6、又は約14.7、又は約14.8、又は約14.9、又は約15ポイント(これらの値の間の全ての範囲を含む)改善される。
[0123] 本開示のある実施形態において、全般的EoEスコアが、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。ある実施形態において、EoEスコアは、1ポイント~4ポイント改善される。ある実施形態において、EoEスコアは、約1ポイント、又は約2ポイント、又は約3ポイント、又は約4ポイント改善される。ある実施形態において、EoEスコアは、5%、又は約10%、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約35%、又は約40%、又は約45%、又は約50%、又は約55%、又は約60%、又は約65%、又は約70%、又は約75%、又は約80%、又は約85%、又は約90%、又は約95%、又は約100%、又は約125%、又は約150%、又は約175%、又は約200%、又は約225%、又は約250%、又は約275%、又は約300%或いはそれ以上(これらの値の間の全ての範囲を含む)改善される。
[0124] ある実施形態において、成人の好酸球性食道炎の生活の質についての質問票(EoE-QoL-A)が、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。EoE-QoL-A)は、健康に関連する生活の質の尺度を提供する。EoE-QoL-Aは、EoEを有する成人における疾患特有の健康に関連する生活の質を評価するように設計された自己報告質問票である。質問票は、社会的機能、情緒的機能、及び日常生活の経験に対する疾患の影響を含む、健康に関連する生活の質の確立された範囲を評価するように設計される。EoE-QoL-Aは、5ポイント段階で47の質問を含む。より高いスコアは、より良好な生活の質を示す。ある実施形態において、本開示の方法は、EoE-QoL-Aの改善をもたらす。ある実施形態において、EoE-QoL-Aスコアは、約1~約3ポイント改善される。
[0125] ある実施形態において、患者の重症度の全般的印象(PGIS)は、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。PGISは、EoEの重症度を評価するのに使用され得る全般的指数である。PGISは、1~7の段階で測定される。1のスコアは、正常に相当し、7のスコアは、極めて重いに相当する。4のスコアは、中程度に重いに相当する。ある実施形態において、本開示の方法は、PGISスコアの減少をもたらす。ある実施形態において、PGISスコアは、約1~5重症度カテゴリー(例えば、約1、2、3、4又は5カテゴリー)、改善に移行する。ある実施形態において、PGISは、1ポイント、又は2ポイント、又は3ポイント、又は4ポイント、又は5ポイント減少される。ある実施形態において、PGICは、約5%、又は約10%、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約35%、又は約40%、又は約45%、又は約50%、又は約55%、又は約60%、又は約65%、又は約70%、又は約75%、又は約80%、又は約85%、又は約90%、又は約95%、又は約100%(これらの値の間の全ての範囲を含む)減少される。
[0126] ある実施形態において、患者の変化の全般的印象(PGIC)が、本開示の方法のアウトカムを評価するのに用いられる。PGICは、臨床状態の改善又は低下を評価するのに用いられ得る全般的指数である。PGICは、1~7の段階で測定される。1のスコアは、大幅に改善されたに相当し、7のスコアは、大幅に悪化したに相当する。4のスコアは、患者の症状の変化なしに相当する。ある実施形態において、本開示の方法は、PGICスコアの減少をもたらす。ある実施形態において、PGICは、1ポイント、又は2ポイント、又は3ポイント、又は4ポイント、又は5ポイント、又は6ポイント(これらの値の間の全ての範囲を含む)減少される。ある実施形態において、PGICは、約5%、又は約10%、又は約15%、又は約20%、又は約25%、又は約30%、又は約35%、又は約40%、又は約45%、又は約50%、又は約55%、又は約60%、又は約65%、又は約70%、又は約75%、又は約80%、又は約85%、又は約90%、又は約95%、又は約100%(これらの値の間の全ての範囲を含む)減少される。
[0127] 実施形態において、好酸球数の減少は、EoEの改善に関連している。ある実施形態において、本開示の方法は、患者のベースライン好酸球レベルと比較して、患者の好酸球数の減少をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、6つ以下の好酸球/高倍率視野(hpf)に減少された好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、5つ以下の好酸球/高倍率視野(hpf)、又は4つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は3つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は2つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は1つの好酸球/高倍率視野(hpf)に減少された好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方における好酸球数の測定を含む。ある実施形態において、本開示の方法は、6以下の好酸球/hpfの、食道の末端部分における好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、5つ以下の好酸球/高倍率視野(hpf)、又は4つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は3つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は2つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は1つの好酸球/高倍率視野(hpf)に減少された、食道の末端部分における好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、6以下の好酸球/hpfの、食道の近位部分における好酸球数をもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、5つ以下の好酸球/高倍率視野(hpf)、又は4つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は3つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は2つの好酸球/高倍率視野(hpf)、又は1つの好酸球/高倍率視野(hpf)に減少された、食道の近位部分における好酸球数をもたらす。
[0128] ある実施形態において、EoEの症状は、嚥下障害である。ある実施形態において、本開示の方法は、1日2回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、減少した数の嚥下障害エピソードをもたらす。ある実施形態において、本開示の方法は、1日2回コルチコステロイドを投与される患者と比較して、嚥下障害がない日の増加した数をもたらす。
実施例
実施例1.第IIb相試験(SP-1011-002)
[0129] 臨床試験(例えば、試験SP-1011-002)を、「APT-1011」と呼ばれる、プロピオン酸フルチカゾン(FP)を含む口腔内崩壊性錠剤の効果を評価するために行った。試験SP-1011-002は、EoEを有する被験者(≧18及び≦75歳)における、APT-1011の、第IIb相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、用量決定、及び維持試験である。SP-1011-002は、APT-1011の曝露-反応を定義するために、APT-1011の4つの用量、及び顕著な視床下部-下垂体-副腎(HPA)系影響を最小限に抑えるために、最小有効用量を調べた。APT-1011は、EoEを有する患者に以下の利点を提供することが予想される:
(a)経口製剤は、一般に、正確な用量投与の点で、より許容され、より信頼性が高い。現在、FPの唯一の利用可能な医薬品形態は、吸入される代わりに口の中に噴霧され、次に、患者によって嚥下される、喘息の治療のために承認されたMDIである。
(b)APT-1011の経口投与は、特に、ブデソニドなどの代替的なコルチコステロイド製品と比較した際、肝臓における広範囲の初回通過代謝のため、非常に低いバイオアベイラビリティを有する。したがって、全身コルチコステロイド毒性の可能性が低いままである一方、mg対mg基準で、ブデソニドと比較して、より強力な局所効果を提供する。
実施例1.第IIb相試験(SP-1011-002)
[0129] 臨床試験(例えば、試験SP-1011-002)を、「APT-1011」と呼ばれる、プロピオン酸フルチカゾン(FP)を含む口腔内崩壊性錠剤の効果を評価するために行った。試験SP-1011-002は、EoEを有する被験者(≧18及び≦75歳)における、APT-1011の、第IIb相、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、用量決定、及び維持試験である。SP-1011-002は、APT-1011の曝露-反応を定義するために、APT-1011の4つの用量、及び顕著な視床下部-下垂体-副腎(HPA)系影響を最小限に抑えるために、最小有効用量を調べた。APT-1011は、EoEを有する患者に以下の利点を提供することが予想される:
(a)経口製剤は、一般に、正確な用量投与の点で、より許容され、より信頼性が高い。現在、FPの唯一の利用可能な医薬品形態は、吸入される代わりに口の中に噴霧され、次に、患者によって嚥下される、喘息の治療のために承認されたMDIである。
(b)APT-1011の経口投与は、特に、ブデソニドなどの代替的なコルチコステロイド製品と比較した際、肝臓における広範囲の初回通過代謝のため、非常に低いバイオアベイラビリティを有する。したがって、全身コルチコステロイド毒性の可能性が低いままである一方、mg対mg基準で、ブデソニドと比較して、より強力な局所効果を提供する。
[0130] 第IIb相試験を、以下のように設計した。
(a)スクリーニング:EoEの確定診断又は推定診断を有する患者を、試験のために選択した。EoE診断を、症状、組織学、及び≧8週間の高用量プロトンポンプ阻害剤(PPI)についての治療の不成功の過去の実証(historical documentation)によって確定した。高用量PPIは、1日1回又は1日2回の20~40mgの総用量の市販のPPIの投与として定義された。
(b)4週間の単盲検プラセボ導入期間/ベースライン症状評価:ベースライン症状を評価するために、試験のスクリーニングパートに合格した全ての被験者に、朝食の30分後及び睡眠前(眠る前;HS)(就寝前)にプラセボを投与した。
(c)パート1(導入)(14週間にわたってAPT-1011の効果を試験する):試験のパート1に参加する患者は、≧15のピーク好酸球/HPFによって定義されるEoEのエビデンスを有していた。近位及び末端標本の両方を含む少なくとも5~6つの生検が、取られるべきである。
(d)パート2(維持)は、14週~52週のAPT-1011の使用の効果を試験する。
(a)スクリーニング:EoEの確定診断又は推定診断を有する患者を、試験のために選択した。EoE診断を、症状、組織学、及び≧8週間の高用量プロトンポンプ阻害剤(PPI)についての治療の不成功の過去の実証(historical documentation)によって確定した。高用量PPIは、1日1回又は1日2回の20~40mgの総用量の市販のPPIの投与として定義された。
(b)4週間の単盲検プラセボ導入期間/ベースライン症状評価:ベースライン症状を評価するために、試験のスクリーニングパートに合格した全ての被験者に、朝食の30分後及び睡眠前(眠る前;HS)(就寝前)にプラセボを投与した。
(c)パート1(導入)(14週間にわたってAPT-1011の効果を試験する):試験のパート1に参加する患者は、≧15のピーク好酸球/HPFによって定義されるEoEのエビデンスを有していた。近位及び末端標本の両方を含む少なくとも5~6つの生検が、取られるべきである。
(d)パート2(維持)は、14週~52週のAPT-1011の使用の効果を試験する。
[0131] パート1試験に参加する被験者をランダム化し、
(a)1.5mg HS:プラセボを朝食の30分後及び1.5mg HS(就寝前);
(b)1.5mg BID:1.5mgを朝食の30分後及び就寝前;3mgの総1日用量;
(c)3mg HS:プラセボを朝食の30分後及び3mgを就寝前;及び
(d)3mg BID:3.0mgを朝食の30分後及び就寝前;6mgの総1日用量
から選択される治療剤を投与した。
(a)1.5mg HS:プラセボを朝食の30分後及び1.5mg HS(就寝前);
(b)1.5mg BID:1.5mgを朝食の30分後及び就寝前;3mgの総1日用量;
(c)3mg HS:プラセボを朝食の30分後及び3mgを就寝前;及び
(d)3mg BID:3.0mgを朝食の30分後及び就寝前;6mgの総1日用量
から選択される治療剤を投与した。
[0132] パート1(導入、1日~14週)の間、被験者に、14週間にわたってランダム化された治療剤を投与した。12週の時点で、内視鏡的及び組織学的状態を評価するために、被験者に、食道胃十二指腸内視鏡検査(EGD)を含む反応評価を行った。組織学的応答者及び非応答者(12週の時点で)が、パート2に参加した。
[0133] パート2(維持、14~52週)において、12週の時点で組織学的応答者と分類された全ての被験者は、パート1のためにランダムに分けられた投与群にしたがって引き続き治療される。被験者は、パート1の完了後最大で9か月、この投与を継続することができる。12週の時点で組織学的非応答者であった被験者に、パート2における単盲検3mg BIDを投与する。試験デザインの模式的概観図が、図1に示される。
[0134] 患者集団:105人の被験者が、試験安全性分析セット(SAF集団)のパート1における試験薬の少なくとも1回の投与を受け、それらの被験者のうち92人の被験者(86.8%)が、14週を完了した。SAF集団は、ランダム化され、以下の基準のいずれも満たさなかった全ての被験者を含んでいた:試験薬を投与されなかった被験者、誤った用量を投与された被験者、又は誤ってランダム化された被験者。被験者を、ランダム化された治療にしたがって分類した。
[0135] 被験者は、平均で39.3歳であった。女性より男性が多く、被験者の大部分は白人であった。APT-1011及びプラセボ群は、人口学的及びベースライン特性が類似していた。平均BMIは、全ての治療群にわたって類似していた。ベースライン疾患特性に関して、APT-1011及びプラセボ群の間で顕著な差はなかった。
[0136] 試験の目的は、以下のとおりであった:
主要目的
[0137] 試験の主要目的は、EoEを有する成人におけるAPT-1011の有効性(組織学的奏効)を評価することであった。
[0137] 試験の主要目的は、EoEを有する成人におけるAPT-1011の有効性(組織学的奏効)を評価することであった。
副次目的:
[0138] APT-1011の用量-反応を定義するため;第III相のためのAPT-1011の用量を選択するため;組織学的及び内視鏡的外観に対するAPT-1011の効果を評価するため;APT-1011の有効性及び長期の安全性の維持を評価するため;APT-1011の母集団薬物動態(PopPK)を評価するため;嚥下障害エピソードに対するAPT-1011の効果を評価するため。
[0138] APT-1011の用量-反応を定義するため;第III相のためのAPT-1011の用量を選択するため;組織学的及び内視鏡的外観に対するAPT-1011の効果を評価するため;APT-1011の有効性及び長期の安全性の維持を評価するため;APT-1011の母集団薬物動態(PopPK)を評価するため;嚥下障害エピソードに対するAPT-1011の効果を評価するため。
探索的目的:
[0139] EoEの症状に対するAPT-1011の効果を評価するため;生活の質を評価するため;経時的な症候学を評価するため;PK/PD関係(主要エンドポイントとしてコルチゾールによる)を評価するため;組織学的奏効及び症状反応についての用量-反応関係を評価するため;EoEの患者報告アウトカム症状(PROSE)から採点構造、及び様々なエンドポイントを導出するため;信頼性、構成概念妥当性、変化に対する感受性を含むPROSEの測定特性を評価するため;臨床的に重要な変化を解釈するための指針を作成し、PROSEについての治療反応の遮断、又は応答者定義を導出するため。
[0139] EoEの症状に対するAPT-1011の効果を評価するため;生活の質を評価するため;経時的な症候学を評価するため;PK/PD関係(主要エンドポイントとしてコルチゾールによる)を評価するため;組織学的奏効及び症状反応についての用量-反応関係を評価するため;EoEの患者報告アウトカム症状(PROSE)から採点構造、及び様々なエンドポイントを導出するため;信頼性、構成概念妥当性、変化に対する感受性を含むPROSEの測定特性を評価するため;臨床的に重要な変化を解釈するための指針を作成し、PROSEについての治療反応の遮断、又は応答者定義を導出するため。
エンドポイント:
[0140] 主要有効性エンドポイント及び副次エンドポイントを測定した。
[0140] 主要有効性エンドポイント及び副次エンドポイントを測定した。
[0141] 主要エンドポイントは、近位及び末端食道からの少なくとも5~6つの生検(それぞれ約3つ)を評価した後、≦6のピーク好酸球/HPFを有する被験者のパーセンテージとして定義される、パート1の12週の時点での組織学的応答者率であり、ここで、HPF面積は、235平方ミクロンであった(22mmの接眼レンズとともに40倍の倍率のレンズ)。
[0142] 以下の副次エンドポイントを、中間解析のために12週間にわたって評価した。副次エンドポイントは、以下を含んでいた:EoE持続反応:12週の時点で主要エンドポイント(組織学)を満たし、26及び52週の時点で主要エンドポイントを維持した被験者のパーセンテージ;12、26、及び52週の時点でのベースライン好酸球性食道炎内視鏡基準スコア(EREFS)からの変化:内視鏡的変化は、以下の内視鏡的特徴に基づいてEREFS評価にしたがっていた:浮腫、輪状溝、滲出液、縦走溝、狭窄、並びにいくつかの様々な特徴(クレープ紙食道、小口径食道、及び食道びらん);12、26、及び52週の時点で数<1及び<15のピーク好酸球/HPFを有する被験者のパーセンテージ;以下の治験来院:4、8、12、14、18、22、26、28、36、44、及び52週の前に7日間にわたって評価された、ランダム化の前に評価されたベースライン全般的EoE症状スコアからの変化;嚥下障害:対象とする時点の前の14日間(12、26、及び52週)と比較した、ベースライン時(ランダム化前の14日間)の嚥下障害エピソードの数の変化;12、26、及び52週の時点で評価されるものに対する、ランダム化前に評価されたベースライン7日間好酸球性食道炎活動性指数(EEsAI)総スコアからの変化;12、26、及び52週の時点で評価されるものに対する、ベースライン7日間EEsAIサブスコアからの変化;12、26、及び52週の時点で評価されるものに対する、平均7日間EEsAI総スコア<20を有する被験者のパーセンテージ;4、8、12、14、18、22、26、28、36、44、及び52週の時点でのランダム化前に評価されたベースライン患者の重症度の全般的印象(PGIS)からの変化;4、8、12、14、18、22、26、28、36、44、及び52週の時点での患者の変化の全般的印象(PGIC);12、26、及び52週の時点での投与による非応答者のパーセンテージ;14週の前、14週~28週、及び28週~52週の投与による緊急内視鏡食物嵌入除去を必要とする被験者のパーセンテージ;並びに投与群及び試験のパートによる食道拡張を必要とする被験者のパーセンテージを含む治療不成功及び再発の評価。
[0143] 探索的有効性エンドポイントも分析した。探索的有効性エンドポイントは、以下の治験来院:12、26、及び52週の前の14日間の嚥下障害がない日のベースラインからの変化;EoE持続反応(嚥下障害):12週の時点で嚥下障害副次エンドポイントを満たし、26週及び52週の時点で嚥下障害に関連する反応を維持していた全ての被験者のパーセンテージ;PK/PD(コルチゾール)及び曝露-反応(有効性)関係の評価;4、8、12、14、18、22、26、28、36、44、52週の時点での前の来院、及び早期中止来院(該当する場合)と比較した、被験者の症状の評価;並びに用量及びサブグループによる全ての被験者についてのランダム化、12週、26週、52週の時点での成人好酸球性食道炎の生活の質についての質問票(EoE-QoL-A)に基づく健康に関連する生活の質(HRQoL)の評価を含む。
[0144] 単盲検(被験者に対する)治療(パート2において3mgを1日2回[BID])を受ける被験者を、別々の表にした:12週の時点で組織学的非応答者として分類され、26週及び52週の時点で全ての生検食道位置において≦6のピーク好酸球/HPFを有する被験者のパーセンテージ;12週の時点で非応答者として分類された被験者についての26週及び52週の前の14日間におけるベースライン嚥下障害エピソードからの変化;12週の時点で組織学的非応答者として分類され、26週及び52週の時点で主要エンドポイントを満たす被験者のパーセンテージ。
[0145] 採点構造、及び様々なエンドポイントを、PROSEから導出し;PROSEの心理測定の測定特性を評価し;PROSEについての重要な変化を評価するためのアンカー及び分布解析。
[0146] 安全性エンドポイント、例えば、治療により発生した有害事象(TEAE)の頻度;中断をもたらすTEAE;治療により発生した深刻な有害事象(SAE);血清中コルチゾールレベル≦5μg/dL(≦138nmol/L)又は異常な副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)刺激試験(60分の時点で血清中コルチゾール<16μg/dL[≦440nmol/L])である被験者のパーセンテージ;HPA系抑制のために中断する被験者の数を記録し;並びに口腔及び食道カンジダ症の頻度を測定した。
[0147] 試験SP-1011-002のパート1を完了し、APT-1011(1.5mg HS、1.5mg BID、3mg HS、又は3mg BID)又はプラセボによる12週間の治療後の有効性及び安全性を以下に要約する。
主要エンドポイント結果
[0148] 主要エンドポイント、最大の解析対象集団(FAS)集団(N=103)における12週の時点でのEoE組織学的奏効率は、プラセボに対して、全てのAPT-1011投与において達成された(図2及び表4)。プラセボ群に組織学的応答者は存在しなかった。主要有効性変数の主要解析を、パープロトコル(PP)及び治療意図(ITT)解析集団において繰り返し、PP、ITT、及びFAS集団の間で顕著な差はなかった。6mgの総1日用量(3mg BID)は、3mgの総1日用量(3mg HS又は1.5mg BID)と比較して、さらなる利益を提供せず、これは、1日当たり3mgが、最小有効用量であることを示している。
[0148] 主要エンドポイント、最大の解析対象集団(FAS)集団(N=103)における12週の時点でのEoE組織学的奏効率は、プラセボに対して、全てのAPT-1011投与において達成された(図2及び表4)。プラセボ群に組織学的応答者は存在しなかった。主要有効性変数の主要解析を、パープロトコル(PP)及び治療意図(ITT)解析集団において繰り返し、PP、ITT、及びFAS集団の間で顕著な差はなかった。6mgの総1日用量(3mg BID)は、3mgの総1日用量(3mg HS又は1.5mg BID)と比較して、さらなる利益を提供せず、これは、1日当たり3mgが、最小有効用量であることを示している。
副次有効性エンドポイント結果
[0149] 以下の副次有効性エンドポイントを、中間解析のために12週間にわたって評価した:12週の時点でのEREFのベースラインからの変化、12週の時点での数<1及び<15のピーク好酸球/HPFを有する被験者のパーセンテージ、以下の治験来院:4、8、及び12週の前の7日間にわたって評価された、ランダム化前に評価されたベースライン全般的EoE症状スコアからの変化。
[0149] 以下の副次有効性エンドポイントを、中間解析のために12週間にわたって評価した:12週の時点でのEREFのベースラインからの変化、12週の時点での数<1及び<15のピーク好酸球/HPFを有する被験者のパーセンテージ、以下の治験来院:4、8、及び12週の前の7日間にわたって評価された、ランダム化前に評価されたベースライン全般的EoE症状スコアからの変化。
12週の時点でのEREFSのベースラインからの変化
[0150] 全てのAPT-1011投与群は、以下の内視鏡的特徴:浮腫、輪状溝、滲出液、縦走溝、狭窄、及びいくつかの様々な特徴(ちりめん紙食道(crepe paper oesophagus)、小口径食道、及び食道びらん)に基づいて、12週の時点でEREFs総スコアのベースラインからの変化として測定される統計的に有意な内視鏡的寛解を示した。
[0150] 全てのAPT-1011投与群は、以下の内視鏡的特徴:浮腫、輪状溝、滲出液、縦走溝、狭窄、及びいくつかの様々な特徴(ちりめん紙食道(crepe paper oesophagus)、小口径食道、及び食道びらん)に基づいて、12週の時点でEREFs総スコアのベースラインからの変化として測定される統計的に有意な内視鏡的寛解を示した。
[0151] APT-1011投与群、3mg HS及び1.5mg BIDは、他のAPT-1011投与群と比較して、EREFsの最も大きな改善を示し、これは、3mgの1日用量が最小有効用量であることを裏付けている(図3)。
[0152] 来院及びベースライン時のデータによる被験者についての平均ベースライン値。注記:12週の時点で各APT-1011投与群をプラセボと比較するための片側p値は、因子として投与群、食道狭窄の病歴又は現在の存在(あり/なし)、EoEを治療するために以前に投与された何らかのコルチコステロイド治療に対する過去の陽性ステロイド反応(あり/なし)、地理的地域(北米/西欧)、喘息/アレルギーの病歴(あり/なし)、及びプロトンポンプ阻害剤ステータス(試験まで継続/試験まで継続しない)を含むANCOVAモデル、並びに共変量としてのベースライン時のEREFスコアからのものである。
12週の時点で数<1及び<15のピーク好酸球/HPFを有する被験者のパーセンテージ
[0153] 全てのAPT-1011投与群は、プラセボより優れており、プラセボ群に組織学的応答者は存在しなかった(表4)。
[0153] 全てのAPT-1011投与群は、プラセボより優れており、プラセボ群に組織学的応答者は存在しなかった(表4)。
以下の治験来院:4、8、及び12週の前の7日間にわたって評価された、ランダム化前に評価されたベースライン全般的EoE症状スコアからの変化
[0154] APT-1011 HS投与群は、用量にかかわらず、APT-1011 BID投与群より、プラセボと比較して症状スコアを減少させるより高い傾向を示した(表5)。
[0154] APT-1011 HS投与群は、用量にかかわらず、APT-1011 BID投与群より、プラセボと比較して症状スコアを減少させるより高い傾向を示した(表5)。
[0155] 来院及びベースライン時のデータによる被験者についての平均ベースライン値。注記:12週の時点で各APT-1011投与群をプラセボと比較するための片側p値は、因子として投与群、食道狭窄の病歴又は現在の存在(あり/なし)、EoEを治療するために以前に投与された何らかのコルチコステロイド治療に対する過去の陽性ステロイド反応(あり/なし)、地理的地域(北米/西欧)、喘息/アレルギーの病歴(あり/なし)、及びプロトンポンプ阻害剤ステータス(試験まで継続/試験まで継続しない)を含むANCOVAモデル、並びに共変量としてのベースライン時のEREFスコアからのものである。
嚥下障害:対象とする時点の前の14日間(12週)と比較した、ベースライン時(ランダム化前の14日間)の嚥下障害エピソードの数の変化
[0156] ベースライン時(ランダム化前の14日間)の嚥下障害エピソードの数を、12週の前の14日間と比較した。APT-1011 3mg HS、3mg BID及び1.5mg HS投与群は、プラセボ及びAPT-1011 1.5mg BID投与群(全体として最も少ない改善を有していた)と比較して、より良好な改善を有していた(表6)。
[0156] ベースライン時(ランダム化前の14日間)の嚥下障害エピソードの数を、12週の前の14日間と比較した。APT-1011 3mg HS、3mg BID及び1.5mg HS投与群は、プラセボ及びAPT-1011 1.5mg BID投与群(全体として最も少ない改善を有していた)と比較して、より良好な改善を有していた(表6)。
[0157] 嚥下障害がない日の数の12週に対するベースラインからの変化は、プラセボ(3.0)と比較して、APT-1011 1.5mg HS投与群(3.7)において最も高く、続いて、APT-1011 3mg HS(3.5)及び3mg BID(3.4)であり、APT-1011 1.5mg BID(0.2)投与群が、全体として最も少ない改善を有する。
12週に対する7日間EEsAI総スコア及びサブスコアのベースラインからの変化
[0158] APT-1011 3mg HS及び3mg BID投与群における7日間想起EEsAIスコアに見られる改善は、類似しており、他のAPT-1011投与群及びプラセボと比較して大きかった(表7)。
[0158] APT-1011 3mg HS及び3mg BID投与群における7日間想起EEsAIスコアに見られる改善は、類似しており、他のAPT-1011投与群及びプラセボと比較して大きかった(表7)。
[0159] APT-1011 3mg HS投与群は、プラセボと比較して、より大きいEEsAI総スコア改善及びより大きい視覚的嚥下障害(VDQ)スコア改善、並びにAPT-1011 1.5mg BID投与群に続いて、回避、変更、及び遅い摂取(AMS)スコアの2番目に大きい改善を示した。
[0160] 来院及びベースライン時のデータによる被験者についての平均ベースライン値。注記:12週の時点で各APT-1011投与群をプラセボと比較するための片側p値は、因子として投与群、食道狭窄の病歴又は現在の存在(あり/なし)、EoEを治療するために以前に投与された何らかのコルチコステロイド治療に対する過去の陽性ステロイド反応(あり/なし)、地理的地域(北米/西欧)、喘息/アレルギーの病歴(あり/なし)、及びプロトンポンプ阻害剤ステータス(試験まで継続/試験まで継続しない)を含むANCOVAモデル、並びに共変量としてのベースライン時のEREFスコアからのものである。
4、8、及び12週の時点でランダム化前に評価されたベースライン患者の重症度の全般的印象(PGIS)/患者の変化の全般的印象(PGIC)からの変化
[0161] 被験者の大部分は、全体的に改善を報告した。12週の時点で全てのAPT-1011投与群について、「大幅に改善された」カテゴリーの被験者のパーセンテージは、「中程度に改善された」カテゴリー(15.0%~29.4%)と比較して、より高かった(25.0%~45.0%)一方、逆のことが、プラセボ群において当てはまっていた(「大幅に改善された」(12.5%)及び「中程度に改善された」(43.8%))。
[0161] 被験者の大部分は、全体的に改善を報告した。12週の時点で全てのAPT-1011投与群について、「大幅に改善された」カテゴリーの被験者のパーセンテージは、「中程度に改善された」カテゴリー(15.0%~29.4%)と比較して、より高かった(25.0%~45.0%)一方、逆のことが、プラセボ群において当てはまっていた(「大幅に改善された」(12.5%)及び「中程度に改善された」(43.8%))。
[0162] 要約すると、APT-1011は、12週間にわたる主要及びほとんどの副次有効性変数の両方の統計的に有意な及び臨床的に関連する改善を実証することによって、EoEの治療においてプラセボより優れていた(パート1、導入)。これらの所見は、最大で12週間のEoEの治療のためのAPT-1011の使用を支持する。APT-1011 3mgの総1日用量は、組織学的奏効及び内視鏡的外観の両方において最も有効であった。全体的に、HS投与群は、より大きい症状改善についての最も良好な傾向を示したが、1.5mg HS投与は、根本的な病理に、3mg HS投与ほど有効に対処しなかった。特に、カンジダ症についての有害事象率は、両方のHS投与群において低く、最も高いBID投与群より低く(以下の安全性の項を参照);全身曝露が、全ての用量にわたって低かった。全体として、APT-1011 3mg HS投与が、最も好ましいリスク・ベネフィット比を提供する。
EoE患者における12週間の治療後のAPT-1011の安全性(試験SP-1011-002、パート1)
[0163] 安全性の分析は、SAF集団を含み、AEを、MedDRA、Version 21.0にしたがって分類した。試験のパート1を完了し、12週の時点での安全性結果を以下に要約する。APT-1011 3mg BID、3mg HS、1.5mg BID、及び1.5mg HSによる治療は安全であり、この試験のパート1中に、EoE疾患を有する被験者において忍容性良好であった。
[0163] 安全性の分析は、SAF集団を含み、AEを、MedDRA、Version 21.0にしたがって分類した。試験のパート1を完了し、12週の時点での安全性結果を以下に要約する。APT-1011 3mg BID、3mg HS、1.5mg BID、及び1.5mg HSによる治療は安全であり、この試験のパート1中に、EoE疾患を有する被験者において忍容性良好であった。
安全性の簡単な概要
[0164] APT-1011投与群における合計で63人(74.1%)の被験者が、プラセボ群における13人(65.0%)の被験者と比較して、試験のパート1中に少なくとも1つのTEAEを生じた(表8)。場合により又はおそらく試験薬に関連すると報告されたTEAEの全発生率は、プラセボ群(20.0%)と比較して、APT 1011群(24.7%)においてより高かった。TEAEの大部分は軽度であり、続いて中程度の重症度であった。試験薬に関連するSAEはなく、死亡した被験者はいなかった。プラセボ群と比較して、APT-1011投与群におけるAESIのより高い発生率があった。試験のパート1において、異常なACTH刺激試験によって決定される際、HPA系抑制を生じた被験者はいなかった。
[0164] APT-1011投与群における合計で63人(74.1%)の被験者が、プラセボ群における13人(65.0%)の被験者と比較して、試験のパート1中に少なくとも1つのTEAEを生じた(表8)。場合により又はおそらく試験薬に関連すると報告されたTEAEの全発生率は、プラセボ群(20.0%)と比較して、APT 1011群(24.7%)においてより高かった。TEAEの大部分は軽度であり、続いて中程度の重症度であった。試験薬に関連するSAEはなく、死亡した被験者はいなかった。プラセボ群と比較して、APT-1011投与群におけるAESIのより高い発生率があった。試験のパート1において、異常なACTH刺激試験によって決定される際、HPA系抑制を生じた被験者はいなかった。
有害事象の分析
[0165] プールされたAPT-1011投与群における最も高い頻度で報告される器官別大分類(SOC)は、特に、最も高い総1日用量で、感染症及び寄生虫症であり、36人(42.4%)の被験者であった(表9)。プールされたAPT-1011投与群における2番目に高い頻度で報告されるSOCは、特に、最も高い総1日用量で、消化器疾患であり、23人(27.1%)の被験者であった。基本語(PT)レベルで、最も高い頻度で報告されるTEAEは、特に、最も高い総1日用量で、鼻咽頭炎及び食道カンジダ症であった(表9)。
[0165] プールされたAPT-1011投与群における最も高い頻度で報告される器官別大分類(SOC)は、特に、最も高い総1日用量で、感染症及び寄生虫症であり、36人(42.4%)の被験者であった(表9)。プールされたAPT-1011投与群における2番目に高い頻度で報告されるSOCは、特に、最も高い総1日用量で、消化器疾患であり、23人(27.1%)の被験者であった。基本語(PT)レベルで、最も高い頻度で報告されるTEAEは、特に、最も高い総1日用量で、鼻咽頭炎及び食道カンジダ症であった(表9)。
死亡、深刻な有害事象、及び他の重要な有害事象:
[0166] 試験のパート1中に、死亡は報告されなかった(表8)。プールされたAPT-1011投与群における1人の被験者が、閉塞性尿管結石の症状の悪化による尿管結石症の1つの深刻なTEAEを生じたが;このTEAEは、試験薬に関連すると見なされなかった。
[0166] 試験のパート1中に、死亡は報告されなかった(表8)。プールされたAPT-1011投与群における1人の被験者が、閉塞性尿管結石の症状の悪化による尿管結石症の1つの深刻なTEAEを生じたが;このTEAEは、試験薬に関連すると見なされなかった。
中断をもたらす有害事象:
[0167] プールされたAPT-1011投与群における3人(3.5%)の被験者及びプラセボ群における2人(10.0%)の被験者は、試験のパート1中に、AEのため試験を中断した(表8)。中断をもたらしたAEは、APT-1011投与群において、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、及び食道食物嵌入を含んでいた。
[0167] プールされたAPT-1011投与群における3人(3.5%)の被験者及びプラセボ群における2人(10.0%)の被験者は、試験のパート1中に、AEのため試験を中断した(表8)。中断をもたらしたAEは、APT-1011投与群において、口腔カンジダ症、食道カンジダ症、及び食道食物嵌入を含んでいた。
他の臨床的に関連する有害事象(AESI):
[0168] 主要AESIは、HPA系抑制に関連するAEであった。HPA系抑制のAE、異常なACTH刺激試験結果、又は副腎皮質機能亢進症の症状はなかった。口腔及び食道カンジダ症も、AESIと見なされた。AESIの全発生率は、プラセボ群と比較して、APT-1011投与群においてより高かった(表10)。APT-1011投与群において、3mg BID投与群は、AESIのより高い発生率を有していた。より低い発生率が、HS投与群で観察された。AESIの大部分は軽度であり、重度の重症度はなかった。
[0168] 主要AESIは、HPA系抑制に関連するAEであった。HPA系抑制のAE、異常なACTH刺激試験結果、又は副腎皮質機能亢進症の症状はなかった。口腔及び食道カンジダ症も、AESIと見なされた。AESIの全発生率は、プラセボ群と比較して、APT-1011投与群においてより高かった(表10)。APT-1011投与群において、3mg BID投与群は、AESIのより高い発生率を有していた。より低い発生率が、HS投与群で観察された。AESIの大部分は軽度であり、重度の重症度はなかった。
臨床検査評価:
[0169] 検査値に関連する異常な安全性シグナルの傾向はなかった。関連する治療群の差は、いずれの検査パラメータについても示されなかった。
[0169] 検査値に関連する異常な安全性シグナルの傾向はなかった。関連する治療群の差は、いずれの検査パラメータについても示されなかった。
バイタルサイン、身体検査所見及び安全性に関連する他の観察:
[0170] バイタルサイン及び身体所見の分析は、APT-1011治療の臨床的に関連する影響を示さなかった。
[0170] バイタルサイン及び身体所見の分析は、APT-1011治療の臨床的に関連する影響を示さなかった。
治療の中断後の24時間の追跡期間における安全性結果(試験PR-022):
[0171] 試験PR-021を完了した22人の被験者のうち、14人の被験者が、PR-022試験に参加し、ここで、被験者は、APT-1011による治療を与えられなかった。全ての被験者は、試験を完了し、安全性について分析された。12人の被験者は、59のAPT-1011治療後の有害事象(PTAE)を生じ、それらの12人の被験者のうち、9人は、APT-1011投与後に30のPTAEを生じ、3人は、プラセボ投与後に29のTEAEを生じた。被験者は、治験責任医師によって決定される際に試験薬におそらく関連していたPTAE、又は、副腎皮質機能亢進症、事前に定義された特に興味深いAEを含む特に興味深いPTAEを有していなかった。合計で11人の被験者が、47の新たに発生したAEを生じた。この試験においてSAE又は死亡はなかった。
[0171] 試験PR-021を完了した22人の被験者のうち、14人の被験者が、PR-022試験に参加し、ここで、被験者は、APT-1011による治療を与えられなかった。全ての被験者は、試験を完了し、安全性について分析された。12人の被験者は、59のAPT-1011治療後の有害事象(PTAE)を生じ、それらの12人の被験者のうち、9人は、APT-1011投与後に30のPTAEを生じ、3人は、プラセボ投与後に29のTEAEを生じた。被験者は、治験責任医師によって決定される際に試験薬におそらく関連していたPTAE、又は、副腎皮質機能亢進症、事前に定義された特に興味深いAEを含む特に興味深いPTAEを有していなかった。合計で11人の被験者が、47の新たに発生したAEを生じた。この試験においてSAE又は死亡はなかった。
[0172] APT-1011を投与された少なくとも2人の被験者が生じた最もよく見られるAEは、下痢及び鼻咽頭炎であった。最もよく見られる新たに発生したAEは、関節痛であった(2/14の被験者、14.3%)。PTAEの大部分は、軽度の重症度であった(47/59のPTAE)。被験者は、試験薬の中断をもたらすTEAEを生じなかった。
[0173] 8週、16週、24週の及び最終的評価の時点でのベースライン検査パラメータからの平均変化は、一般に小さく、いずれの治療群でも臨床的に重要でなかった。正常な検査基準範囲内への又は範囲外への移行をもたらした検査パラメータのベースライン値からの変化は、一般に稀であった。検査パラメータについて、正常な検査基準範囲外へのベースライン値からの移行は、2人以上の被験者によって観察されなかった。被験者のいずれも、特に興味深いAEと見なされる顕著な異常を有していなかった。8週、16週、24週及び最終的評価の時点でのベースラインバイタルサイン測定からの平均変化は、一般に小さく、各治療群において臨床的に重要でなかった。
健常ボランティアのAPT-1011治療後の安全性結果(試験PR-023及びSP1011-011):
[0174] 男性及び女性の健常成人ボランティアにおける単回用量のAPT-1011(6mg)の投与は、安全であり、空腹時、食後、又は就寝前条件(試験SP-1011-001)下で投与されたときに忍容性良好であった。AESI、SAE、及び死亡は、この試験に参加したいずれの被験者についても報告されなかった。安全性の理由で治験責任医師によって試験を中止された被験者はいなかった。この試験において報告されるTEAEは、低い発生率で生じ;薬物に関連するTEAEは、全TEAE発生率と同様の傾向で報告され:治療A(朝-空腹)では9%、治療B(朝-食後)では5%、治療C(就寝前、HS)では17%であった。さらに、被験者のいずれも、AMコルチゾール、尿検査、バイタルサイン、及び心電図の臨床的に有意な異常な値を有していなかった。
[0174] 男性及び女性の健常成人ボランティアにおける単回用量のAPT-1011(6mg)の投与は、安全であり、空腹時、食後、又は就寝前条件(試験SP-1011-001)下で投与されたときに忍容性良好であった。AESI、SAE、及び死亡は、この試験に参加したいずれの被験者についても報告されなかった。安全性の理由で治験責任医師によって試験を中止された被験者はいなかった。この試験において報告されるTEAEは、低い発生率で生じ;薬物に関連するTEAEは、全TEAE発生率と同様の傾向で報告され:治療A(朝-空腹)では9%、治療B(朝-食後)では5%、治療C(就寝前、HS)では17%であった。さらに、被験者のいずれも、AMコルチゾール、尿検査、バイタルサイン、及び心電図の臨床的に有意な異常な値を有していなかった。
[0175] APT-1011はまた、一般に、複数の投与条件(空腹及び食後)及びレジメン(3mg BID及び6mg QD)を調べた後、健常ボランティアによって忍容性良好であった(試験PR-023)。さらなる臨床試験を不可能にし得る、有意な試験薬に関連する安全性の問題は、同定されなかった。全てのAEは、軽度の重症度であり、いずれの事象も、治療に関連するAEであると見なされなかった。重度の又は深刻な有害事象は発生せず、死亡は報告されなかった。1人の被験者が、試験を中止されたが、この中止は、試験薬による有害事象に関連していなかった。ベースラインからの臨床的に有意な試験薬に関連する変化は、日常的な血液学又は血清化学パネル、全血球計算、バイタルサイン、心電図、又は身体検査において示されなかった。
小児集団における完成した臨床試験(試験PR-021):
[0176] 完成した試験PR-021は、12~17歳の8人の患者を含んでいた。この試験は、3つの群(群当たり8人)にランダムに分けられた合計で24人の患者により、米国において2011~2012年に行われた。2人の思春期の若者が、プラセボを受け、6人が積極的治療(1.5mg BID又は3.0mg QD)を受けた。試験の結果は、組織学的及び全体的な症状改善に基づいて、有効性のシグナルを示した。全体的な有害事象報告、日常的な安全性検査評価、及び身体検査は、安全性の懸念を示さなかった。この試験における被験者の数は、サブセットにおける有効性又は安全性を評価するには少な過ぎた。
[0176] 完成した試験PR-021は、12~17歳の8人の患者を含んでいた。この試験は、3つの群(群当たり8人)にランダムに分けられた合計で24人の患者により、米国において2011~2012年に行われた。2人の思春期の若者が、プラセボを受け、6人が積極的治療(1.5mg BID又は3.0mg QD)を受けた。試験の結果は、組織学的及び全体的な症状改善に基づいて、有効性のシグナルを示した。全体的な有害事象報告、日常的な安全性検査評価、及び身体検査は、安全性の懸念を示さなかった。この試験における被験者の数は、サブセットにおける有効性又は安全性を評価するには少な過ぎた。
パート2におけるAPT-1011の安全性及び有効性(26及び52週)
[0177] 試験のパート2は、EoEを有する患者における52週間の治療期間にわたるAPT-1011の有効性及び長期の安全性の維持を確認するために、プラセボ対照データを提供する。パート1におけるプラセボ群の16人(16)の被験者が、パート2に参加し、単盲検3mg BID投与を受けた。プールされたAPT-1011群のうち、17人の組織学的非応答者が、パート2において単盲検3mg BID投与を受けた。残りの被験者は、盲検パート1投与レジメンにしたがって、パート2において引き続き治療された。
[0177] 試験のパート2は、EoEを有する患者における52週間の治療期間にわたるAPT-1011の有効性及び長期の安全性の維持を確認するために、プラセボ対照データを提供する。パート1におけるプラセボ群の16人(16)の被験者が、パート2に参加し、単盲検3mg BID投与を受けた。プールされたAPT-1011群のうち、17人の組織学的非応答者が、パート2において単盲検3mg BID投与を受けた。残りの被験者は、盲検パート1投与レジメンにしたがって、パート2において引き続き治療された。
[0178] 試験のパート1において組織学的応答者であると決定された被験者に、本明細書に記載されるように維持用量を投与した。組織学的応答者は、≦6のピーク好酸球/高倍率視野(HPF)を有する被験者として定義された。組織学的奏効率は、26週及び52週の後に測定された。これらの結果はそれぞれ、図4A及び図4Bに示される。
[0179] 試験のパート1からの組織学的非応答者(12週の時点で)に、3mg BIDを投与した。組織学的応答者率は、26及び52週の後に測定され、これらの結果はそれぞれ、図5A及び図5Bに示される。
[0180] 様々な臨床的に関連するエンドポイントが、52週間の試験の期間を通して測定された。データが、12週まで全群について、その後、組織学的応答者のみについて示される。12週の時点で全ての応答者は、パート2において二重盲検ランダム化投与レジメンを続けた。26週の時点で組織学的非応答者は、プロトコルにしたがって試験を終了した。
[0181] 図6は、52週間にわたってEREFSによって測定された内視鏡的重症度スコアを示す。全てのAPT-1011投与レジメンは、12週の時点でプラセボと比較して、EREFsスコアによって測定された内視鏡的重症度のより大きい減少を示した。この改善は、52週間を通して続いた。
[0182] 図7は、52週間にわたって嚥下障害のエピソードの減少を示す。1.5mg BIDを除く全てのAPT-1011投与レジメンが、12週の時点でプラセボと比較して、嚥下障害エピソードの平均数のより大きい減少を示した。この改善は、52週間を通して続いた。
[0183] 図8は、52週間にわたって全般的EoEスコアの減少を示す。HS APT-1011投与レジメンのみが、12週の時点でプラセボと比較して、全般的EoEスコアのより大きい減少を示した。この改善は、52週間を通して続いた。
[0184] パート1及びパート2安全性データの比較が、以下の表11及び表12に示される。1人の被験者(3mg BID)が、52週の時点で副腎抑制を報告し、減少する2週間の治験外の薬コルチゾールを用いた。併用薬は、2週間の治験外の薬19-ノルテストステロンを含んでおり;1人の被験者(3mg HS)は、52週の時点で異常なACTH刺激試験を報告し;追跡調査正常であった。図9は、試験のパート1及びパート2におけるカンジダ症(食道、口腔、及び口腔咽頭)の発症率を比較する。
実施例2
薬物動態、薬力学、及び有効性試験(試験PR-023及びSP-1011-001、PR-021)
[0185] 試験SP-1011-001は、空腹、食後及び就寝前投与下で、経口APT-1011の単回用量投与(総用量6mg)の後、FPの全身曝露が非常に低い(pg/mL濃度)ことを実証した。使用される非常に感度の高い分析方法の定量下限は、0.5pg/mLであった。最大濃度は、空腹、食後及び就寝前投与下でそれぞれ31、34及び24pg/ml(幾何平均)であった。Cmaxの個体間変動(CV%)は、全ての3つのレジメンで100%超であった。
薬物動態、薬力学、及び有効性試験(試験PR-023及びSP-1011-001、PR-021)
[0185] 試験SP-1011-001は、空腹、食後及び就寝前投与下で、経口APT-1011の単回用量投与(総用量6mg)の後、FPの全身曝露が非常に低い(pg/mL濃度)ことを実証した。使用される非常に感度の高い分析方法の定量下限は、0.5pg/mLであった。最大濃度は、空腹、食後及び就寝前投与下でそれぞれ31、34及び24pg/ml(幾何平均)であった。Cmaxの個体間変動(CV%)は、全ての3つのレジメンで100%超であった。
[0186] APT-1011の反復投与(6mgを1日1回(「QD」)又は3mg BID)の後、FPの明らかな定常状態曝露が、個々の被験者についてのトラフ濃度-時間プロファイルの目視検査に基づいて、4日以内に得られた(試験PR-023)。6mg QD又は3mg BID投与レジメンについてのAPT-1011の定常状態全身曝露の間の識別可能な差はなかった。
[0187] 定常状態において、6mg QD投与レジメン及び3mg BID投与レジメンについてのAPT-1011の全身曝露は、以下のとおりであった:BID投与について500(80.8)h.pg/ml及びQD投与について471(30.0)h.pg/mlの幾何平均AUCτ推定値。最大血漿中濃度はそれぞれ、38.4(69.2)pg/ml及び34.7(26.2)pg/mlであった。
[0188] この第I相PK試験は、FPの全身曝露が、経口投与されるFP(最大で6.0mgの総1日用量のAPT-1011)の投与後に低いことを確認した。これらのデータは、1%未満として報告されるFPの経口バイオアベイラビリティと一致する。
[0189] 小さい食物の影響が、空腹、食後及び就寝前投与下で単回投与後のCmax及びAUC比の両方について観察された。朝の投与では、Cmax、AUClast及びAUCinf Test Fed/Test Fast比がそれぞれ、120.65%、76.97%及び71.10%であった一方、Cmax、AUClast及びAUCinf Test BedTime/Test Fed比はそれぞれ、67.79%、120.03及び122.36%であった。高脂肪食の後の単回用量のAPT-1011の投与は、AUCの41%の減少(0~24時間)及びFPのCmaxの30%の減少に関連しており、これは、食物が経口FPの吸収に影響を与えることを示している。非常に高い曝露を有する空腹時アームにおける被験者が、事後探索的分析の一環として除外された場合、食物は、AUCの31%の減少(0~24時間)及びCmaxの18%の減少に関連していた。経口バイオアベイラビリティは、非常に低く(個々のレベルで<200ng/mL(アッセイ感度0.5pg/mL))、空腹、食後及びHS治療についてそれぞれ42.0 48.5及び35.3pg/mLの平均値を有していた。
[0190] コルチゾール抑制の観察される程度は、この試験における臨床的問題の事前に定義された閾値より大幅に小さかった(35%の抑制)。薬物曝露の定常状態において、平均血清中コルチゾール抑制は、それぞれ13.4%及び15.3%のSDで、ベースライン(0日目)と比べて、それぞれ5.51%(QDレジメン)及び10.8%(BIDレジメン)であった。
[0191] スポット尿中コルチゾールレベルの変化は、血清中コルチゾールレベルより実質的に大きい被験者間変動に関連していた。このより大きい変動にかかわらず、スポット尿中コルチゾール変化についての傾向は、血清中で観察されるものと同様であった。薬物曝露の定常状態において、スポット尿サンプルに基づいて、平均尿中コルチゾール抑制は、それぞれ21%及び33%のSDで、ベースライン(0日目)と比べて、1.1%(QIDレジメン)及び16%(BIDレジメン)であった。
8週間の治療後のAPT-1011の有効性(試験PR-021)
[0192] 試験PR-021は、典型的な臨床症状の存在、生検サンプルにおける食道粘膜好酸球増多(>24EOS/HPF)の組織学的エビデンス、及び以前に投与された高用量PPIの後の組織学的反応の欠如によって診断されたEoEを有する24人の思春期の若者及び成人患者における有望な第I/IIa相試験であった。試験は、二重盲検ランダム化、及びプラセボ対照試験であった。1.5mg BID又は3mg QDの用量のプラセボ又は試験薬(APT-1011)が、8週間の治療期間にわたって、治療コホート当たり8人の被験者に投与された。有効性エンドポイントは、以下を含んでいた:治療反応の評価としての修正されたEEsAI病理学者質問票(治療8週間の終了時点での高倍率視野につき<15への組織好酸球数の減少として定義される);修正されたEEsAI内視鏡検査質問票の変化(固定された輪状溝、狭窄、白みがかった滲出液、縦走溝、血管パターンの減少、及び線形のせん断(linear shearing)を含む内視鏡的特徴の非存在、軽度、中程度又は重度の評価);修正されたEEsAI成人患者質問票及び全般的好酸球性食道炎スコアの変化に基づく、全体的な食道炎症状重症度及び全体的な健康を示す他のカテゴリー、社会的活動障害、嚥下困難及び加工していない食物を用いた食事を摂取する時間。
[0192] 試験PR-021は、典型的な臨床症状の存在、生検サンプルにおける食道粘膜好酸球増多(>24EOS/HPF)の組織学的エビデンス、及び以前に投与された高用量PPIの後の組織学的反応の欠如によって診断されたEoEを有する24人の思春期の若者及び成人患者における有望な第I/IIa相試験であった。試験は、二重盲検ランダム化、及びプラセボ対照試験であった。1.5mg BID又は3mg QDの用量のプラセボ又は試験薬(APT-1011)が、8週間の治療期間にわたって、治療コホート当たり8人の被験者に投与された。有効性エンドポイントは、以下を含んでいた:治療反応の評価としての修正されたEEsAI病理学者質問票(治療8週間の終了時点での高倍率視野につき<15への組織好酸球数の減少として定義される);修正されたEEsAI内視鏡検査質問票の変化(固定された輪状溝、狭窄、白みがかった滲出液、縦走溝、血管パターンの減少、及び線形のせん断(linear shearing)を含む内視鏡的特徴の非存在、軽度、中程度又は重度の評価);修正されたEEsAI成人患者質問票及び全般的好酸球性食道炎スコアの変化に基づく、全体的な食道炎症状重症度及び全体的な健康を示す他のカテゴリー、社会的活動障害、嚥下困難及び加工していない食物を用いた食事を摂取する時間。
[0193] これらのパラメータは全て、十分に確立され、EoEにおける有効性を測定する有効な手段である。全てのパラメータは、製品の臨床的有効性を示し、臨床的に関連する測定を示す。試験の結果が、表13に示される。
[0194] ピーク好酸球数/HPF(<15EOS/HPFにおける生検からの最も多い好酸球数)に基づく治療反応が、APT-1011で治療された全ての10人の評価される被験者の近位食道(利用可能な患者生検の100%)において及び11人のAPT-1011で治療された被験者の末端食道(利用可能な患者生検の68.8%)において観察され;奏効率は、プラセボと比べて、APT-1011治療群において全ての食道生検部位でより高かった。単回の1日投与(3mg QD)と比較して、分割投与(1.5mg BID)を受けたコホートの間で、治療反応の明らかな差はなかった。完全奏効(0のEOS/HPFとして定義される)は、プラセボよりAPT-1011を投与された被験者で5倍高かった(APT-1011及びプラセボ群においてそれぞれ62.5%対12.5%の完全奏功者)。
[0195] 修正されたEEsAI医師質問票からの内視鏡検査質問票の改善が、APT-1011で治療された10人の被験者(62.5%)において見られたが、プラセボで治療されたいずれの被験者においても見られなかった(表13)。2人の被験者(プラセボ及びAPT-1011 1.5mg BIDをそれぞれ1人)が、8週の時点で悪化した。さらに興味深いことに、スクリーニング時に見られた狭窄が、5人の被験者において続き:積極的APT-1011治療による3人の被験者は、試験中に悪化したプラセボコホートにおける2つの狭窄と比較して、狭窄の解消を示したか又は変化しないままであった。減少した血管分布(浮腫を示す)、縦走溝、及び白色の滲出液が、ベースライン時の最も一般的な内視鏡所見であった。血管分布(正規化)及び縦走溝の改善は、プラセボと比べて、APT-1011を投与された被験者の間でより頻度が高く、これは、APT-1011の抗炎症性効果を示唆している。
[0196] 食道炎の症状のより大きい平均全体的改善(修正されたEEsAI成人患者質問票によって評価される)が、プラセボ治療群よりAPT-1011治療群における被験者によって、8週の時点/過去1週間の治療の終了時に報告され、これは、QDレジメンアームと比較して、BIDレジメンアームについて嚥下障害症状のより大きい改善の多くの傾向を伴っていた:BIDレジメンアームにおける被験者の87.5%が、QDレジメンアームにおける37.5%と比較して、8週/EOT評価の前の週に、嚥下困難を有していなかった。ベースラインと比べて、組み合わされたAPT-1011治療群における被験者の平均スコアは、臨床的有意性を伴い、4.40から1.67へと減少し(49.8%の減少)、これに対し、プラセボ治療群では5.00から3.63へと減少した(23.2%の減少)。各APT-1011治療群における被験者はまた、プラセボ治療群における被験者より、4週の時点で食道炎のベースライン症状のより大きい平均改善を有していた。試験は、食物嵌入に対する潜在的な影響を評価するのに小さ過ぎた。
[0197] 他の有効性エンドポイント、すなわち、消化器症状評価尺度質問票におけるスコアの変化、メイヨー嚥下障害質問票-30、及び修正されたEEsAI医師全般的評価は、試験群間でほとんど変化を示さなかった。
[0198] この試験において、APT-1011は、組織学的、全体的症状及び全体的内視鏡的活動性の改善を示し、これは、EoEにおけるさらなる進展を裏付けている。
治療の中断後の追跡(試験PR-022)
[0199] PR-021を完了した被験者のうち、14人の被験者(58%)が、延長試験(試験PR-022)に参加した。嚥下障害スコアに基づく反応又は再発は、4人のプラセボ及び7人の能動的被験者について評価されたに過ぎなかった。これらの11人の被験者のうち、4週の時点で2人の患者及び8週の時点で0人の患者が、APT-1011による過去の治療に対する継続中の応答者として治験責任医師によって評価された(表14)。治験責任医師の独立評価に基づいて、8週の時点で2人の患者及び12週間後に0人の患者が、APT-1011による過去の治療に対する継続中の応答者として評価された。
[0199] PR-021を完了した被験者のうち、14人の被験者(58%)が、延長試験(試験PR-022)に参加した。嚥下障害スコアに基づく反応又は再発は、4人のプラセボ及び7人の能動的被験者について評価されたに過ぎなかった。これらの11人の被験者のうち、4週の時点で2人の患者及び8週の時点で0人の患者が、APT-1011による過去の治療に対する継続中の応答者として治験責任医師によって評価された(表14)。治験責任医師の独立評価に基づいて、8週の時点で2人の患者及び12週間後に0人の患者が、APT-1011による過去の治療に対する継続中の応答者として評価された。
[0200] 24週/最終的評価の時点で、全ての14人の被験者(4人がプラセボに対してランダム化され、5人がそれぞれ、PR-021において1.5mg BID又は3.0mg QDのAPT-1011に対してランダム化された)が再発した。PR-021中にAPT-1011を投与され、PR-022試験に参加したほとんどの被験者は、PR-022において4週までに再発し(80%)、8週までに全ての被験者が再発した一方;PR-022試験に参加したPR-021においてプラセボを投与された被験者は、より遅く再発し、これらのプラセボ応答者の1人は、20週まで引き続き応答者であった。
[0201] 全ての被験者は、延長試験中に救急治療を開始した。全ての被験者は、再発性のEoE症状及び/又は組織学的再発を治療するために、試験中に少なくとも1つの形態の救急治療を投与された。この試験に参加した14人の被験者のうち、13人は、同時の救急薬を投与された。最もよく投与された同時の救急薬は、吸入用の嚥下プロピオン酸フルチカゾンであった。
[0202] APT-1011の有効性が、4~8週間持続する改善を所与として最大で8週間現れなかった際、より長い治療(12週間)の潜在的利益が、将来の臨床試験において調査された。
実施例3.FP懸濁液及びJORVEZA(登録商標)と比較した、より長い治療期間にわたる改善された安全性プロファイル
[0203] 成功したコルチコステロイド治療の再開は、珍しくなく、プロピオン酸フルチカゾン(FP)治療の完了後8~9週間観察され、これは、延長された治療が必要であり得ることを示している。これは、嚥下FP(定量吸入剤、「MDI」中で)が、成長阻害又は深刻な副作用なしで、EoEを有する小児のための長期の維持療法として有効であることを実証する長期試験によって最近確認された。しかしながら、長期のFP使用により、カンジダ症の発症率は増加する。例えば、5%~31%の食道カンジダ症の割合が、短期/導入試験において報告され、5~6%の割合が、長期/維持試験において報告された。
[0203] 成功したコルチコステロイド治療の再開は、珍しくなく、プロピオン酸フルチカゾン(FP)治療の完了後8~9週間観察され、これは、延長された治療が必要であり得ることを示している。これは、嚥下FP(定量吸入剤、「MDI」中で)が、成長阻害又は深刻な副作用なしで、EoEを有する小児のための長期の維持療法として有効であることを実証する長期試験によって最近確認された。しかしながら、長期のFP使用により、カンジダ症の発症率は増加する。例えば、5%~31%の食道カンジダ症の割合が、短期/導入試験において報告され、5~6%の割合が、長期/維持試験において報告された。
[0204] 本出願人は、CHMPによって許容されることが以前に分かっているEoE患者集団において大規模なランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験第IIb相試験を行った。本出願人は、忍容性良好な安全性プロファイルで、12週間にわたって主要な及びほとんどの副次有効性変数の両方の統計的に有意な及び臨床的に関連する改善を実証することによって、APT-1011が、EoEの治療においてプラセボより優れていたことを見出した。データの全体に基づいて、3mg HSを、最も好ましいリスク・ベネフィット比を有する用量として、同定及び選択した。カンジダ症感染の低い割合が、この投与レジメンで報告された。特に、FP ODTによるカンジダ症感染の割合が、Jorveza(登録商標)で報告されるカンジダ症の割合より大幅に低い。
[0205] 現在、Jorveza(登録商標)のみが、EoEの治療のために認められている。本明細書に記載される本出願人のFP ODTは、承認された治療選択肢と比較した際に、APT-1011で観察されるカンジダ症感染のより低い割合のため、改善された安全性に関して大きな利益を示す。
[0206] 口腔、口腔咽頭、及び食道カンジダ症感染は、EoEの治療に使用される嚥下ブデソニド及びFPの公知の副作用である。Jorveza(登録商標)製品概要(SmPC)に記載されるように、口腔、咽頭及び食道内の真菌感染症が、Jorvezaを用いた臨床試験において最もよく観察される有害反応であった(Jorveza SmPC 2019)。ピボタル試験において、11.5%の患者が、臨床症状を伴う真菌感染症疑いの症例を生じ、症状を伴わずに内視鏡検査及び組織学によって診断されるものを含む感染症の全割合は、31%であった。ほとんどの症例は、軽度の重症度のものであったが、それらは、試験中に局所及び全身的抗真菌薬による治療を必要とした(Jorveza(登録商標)European assessment report[EPAR]2017)。食道感染の高い割合(>20%)の懸念が、治療が6又は12週間の治療後に停止される状況でより弱くなり得るが、それは、継続中の治療(維持)の必要性が規定された場合、より重要になり得ることが、EPARにおいてさらに記載される。SmPCによれば、Jorvezaによる治療は、6~12週間に制限され;投与スケジュールは、1日2回:朝及び夕方である(Jorveza SmPC 2019)。
[0207] 試験SP-1011-002の完成したパート1(導入治療、1日~14週)において、口腔カンジダ症は、投与群APT-1011 3mg HSについて21人のうち1人の被験者(4.8%)で報告されたに過ぎず、これは、最も好ましいリスク・ベネフィット比を有する用量である。この投与群において食道又は口腔咽頭カンジダ症の症例はなかった(表10、実施例1を参照)。カンジダ症の症例は、APT-1011 1.5mg HSの投与群及びプラセボアームにおいて観察されなかった。より高い割合が、BID投与群、APT-1011 1.5.mg BID(食道カンジダ症及び口腔カンジダ症、それぞれ2/23(8.7%))、並びにAPT-1011 3mg BID(食道カンジダ症、5/20(25%);口腔カンジダ症、2/20(10%);及び口腔咽頭カンジダ症、1/20(5.0%))において報告された。これらのデータは、1日1回のHS投与レジメンが、カンジダ症感染のより低いリスクに関連していることを示す。
[0208] さらなる38週間(14~52週)にわたってAPT-1011の安全性及び有効性を評価する試験SP-1011-002のパート2(維持療法)が、現在進行中である。この試験は、この維持パートにおけるカンジダ症の低い割合を確認し、カンジダ症のより低い割合に基づいて、Jorvezaを上回るAPT-1011の有意性を確立した。カンジダ症の症例のほとんどの場合は、Jorveza(登録商標)治療による軽度の重症度のものであったが、それらは、さらなる局所及び全身的抗真菌薬による治療を必要とした。長期にわたる局所作用性コルチコステロイドによる治療がEoEの症状を軽減するために必要とされる場合、これは特に懸念される。これは、EoEの成功した治療後の再発が一般的である場合である可能性が高い。EoEの長期又は反復治療は、必要とされる可能性が高く、したがって、再発性カンジダ症が、反復される抗真菌薬治療を必要とし得る。EoE患者におけるコルチコステロイド誘発性カンジダ症を治療するのに使用されるフルコナゾールなどの抗真菌薬治療は、シトクロム(CYP)アイソザイム2C9の強力な阻害剤及びCYP3A4の中程度の阻害剤であるため高い相互作用の可能性を有し、多くの他の医薬品の増加する血漿中濃度のリスクを伴う。したがって、抗真菌薬治療の必要性の低下が、患者にとって大きな利益である。
[0209] EoEが、慢性疾患であり、成功した導入治療後の再発が一般的であるため、第IIb相の進行中のパート2は、APT-1011の有効性及び長期の安全性の維持の必要な確認を提供した。
Claims (100)
- 必要とする患者における好酸球性食道炎(EoE)を治療する方法であって、約0.5mg~約5mgのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを、少なくとも12週間にわたって1日1回、前記患者に経口投与することを含み、前記12週間の間:
a.前記患者のカンジダ症のリスクが、約10%未満であり、
b.前記患者が、前記コルチコステロイドを1日2回投与される患者と比較して、以下のアウトカム:
i.嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア;
ii.EoE内視鏡基準(EREFS)スコア;
iii.EoE活動性指数(EEsAI)回避、変更、及び遅い嚥下(AMS)スコア;
iv.全般的EoEスコア;
v.患者の重症度の全般的印象(PGIS);及び
vi.患者の変化の全般的印象(PGIC)
の少なくとも1つの改善を示し、
ここで、前記1日2回投与及び前記1日1回投与の総1日用量が同じである、方法。 - 1.5mg又は3.0mgのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される、請求項1に記載の方法。
- プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、就寝前又は夜間に投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドは、前記患者が横になったまま又は前記患者が横になる直前に投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のカンジダ症のリスクが、約5%以下である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症又は食道カンジダ症である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の口腔カンジダ症のリスクが、約4%未満、約3%未満、約2%未満、又は約1%未満である、請求項7に記載の方法。
- 前記カンジダ症が、食道カンジダ症である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の食道カンジダ症のリスクが、約4.8%である、請求項9に記載の方法。
- 前記症状スコアが、
(i)0~10の範囲の段階で、食物嚥下困難;
(ii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感;
(iii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛;
(iv)(i)、(ii)、及び(iii)の任意の組合せの平均スコア;
(v)嚥下障害エピソードの数;
(vi)嚥下障害エピソードの1日当たりの割合;又は
(vii)嚥下障害がない日の数
を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記平均スコアが、(i)、(ii)、及び(iii)の平均である、請求項11に記載の方法。
- 前記平均スコアが、ある期間にわたる嚥下障害の1つ以上のエピソードから計算される(i)、(ii)、及び(iii)の平均である、請求項11に記載の方法。
- 前記患者が、嚥下障害の2つ以上のエピソードを生じる場合、前記平均スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソード又は最も悪い症状について計算される、請求項11に記載の方法。
- 前記症状スコアが、
(a)14日間にわたる(i)、(ii)、及び(iii)の1日平均;
(b)14日間にわたる1日当たりの嚥下障害の最も悪いエピソードについての(i)、(ii)、及び(iii)の平均スコア;
(c)14日間にわたる嚥下障害の最も悪い症状についてのスコア;
(d)嚥下障害エピソードの数;
(e)嚥下障害エピソードの1日当たりの割合;又は
(f)嚥下障害がない日の数
である、請求項11に記載の方法。 - 少なくとも1つの症状スコアが、0.5~4ポイント改善される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記症状スコア、前記平均スコア、前記最も悪いエピソードスコア、又は前記最も悪い症状スコアが、12週及び26週の直前の2週間のエントリからのデータを用いて決定される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EREFSスコアが、約0.3~1.5ポイント改善される、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記全般的EoEスコアが、約1~4ポイント改善される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PGISスコアが、約1~5重症度カテゴリー、改善に移行する、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EEsAIスコアが、約2~15ポイント改善される、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票(EoO-QoL-A)の改善をさらに示す、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EoO-QoL-Aスコアが、約1~3ポイント改善される、請求項22に記載の方法。
- 前記患者の食道における好酸球数が、前記患者のベースライン好酸球レベルと比較して減少される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記好酸球数が、6つ以下の好酸球/高倍率視野(hpf)に減少される、請求項24に記載の方法。
- 前記好酸球数が、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方において測定される、請求項25に記載の方法。
- 食道の末端部分における好酸球数が、6つ以下の好酸球/hpfである、請求項26に記載の方法。
- 食道の近位部分における好酸球数が、6以下の好酸球/hpfである、請求項26に記載の方法。
- 嚥下障害エピソードの数が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して減少される、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 嚥下障害がない日の数が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して増加される、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- (a)及び(b)が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び/又は12週の時点で測定される、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- (a)及び(b)が、26週及び/又は52週の時点で再度測定される、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3、mg、3.5mg 4、mg、4.5mg、及び5mgを含む約1mg~約5mgの範囲の量で投与される、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、約12週間から少なくとも1年間にわたって投与される、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 1.5mgのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- 3.0mgのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項1~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、ブデソニドである、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。
- ブデソニドが、約12週間から少なくとも1年間にわたって投与される、請求項1~39のいずれか一項に記載の方法。
- 約1~2mgのブデソニドが投与される、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、固体組成物として製剤化される、請求項1~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体組成物が、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである、請求項43に記載の方法。
- 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤又は発泡剤である、請求項43に記載の方法。
- 約0.5~2mgのブデソニドが投与される、請求項1~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記コルチコステロイドを1日2回投与される患者と比較して、以下のアウトカム:
i.嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア;
ii.EoE内視鏡基準(EREFS)スコア;又は
iii.全般的EoEスコア
の少なくとも1つの改善を示す、請求項1~46のいずれか一項に記載の方法。 - 前記症状スコアが、14日にわたる嚥下障害エピソードの数である、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記症状スコアが、
i.14日間にわたる嚥下障害がない日の数;
ii.14日間にわたる1日平均エピソード重症度スコア;
iii.14日間にわたる症状負荷
の1つ以上である、請求項1~48のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、視覚的嚥下障害質問票(VDQ)総合スコアの改善を示す、請求項1~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、EEsAI総スコアの改善を示す、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
- 必要とする患者における好酸球性食道炎(EoE)を治療する方法であって、約0.5mg~約5mgのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドを、少なくとも12週間にわたって1日1回、前記患者に経口投与することを含み、前記12週間の間:
a.前記患者のカンジダ症のリスクが、約10%未満であり、
b.前記患者が、前記コルチコステロイドを1日2回投与される患者と比較して、以下のアウトカム:
i.嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア;
ii.EoE内視鏡基準(EREFS)スコア;
iii.EoE活動性指数(EEsAI)回避、変更、及び遅い嚥下(AMS)スコア;
iv.全般的EoEスコア;
v.患者の重症度の全般的印象(PGIS);及び
vi.患者の変化の全般的印象(PGIC)
の少なくとも1つの改善を示す、方法。 - 前記1日2回投与及び前記1日1回投与の総1日用量が同じである、請求項52に記載の方法。
- 1日2回投与の総1日用量が、前記1日1回投与の総1日用量より多い、請求項52に記載の方法。
- 1.5mg又は3.0mgのプロピオン酸フルチカゾン、又は等効力用量のコルチコステロイドが投与される、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
- プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、就寝前又は夜間に投与される、請求項52~55のいずれか一項に記載の方法。
- プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドは、前記患者が横になったまま又は前記患者が横になる直前に投与される、請求項52~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のカンジダ症のリスクが、約5%以下である、請求項52~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症又は食道カンジダ症である、請求項52~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カンジダ症が、口腔カンジダ症である、請求項52~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の口腔カンジダ症のリスクが、約4%未満、約3%未満、約2%未満、又は約1%未満である、請求項60に記載の方法。
- 前記カンジダ症が、食道カンジダ症である、請求項52~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の食道カンジダ症のリスクが、約4.8%である、請求項62に記載の方法。
- 前記症状スコアが、
(i)0~10の範囲の段階で、食物嚥下困難;
(ii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い不快感;
(iii)0~10の範囲の段階で、食物による最も悪い疼痛;
(iv)(i)、(ii)、及び(iii)の任意の組合せの平均スコア;
(v)嚥下障害エピソードの数;
(vi)嚥下障害エピソードの1日当たりの割合;又は
(vii)嚥下障害がない日の数
を含む、請求項52~63のいずれか一項に記載の方法。 - 前記平均スコアが、(i)、(ii)、及び(iii)の平均である、請求項64に記載の方法。
- 前記平均スコアが、ある期間にわたる嚥下障害の1つ以上のエピソードから計算される(i)、(ii)、及び(iii)の平均である、請求項64に記載の方法。
- 前記患者が、嚥下障害の2つ以上のエピソードを生じる場合、前記平均スコアは、嚥下障害の最も悪いエピソード又は最も悪い症状について計算される、請求項64に記載の方法。
- 前記症状スコアが、
(a)14日間にわたる(i)、(ii)、及び(iii)の1日平均;
(b)14日間にわたる1日当たりの嚥下障害の最も悪いエピソードについての(i)、(ii)、及び(iii)の平均スコア;
(c)14日間にわたる嚥下障害の最も悪い症状についてのスコア;
(d)嚥下障害エピソードの数;
(e)嚥下障害エピソードの1日当たりの割合;又は
(f)嚥下障害がない日の数
である、請求項64に記載の方法。 - 少なくとも1つの症状スコアが、0.5~4ポイント改善される、請求項52~68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記症状スコア、前記平均スコア、前記最も悪いエピソードスコア、又は前記最も悪い症状スコアが、12週及び26週の直前の2週間のエントリからのデータを用いて決定される、請求項1~69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EREFSスコアが、約0.3~1.5ポイント改善される、請求項1~70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記全般的EoEスコアが、約1~4ポイント改善される、請求項1~71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PGISスコアが、約1~5重症度カテゴリー、改善に移行する、請求項1~72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EEsAIスコアが、約2~15ポイント改善される、請求項1~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、好酸球性食道炎の生活の質についての質問票(EoO-QoL-A)の改善をさらに示す、請求項1~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EoO-QoL-Aスコアが、約1~3ポイント改善される、請求項75に記載の方法。
- 前記患者の食道における好酸球数が、前記患者のベースライン好酸球レベルと比較して減少される、請求項52~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記好酸球数が、6つ以下の好酸球/高倍率視野(hpf)に減少される、請求項77に記載の方法。
- 前記好酸球数が、食道の末端部分、食道の近位部分、又はその両方において測定される、請求項78に記載の方法。
- 食道の末端部分における好酸球数が、6以下の好酸球/hpfである、請求項79に記載の方法。
- 食道の近位部分における好酸球数が、6以下の好酸球/hpfである、請求項79に記載の方法。
- 嚥下障害エピソードの数が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して減少される、請求項1~81のいずれか一項に記載の方法。
- 嚥下障害がない日の数が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して増加される、請求項1~82のいずれか一項に記載の方法。
- (a)及び(b)が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び/又は12週の時点で測定される、請求項1~83のいずれか一項に記載の方法。
- (a)及び(b)が、26週及び/又は52週の時点で再度測定される、請求項1~84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3、mg、3.5mg 4、mg、4.5mg、及び5mgを含む約1mg~約5mgの範囲の量で投与される、請求項1~85のいずれか一項に記載の方法。
- プロピオン酸フルチカゾン又は前記コルチコステロイドが、約12週間から少なくとも1年間にわたって投与される、請求項1~86のいずれか一項に記載の方法。
- 1.5mgのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項1~87のいずれか一項に記載の方法。
- 3.0mgのプロピオン酸フルチカゾンが投与される、請求項1~88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、ブデソニドである、請求項1~89のいずれか一項に記載の方法。
- ブデソニドが、約12週間から少なくとも1年間にわたって投与される、請求項1~90のいずれか一項に記載の方法。
- 約1~2mgのブデソニドが投与される、請求項1~91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、固体組成物として製剤化される、請求項1~92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固体組成物が、ゲル、トローチ剤、ロリポップ、発泡錠剤、粉末、顆粒、口腔内崩壊性組成物又は口腔内分散性組成物の形態である、請求項1~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤、オブラート、フィルム、発泡剤、又は凍結乾燥マトリックスである、請求項94に記載の方法。
- 前記口腔内崩壊性組成物が、錠剤又は発泡剤である、請求項94に記載の方法。
- 約0.5~2mgのブデソニドが投与される、請求項1~96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記コルチコステロイドを1日2回投与される患者と比較して、以下のアウトカム:
i.嚥下障害のエピソード後に患者報告アウトカム症状評価(PROSE)機器を用いて測定される少なくとも1つの症状スコア;
ii.EoE内視鏡基準(EREFS)スコア;又は
iii.全般的EoEスコア
の少なくとも1つの改善を示す、請求項1~97のいずれか一項に記載の方法。 - 前記症状スコアが、14日にわたる嚥下障害エピソードの数である、請求項1~98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記症状スコアが、
i.14日間にわたる嚥下障害がない日の数;
ii.14日間にわたる1日平均エピソード重症度スコア;
iii.14日間にわたる症状負荷
の1つ以上である、請求項1~99のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、視覚的嚥下障害質問票(VDQ)総合スコアの改善を示す、請求項1~100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、1日2回前記コルチコステロイドを投与される患者と比較して、EEsAI総スコアの改善を示す、請求項1~101のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962908697P | 2019-10-01 | 2019-10-01 | |
US62/908,697 | 2019-10-01 | ||
US202063072380P | 2020-08-31 | 2020-08-31 | |
US63/072,380 | 2020-08-31 | ||
PCT/US2020/053778 WO2021067585A1 (en) | 2019-10-01 | 2020-10-01 | Methods of treating eosinophilic esophagitis and reducing candidiasis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022550461A true JP2022550461A (ja) | 2022-12-01 |
JPWO2021067585A5 JPWO2021067585A5 (ja) | 2023-10-05 |
Family
ID=81381379
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022520484A Pending JP2022550461A (ja) | 2019-10-01 | 2020-10-01 | 好酸球性食道炎を治療し、カンジダ症を軽減する方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220347189A1 (ja) |
EP (1) | EP4054589A4 (ja) |
JP (1) | JP2022550461A (ja) |
KR (1) | KR20220074915A (ja) |
AU (1) | AU2020357873A1 (ja) |
CA (1) | CA3156518A1 (ja) |
WO (1) | WO2021067585A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120104975A (ko) | 2009-10-01 | 2012-09-24 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물 |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
KR20240002903A (ko) | 2022-06-30 | 2024-01-08 | 김명주 | 구강질환 원인균 제거를 위한 미세기포발생 규조류 소재 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8679545B2 (en) * | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
KR20120104975A (ko) * | 2009-10-01 | 2012-09-24 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물 |
ES2894936T3 (es) * | 2010-06-24 | 2022-02-16 | Viropharma Biologics Llc | Métodos de tratamiento para la inflamación del esófago |
TWI777515B (zh) * | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
CA3090832A1 (en) * | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Adare Pharmaceuticals Us, L.P. | Methods of managing eosinophilic esophagitis |
-
2020
- 2020-10-01 KR KR1020227014214A patent/KR20220074915A/ko active Search and Examination
- 2020-10-01 AU AU2020357873A patent/AU2020357873A1/en active Pending
- 2020-10-01 JP JP2022520484A patent/JP2022550461A/ja active Pending
- 2020-10-01 US US17/765,068 patent/US20220347189A1/en active Pending
- 2020-10-01 CA CA3156518A patent/CA3156518A1/en active Pending
- 2020-10-01 WO PCT/US2020/053778 patent/WO2021067585A1/en unknown
- 2020-10-01 EP EP20873169.5A patent/EP4054589A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220074915A (ko) | 2022-06-03 |
EP4054589A1 (en) | 2022-09-14 |
WO2021067585A8 (en) | 2022-03-31 |
CA3156518A1 (en) | 2021-04-08 |
US20220347189A1 (en) | 2022-11-03 |
WO2021067585A1 (en) | 2021-04-08 |
EP4054589A4 (en) | 2023-10-25 |
AU2020357873A1 (en) | 2022-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022550461A (ja) | 好酸球性食道炎を治療し、カンジダ症を軽減する方法 | |
AU2017312660B2 (en) | Methods of treating eosinophilic esophagitis | |
JP2019528272A5 (ja) | ||
JP2011503113A (ja) | 胃腸炎の治療用組成物 | |
EP4125881B1 (en) | New use of angiotensin ii type 2 receptor agonist | |
JP2005512946A (ja) | 選択的免疫調節法 | |
US20240207288A1 (en) | Methods of treating esophageal strictures | |
US20230218518A1 (en) | Compositions and methods for treating eosinophilic disorders | |
KR101887561B1 (ko) | 간염 바이러스에 의해 유발된 간 섬유화의 개선을 위한 약학 조성물 | |
KR20210095652A (ko) | 스테로이드에 대한 내성을 극복하기 위한 글루타르이미드 유도체 | |
CN113874023A (zh) | 使用奥贝胆酸诊断和治疗肝病的方法 | |
JP7526143B2 (ja) | 好酸球性食道炎を処置する方法 | |
JP7479362B2 (ja) | コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物 | |
CN116115550A (zh) | 一种皮质类固醇的药物组合物及其制备方法 | |
NZ790981A (en) | Methods of treating eosinophilic esophagitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230927 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230927 |