JP2019520549A - 試薬濃度をモニタリングするシステムおよび方法 - Google Patents
試薬濃度をモニタリングするシステムおよび方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[0002]本出願は、試薬濃度の変化をモニタリングするシステムおよび方法に関し、特に、顕微鏡スライドなどの基板上に配設された生体サンプルと接触している少量の液体中における試薬濃度の変化をモニタリングするシステムおよび方法に関する。
[0050]スネルの法則を調べると、材料境界面の一方の側における角度の正弦が90度のとき、材料境界面の他方の側における対応する角度は臨界角として知られていることが分かる。臨界角は、光が屈折しなくなり、その代わりに反射するようになる角度である。材料境界面に臨界角よりも大きい角度で入射する光は、屈折する代わりに反射するようになる。この反射は全内反射(TIR)として知られている。反射光はセンサに方向付けられ、そこで反射と屈折との境界を解析することができる。この境界面は、解析されている物質の屈折率を判定するのに使用される。図8は、下側のパネルに、屈折計設計のCMOSアレイに現れるであろうシミュレーションした光のパターンと、そのパターンが屈折率の変化に応じてどのように変化するかを示している。左下のパネルは、測定できる最も低い溶液濃度である、純水からのパターンを示している。濃度が増加するにつれて屈折率が増加し、アレイ上の光のパターンも変化する。非連続的な光線トレースの場合、検出器上に画像を生成するのに200,000本の光線を解析した。溶液の屈折率が増加するのに従って、直線がCMOSアレイを掃引する。この線の位置を検出することによって、スライド上の流体の屈折率を決定することができ、溶液のイオン濃度を推定することができる。
[0059]この平面方程式は、温度範囲(20〜90℃)を使用して作成され、したがって、デバイスがこの範囲の温度の溶液を測定できることを示している。測定されたデータのプロットは、これが比較的一貫した平面的傾向であり、モデルの精度に対応していることも示している。この実験によるデータのプロットは図12に見られる。
A=水の表面積(m2)
xs=飽和空気中の重量絶対湿度(kg/kg)
x=空気中の重量絶対湿度(kg/kg)
[0061]式3
[0062]近似が有効であることを確保する助けとするため、可能な蒸発速度を最大にするための仮定を行った。塩水はより遅い蒸発速度を有し、緩衝液の塩含量は変動する場合があるので、溶液の表面積を最大スライド面積に設定し、純水に関する定数を使用した。また、表面の上方にある空気の速度は、デバイスが蓋を有するので、ゼロに等しいものと仮定した。また、最少初期量を200μLと仮定し、したがって10%の濃度変化はわずかに18μLの損失で生じる。これらの仮定を用いて、濃度の10%の変化は187秒(3.1分)で起こるものと推定される。これは、デバイスが少なくとも3.1分ごとにサンプリングを行うべきであることを意味するが、より揮発性が高いまたは低い流体に関しては、より高頻度またはより低頻度のサンプリング速度が適切であろう。デバイスの実際のサンプリング速度性能は、1倍のRXN緩衝液1mLをスライドに追加し、次に濃度を1分ごとに測定することによって試験した。これらの結果のプロットは図13に見られる。この実験による結果は、デバイスが最大可能であるよりもはるかに遅い速度であっても、デバイスが溶液の濃度の10%変化よりも高速でサンプリングできることを示している。
[0070]「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」、「有している」という用語、およびそれらの活用形は、「〜を含むがそれらに限定されない」ことを意味する。この用語は、「〜から成る」および「本質的に〜から成る」という用語を包含する。「本質的に〜から成る」という語句は、組成物または方法が、追加の成分および/またはステップを含んでもよいが、それらの追加の成分および/またはステップが、特許請求される組成物または方法の基本的な新規の特性を実質的に変更しない場合に限ることを意味する。
Claims (42)
- a.電磁放射線源と、
b.電磁放射線を前記線源から受け取り、前記電磁放射線を前記基板の第1の表面に方向付けるように位置付けられた少なくとも1つのプリズムであって、前記第1の表面が前記基板の第2の表面の反対側であり、前記生体サンプルが前記第2の表面上に載せられ、流体が前記第2の表面上に載せられた前記生体サンプルの少なくとも一部分の上に重なり、前記電磁放射線が前記基板を更に通り抜け、前記基板と前記流体との境界面に至る、少なくとも1つのプリズムと、
c.前記基板と前記流体との前記境界面から反射し、前記基板を通り、前記プリズムを通って戻った電磁放射線を検出するように位置付けられた検出器であって、前記基板と前記流体との前記境界面から反射し、検出器に衝突する前記電磁放射線の特性の変化が、前記流体の成分の濃度変化を示す、検出器と、
d.信号を前記検出器から受信し、前記信号を前記流体の前記成分の前記濃度の基準に変換するプロセッサと
を備える、基板の表面上に載せられた生体サンプルの流体による処理をモニタリングするシステム。 - 前記電磁放射線源がレーザー放射線源を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記電磁放射線源と前記プリズムとの間に位置付けられた集束レンズを更に備える、請求項1または2に記載のシステム。
- 前記プリズムが、前記電磁放射線の少なくとも一部分が前記基板と前記流体との前記境界面から全内反射によって反射して、前記プリズムを通って前記検出器に向かって戻るような角度で、前記電磁放射線を前記基板と前記流体との前記境界面上に衝突させるように構成された、修正されたダブプリズムを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出器が検出器アレイを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記検出器アレイがCMOSアレイを含む、請求項5に記載のシステム。
- 前記基板と前記流体との前記境界面から反射した前記電磁放射線の前記特性が、前記基板と前記流体との前記境界面から反射し、前記検出器アレイに衝突する前記電磁放射線の二次元形状である、請求項5または6に記載のシステム。
- 前記流体の少なくとも一部分の温度をモニタリングする液体温度センサを更に備える、請求項1から7のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記液体温度センサが、前記流体および/または前記プリズムと接触する熱電対を含む、請求項8に記載のシステム。
- 前記液体温度センサが、前記流体および/または前記プリズムの温度を測定するように位置付けられた赤外線液体温度センサを含む、請求項8に記載のシステム。
- 前記プリズムが、前記電磁放射線源から前記プリズムの表面に向かう少なくとも1つの第1の電磁波導波路によって、前記電磁放射線源に光学的に接続される、請求項1から10のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記プリズムが、前記プリズムから前記検出器までの少なくとも1つの第2の電磁波導波路によって、前記検出器に光学的に接続される、請求項1から11のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記第1および第2の電磁波導波路がそれぞれ少なくとも1つの光ファイバーを含む、請求項11または12に記載のシステム。
- 前記第1および第2の電磁波導波路がそれぞれ光ファイバー束を含む、請求項13に記載のシステム。
- 前記電磁放射線を少なくとも部分的に、前記基板と前記流体との前記境界面の異なる部分に向けて方向付けるか、または前記電磁放射線を異なる角度で前記基板の前記第1の表面に衝突させるために、前記プリズムを前記基板の前記第1の表面に対して移動させるように構成されたプリズムアクチュエータを更に備える、請求項1から14のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記流体に対する変化を検出するように構成された、また、前記流体の前記成分の前記濃度における検出された変化に応答して、同じまたは異なる流体の第2の量をディスペンサによって前記基板上に分配させることによって、前記システムに前記流体の前記組成を調節させるように構成された、フィードバックモジュールを更に備える、請求項1から16のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記特性が、前記基板と前記流体との前記境界面から反射する前記電磁放射線の量、前記基板と前記流体との前記境界面から反射する前記電磁放射線のパターン、前記基板と前記流体との前記境界面から反射する前記電磁放射線の位置、および前記基板と前記流体との前記境界面から反射する前記電磁放射線の偏光のうちの1つまたは複数の任意の組み合わせを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記電磁放射線が約700nmから約1100nmの波長を有する近IR放射線を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記電磁放射線が約400nmから約700nmの波長を有する可視放射線を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記電磁放射線源がLEDレーザーを含む、請求項2から19のいずれか一項に記載のシステム。
- 基板ホルダを更に備え、前記基板ホルダが、前記電磁放射線に対して少なくとも部分的に光学的に透明であるか、または前記基板の少なくとも1つの外縁部によって前記基板を支持する、請求項1から20のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記流体が、緩衝液、染料、および特異的結合分子のうち少なくとも1つを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記特異的結合分子が、核酸、核酸類似体、抗体、抗体フラグメント、およびアプタマーのうち少なくとも1つを含む、請求項22に記載のシステム。
- 前記プリズムと前記基板の前記第1の表面との間に位置付けられる屈折率整合物質を更に含む、請求項1から23のいずれか一項に記載のシステム。
- a.電磁放射線を、プリズムを通して基板の第1の表面に至らせるステップであって、前記第1の表面が前記基板の第2の表面の反対側であり、生体サンプルが前記第2の表面上に載せられ、流体が前記第2の表面上に載せられた前記生体サンプルの少なくとも一部分の上に重なり、前記電磁放射線が前記基板を通り抜け、前記基板と前記流体との境界面に至り、前記電磁放射線の少なくとも一部分が前記基板と前記流体との前記境界面から反射し、前記基板を通って戻り、前記プリズムを通って検出器上に戻る、ステップと、
b.前記基板と前記流体との前記境界面から反射し、前記基板を通って戻り、前記プリズムを通って前記検出器上に戻った前記電磁放射線の特性を測定するステップであって、前記電磁放射線の前記特性が、前記流体の組成によって影響される特性を含む、ステップと
を含む、基板上で行われる生体サンプルの染色プロセスをモニタリングする方法。 - 前記測定された特性から前記流体の組成を計算するステップを更に含む、請求項25に記載の方法。
- 前記流体の前記組成に影響される前記特性が、前記流体の屈折率に影響される特性を含む、請求項25に記載の方法。
- 温度の変化に対して前記電磁放射線の前記特性の前記測定された変化を補償するステップを更に含む、請求項25または26に記載の方法。
- 前記基板の組成を補償するステップを更に含む、請求項25から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流体の開始組成を補償するステップを更に含む、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出器が検出器アレイを含み、前記電磁放射線の前記測定された特性が、前記基板と前記流体との前記境界面から反射した前記電磁放射線の二次元パターンを含む、請求項25から30のいずれか一項に記載の方法。
- 画像解析を適用して前記二次元画像の直線縁部を先鋭化するステップを更に含み、前記直線縁部の位置が前記流体の前記組成に比例する、請求項30に記載の方法。
- 時間に伴って前記組成を計算するステップを更に含む、請求項25から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記電磁放射線の前記特性における所定の変化に達したとき、または前記電磁放射線の前記特性が所定の時間長にわたって所定の範囲内で維持されていたとき、前記染色プロセスが停止される、請求項25から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基板と前記流体との前記境界面から反射した前記電磁放射線の前記特性における変化に応答して、前記流体の前記組成を調節するステップを更に含む、請求項25から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流体の前記組成を調節するステップが、追加量の前記流体を前記生体サンプルが載せられている前記基板の前記第2の表面に適用することを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記流体の前記組成を調節するステップが、追加量の前記流体の溶媒を適用して、蒸発によって失われた溶媒を補償することを含む、請求項35に記載の方法。
- a.少なくとも1つの基板ホルダと、
b.少なくとも1つの電磁放射線源と、
c.電磁放射線を前記線源から受け取り、前記電磁放射線を前記基板の第1の表面に方向付けるように位置付けられた少なくとも1つのプリズムであって、前記第1の表面が前記基板の第2の表面の反対側であり、前記生体サンプルが前記第2の表面上に載せられ、流体が前記第2の表面上に載せられた前記生体サンプルの少なくとも一部分の上に重なり、前記電磁放射線が更に前記基板を通り抜けて、前記基板と前記流体との境界面に至る、少なくとも1つのプリズムと、
d.前記基板と前記流体との前記境界面から反射し、前記基板を通り、前記プリズムを通って戻る電磁放射線を検出するように位置付けられた検出器であって、前記基板と前記流体との前記境界面から反射し、検出器に衝突する前記電磁放射線の特性の変化が、前記流体の成分の濃度変化を示す、検出器と、
e.前記第1の流体または第2の流体を前記基板の前記第2の表面に送達するように構成された、少なくとも1つの自動化流体ディスペンサと、
f.信号を前記検出器から受け取り、前記信号を前記流体の前記成分の前記濃度の基準に変換するプロセッサであって、前記成分の前記濃度の前記基準が初期濃度から所定量を超えて変化している場合、前記自動化流体ディスペンサに指示して、前記第1および/または第2の流体のどちらかもしくは両方を、前記生体サンプルが載せられている前記基板の前記第2の表面に分配させる、プロセッサと
を備える、基板上に載せられた生体サンプルを第1の流体で処理するシステム。 - 前記少なくとも1つの基板がガラスの顕微鏡スライドを含む、請求項38に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのプリズムが修正されたダブプリズムを含む、請求項38または39に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの電磁放射線源が、電磁スペクトルの近赤外部分で動作するファイバー結合レーザーダイオードを含む、請求項39または40に記載の方法。
- 前記電磁放射線の前記特性が、前記基板と前記流体との前記境界面から反射した前記電磁放射線の二次元パターンを含み、前記検出器がCMOSアレイ検出器を含み、前記プロセッサが更に、前記基板との前記境界面から反射した前記電磁放射線の前記二次元パターンの画像を解析し、前記二次元画像の直線縁部を先鋭化するように構成され、前記直線縁部の位置が前記流体の成分の濃度に比例する、請求項38から41のいずれか一項に記載のシステム。
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