JP2019182874A - Carの抗腫瘍活性のための毒性管理 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年7月13日に提出された米国特許仮出願第61/671,482号、および2013年3月14日に提出された米国特許仮出願第61/782,982号の優先権を主張し、これらの出願の各々は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
再発性かつ化学療法不応性の急性リンパ性白血病(ALL)を有する患者は、同種異系造血幹細胞移植(Barrett et al., 1994, N Engl J Med 331:1253-8(非特許文献1);Gokbuget et al., 2012, Blood 120:2032-41(非特許文献2))および二重特異性CD19抗体フラグメント(Bargou et al., 2008, Science 321:974-7(非特許文献3))などの積極的療法の使用にもかかわらず、不良な予後を有する。系列特異的抗原であるCD19およびCD20を標的とするキメラ抗原受容体改変T細胞が、CLLおよびB細胞リンパ腫を有する成人において有効であることが報告されている(Till et al., 2008, Blood 112:2261-71(非特許文献4);Kochenderfer et al., 2010, Blood 116:4099-102(非特許文献5);Brentjens et al., 2011, Blood 118:4817-28(非特許文献6);Porter et al., 2011, N Engl J Med 365:725-33(非特許文献7);Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73(非特許文献8);Savoldo et al., 2011, J Clin Invest 121:1822-5(非特許文献9))。しかしながら、より急速な進行を伴うより未熟な白血病であるALL芽球に対するCAR T細胞の効果は、完全には調べられていない。
[本発明1001]
第一選択療法および第二選択療法を、それを必要とする患者に施す段階を含む、腫瘍抗原の発現亢進と関連性のある疾患、障害、または病状を有する患者を治療する方法であって、該第一選択療法が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARを発現するように遺伝子改変された細胞の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
第一選択療法の施与後、患者に施されるべき適切な種類の第二選択療法の決定のために患者におけるサイトカインレベルをモニタリングし、該適切な第二選択療法を、それを必要とする患者に施す、本発明1001の方法。
[本発明1003]
サイトカインのレベルの増加が、必要とする患者に施されるべきサイトカイン阻害療法の種類を特定する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
サイトカインが、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、エオタキシン、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、フェリチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1003の方法。
[本発明1005]
サイトカイン阻害療法が、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、抗体、ペプチド、低分子、サイトカイン阻害薬、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1003の方法。
[本発明1006]
サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインのタンパク質レベルを検出することによりモニタリングされる、本発明1002の方法。
[本発明1007]
サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインの核酸レベルを検出することによりモニタリングされる、本発明1002の方法。
[本発明1008]
抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARを発現するように遺伝子改変された細胞の投与と関連性のある有害作用を低減または回避する方法であって、患者に施されるべき適切な種類のサイトカイン療法の決定のために患者におけるサイトカインのレベルをモニタリングする段階、および適切なサイトカイン療法を患者に施す段階を含む、前記方法。
[本発明1009]
サイトカインのレベルの増加が、患者に施されるべきサイトカイン阻害療法の種類を特定する、本発明1008の方法。
[本発明1010]
サイトカインが、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、エオタキシン、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、フェリチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
サイトカイン阻害療法が、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチド、低分子、サイトカイン阻害薬、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1012]
サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインのタンパク質レベルを検出することによりモニタリングされる、本発明1008の方法。
[本発明1013]
サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインの核酸レベルを検出することによりモニタリングされる、本発明1008の方法。
本発明は、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を非限定的に含む癌を治療するための組成物および方法に関する。本発明はまた、原発癌および転移癌、ならびに従来の化学療法に対して不応性または抵抗性である癌を含む、ある特定の種類の癌を治療および予防する方法も包含する。この方法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように形質導入されたT細胞の治療的または予防的有効量を、そのような治療または予防を必要とする患者に投与する段階を含む。CARとは、特異的な抗腫瘍細胞免疫活性を呈するキメラタンパク質を作製するために、所望の抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する抗体ベースの特異性と、T細胞受容体活性化細胞内ドメインとを組み合わせた分子である。
別に定める場合を除き、本明細書で用いる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されたものと同様または同等な任意の方法および材料を本発明の試験のために実地に用いることができるが、本明細書では好ましい材料および方法について説明する。本発明の説明および特許請求を行う上では、以下の専門用語を用いる。
本発明は、患者において癌を治療するための組成物および方法を提供する。1つの態様において、治療法は、抗腫瘍免疫応答を導入するために本発明のCARを患者に投与することを含む第一選択療法、および、T細胞輸注後の患者における可溶性因子のレベルをモニタリングして、第一選択療法の結果として患者の治療に適切である第二選択療法の種類を決定する段階を含む。
本発明の治療レジメンは、腫瘍サイズもしくは疾患の証拠もしくは疾患進行の測定可能な低減、完全奏功、部分奏功、安定した疾患、無進行生存の増加もしくは延長、全生存の増加もしくは延長、または毒性の低減をもたらす。
この節は、第二選択療法の一部としてのサイトカインの検出およびその治療を記載するが、本発明は、第二選択療法の一部として任意の可溶性因子の検出およびその治療を包含する。したがって、「サイトカイン」の文脈における記載は、「可溶性因子」に同じように適用することができる。
本発明は、レンチウイルスベクター(LV)を形質導入された細胞(例えば、T細胞)を包含する。例えばLVは、特異的抗体の抗原認識ドメインを、CD3-ζ、CD28、4-1BBの細胞内ドメインまたはこれらの任意の組み合わせと組み合わせたCARをコードする。このため、場合によっては、形質導入されたT細胞は、CARにより媒介されるT細胞応答を誘発することができる。
本発明は、CART19細胞のインビボ増殖およびそれに関連する強力な抗腫瘍活性がまた、マクロファージ活性化症候群(MAS)とも呼ばれる血球貪食性リンパ組織球増多症(HLH)をもたらすCRSとも関連するという発見に一部基づく。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、MAS/HLHは、CART19の強力な抗腫瘍活性と関連する固有のバイオマーカーであり、かつCART19の強力な抗腫瘍活性に必要とされ得ると考えられる。
ここで本発明を、以下の実験例を参照しながら説明する。これらの例は例示のみを目的として提供されるものであり、本発明はこれらの例に限定されるとは全くみなされるべきではなく、本明細書で提供される教示の結果として明らかになる任意かつすべての変更も包含するとみなされるべきである。
本明細書に提示された結果は、CAR T細胞の輸注後の患者が種々のサイトカインの差次的な発現レベルを呈することを明示している。場合によっては、いくつかのサイトカインの亢進したレベルは、輸注されたCAR T細胞の毒性の結果である(図1)。2人の患者のうち2人において、トシリズマブ(抗IL-6)がCARの毒性を改善でき、かつ外見上抗腫瘍効果を保存できることが観察された(図2)。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、IL-1を遮断するアナキンラ(anakinra)および他の試薬もまた、この点で有用であり得ると考えられる。本明細書に提示されたデータはまた、IL-1が患者において亢進しており、これが後のIL-6の上昇をもたらし得ることも明示している。アナキンラは、IL1受容体に結合し、IL-1αおよびβの両方のシグナル伝達を遮断するIL-1Ra組換えタンパク質である。アナキンラは、短い半減期を有する。IL-1αおよびβの両方が遮断されるため、アナキンラを用いて患者の治療を始め、またサイトカインストームを軽減しかつ抗腫瘍効果を保つことには利点がある。
CART19細胞の輸注により、B細胞腫瘍を有する患者において、100〜100,000倍のインビボ増殖、長続きする抗腫瘍活性が続く腫瘍崩壊症候群、および長期間にわたる存続性がもたらされる。本明細書に提示された結果は、CART19細胞のインビボ増殖およびそれに由来する強力な抗腫瘍活性が、MASとも呼ばれる血球貪食性リンパ組織球増多症(HLH)をもたらすCRSと関連性があることを明示している。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、MAS/HLHは、強力な抗腫瘍活性と関連する固有のバイオマーカーであり、かつ強力な抗腫瘍活性に必要とされ得ると考えられる。
本明細書に提示された結果は、CAR T細胞が急性リンパ性白血病(ALL)において臨床活性を有することを明示している。簡潔に言うと、再発性かつ不応性のプレB細胞ALLを有する2人の小児患者を、抗CD19抗体およびT細胞シグナル伝達分子を形質導入した106〜107/kgのT細胞(CTL019 CAR T細胞;CART19とも呼ばれる)で治療した。CTL019 T細胞は、両方の患者において1000倍より多く増大し、骨髄に輸送された。加えて、CAR T細胞は、血液脳関門を横切ることができ、脳脊髄液において測定されたように少なくとも6か月間、高レベルで存続した。8種の重篤な有害事象が注目された。両方の患者に、サイトカイン放出症候群(CRS)およびB細胞形成不全が現れた。1人の子供においては、CRSが重篤であり、エタネルセプトおよびトシリズマブでのサイトカイン遮断が症状を逆転するのに有効であったが、依然として、CAR T細胞の増大および抗白血病有効性は妨げなかった。完全寛解が両方の患者において観察され、1人の患者においては治療後9か月で続いている。もう1人の患者は、治療後およそ2か月で、もはやCD19を発現していない芽細胞で再発した。
CART19
CTL019(CART19)の産生は、以前に報告されている(Porter et al., 2011, NEngl J Med 365:725-33;Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)。CTL019を、以前に報告されているように、患者検体において検出および定量化した(Porter et al., 2011, N Engl J Med 365:725-33;Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)。
試料(末梢血、骨髄)を、ラベンダートップ(K2EDTA)またはレッドトップ(添加物無し)のバキュティナ(vacutainer)チューブ(Bacton Dickinson)中に収集した。ラベンダートップチューブは、採取の2時間以内に検査室に届けるか、または、処理前に、本質的に記載されているように(Olson et al., 2011, J Transl Med 9:26)絶縁性容器において一晩室温で発送した。試料を、確立された検査室標準検査手順(SOP)に従って、受領の30分以内に処理した。記載されているように(Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)、末梢血および骨髄の単核細胞を精製し、処理し、液体窒素中で保存した。レッドトップチューブは、凝固時間を含めて採取の2時間以内に処理し;血清を遠心分離により単離し、一回使用の100μLアリコートに等分し、-80℃で保存した。CSFは、吸引の30分以内に検査室に届け、CSF中の細胞をCSF液の遠心分離により収集し、DNAおよびフローサイトメトリーのために処理した。
全血または骨髄試料を、ラベンダートップ(K2EDTA)のBDバキュティナチューブ(Becton Dickinson)中に収集した。ゲノムDNAを、全血から直接単離し、記載されているように(Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)、組み込まれているCD19 CAR導入遺伝子配列を、末梢血および骨髄試料については時点あたり200 ngのゲノムDNA、CSF試料については時点あたり18〜21.7 ngのゲノムDNAを用いて検出するために、ゲノムDNA試料についてのQ-PCR解析を、ABI Taqman技術および確証されたアッセイを用いてバルクで行った。単位DNAあたりのコピー数を測定するために、100 ngの形質導入されていない対照ゲノムDNA中にスパイクした5〜106コピーのCTL019レンチウイルスプラスミドからなる8点の標準曲線を作製した。各データ点(試料、標準曲線)を、三連反復試験において評価し、3/3反復試験における陽性Ct値は、すべての定量化可能な値について0.95%未満の%CVを有した。調べるDNAの品質について対照をとるための並行した増殖反応を、末梢血および骨髄由来の20 ngの投入ゲノムDNA(CSF試料については2〜4.3 ng)、ならびに、記載されているような(Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)CDKN1A遺伝子の上流の非転写ゲノム配列に特異的なプライマー/プローブの組み合わせを用いて行った。これらの増幅反応により、計算された量対実際のDNA投入量を補正するための補正係数(CF)を作成した。マイクログラムDNAあたりの導入遺伝子のコピーを、式:投入DNA(ng)あたりのCTL019標準曲線から計算したコピー×CF×1000 ngに従って計算した。このアッセイの正確性を、Q-PCRによる輸注された細胞産物のマーキングを定量化する能力によって判定した。これらの盲検判定により、CHOP-100については、それぞれ11.1%および11.6%のQ-PCRおよびフローのマーキング値、ならびにCHOP-101輸注産物については、それぞれ20.0%および14.4%のマーキングを生じた。
全血をレッドトップ(添加物無し)のBDバキュティナチューブ(Becton Dickinson)中に収集し、確立された検査室標準検査手順を用いて処理して血清を取得し、一回使用のためのアリコートに分け、-80℃で保存した。可溶性サイトカイン因子の定量化を、Luminexビーズアレイ技術およびLife technologies(Invitrogen)から購入したキットを用いて行った。アッセイを、製造業者のプロトコール通りに、3倍希釈系列を用いて作製した9点の標準曲線で行った。2個の外部標準点を二連反復試験において評価し、5個の内部標準を一連試験において評価し;すべての試料を1:2希釈で、二連反復試験において評価し;二連反復試験測定値について計算した%CVは、15%未満であった。データを、FlexMAP-3Dでパーセントにより獲得し、XPonent 4.0ソフトウェアおよび5パラメーターロジスティック回帰分析を用いて解析した。標準曲線の定量化範囲は、80〜120%(観察値/期待値)の範囲により決定した。報告した値には、標準曲線の範囲内のもの、およびロジスティック回帰分析により計算したものが含まれた。
以下の抗体を、これらの研究のために用いた:Alexa647に結合したCD19 CARに対するマウス抗体である、MDA-CAR(Jena and Copper, 2013, L. Anti-idiotype antibody for CD19. PlosONE 2013;印刷中)。多パラメーター免疫表現型検査用の抗体:T細胞検出パネル:抗CD3-FITC、抗CD8-PE、抗CD14-PE-Cy7、抗CD16-PE-Cy7、抗CD19-PE-Cy7、抗CD16-PE-Cy7、B細胞検出パネル:抗CD20-FITC、抗CD45-PE、抗CD45-APC、抗CD19-PE-Cy7、抗CD19-PE、抗CD34-PCP-e710、および抗CD34-APCは、e-Biosciencesから調達した。
細胞を、凍結保存した試料の融解後に直ちに評価したCHOP-101のベースライン試料を除いては、Ficoll-Paque処理後に直接フローサイトメトリーにより評価した。多パラメーター免疫表現型検査を、末梢血および骨髄試料については条件あたりおよそ0.2〜0.5×106の全細胞(試料中の細胞収率に依存する)を用い、CSF試料についてはCSF液の遠心分離後に収集された微量の細胞を用いて、教科書に記載されているように、蛍光マイナスワン(fluorescence minus one)(FMO)染色を用いて行った。細胞を、100μL PBS中、30分間氷上で、製造業者により推奨された抗体および試薬濃度を用いて染色し、洗浄し、0.5%パラホルムアルデヒド中に再懸濁して、青色(488)および赤色(633 nm)のレーザーを装備したAccuri C6サイトメーターを用いて捕捉した。AccuriのファイルをFCSファイル形式でエクスポートし、FlowJoソフトウェア(バージョン9.5.3、Treestar)を用いて解析した。補正値を、単一抗体染色およびBD補正ビーズ(Becton Dickinson)を用いて確立し、ソフトウェアにより計算した。T細胞についてのゲーティング戦略は、以下のようであった:生細胞(FSC/SSC)>ダンプチャンネル(dump channel)(CD14+CD16+CD19-PECy7)対CD3+>CD3+。B細胞についての一般的なゲーティング戦略は、以下のようであった:生細胞(FSC/SSC)>SSC低イベント>CD19+。CHOP-100およびCHOP-101試料についてのより詳細なゲーティングは、個々の図に記載している。
分子的MRD解析を、Adaptive Biotechnologies(Seattle, WA)、およびIlluminaHiSeq/MiSeqプラットフォームベースのimmunoSEQアッセイ(Larimore et al., 2012, J. Immunol 189:3221-30)を用いたBCR IGH CDR3領域のハイスループット次世代塩基配列決定により行った。これらの解析のために、患者から取得した全血または骨髄試料から単離したゲノムDNAの701〜6,000 ng(およそ111,000〜950,000ゲノム相当量)を、組み合わされたマルチプレックスPCRおよび塩基配列決定に供し、その後試料中の個々のIGH CDR3配列を定量化するためにアルゴリズム的解析を行った。DNA試料の品質を評価するために、各試料においてTCRB CDR3領域(Robins et al., 2009, Blood 114:4099-107)の並行した増幅および塩基配列決定を行った。各患者について、異なる時点の試料からアッセイされたIGH CDR3ヌクレオチド配列を、EMBL-EBI多重配列アラインメントツールを用いてアラインメントを行った(Goujon et al., 2010, Nucleic Acids Res 38:W695-9;Sievers et al., 2011, Mol Syst Biol 7:539)。最も初期の時点の試料由来の優勢なクローンを、その後の時点の試料においてアッセイされたIGH CDR3配列にわたってバイオインフォマティクスにより追跡し、95%またはそれより大きいペアの配列同一性を有する配列の存在を特定した。優勢なクローンに類似したそれらの配列についての全塩基配列決定読み取りを、各時点について報告する。
CHOP-100は、ALLが2回目の再発である7歳の女児であった。彼女は2年前に診断されて、微小残存病変(MRD)陰性の寛解を達成し、診断の17か月後に再発した。彼女は、再導入化学療法後に寛解に再び入ったが、4か月後に再発し、その後、クロファラビン/エトポシド/シクロホスファミドに応答しなかった。彼女のベースラインでの核型は、48,XX,del(9)(p21.3),+11,del(14)(q2?q24),+16/46,XX[4]であった。集中的化学療法後には細胞生成に利用可能な循環T細胞が不十分であるかもしれないと予期して、そのような集中治療の前に末梢血単核細胞(PBMC)をアフェレーシスにより収集した。この患者には、以前に記載されているように(Porter et al., 2011, N Engl J Med 365:725-33;Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)、抗CD3/CD28で増大し、抗CD19 CARを発現するようにレンチウイルスによって形質導入したCTL019細胞を、3.8×108細胞/kg(1.2×107 CTL019細胞/kg)の総用量を連続した3日間にわたって与えて、輸注した。彼女は、CTL019輸注の前にはリンパ球除去(lymphodepleting)化学療法は受けず、最も近い細胞毒性療法はCTL019輸注の6週間前に与えられていた。即時の輸注毒性は確認されなかったが、軽度の熱のために彼女を入院させ、第4日までに高熱に進行して、第5日に患者を小児ICUに移した(CHOP-100、図4A)。この後、機械的換気および血圧の補助を必要とする重大な呼吸および心臓血管の支障に急速に進行した。
両方の対象は、CTL019輸注のタイミングに対する全WBC、ALC、およびANCを図示するプロットにより示されるように(図4C)、CTL019輸注後の2週間中に循環リンパ球および好中球が増加した。リンパ球の大部分は、図5により詳細に示されるように、キメラ抗原受容体を発現するT細胞から構成されていた(図8)。両方の対象において、LDHの亢進後に、非感染性の高熱が記録された(図4A)。LDHの亢進および高熱は、CTL019輸注後のCLL患者において以前に記載されたものに類似していた(Porter et al., 2011, N Engl J Med 365:725-33;Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)。輸注のおよそ1か月後に、白血病のMRD陰性(<0.01%)の形態学的寛解が、両方の対象において達成された(表1)。
グレード3および4の有害事象を、表2に要約する。熱、および、マクロファージ活性化症候群(MAS)に発展したサイトカイン放出症候群(CRS)からなる急性毒性が、両方の患者において観察された。両方の患者をモニタリングして、腫瘍崩壊症候群の予防を施した。両者ともLDHの実質的な亢進を経験し、その原因は多因子性である可能性が高かったが、腫瘍崩壊症候群を含むと考えられた。CHOP-100における各尿酸値は、正常より下または正常範囲中のいずれかであり、彼女は、第5〜6日にのみアロプリノールを受けた。CHOP-101は、第0〜14日に予防的なアロプリノールを受け、第8〜10日には軽度の腫瘍崩壊症候群と一致する4.8〜5.7の異常な尿酸値を有した。
循環中のCTL019 T細胞の画分は、インビボでT細胞の72%(CHOP-100)および34%(CHOP-101)に徐々に増加した(図5A)。最初の形質導入効率は、それぞれ、CHOP-100および-101中の輸注されたT細胞において11.6%および14.4%であった。全ALCが両方の患者において実質的に増加し(図4C)、かつCTL019細胞の頻度がベースラインの頻度からインビボで徐々に増加した(図8)ことを考えると、両方の患者においてCTL019細胞の強固なかつ選択的な増大があった。両方の患者におけるCTL019を発現するT細胞の選択的な増加は、CD19により駆動される増大を含む抗白血病機構、および、両方の患者におけるCD19を発現する細胞のその後の排除と一致する(図6および図9)。
CTL019細胞は、末梢血および骨髄において1000倍より多く増大した(図5)。CTL019細胞の頻度は、第+20日までに両方の対象において循環T細胞の10%より多くに増加し(図8)、CLLを有する患者において観察されたものに類似したCTL019増大の絶対規模であった(Kalos et al., 2011, Science Translational Medicine 3:95ra73)。予想外に、CSF中の細胞もまた、高度のCTL019遺伝子マーキングを示し、6か月にわたって高頻度で存続した(図5B)。いずれの患者も、輸注の時または治療後1か月の評価でのサイトスピン処理により、検出可能なCNS白血病を有しなかったことを考えると、CTL019細胞のCSFへの輸送は驚くべきことであった。さらに、B細胞悪性腫瘍についてのCAR療法の以前の報告では、CAR T細胞のCNSへの輸送は観察されていなかった(Till et al., 2008, Blood 112:2261-71;Brentjens et al., 2011, Blood 118:4817-28;Savoldo et al., 2011, J Clin Invest 121:1822-5;Jensen et al., 2010, Biol Blood Marrow Transplant 16:1245-56;Till et al., 2012, Blood 119:3940-50;Kochenderfer et al., 2012, Blood 119:2709-20)。血液およびCSF中のリンパ球の形態を、CHOP-100および101について図5Dに示す。第+10日の循環中のリンパ球の70%超がCTL019細胞であったため(図5Aおよび図5B)、図5Dの左のパネルに示される大型顆粒リンパ球の大部分は、CTL019細胞である可能性が高い。同様に、第+23日のCHOP-101から取得されたCSF中の多くのリンパ球がCTL019細胞であったため(図5Bおよび図5C)、図5DにおけるCSFリンパ球のサイトスピン処理物は、CNSに輸送されたインビボのCTL019細胞の形態を表している可能性が最も高い。
両方の対象は、CTL019輸注後1か月以内に、骨髄および血液中のCD19陽性細胞の排除を示した(図6および図9)。CHOP-100において、輸注後第+6日に骨髄中に残っている細胞のうちの大きな割合は、CD19+CD20+白血病性芽細胞であった。この細胞の集団は、第+23日までには検出可能でなくなり、これは、この患者において9か月を超えて維持される効果である(図9A)。CHOP-100がCTL019輸注に先立つ6週間に化学療法を受けなかったことを考えると、これは、CTL019細胞がこの症例において正常および白血病性のB細胞を除去するのに十分であったことを示す。
CHOP-101は、循環中の芽細胞の再現により証明されるように、CTL019輸注の2か月後に末梢血中で明白な臨床的再発を経験した。これらの細胞は、CD45弱陽性、CD34陽性であり、CD19を発現していなかった(図6)。元の優勢なCD34dim+CD34+CD19dim+細胞が無いことは、CD19に方向付けされたCTL019 CAR T細胞の強力な抗白血病選択圧と一致している(図9B)。第+23日のような初期のフローサイトメトリーによるMRD陰性の臨床評価にもかかわらず(図7)、IGHディープ塩基配列決定により、この時点での末梢血および骨髄中の悪性クローンの存在が明らかになった(表1)。加えて、臨床的再発時に取得された材料のディープ塩基配列決定により、CD45dimCD34+CD19-細胞は、同じIGH配列を共有しているため、最初の優勢なCD45dim+CD34+CD19dim+細胞にクローン的に関連していることが明らかになった。
本明細書に提示された結果は、このプロトコールで治療した最初の2人の患者における再発性かつ不応性の白血病の寛解の誘導を明示している。寛解は、1人の対象において持続され、もう1人の対象においては、CD19陰性芽球の出現による再発を伴った。遺伝子改変されたCTL019細胞は、両方の患者において高レベルでCNSに輸送された。サイトカイン亢進は、両方の対象において、予定通りであり、可逆的であり、かつCD19を発現する芽細胞の排除を時間的に伴ったことが観察された。特に、CARを発現しない同種異系ドナーリンパ球輸注物の輸注後の低頻度の寛解を考えると、CAR T細胞の輸注後の不応性CD19陽性ALLにおける完全寛解の誘導は、有望である(Kolb et al., 1995, Blood 86:2041-50;Collins et al., 1997, J Clin Oncol 15:433-44;Collins et al., 2000, Bone Marrow Transplant 26(5):511-6)。ディープ塩基配列決定技術により、CTL019 CARの輸注は、CHOP-100において悪性B細胞の頻度の持続性の5対数の低減を伴い、さらに化学療法不応性の白血病において強力な抗腫瘍効果を示すことが、示された。
トシリズマブ(抗IL6)は、グルココルチコイド抵抗性GVHDに有望であり、本明細書に提示された結果は、これらのデータと一致する。さらに、CHOP 100において、高熱、低血圧、および多臓器不全などのCRSの顕在化は、サイトカインを対象とする療法の前に事前の2日間にわたって投与された高用量のグルココルチコイドに対して抵抗性であった。最後に、CHOP-100において、図4Bに示されるIL-1β、IL-1RA、およびIL-2の二相性の変化は、エタネルセプトおよびトシリズマブでのサイトカインを対象とする療法に関連している可能性がある。
種々のマーカーを、CAR T細胞を受けた患者において測定した。非限定的な例として、フェリチン、ミオグロビン、およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(PAI-1)を測定した;それぞれ、図10、図11、および図12を参照されたい。これらのマーカーの亢進したレベルは、転帰と相関した。-01、-03、-09、-100、および-101と命名した患者を、完全応答者として分類した。-02、-05、-10(2回目の輸注かつ約第70日での応答)、および-12と命名した患者を、部分応答者として分類した。-06、-07、および-14と命名した患者を、不応答者として分類した。
Claims (13)
- 第一選択療法および第二選択療法を、それを必要とする患者に施す段階を含む、腫瘍抗原の発現亢進と関連性のある疾患、障害、または病状を有する患者を治療する方法であって、該第一選択療法が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARを発現するように遺伝子改変された細胞の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
- 第一選択療法の施与後、患者に施されるべき適切な種類の第二選択療法の決定のために患者におけるサイトカインレベルをモニタリングし、該適切な第二選択療法を、それを必要とする患者に施す、請求項1記載の方法。
- サイトカインのレベルの増加が、必要とする患者に施されるべきサイトカイン阻害療法の種類を特定する、請求項2記載の方法。
- サイトカインが、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、エオタキシン、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、フェリチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項3記載の方法。
- サイトカイン阻害療法が、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、抗体、ペプチド、低分子、サイトカイン阻害薬、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項3記載の方法。
- サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインのタンパク質レベルを検出することによりモニタリングされる、請求項2記載の方法。
- サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインの核酸レベルを検出することによりモニタリングされる、請求項2記載の方法。
- 抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARを発現するように遺伝子改変された細胞の投与と関連性のある有害作用を低減または回避する方法であって、患者に施されるべき適切な種類のサイトカイン療法の決定のために患者におけるサイトカインのレベルをモニタリングする段階、および適切なサイトカイン療法を患者に施す段階を含む、前記方法。
- サイトカインのレベルの増加が、患者に施されるべきサイトカイン阻害療法の種類を特定する、請求項8記載の方法。
- サイトカインが、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、エオタキシン、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、フェリチン、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- サイトカイン阻害療法が、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチド、低分子、サイトカイン阻害薬、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインのタンパク質レベルを検出することによりモニタリングされる、請求項8記載の方法。
- サイトカインレベルが、患者由来の生物試料におけるサイトカインの核酸レベルを検出することによりモニタリングされる、請求項8記載の方法。
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