JP2016503389A - （１ｓ，４ｓ，５ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの調製方法 - Google Patents

（１ｓ，４ｓ，５ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの調製方法 Download PDF

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Abstract

【課題】エドキサバンの合成における重要な中間体である（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを効率よく製造すること。【解決手段】（１Ｓ）−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を、溶媒中で、酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応させて、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを得る。【選択図】なし

Description

本発明は、エドキサバン、活性化血液凝固因子X(activated factor XまたはFXaと称する場合がある)の阻害作用を呈し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物の合成における重要な中間体である、式(I)：
の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンを調製するための改善された、工業的に有利な方法に関する。
エドキサバンは、以下の式(A)：
で表されるN1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-［(ジメチルアミノ)カルボニル］-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル)エタンジアミドである。
化合物Aのp-トルエンスルホン酸一水和物塩は、以下の式(B)：
で表される。
エドキサバンは、FXaの阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として知られている。
いくつかのプロセスが、エドキサバンを調製するための文献、例えば、米国特許第7365205号、米国公開第20090105491号で知られている。
米国特許第7365205号では、エドキサバンを調製する方法が提供されており、この方法は、以下の式(C)：
で表される(1S,4S,5S)-4-ヨード-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンを中間体として使用する。
本発明者らは、以下の式(I)：
で表される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンも、エドキサバンのようなFXa阻害化合物を調製するための中間体として使用することができることを見出した。本発明者らは、(1S,4S,5S)-4-ヨード-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(C)に代えて(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を使用すると、原子経済的により良好であり、コスト面でも優れていることを見出した。
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を合成するための方法は、Tetrahedron Letters、51、(2010)、3433〜3435頁に報告されており、この方法では、以下の式(II)：
で表される(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸をN-ブロモスクシンイミドと、溶媒としてジクロロメタンを使用して分子篩の存在下で反応させる。しかし、この反応は、7時間の期間にわたって暗所で実施され、純粋な生成物をもたらさない。
Tetrahedron、28巻、3393〜3399頁、1972では、4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンを調製する方法が提供されており、この方法では、塩基の非存在下で、クロロホルム(250mL)中のシクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(0.04mol)の攪拌した溶液に、クロロホルム中の臭素の20％過剰の2M溶液が加えられる。
含水炭酸水素ナトリウムにて抽出した後、酸性化すると、エーテルにて抽出し、抽出物を蒸発させた後、cis＆trans3,4-ジブロモシクロヘキサンカルボン酸(6.7g)の混合物が得られ、クロロホルム層を蒸発させるとブロモラクトン(0.59g)が得られた。
この文献では、4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンを調製する方法がさらに提供されており、この方法では、クロロホルム(450mL)に溶解したシクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(0.08mol)が、等モル量のトリエチルアミン(8.1g)の存在下で、20％過剰の臭素で処理される。2N塩酸にてアミンを抽出し、後処理した後、ブロモラクトン(10.7g)、およびcis＆trans3,4-ジブロモシクロヘキサンカルボン酸(6.6g)の混合物が得られた。
Tetrahedron、48巻、3号、539〜544頁、1992では、(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を調製する方法が提供されており、この方法では、等モル量のトリエチルアミン(3.33mL)の存在下で、クロロホルム(600mL)中の式(II)の(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(0.024mol)に、0℃のクロロホルム(30mL)中の臭素の1M溶液が加えられる。後処理後、得られた粗製ブロモラクトンは、石油エーテルから再結晶された。
しかし、臭素を使用する臭素化は、良好な収率で純粋な生成物をもたらさない。
Heterocycles、23巻、8号、2035〜2039頁、1985では、4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンのための方法が提供されており、この方法では、1,2-ジメトキシエタン(2mL)中のシクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(1.0mM)が、1,2-ジメトキシエタン(4mL)中の90％酢酸鉛(IV)(1.1または2.2mM)の攪拌した溶液に加えられた後、1,2-ジメトキシエタン(4mL)中の臭化亜鉛(2.2mM)が加えられ、0℃にて10〜30分間攪拌が継続される。反応混合物は、氷冷水(30mL)と10％塩酸(10mL)との溶液に注がれ、エーテル(50mL×3)にて抽出された。合わせたエーテル抽出物は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)、10％チオ硫酸ナトリウム溶液(5mL)、およびブライン(10mL)にて連続的に洗浄され、硫酸ナトリウムにて乾燥された。溶媒を蒸発させると、粗製ラクトンが得られ、これが分離および精製された(42％の収率)。
しかし、この反応は、良好な収率で純粋な生成物をもたらさない。
Heterocycles、31巻、6号、987〜991頁、1990では、ジメチルスルホキシド-トリメチルシリルブロミド-アミン系を使用するブロモラクトン化のための方法が提供されている。ブロモラクトン化は、様々な溶媒、および塩基としてのトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して10〜72時間実施される。しかし、この方法は、高収率で生成物をもたらさない。さらに、この方法では、もっぱらcis異性体が得られた。
Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1994)、(7)、847〜851頁では、ジメチルスルホキシド-トリメチルシリルブロミド-アミン系を使用するブロモラクトン化のための方法が提供されている。
ブロモラクトン化は、ジメチルスルホキシドおよびクロロホルム溶媒系、ならびに塩基としてのトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して12時間実施される。しかし、この方法は、約55％という低収率をもたらした。
米国特許第7365205号 米国公開第20090105491号
Feng Chenら、Tetrahedron Letters、51、(2010)、3433〜3435頁 G.Belluciら、Tetrahedron、28巻、13号、3393〜3399頁、1972 Marco Chiniら、Tetrahedron、48巻、3号、539〜544頁、1992 Y.Fujimotoら、Heterocycles、23巻、8号、2035〜2039頁、1985 C.Iwataら、Heterocycles、31巻、6号、987〜991頁、1990 K.Miyashitaら、Journal of the ChemicalSociety, PerkinTransactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1994)、(7)、847〜851頁
本発明の目的は、先行技術に付随する問題を解決し、式(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンを調製するための改善された、効率的な方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに：ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、またはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、特定のモル比で、酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で、臭素化剤としてN-ブロモスクシンイミドまたはブロモヒダントイン(代表的なのは、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインである)を使用すると、純粋な(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)をより良好な収率で効率的に製造することができることを見出した。本方法は、工業規模で運転するのに経済的側面、利便性に関して明らかな利益をもたらす。
本発明により、(1S,4S,5S)-4-ヨード-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(C)に代えて(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を使用することが可能になり、エドキサバンの調製において、原子経済的により良好な、コスト的に優れた製造方法を提供する。
本発明により、以下に示す(1)〜(4)が提供される。
(1)以下の式(I)：
で表される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンの製造方法であって、
以下の式(II)：
で表される(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸を、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、またはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で、臭素化剤としてN-ブロモスクシンイミドまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインで処理することを含む製造方法。
(2)臭素化剤がN-ブロモスクシンイミドである、(1)に記載の製造方法。
(3)tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートの製造方法であって、
(1)による方法によって製造される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を使用し、以下の工程a)およびb)：
a)(1)に記載の製造方法によって製造される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)をジメチルアミン水溶液で処理した後、アンモニア水、引き続いてジ-tert-ブチルジカルボネート、さらに塩化メタンスルホニルと反応させて、メタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステルを得る工程、
b)メタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステルをアジ化ナトリウムで処理した後、得られた化合物をパラジウム-炭素およびギ酸アンモニウムの存在下で水素化分解に付し、得られた化合物をシュウ酸と反応させて、tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを得る工程
を含む製造方法。
(4)N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-［(ジメチルアミノ)カルボニル］-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル)エタンジアミドp-トルエンスルホネート一水和物の製造方法であって、
(1)に記載の方法によって製造される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を使用し、以下の工程a)〜e)：
a)(1)による製造方法によって製造される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)をジメチルアミン水溶液で処理した後、アンモニア水、引き続いてジ-tert-ブチルジカルボネート、さらに塩化メタンスルホニルと反応させて、メタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステルを得る工程、
b)メタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステルをアジ化ナトリウムで処理した後、得られた化合物をパラジウム-炭素およびギ酸アンモニウムの存在下で水素化分解に付し、得られた化合物をシュウ酸と反応させて、tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを得る工程、
c)tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを、トリエチルアミンの存在下でエチル［5-クロロピリジン-2-イル］アミノ］(オキソ)アセテートヒドロクロリドと反応させて、tert-ブチル［(1R,2S,5S)-2-(｛［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］(オキソ)アセチル｝アミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル］カルバメートを得る工程、
d)メタンスルホン酸を使用してtert-ブチル［(1R,2S,5S)-2-(｛［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］(オキソ)アセチル｝アミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル］カルバメートからtert-ブトキシカルボニル基を脱保護した後、脱保護された化合物を5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸ヒドロクロリドまたはその活性化エステルと反応させて、N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-［(ジメチルアミノ)カルボニル］-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル)エタンジアミドを得る工程、
e)水性エタノール中でN1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-［(ジメチルアミノ)カルボニル］-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル)エタンジアミドをp-トルエンスルホン酸で処理して、N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-((1S,2R,4S)-4-［(ジメチルアミノ)カルボニル］-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル)エタンジアミドp-トルエンスルホネート一水和物を得る工程
を含む製造方法。
本発明により、エドキサバンの調製において、原子経済的により良好な、コストに対するインパクトを有する、(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を調製するための改善された、効率的な方法のための新規方法が提供される。
より具体的には、本発明は、以下の式(I)：
で表される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンの調製方法であって、以下の式(II)：
で表される(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸を、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、またはこれらの混合物から構成される群から選択される溶媒中で、酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で、N-ブロモスクシンイミドまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインからなる群から選択される臭素化剤と反応させる工程を含む調製方法に関する。
本方法は、単一または混合溶媒系から(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を再結晶する任意選択の工程をさらに含む。
出発材料、式(II)の(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸は、当技術分野で提供される方法に従って、例えば、US2011／0257401の通りに調製することができる。
N-ブロモスクシンイミドは、式(II)の化合物の1.0〜1.1モル当量の量で、好ましくは1.02〜1.08モル当量の量で、より好ましくは式(II)の化合物の1.05モル当量の量で適切に使用される。本発明者らは、N-ブロモスクシンイミドの品質も、(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の純度においてインパクトを有することを見出した。本発明者らは、未精製N-ブロモスクシンイミドを使用して調製される(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)は、約5.6％の不純物を含有し、この不純物は、N-ブロモスクシンイミドのメトキシ誘導体に対応することを見出した。
1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインは、式(II)の化合物の0.5〜0.6モル当量の量で、好ましくは0.51〜0.55モル当量の量で、より好ましくは式(II)の化合物の0.52モル当量の量で適切に使用される。
酸化カルシウムは、式(II)の化合物の0.07〜0.13モル当量の量で、好ましくは0.08〜0.12モル当量の量で、より好ましくは式(II)の化合物の0.1モル当量の量で適切に使用される。
水酸化カルシウムは、式(II)の化合物の0.05〜0.5モル当量の量で適切に使用される。
酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下でのN-ブロモスクシンイミドまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインからなる群から選択される臭素化剤との式(II)の(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸の反応は、15〜40℃、好ましくは20〜25℃の選択された温度範囲にて15分〜数時間の期間中、好ましくは、約15分〜1時間にわたって実施される。
一実施形態では、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、またはこれらの混合物から構成される群から選択される溶媒中の式(II)の(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸の溶液は、滴下様式で、またはロットで、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、またはこれらの混合物から構成される群から選択される溶媒中のN-ブロモスクシンイミドまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインからなる群から選択される臭素化剤、酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムから選択される塩基を含む反応混合物に加えられる。
式(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンは、一般的な単離技法、例えば、冷却、抽出、1回または複数回の洗浄、結晶化、沈降、濾過、真空下での濾過、デカンテーション、および遠心分離など、またはこれらの組合せによって単離することができる。
式(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンは、反応混合物に水を任意選択で加えた後、濾過および／または濃縮し、その後、水から単離することによって単離することができる。
より好ましくは、所望の化合物、式(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンは、有機層から溶媒を完全に除去することによって単離され、こうして分離された固体に50℃の予熱された水が装填され、50±2℃にて15分間攪拌され、濾過され、乾燥され、純粋な所望の化合物が得られる。
式(I)の化合物は、任意選択でさらに乾燥され、かつ／または単一または混合溶媒系から再結晶される。溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、またはこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒であってもよい。
一実施形態では、式(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンは、アセトンおよび水から再結晶してもよい。式(I)の化合物の再結晶は、a)アセトン中の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の溶液を準備する工程、b)工程a)で得られた溶液を水と合わせる工程、およびc)(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を単離する工程を含む。
アセトン中の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の溶液を準備する工程a)は、任意選択で攪拌しながら約45℃〜60℃の温度でアセトンに(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)を溶解することを含む。
工程b)では、工程a)で得られた溶液が水と合わされる。用語「合わせる」は、加える、溶解する、スラリー化する、攪拌する、またはこれらの組合せを含む。水は、約40〜60℃、好ましくは40〜50℃にて15分〜数時間の期間中、好ましくは、約15分〜2時間にわたって加えることができ、その後、0〜8℃、好ましくは5〜8℃にて15分〜2時間の期間、好ましくは約15分〜1時間にわたって反応塊を攪拌する。
工程c)では、(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)が、一般的な単離技法、例えば、冷却、抽出、1回または複数回の洗浄、結晶化、沈降、濾過、真空下での濾過、デカンテーション、および遠心分離など、またはこれらの組合せによって単離することができる。
こうして合成される(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンは、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物、活性化血液凝固因子X(activated factor XまたはFXaと称する場合がある)の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物を調製するための中間体として有用である。
例えば、米国特許第7365205号および米国公開第20090105491号に開示されている、式(A)のエドキサバン、または式(B)の化合物Aのp-トルエンスルホン酸一水和物塩は、本発明によって調製される式(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンから、本明細書に記載の、または米国公開第20090105491号および米国特許第7365205号に記載のプロセス工程に従って製造することができる。
工程は、
a)(I)の(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オンをジメチルアミン水溶液で処理した後、アンモニア水、引き続いてジ-tert-ブチルジカルボネート、さらに塩化メタンスルホニルと反応させて、メタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステルを得る工程、
b)メタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステルをアジ化ナトリウムで処理した後、得られた化合物をパラジウム-炭素およびギ酸アンモニウムの存在下で水素化分解に附し、得られた化合物をシュウ酸と反応させて、tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを得る工程、
c)tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを、トリエチルアミンの存在下でエチル［5-クロロピリジン-2-イル］アミノ］(オキソ)アセテートヒドロクロリドと反応させて、tert-ブチル［(1R,2S,5S)-2-(｛［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］(オキソ)アセチル｝アミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル］カルバメートを得る工程、
d)メタンスルホン酸を使用してtert-ブチル［(1R,2S,5S)-2-(｛［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］(オキソ)アセチル｝アミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル］カルバメートからtert-ブトキシカルボニル基を脱保護した後、脱保護された化合物を5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸ヒドロクロリドまたはその活性化エステルと反応させて、エドキサバンを得る工程、および任意選択で、
e)エドキサバンをその薬学的に許容される塩またはその水和物に変換して、例えば、溶媒としての水性エタノール中でエドキサバンをp-トルエンスルホン酸で処理して、式(B)のエドキサバンp-トルエンスルホネート一水和物(塩および水和物形態)を得る工程
から構成される。
本発明をその特定の実施形態の観点から記載してきたが、ある特定の改変および均等物は、当業者に明らかとなり、本発明の射程内に含まれるように意図されている。
（実施例1）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸のN-ブロモスクシンイミドと酸化カルシウムとの混合物への制御された添加
溶液A：ジクロロメタン(150mL)、水(90mL)、(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸-(R)-フェニルエチルアミン塩(30g)の懸濁液に、濃塩酸(35％、13.9mL)を加えた。反応塊を15分間攪拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン(90mL)にて抽出した。合わせた有機層を水(90mL)にて洗浄し、真空下で35℃にて回収し、油状物を得た。ジクロロメタン(75mL)を上記油状物に装填し、溶液Aを得た。
溶液B：N-ブロモスクシンイミド(22.22g)および酸化カルシウム(0.6g)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、溶液Bを得た。
ジクロロメタン(75mL)中の(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)の溶液を、23±3℃にて1時間の時間で溶液Bに滴下した。反応塊を23±3℃にて1時間攪拌し、ハイフロベッドに通して濾過し、ジクロロメタン(30mL)にて洗浄した。濾液を真空下で34℃にて回収し、固体を得た。予熱された水(75mL)を上記固体に加え、反応塊を50℃にて15分間攪拌した。固体を濾過し、予熱された水(30mL)にて洗浄し、単離した。予熱された水(75mL)を上記固体に再び装填し、反応塊を50℃にて15分間攪拌した。固体を濾過し、予熱された水(30mL)にて洗浄した。固体を真空下で35〜40℃にて14時間乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：84.43％
クロマトグラフィー純度：99.56％
（実施例2）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
N-ブロモスクシンイミドおよび酸化カルシウムの(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸へのロットでの添加
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(5g)をジクロロメタン(25mL)に溶解した。この溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.1モル)を室温にて加えた。酸化カルシウム(0.25モル)をこの懸濁液に2ロットで装填した。反応混合物を20〜25℃にて1時間攪拌し、濾過した。ベッドをジクロロメタン(10mL)にて洗浄した。洗浄液を濾液と合わせ、溶媒を真空下で35〜40℃にて回収した。脱イオン水(50mL)を固体に装填し、50℃まで加熱し、10分間攪拌し、濾過した。ベッドを脱イオン水(10mL)にて洗浄し、完全乾燥した(suck dried)。固体を真空下で45〜50℃にて乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：61％
クロマトグラフィー純度：96.98％
（実施例3）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(20.4g)をジクロロメタン(100mL)に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(40mL)に溶解したN-ブロモスクシンイミド(30.22g)および酸化カルシウム(0.906g)の溶液に室温にて30分で加えた。反応塊を30分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、固体を得た。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：77.7％
クロマトグラフィー純度：96.11％
含水量：0.02％w／w
（実施例4）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(20.4g)を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この溶液を、酢酸エチル(40mL)に溶解したN-ブロモスクシンイミド(30.22g)および酸化カルシウム(0.906g)の溶液に室温にて30分で加えた。反応塊を2時間攪拌し、濾過し、残渣を得た。濾液を濃縮し、固体を得た。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た。
ジクロロメタン(100mL)を残渣に加え、10分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、固体を得た。脱イオン水(50mL)を固体に加え、50±2℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(50mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物(I)を得た。
合わせた収率：67.67％
合わせた固体のクロマトグラフィー純度：95.74％
合わせた固体の含水量：0.03％w／w
（実施例5）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(20.4g)をトルエン(100mL)に溶解した。この溶液を、トルエン(40mL)に溶解したN-ブロモスクシンイミド(30.22g)および酸化カルシウム(0.906g)の溶液に18〜33℃にて25分で加えた。反応塊を1時間攪拌し、濾過し、残渣を得た。濾液を濃縮し、固体を得た。ジクロロメタン(100mL)を残渣に加え、10分間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、固体を得た。固体を合わせ、脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：79.31％
クロマトグラフィー純度：81.54％
含水量：0.06％w／w
（実施例6）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(20.4g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。この溶液を、テトラヒドロフラン(40mL)に溶解したN-ブロモスクシンイミド(30.22g)および酸化カルシウム(0.906g)の溶液に20℃にて35分で加えた。反応塊を1時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、固体を得た。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：66.34％
クロマトグラフィー純度：89.95％
含水量：0.04％w／w
（実施例7）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(20.4g)をシクロペンチルメチルエーテル(100mL)に溶解した。この溶液を、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)(40mL)に溶解したN-ブロモスクシンイミド(30.22g)および酸化カルシウム(0.906g)の溶液に20〜33℃にて35分で加えた。反応塊を1時間攪拌し、濾過し、残渣を得た。ジクロロメタン(100mL)を残渣に加え、10分間攪拌し、濾過した。濾液を合わせ、溶媒を真空下で回収した。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：74.63％
クロマトグラフィー純度：94.17％
含水量：0.02％w／w
（実施例8）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(10.2g)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。この溶液を、ジクロロメタン(20mL)に溶解したN-ブロモスクシンイミド(0.979モル)および水酸化カルシウム(0.49モル)の溶液に50分で加えた。反応塊を30〜35℃にて1時間攪拌し、ハイフロベッドに通して濾過した。ベッドをジクロロメタン(20mL)にて洗浄した。濾液を真空下で35℃にて濃縮し、固体を得た。得られた固体を、50℃にて水(50mL)中でスラリーを作製することによって2回洗浄した。固体を濾過し、真空下で45℃にて14時間乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：70％
クロマトグラフィー純度：96.13％
（実施例9）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(10.4g)をトルエン(50mL)中に溶解した。この溶液を、トルエン(20mL)に溶解した1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55モル)および酸化カルシウム(0.1モル)の溶液に20〜25℃にて60分で加えた。反応塊を20〜25℃にて1時間攪拌し、濾過した。ベッドをトルエン(50mL)およびジクロロメタン(50mL)にて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、固体を得た。脱イオン水(50mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(50mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：78.31％
クロマトグラフィー純度：66.89％
（実施例10）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S)-シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸(II)(20.6g)をトルエン(100mL)に溶解した。この溶液を、トルエン(40mL)に溶解した1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.52モル)および水酸化カルシウム(0.09モル)の溶液に20〜30℃にて45分で加えた。反応塊を25〜30℃にて1時間攪拌し、濾過した。ベッドをトルエン(40mL)にて洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、固体を得た。ベッドをトルエン(200mL)にて再び洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、固体を得た。固体を合わせた。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、反応フラスコ内に再装填した。脱イオン水(100mL)を固体に加え、50℃まで加熱し、15分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収率：78.4％
クロマトグラフィー純度：75.21％
（実施例11）
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)の調製
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(I)(120g)を45℃にてアセトン(480mL)に加え、45〜47℃にて攪拌し、透明溶液を得た。水(720mL)を45〜50℃にて40分の時間で滴下で装填した。反応塊を攪拌しながら5℃まで冷却し、5〜8℃にて1時間さらに攪拌した。固体を濾過し、アセトン(48mL)と水(72mL)との混合物にて洗浄した。生成物をBuckner漏斗にて、次に40〜45℃にて真空乾燥機内で完全乾燥し、表題化合物(I)を得た。
収量：112g(乾燥重量)(93.3％)
粗製物のクロマトグラフィー純度：82.46％
純粋物のクロマトグラフィー純度：98.96％
（実施例12）
メタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステルの調製
(1S,4S,5S)-4-ブロモ-6-オキサビシクロ［3.2.1］オクタン-7-オン(20g)をアセトニトリル(125ml)に溶解し、50％ジメチルアミン水溶液(35.2g)を約10℃にて混合物に加えた。反応塊を約10℃にて15時間攪拌し、溶媒を真空下で15℃未満の温度にて回収した。28％アンモニア溶液(125ml)を残渣に加えた。得られた混合物を35〜45℃まで8時間加温し、約25℃にて14時間さらに攪拌した。溶媒を真空下で回収した。脱イオン水(63ml)を残渣に加え、混合物を真空下で再び濃縮した。脱イオン水(88ml)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(31.9g)、および48％水酸化ナトリウム(20.3g)を残渣に加え、得られた混合物を40〜45℃にて2時間攪拌した。4-メチル-2-ペンタノン(175ml)を反応塊に加え、層を分離した。水層を4-メチル-2-ペンタノン(175ml)にて抽出した。有機層を合わせ、全体積が約175mlになるまで溶媒を真空下で回収した。4-メチル-2-ペンタノン(100ml)を残渣に加え、混合物を真空下で約175mlまで再び濃縮した。次に、溶液の体積を4-メチル-2-ペンタノンを加えることによって250mlに調整した。塩化メタンスルホニル(17.9g)を溶液に加えた後、トリエチルアミン(18.8g)を15〜30℃にて混合物に徐々に加え、反応塊を同じ温度にて1時間攪拌した。反応が完了した後、メタノール(43ml)および脱イオン水(63ml)を反応塊に加え、得られた混合物を15分間攪拌した。有機層を分離し、5％含水炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)にて洗浄し、真空下で濃縮し、体積を100mlに調整した。次に、得られたスラリーを約0℃にて3時間攪拌した。沈殿物を濾過によって収集し、4-メチル-2-ペンタノン(25ml)にて洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た。
収量：22.4g(62.9％)
クロマトグラフィー純度：99.23％
(参考例)
(参考例1)
tert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレート
アジ化ナトリウム(7.14g)およびドデシルピリジニウムクロリド(7.80g)を、トルエン中のメタンスルホン酸(1R,2R,4S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ジメチルカルバモイル-シクロヘキシルエステル(20.0g)の溶液(100mL)に室温にて加えた後、60℃にて72時間攪拌した。水を反応混合物に加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄した。メタノール、7.5％ Pd-C、およびギ酸アンモニウムを洗浄した有機層に加えた後、40℃にて1時間攪拌した。Pd-Cを濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水和したアセトニトリル(200mL)および無水シュウ酸(4.94g)を残渣に加えた。混合物を室温にて17時間攪拌し、形成した結晶を濾過によって収集した。アセトニトリル(200mL)を収集した結晶に加えた後、40℃にて24時間攪拌した。形成した結晶を濾過によって回収し、乾燥することで収量12.7gの表題化合物を得た。
(参考例2)
tert-ブチル［(1R,2S,5S)-2-(｛［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］(オキソ)アセチル｝アミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル］カルバメート
トリエチルアミン(169mL)をアセトニトリル中のtert-ブチル｛(1R,2S,5S)-2-アミノ-5-［(ジメチルアミノ)カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレート(100.1g)の懸濁液(550mL)に60℃にて加えた。同じ温度にて、エチル［5-クロロピリジン-2-イル］アミノ］(オキソ)アセテートヒドロクロリド(84.2g)を混合物に加えた後、6時間攪拌した。その後、混合物を室温にて16時間攪拌した。水を反応混合物に加えた後、10℃にて1.5時間攪拌した。形成した結晶を濾過によって回収することで収量106.6gの表題化合物を得た。
(参考例3)
N1-(5-クロロピリジン-2-イル)-N2-［(1S,2R,4S)-4-(ジメチルカルバモイル)-2-｛［(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-イル)カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］エタンジアミド(エドキサバン)
メタンスルホン酸(66mL)を、アセトニトリル(1,900mL)中のtert-ブチル［(1R,2S,5S)-2-(｛［(5-クロロピリジン-2-イル)アミノ］(オキソ)アセチル｝アミノ)-5-(ジメチルアミノカルボニル)シクロヘキシル］カルバメート(95.1g)の懸濁液に室温にて加え、混合物を同じ温度にて2時間攪拌した。トリエチルアミン(155mL)、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ［1,3］チアゾロ［5,4-c］ピリジン-2-カルボン酸ヒドロクロリド(52.5g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(33.0g)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(46.8g)を氷冷下で反応混合物に加え、混合物を室温にて16時間攪拌した。トリエチルアミンおよび水をそれに加えた後、氷冷下で1時間攪拌した。形成した結晶を濾過によって回収することで収量103.2gの表題化合物を得た。

Claims (4)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    で表される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの製造方法であって、
    以下の式（ＩＩ）：
    で表される（１Ｓ）−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を、有機溶媒中で、酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で、臭素化剤としてのＮ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインで処理することを含む製造方法。
  2. 臭素化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである、請求項１に記載の製造方法。
  3. ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートの製造方法であって、
    請求項１に記載の方法によって製造される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｉ）を使用し、以下の工程ａ）およびｂ）：
    ａ）請求項１に記載の製造方法によって製造される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｉ）をジメチルアミン水溶液で処理した後、アンモニア水、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、さらに塩化メタンスルホニルと反応させて、メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルエステルを得る工程、
    ｂ）メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルエステルをアジ化ナトリウムで処理した後、得られた化合物をパラジウム−炭素およびギ酸アンモニウムの存在下で水素化分解に付し、得られた化合物をシュウ酸と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを得る工程
    を含む製造方法。
  4. Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドｐ−トルエンスルホネート一水和物の製造方法であって、
    請求項１に記載の方法によって製造される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｉ）を使用し、以下の工程ａ）〜ｅ）：
    ａ）（１）による製造方法によって製造される（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｉ）をジメチルアミン水溶液で処理した後、アンモニア水、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、さらに塩化メタンスルホニルと反応させて、メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルエステルを得る工程、
    ｂ）メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルエステルをアジ化ナトリウムで処理した後、得られた化合物をパラジウム−炭素およびギ酸アンモニウムの存在下で水素化分解に付し、得られた化合物をシュウ酸と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを得る工程、
    ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートオキサレートを、トリエチルアミンの存在下でエチル［５−クロロピリジン−２−イル］アミノ］（オキソ）アセテートヒドロクロリドと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバメートを得る工程、
    ｄ）メタンスルホン酸を使用してｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバメートからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護した後、脱保護された化合物を５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリドまたはその活性化エステルと反応させて、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドを得る工程、
    ｅ）水性エタノール中でＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドをｐ−トルエンスルホン酸で処理して、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドｐ−トルエンスルホネート一水和物を得る工程
    を含む製造方法。
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