JP2013541323A - 貪食細胞を用いて疾患または症状のシグネチャを検出する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2010年7月23日に提出された米国特許仮出願第61/367,094号の優先権を主張するものであり、その全体が全ての目的のため、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、疾患または症状の診断、予後予測、またはモニタリングにおいて、貪食細胞を使用する方法に関する。本発明はまた、貪食細胞を使用して疾患または症状のマーカーを同定する方法に関する。
多くの場合、疾患の早期診断により、その疾患の治療または治癒に成功する可能性が高くなる。しかしながら、現在の診断方法は、主として健康な個体から得られた集団由来の平均値に依存する。疾患を有することが分かっていない個体、または再発性の疾患を有する個体において、疾患または症状の存在についての診断、特に早期診断を可能にする、個別化された診断方法が必要とされる。
発明者らは、DNA量のレベルが異なる(すなわち、>2nおよび2n)貪食細胞を用いることにより、疾患または症状を検出/診断する新規で有用な方法を発明した。ある実施形態では、貪食細胞の2つの亜集団が用いられ、DNA量が2n超の貪食細胞(>2n貪食細胞)が病気の細胞の代用物として働き、DNA量が2nである貪食細胞(2n貪食細胞)がコントロール細胞として働く。
本発明は、同一個体から採取されたDNA量が異なる(>2n対2n)貪食細胞間で、疾患または症状に関連するマーカー(例えば、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物)のプロファイル(例えば、遺伝子/タンパク質/脂質/炭水化物発現プロファイル、遺伝子型、遺伝子コピー数、遺伝子量、DNAメチル化など)を比較することによって、疾患または症状を診断または診断補助する方法を提供する。
ヘキスト33342で染色し、FACSにより選別して、ヒト血液(ドナー)から白血球を単離した。図7は、このアプローチにより、2つの所望の貪食細胞集団のそれぞれについて、106個の白血球を同定、選別、および回収することができることを示す。
白血球を、1つまたは複数の貪食細胞(例えば、好中球、マクロファージ、または単球)に対して特異的な蛍光抗体で染色し、DNA結合性色素(例えば、ヨウ化プロピジウム)で染色する。
プロファイリング実験
血中貪食細胞の単離
患者から血液試料を採取する。血液(約5mL)を、50μLの0.5M EDTAを含有する50mLチューブへ移す(EDTAの最終濃度=約4.8mM)。チューブを穏やかにボルテックス攪拌し、25mLのRBC溶解バッファー(Norgen社)を添加する。チューブを再度穏やかにボルテックス攪拌し、溶液の色が明赤色に変わるまで室温にてインキュベートし(3〜5分間)、2,000rpmにて3分間遠心分離する。上清を注意深く吸引した後、40mLのCa/Mgフリー0.1M PBS(2%FBS、2mM EDTA、および20mMグルコースを含有)で白血球を洗浄し、次に、細胞(106個/mL)を、(i)生細胞透過性DNA染色液ヘキスト33342(4μg/mL、Em=483nm)、(ii)循環単球/マクロファージによって発現されるヒトF4/80抗原を認識する抗ヒト単球/マクロファージモノクローナル抗体(Alexa Fluor(登録商標)647複合体、Em=668nm)、および(iii)ヒト循環好中球を認識する抗ヒト好中球モノクローナル抗体(RPE標識複合体、Em=578nm)を含有する細胞染色溶液と共にインキュベートする(暗所で4℃、30分間)。次に、細胞を洗浄し、好中球(Nn=2)、好中球(Nn>2)、単球/マクロファージ(M/Mn=2)、および単球/マクロファージ(M/Mn>2)に選別する(BD FACSAria)。
ヒト全ゲノム遺伝子プロファイリングを実施する。ヒト腫瘍細胞、または好中球(Nn=2、Nn>2)および単球/マクロファージ(M/Mn=2、M/Mn>2)から得られたRNA試料に対して、GeneChip(登録商標)ヒトゲノムUl 33プラス2.0アレイ(Affymetrix社)を使用する。このアレイでは、38,500の十分に特徴づけられたヒト遺伝子を含む、47,000を超える転写産物およびバリアントの発現レベルが解析される。一般的には、上述のアレイを用いてヒト遺伝子の発現プロファイルを決定するために、抽出したRNAが使用される。アレイの再現性を確実にするために、各試料を3連(triplicate)でプロファイル化し、繰り返し実験を1回行う。マイクロアレイデータは、以下に記載するように、癌誘導関連遺伝子についてフィルタリングし、定量的リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を用いて確認する。
Triazol(Invitrogen社)を用いてRNAを単離し、このキットに付属のカートリッジを用いて精製する。RNAの質および量は、Bioanalyzer 2100(Agilent Technologies社、パロアルト、カリフォルニア州)およびDegradometerソフトウェア バージョン1.41(ワールドワイドウェブ:dnaarrays.org)を用いて評価する。これらの実験結果は、腫瘍の存在により乱された分子経路を見分ける際の手助けとなる。
得られた大規模/ハイスループット分子発現データの解析は、(i)DNA量が2超である貪食細胞において異なって発現する遺伝子を同定する能力、(ii)同定された遺伝子をアノテートする能力、および(iii)アノテートされた遺伝子を特定の腫瘍によって特異的に発現される遺伝子へ割り当てる能力に大いに依存する。マイクロアレイデータの統計的解析は、例えば、「試料解析/比較」メニュー中のこの種の遺伝子リスト構築に容易に対応するdChipパッケージを用いて行うことができる。Affymetrix GeneChipsを用いる場合、1つまたは複数のGeneChipsおよび関連する方法を適用して、マイクロアレイ生データの質を確認する(Gautier et al.(2004)Bioinformatics 20:307)。さらに、種々のバックグランド補正および標準化の手順を利用して、(発現値を得るための)プローブセットの標準化および集計のために最適なプロトコルを得る(Huber et al.(2002)Bioinformatics 18(Suppl.1):S96、Wu et al.(2004)Journal of the American Statistical Association 99:909、Seo and Hoffman(2006)BioMed Central Bioinformatics 7:395)。図5に示すように、二段階フィルトレーション(two−step filtration)アプローチにおいて、発明者らは、Pn=2の遺伝子プロファイルをPn>2の遺伝子プロファイルと比較して、発現された遺伝子のリストを構築し、次にPn=2遺伝子プロファイルをフィルタリングした後に、これらの遺伝子と各腫瘍細胞株に対して同定された腫瘍特異的遺伝子とを比較する。例えば、(i)乳癌患者から血液を採取し、(ii)(>2nおよび2n)好中球を単離して、これらのプロファイルを3連(triplicate)で測定し、(iii)同定された各遺伝子の(3個の試料の)平均値および対応する標準誤差(SE)を各グループ(Nn>2、およびNn=2)に対して計算し、(iv)次に、この2つのグループの遺伝子発現プロファイルを比較し、ウェルチの改良2標本t検定に準じて、絶対値で2倍以上の対数の変化(absolute >2−fold log change)(Nn>2/Nn=2)に基づいて発現遺伝子のリスト(L−I)を同定し、(v)Nn=2の遺伝子発現プロファイルおよび(腫瘍および正常乳腺組織生検から得られる)乳癌の遺伝子発現プロファイルを比較し、発現遺伝子のリスト(L−2)を同定し、(vi)L−IおよびL−2の遺伝子を比較し(dChipの「試料解析/比較/比較の統合」)、共通の遺伝子をフィルタリングすることにより、Nn>2によって獲得/発現された乳癌特異的遺伝子シグネチャを同定する。
各種細胞からの総タンパク質50〜100マイクログラムを変性し、トリス−(2−カルボキシエチル)ホスフィントリプシン(1mM)および0.02%ドデシル硫酸ナトリウムを用いて、60℃にて1時間還元する。続いてシステインをブロックし、総タンパク質をトリプシンで37℃にて12〜16時間消化する。得られたペプチドを、1時間、(113〜119および121にタグを有する)iTRAQで標識する(比較する細胞型の数に応じて、4種類または8種類)。標識後、別々にタグ付けされた試料を1つにまとめ、強カチオンイオン交換カラム(Applied Biosystems社、4.6×100 多孔性)を備えたAgilent 1200シリーズHPLCシステムへ注入する。次に、96個の回収した画分を14個の画分へプールし、各画分を、逆相条件下にてLC Packings Ultimate HPLCシステム(LC Packings社、15cm×75μm 分析カラム)へ注入し、2回目の分画を行う。LC Packings Probotを使用して逆相画分を標的プレート上に直接スポットし、質量分析(Applied Biosystems 4800 Plus Proteomics Analyzer)によって分析する。データの取得後にProteinPilotソフトウェアパッケージ(Applied Biosystems/MDS Sciex社)を用いてスペクトルを処理し、ProteinPilot(商標)ソフトウェアを用いて各種細胞における個々のタンパク質をその相対的発現レベルと共に同定する。
Claims (123)
- (a)DNA量が2n超である貪食細胞(>2n貪食細胞)集団から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)DNA量が2nである貪食細胞(2n貪食細胞)集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が対象における前記疾患または症状の存在を示す、対象における疾患または症状を診断または診断補助する方法。 - (a)>2n貪食細胞集団から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が対象における前記疾患または症状が発症するリスクを示す、対象における疾患または症状が発症するリスクを評価する方法。 - (a)>2n貪食細胞集団から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
(b)2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、および
(c)前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの差異を同定することを含み、
前記差異が対象における前記疾患または症状の予後を示す、対象における疾患または症状の予後予測または予後予測を補助する方法。 - (a)治療前の対象の>2n貪食細胞集団から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
前記治療前の対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)治療後の前記対象の>2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
前記治療後の対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が前記対象における前記疾患または症状に対する治療の有効性を示す、対象における疾患または症状に対する治療の有効性を評価する方法。 - (a)第1時点における対象の>2n貪食細胞集団から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
第1時点における前記対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)第2時点における前記対象の>2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
第2時点における前記対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、および
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が前記対象における前記疾患または症状の進行または軽減を示す、対象における疾患または症状の進行または軽減をモニターする方法。 - (a)化合物を投与する前の対象の>2n貪食細胞集団から、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーについての第1プロファイルを決定すること、
前記化合物を投与する前の対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第2プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異を同定すること、
(b)前記化合物を投与した後の前記対象の>2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーについての第3プロファイルを決定すること、
前記化合物を投与した後の前記対象の2n貪食細胞集団から、前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つについての第4プロファイルを決定すること、
前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数について、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異を同定すること、
(c)第1差異と第2差異との差異を同定することを含み、
前記同定された差異が、前記化合物が前記対象における前記疾患または症状を改善または治療することができることを示す、対象における疾患または症状を改善または治療することができる化合物を同定する方法。 - 前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが、前記2n貪食細胞と比較して前記>2n貪食細胞において上方制御または活性化されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが、前記2n貪食細胞と比較して前記>2n貪食細胞において下方制御または抑制されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1プロファイルまたは第2プロファイルが、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つの欠如を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第3プロファイルまたは第4プロファイルが、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つの欠如を含む、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞を溶解することをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞から細胞内容物を抽出することをさらに含む、請求項1〜6および請求項11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞の細胞内容物中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つが存在する、請求項12に記載の方法。
- 前記2n貪食細胞の細胞内容物中に、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーが存在しない、請求項12に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞の細胞内容物が、生存している病気の細胞、死んだ病気の細胞、アポトーシスを起こした病気の細胞、循環腫瘍細胞、感染性因子、胎生細胞、栄養芽細胞、またはこれらの断片を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞が、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つを発現する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(c)の同定された差異と前記疾患または症状の1つまたは複数の既知のマーカーについてのリポジトリとを比較することをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リポジトリがデータマイニングにより得られる、請求項17に記載の方法。
- 前記貪食細胞が、専門貪食細胞、非専門貪食細胞、またはこれらの混合物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記専門貪食細胞が、好中球、マクロファージ、単球、樹状細胞、泡沫細胞、マスト細胞、好酸球、またはこれらの混合物である、請求項19に記載の方法。
- 前記非専門貪食細胞が、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉細胞、またはこれらの混合物である請求項19に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞が、前記対象の体液試料、組織、または細胞から単離される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞が貪食細胞集団から単離される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞が、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、濾過、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより貪食細胞集団から単離される、請求項23に記載の方法。
- 前記貪食細胞集団が、前記対象の体液試料、組織、または細胞から単離される、請求項23に記載の方法。
- 前記体液試料が、血液、尿、大便、唾液、リンパ液、脳脊髄液、滑液、嚢胞液、腹水、胸水、妊娠第1三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第2三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第3三半期の妊婦から得られた体液、母体血、羊水、絨毛膜絨毛試料、着床前胚の体液、母体尿、母体唾液、胎盤試料、胎児血、洗浄液および頸膣部液、間質液、または眼液である、請求項22または請求項25に記載の方法。
- 前記細胞が白血球である、請求項22または請求項25に記載の方法。
- 前記貪食細胞集団が抗体を用いて単離される、請求項23および請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記貪食細胞集団が、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、濾過、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより単離される、請求項23および請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞が、前記貪食細胞により分泌される産物を用いて単離される、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞が、前記貪食細胞表面上の細胞表面標的を用いて単離される、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的が前記貪食細胞により発現される、請求項31に記載の方法。
- 前記標的が前記貪食細胞により発現されない、請求項31に記載の方法。
- 前記標的が前記疾患または症状のマーカーである、請求項31に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞が、白血球の細胞膜上に発現される分子受容体と結合するリガンドを用いて単離される、請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸が、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、またはDNA−RNAハイブリッドである、請求項36に記載の方法。
- 前記DNAが、二本鎖DNA、一本鎖DNA、多重鎖DNA、相補DNA、ゲノムDNA、または非コードDNAである、請求項37に記載の方法。
- 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、核小体低分子RNA(snoRNA)、リボソーマルRNA(rRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、ヘテロ核RNA(hnRNA)、または低分子ヘアピン型RNA(shRNA)である、請求項37に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アミノ酸、ペプチド、酵素、抗原、抗体、サイトカイン、リポタンパク質、糖タンパク質、またはホルモンである、請求項36に記載の方法。
- 前記脂質が、脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、コレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、糖脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、コリングリセロリン脂質、エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾ−コリングリセロリン脂質、リゾ−エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジン酸、リゾ−ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、ガラクトシルセラミド、グルコシルセラミド、遊離脂肪酸、プロスタグランジン、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロール、アシル−CoA、アシルカルニチン、オキシステロール、セラミド、カルジオリピン、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、スフィンゴシン、リゾ−スフィンゴミエリン、ガングリオシド、プラスマローゲン、スルファチド、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、またはこれらの誘導体である、請求項36に記載の方法。
- 前記炭水化物が、単糖類、二糖類、多糖類、オリゴ糖類、またはこれらの誘導体である、請求項36に記載の方法。
- 前記代謝物が、一次代謝物、二次代謝物、有機代謝物、無機代謝物、プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ヒドロキシオクタデカジエン酸、ステロイド類、胆汁酸、ビタミン、またはこれらの誘導体である、請求項36に記載の方法。
- 前記プロファイルが、核酸プロファイル、タンパク質プロファイル、脂質プロファイル、炭水化物プロファイル、代謝物プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロファイルが、定性的アッセイ、定量的アッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項44に記載の方法。
- 前記定量的アッセイが、シークエンシング、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)解析、定量的PCR法、リアルタイムPCR法、蛍光アッセイ、比色アッセイ、化学発光アッセイ、またはこれらの組合せを用いる、請求項45に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、遺伝子型プロファイル、一塩基多型プロファイル、遺伝子変異プロファイル、遺伝子コピー数プロファイル、DNAメチル化プロファイル、DNAアセチル化プロファイル、染色体遺伝子量プロファイル、遺伝子発現プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項44に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)解析、シークエンシング解析、電気泳動解析、制限断片長多型(RFLP)解析、ノーザンブロット解析、定量的PCR法、逆転写PCR解析(RT−PCR)、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション解析、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、ヘテロ二重鎖移動度アッセイ(HMA)、一本鎖高次構造多型(SSCP)法、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(DGGE)法、RNAaseミスマッチ解析、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、表面プラズモン共鳴法、サザンブロット解析、in situハイブリダイゼーション法、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)法、発色性in situハイブリダイゼーション(CISH)法、免疫組織化学(IHC)法、マイクロアレイ法、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、核型分析、多重ライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)法、短蛍光フラグメントの定量的多重PCR(QMPSF)法、顕微鏡法、メチル化特異的PCR(MSP)アッセイ、ライゲーション仲介PCRによるHpaII小断片濃縮(HpaII Tiny Fragment Enrichment by Ligation−Mediated PCR)(HELP)アッセイ、放射性酢酸塩標識アッセイ、比色によるDNAアセチル化アッセイ、マイクロアレイと組み合わせたクロマチン免疫沈降(ChIP−on−chip)アッセイ、制限酵素ランドマークゲノムスキャニング法、メチル化DNA免疫沈降(MeDIP)法、DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子切断光アッセイ、クロマトグラフィーによる分離、メチル化感受性制限酵素解析、バイサルファイトによる非メチル化シトシンのウラシルへの変換、メチル結合PCR解析、またはこれらの組合せにより決定される、請求項47に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、およびこれらの組合せからなる群より選択されるシークエンシング技術により決定される、請求項47に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、タンパク質発現プロファイル、タンパク質活性化プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項44に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、免疫組織化学アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、in situハイブリダイゼーション法、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、顕微鏡法、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、表面プラズモン共鳴法、シークエンシング、ウェスタンブロットアッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項50に記載の方法。
- 前記タンパク質活性化プロファイルが、前記1つまたは複数のマーカーのリン酸化状態、ユビキチン化状態、ミリストイル化状態、立体構造状態、またはこれらの組合せを決定することを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記脂質プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項44に記載の方法。
- 前記炭水化物プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、パルスドアンペロメトリー検出器を用いた高速陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAEC−PAD)法、液体クロマトグラフィー法、ガスクロマトグラフィ法ー、蛍光アッセイ、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項44に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも2つの疾患または症状を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳類動物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項56に記載の方法。
- 前記差異が1倍よりも大きい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記差異が、少なくとも1.05倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍の差異である、請求項58に記載の方法。
- 前記疾患または症状が、心血管系の疾患または症状、腎臓関連の疾患または症状、胎児期もしくは妊娠関連の疾患または症状、神経性もしくは精神神経性の疾患または症状、自己免疫もしくは免疫関連の疾患または症状、癌、感染性の疾患または症状、ミトコンドリア病、呼吸器胃腸管系の疾患または症状、生殖器系の疾患または症状、眼部の疾患または症状、筋骨格系の疾患または症状、あるいは皮膚の疾患または症状である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- (a)疾患または症状を有する対象の>2n貪食細胞から、複数の被分析物についての第1プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有する対象の2n貪食細胞から、複数の被分析物についての第2プロファイルを決定すること、
第2プロファイルと比較して第1プロファイルに特異的である、第1プロファイルと第2プロファイルとの第1差異セットを同定すること、
(b)前記疾患または症状を有しないコントロール対象の>2n貪食細胞から、複数の被分析物についての第3プロファイルを決定すること、
前記疾患または症状を有しないコントロール対象の2n貪食細胞から、複数の被分析物についての第4プロファイルを決定すること、
第4プロファイルと比較して第3プロファイルに特異的である、第3プロファイルと第4プロファイルとの第2差異セットを同定すること、
(c)第2差異セットと比較して第1差異セットに特異的である、1つまたは複数の被分析物を同定することを含み、
前記同定された被分析物が前記疾患または症状のマーカーである、疾患または症状の1つまたは複数のマーカーを同定する方法。 - (d)前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒された細胞または組織から、複数の被分析物についての第5プロファイルを得ること、
前記疾患または症状を有する対象の前記疾患または症状に冒されていない細胞または組織から、複数の被分析物についての第6プロファイルを得ること、
第6プロファイルと比較して第5プロファイルに特異的である、第5プロファイルと第6プロファイルとの第3差異セットを同定すること、および
(e)第3差異セット中に存在する、前記(c)の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つを同定することをさらに含む、請求項61に記載の方法。 - 前記(a)の前に前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞を溶解することをさらに含む、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記(a)の前に前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞から細胞内容物を抽出することをさらに含む、請求項61〜62および請求項63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞の細胞内容物が、生存している病気の細胞、死んだ病気の細胞、アポトーシスを起こした病気の細胞、循環腫瘍細胞、感染性因子、胎生細胞、栄養芽細胞、またはこれらの断片を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記第1プロファイルまたは第2プロファイルが、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つの欠如を含む、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第3プロファイルまたは第4プロファイルが、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つの欠如を含む、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第5プロファイルまたは第6プロファイルが、前記疾患または症状の1つまたは複数のマーカーのうちの少なくとも1つの欠如を含む、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記貪食細胞が、専門貪食細胞、非専門貪食細胞、またはこれらの混合物である、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記専門貪食細胞が、好中球、マクロファージ、単球、樹状細胞、泡沫細胞、マスト細胞、好酸球、またはこれらの混合物である、請求項69に記載の方法。
- 前記非専門貪食細胞が、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉細胞、またはこれらの混合物である、請求項69に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞が、前記対象の体液試料、組織、または細胞から単離される、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞が貪食細胞集団から単離される、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞および2n貪食細胞が、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、濾過、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより貪食細胞集団から単離される、請求項73に記載の方法。
- 前記貪食細胞集団が、前記対象の体液試料、組織、または細胞から単離される、請求項72〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記体液試料が、血液、尿、大便、唾液、リンパ液、脳脊髄液、滑液、嚢胞液、腹水、胸水、妊娠第1三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第2三半期の妊婦から得られた体液、妊娠第3三半期の妊婦から得られた体液、母体血、羊水、絨毛膜絨毛試料、着床前胚の体液、母体尿、母体唾液、胎盤試料、胎児血液、洗浄液および頸膣部液、間質液、または眼液である、請求項72または請求項75に記載の方法。
- 前記細胞が白血球である、請求項72または請求項75に記載の方法。
- 前記貪食細胞集団が抗体を用いて単離される、請求項73および請求項75〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記貪食細胞集団が、フローサイトメトリー、蛍光標識細胞分取、濾過、密度勾配遠心分離法、溶出、マイクロフルイディクス、磁気分離技術、蛍光磁気分離技術、ナノ構造、量子ドット、ハイスループット顕微鏡プラットフォーム、またはこれらの組合せにより単離される、請求項73および請求項75〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞が、前記>2n貪食細胞により分泌される産物を用いて単離される、請求項72〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞が、前記貪食細胞表面上の細胞表面標的を用いて単離される、請求項72〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的が前記貪食細胞により発現される、請求項81に記載の方法。
- 前記標的が前記貪食細胞により発現されない、請求項81に記載の方法。
- 前記標的が前記疾患または症状のマーカーである、請求項81に記載の方法。
- 前記>2n貪食細胞が、白血球集団の細胞膜上に発現される分子受容体と結合するリガンドを用いて単離される、請求項72〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被分析物が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、代謝物、またはこれらの組合せである、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸が、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、またはDNA−RNAハイブリッドである、請求項86または請求項87に記載の方法。
- 前記DNAが、二本鎖DNA、一本鎖DNA、多重鎖DNA、相補DNA、ゲノムDNA、または非コードDNAである、請求項88に記載の方法。
- 前記RNAが、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、核小体低分子RNA(snoRNA)、リボソーマルRNA(rRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、ヘテロ核RNA(hnRNA)または低分子ヘアピン型RNA(shRNA)である、請求項88に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アミノ酸、ペプチド、酵素、抗原、抗体、サイトカイン、リポタンパク質、糖タンパク質、またはホルモンである、請求項86または請求項87に記載の方法。
- 前記脂質が、脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、コレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、糖脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、コリングリセロリン脂質、エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾ−コリングリセロリン脂質、リゾ−エタノールアミングリセロリン脂質、ホスファチジン酸、リゾ−ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、ガラクトシルセラミド、グルコシルセラミド、遊離脂肪酸、プロスタグランジン、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロール、アシル−CoA、アシルカルニチン、オキシステロール、セラミド、カルジオリピン、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、スフィンゴシン、リゾ−スフィンゴミエリン、ガングリオシド、プラスマローゲン、スルファチド、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、スフィンゴイド塩基−1−リン酸、またはこれらの誘導体である、請求項86または請求項87に記載の方法。
- 前記炭水化物が、単糖類、二糖類、多糖類、オリゴ糖類、またはこれらの誘導体である、、請求項86または請求項87に記載の方法。
- 前記代謝物が、一次代謝物、二次代謝物、有機代謝物、無機代謝物、プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ヒドロキシオクタデカジエン酸、ステロイド類、胆汁酸、ビタミン、またはこれらの誘導体である、、請求項86または請求項87に記載の方法。
- 前記プロファイルが、核酸プロファイル、タンパク質プロファイル、脂質プロファイル、炭水化物プロファイル、代謝物プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロファイルが、定性的アッセイ、定量的アッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項95に記載の方法。
- 前記定量的アッセイが、シークエンシング、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイ、定量的PCR法、リアルタイムPCR法、蛍光アッセイ、比色アッセイ、化学発光アッセイ、またはこれらの組合せを用いる、請求項96に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、遺伝子型プロファイル、一塩基多型プロファイル、遺伝子変異プロファイル、遺伝子コピー数プロファイル、DNAメチル化プロファイル、DNAアセチル化プロファイル、染色体遺伝子量プロファイル、遺伝子発現プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項95に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)解析、シークエンシング解析、電気泳動解析、制限断片長多型(RFLP)解析、ノーザンブロット解析、逆転写PCR解析(RT−PCR)、定量的PCR法、定量的RT−PCR法、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション解析、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、ヘテロ二重鎖移動度アッセイ(HMA)、一本鎖高次構造多型(SSCP)法、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動(DGGE)法、RNAaseミスマッチ解析、質量分析法、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、サザンブロット解析、in situハイブリダイゼーション法、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)法、発色性in situハイブリダイゼーション(CISH)法、免疫組織化学(IHC)法、マイクロアレイ法、比較ゲノムハイブリダイゼーション法、核型分析、多重ライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)法、短蛍光フラグメントの定量的多重PCR(QMPSF)法、顕微鏡法、メチル化特異的PCR(MSP)アッセイ、ライゲーション仲介PCRによるHpaII小断片濃縮(HpaII Tiny Fragment Enrichment by Ligation−Mediated PCR)(HELP)アッセイ、放射性酢酸塩標識アッセイ、比色によるDNAアセチル化アッセイ、マイクロアレイと組み合わせたクロマチン免疫沈降(ChIP−on−chip)アッセイ、制限酵素ランドマークゲノムスキャニング法、メチル化DNA免疫沈降(MeDIP)法、DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子切断光アッセイ、クロマトグラフィーによる分離、メチル化感受性制限酵素解析、表面プラズモン共鳴法、バイサルファイトによる非メチル化シトシンのウラシルへの変換、メチル結合PCR解析、またはこれらの組合せにより決定される、請求項98に記載の方法。
- 前記核酸プロファイルが、ダイレクトシークエンシング、ランダムショットガンシークエンシング、サンガー・ジデオキシターミネーションシークエンシング、全ゲノムシークエンシング、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、パイロシークエンシング、キャピラリー電気泳動法、ゲル電気泳動法、二重鎖シークエンシング(duplex sequencing)、サイクルシークエンシング、一塩基伸長シークエンシング、固相シークエンシング、ハイスループットシークエンシング、大規模並列処理シグネチャシークエンシング、エマルジョンPCR法、可逆的ダイターミネーターによるシークエンシング、ペアドエンドシークエンシング、ニアターム(near−term)シークエンシング、エキソヌクレアーゼシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング、ショートリードシークエンシング、一分子シークエンシング、合成シークエンシング(sequencing−by−synthesis)、リアルタイムシークエンシング、リバースターミネーターシークエンシング、ナノポアシークエンシング、454シークエンシング、Solexa Genome Analyzerを用いたシークエンシング、SOLiD(登録商標)を用いたシークエンシング、MS−PETシークエンシング、質量分析法、およびこれらの組合せから選択されるシークエンシング技術により決定される、請求項98に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、タンパク質発現プロファイル、タンパク質活性化プロファイル、またはこれらの組合せである、請求項95に記載の方法。
- 前記タンパク質活性化プロファイルが、前記1つまたは複数のマーカーのリン酸化状態、ユビキチン化状態、ミリストイル化状態、または立体構造状態を決定することを含む、請求項101に記載の方法。
- 前記タンパク質プロファイルが、免疫組織化学アッセイ、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS法)、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴法、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、ウェスタンブロットアッセイ、またはこれらの組合せにより決定される、請求項101に記載の方法。
- 前記脂質プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、ガスクロマトグラフィー法、質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)質量分析法、タンデム質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項101に記載の方法。
- 前記炭水化物プロファイルが、クロマトグラフィー法、液体クロマトグラフィー法、サイズ排除クロマトグラフィー法、パルスドアンペロメトリー検出器を用いた高速陰イオン交換クロマトグラフィー(HPAEC−PAD)法、液体クロマトグラフィー法、ガスクロマトグラフィー法、蛍光アッセイ、質量分析法、タンデム質量分析法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−TOF)型質量分析法、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析法、表面増強レーザー脱離イオン化飛行時間(SELDI−TOF)型質量分析法、四重極飛行時間(Q−TOF)型質量分析法、大気圧光イオン化質量分析(APPI−MS)法、フーリエ変換質量分析(FTMS)法、マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析(MALDI−FT−ICR)法、二次イオン質量分析(SIMS)法、ラジオイムノアッセイ、マイクロ流体チップをベースにしたアッセイ、蛍光の検出、化学発光の検出、またはこれらの組合せにより決定される、請求項101に記載の方法。
- 前記対象が哺乳類動物である、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項106に記載の方法。
- 前記疾患または症状が、心血管系の疾患または症状、腎臓関連の疾患または症状、胎児期もしくは妊娠関連の疾患または症状、神経性もしくは精神神経性の疾患または症状、自己免疫もしくは免疫関連の疾患または症状、癌、感染性の疾患または症状、ミトコンドリア病、呼吸器胃腸管系の疾患または症状、生殖器系の疾患または症状、眼部の疾患または症状、筋骨格系の疾患または症状、あるいは皮膚の疾患または症状である、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記差異が1倍よりも大きい、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記差異が、少なくとも1.05倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍の差異である、請求項108に記載の方法。
- 前記疾患または症状の少なくとも1つの診断パラメーターを決定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記診断パラメーターが、身体検査、目視検査、生検、スキャニング、組織学検査、放射線検査、画像検査、超音波検査、市販のキットの使用、遺伝検査、免疫学的検査、体液の分析、または神経活動のモニタリングにより決定される、請求項111に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法により同定された前記マーカーのうちの少なくとも1つまたは複数を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、AKT2、BAK1、EGFR、ERBB2、ETS2、FOS、JUN、MAP2K1、MMP2、PDGFB、RB1、SERPINB2、SNCG、およびSPP1からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、AKT1、AKT2、BAK2、CDC25A、E2F1、EGFR、ERBB2、FOS、JUN、MAP2K1、MMP2、NFKB1、PDGFB、PIK3R1、PNN、RB1、SERPINB2、SERPINB5、SNCG、SPP1、TERT、TIMP3、およびTP53からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、CASP8、CASP9、COL18A1、ETS2、HTATIP2、MMP9、SRC、およびTWIST1からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、AKT1、APAF1、ATM、CDC25A、CDKN1A、ETS2、FOS、IL8、ITGA4、ITGA6、ITGAV、JUN、MAP2K1、NFKB1A、PLAU、PLAUR、RAF1、SERPINB2、SYK、TIMP1、TNF、TNFRSF10B、およびTNFRSF1Aからなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、ACP2、AK2、AKT3、ARL5B、ATP2B3、BGN、BRAF、BTG2、CAMKK2、CAPG、CAPN12、CPLX2、DENND5A、DNA2、FAM104A、FNIP1、GFRA4、GLUD1、GNAQ、GP1BB、HNRPLL、HOXA2、HPS3、IΝΡΡ4Α、ITGAV、KLHL23、LANCL2、LYPD6、MAPKAPK3、MEF2A(EG:4205を含む)、MEF2C、NVL、PCYT1A、PGLYRP4、PLOD1、PPP1CB、PRKAB2、PROS1、PTPRE、RASA4(EG:10156を含む)、RBMS2、RBPJ、STAT5B、THBS1、TRIB1、TRIM2、TSPAN6、およびZDHHC21からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、B4GALT5、BOP1、CCL2、CCL3、CCL3L1、CCRL2、CD83、CLEC4G、CLIC4、CTSC、CTSO、CXCL10、FCGR3A、FPR3、HBA1、HBB、LRMP、MAP1LC3B2、MS4A4A、MSR1、MYADML、NID1、PF4、PION、RNF217、SAMD9L、SERPING1、およびSPARCからなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、ACOT9、AMPD2、ARHGAP15、BATF2、C3AR1、C5orf41、CCL3、CCL3L1、CD63、CHST11、CHSY1、CLEC4G、CTSZ、CXorf21、CYTH4、CYTIP、DLEU2、DNAJA1、DOCK8、DTX3L、DUSP6、EPSTI1、ERF、F2RL1、FYB、GABRB2、GBP5、GLRX、GNB4、ICAM1、IFI35、IFIH1、IFNAR2、IL1R1、IRF1、ITGA5、LAP3、LAPTM5、LCP2、MAP1LC3B、MAP1LC3B2、MICAL2、MT1DP、MT1JP、MT1M、MT2A、MYADML、NEK6、NINJ2、NNMT、NT5C3L、NUB1、PDE4B、PLOD1、PML、PRKCB、PSMB9、RCN3、RGS4、RNASE6、RTP4、SAMD9L、SEL1L、SERPING1、SETX、SIGLEC10、SKIL、SLC7A7、SNORA21、SP100、SP110、SP140、SSFA2、STAT2、STK17B、STK3、TDRD7、TMCC1、TMPRSS11E2、TNFRSF1B、TPM1、TRIM21、TXNDC4、UBE2L6、UBE2W、USP18、VAV1、WARS、WIPF1、およびWIPI1からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のマーカーが、ADAR、ADM、ALAS1、ANKRD22、ARHGAP27、B3GNT5、BCL10、C12orf35、C15orf29、C2orf59、CD177、CEACAM1、CPEB2、DDX58、F2RL1、GDPD3、GNAI3、HIST2H3A、HIST2H3D、HIST2H4A、HMGCR、HSPA6、HSPC159、IL4R、IMPA2、KPNB1、KREMEN1、KRT23、LDLR、LOC100130904、LTB4R、MAEA、MARK2、MBOAT2、MPZL3、N4BP1、NBEAL2、NMI、NPEPPS、PARP14、PGM2、PPIF、PXN、RALBP1、ROD1、RPS6KA1、S100P、SERTAD2、SLC9A1、SLPI、SP110、SPTNT1、ST14、TBC1D3、TNFRSF9、TRIM21、UPP1、VPS24、ZBTB34、およびZNF256からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法により同定されたマーカーのうちの少なくとも1つまたは複数を検出する複数のマーカー検出薬を含むキット。
- 請求項61〜62のいずれか1項に記載の方法により同定されたマーカーのうちの少なくとも1つまたは複数の活性または発現を調節する薬剤を対象に投与することを含む、対象において疾患または症状を治療または予防する方法。
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