JP2012224646A - 生体適合性n,n−二置換スルホンアミド含有蛍光色素標識 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、新規の蛍光性化学物質、特に、生体適合性N,N−二置換スルホンアミド蛍光色素を含む蛍光分子に関する。本発明は又、このような分子の対応する反応型にも関する。本発明は又、ペプチド、タンパク質、種々の生体分子、炭素環式及び複素環式化合物、糖等の部分を有する対応する共役体、並びにそれらの使用にも関する。1実施形態において、本発明は、本発明の化合物に化学結合する1個以上の生体分子を含む、生体適合性蛍光分子を対象とする。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/713,632号(2005年9月2日出願)に対する優先権を主張する。
光学イメージングは、画像の作成に透過光の光線を使用する革新的な臨床イメージング様式である。赤色及び近赤外(NIR)範囲(600〜1200nm)のを使用することで、組織透過性を最大限にし、ヘモグロビン及び水等の天然の生物学的吸収物質からの吸収を最小限にすることができる(非特許文献1;非特許文献2)。
al.;2000年);米国特許第6,130,094号(Waggoner, et
al.;2000年);米国特許第6,133,445号、Waggoner, et
al.;2000年);並びに国際特許第WO 97/40104号、第WO 99/51702号、第WO 01/21624号;並びに欧州特許第EP 1 065 250 A1号;米国特許第6448008号(Caputo, et al.);並びにTetrahedron Letters 41, 9185−88 (2000))。
Mees Ed., Macmillan, New York, (1942), p.987 and (1966), p.198;Frances M. Hamer, “The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, Vol 18, “The Cyanine Dyes and Related Compounds”, Weissberger, Ed, Wiley Interscience, New York, (1964);G.E. Ficken, “The Chemistry of Synthetic Dyes”, Vol
4, K. Venkataraman Ed., Academic Press,
New York, (1971), p.211;A.I. Kiprianov,
Usp. Khim., 29, 1336, (1960), 35, 361 (1966), 40, 594 (1971);D.W. Heseltine, “The Theory of the Photographic Process”, 4th edition, James Ed., Macmillan, New York, (1977), chapter 8, “Sensitising and
Desensitising Dyes”; S. Daehne, Phot. Sci. Eng., 12, 219 (1979);D.J. Fry, “Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, “Cyanine Dyes and Related Compounds”, Vol. IVb, chapter 15, p.369 Elsevier, Amsterdam, (1977);Supplement to Vol. IVb, 2nd Edition (1985), p.267;H. Zollinger, “Color Chemistry”, VCH, Weinheim (1987), chapters3 and 14;D.M. Sturmer, “The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, “Special Topics in Heterocyclic Chemistry”, chapter VIII, “Synthesis and Properties of Cyanine and Related Dyes”, Weissberger Ed., Wiley, New York, (1977);“The Kirk−Othmer Encyclopaedia of Chemical Technology” Vol 7, p.782, “Cyanine Dyes”, Wiley, New−York, (1993)に記載されている。長年、ポリメチン染料は、写真、特に赤色及び近赤外範囲のスペクトルの増感剤として極めて有用とされている。しかし、より近年になって、侵襲的技術分野(例えば、レーザー及び電気光学的用途、光記録媒体、医療、生物製剤並びに診断)におけるこれらの染料の新たな使用が急増している。これらのポリメチン染料の新しい用途では、必要となる純度の水準が高くなり、合成方法及び精製手順の再現性が極めて重要となる。
Velthorst, “Visible Diode Laser Induced
Fluorescence Detection in Liquid Chromatography after Precolumn Derivatisation of Thiols”, Anal. Chem., 65, 2197, (1993);H. Yu., J. Chao, D. Patek, S.R. Mujumdar, and A.S. Waggoner, “Cyanine dye dUTP
analogs for enzymatic labelling of DNA Probes”, Nucl. Acids Res 22, 3226, (1994);A.J.G. Mank, H.T.C. van der Laan, H. Lingeman, Cees Goojer, U.A. Th. Brinkman,
and N.H. Velthorst, “Visible Diode Laser−Induced Fluorescence Detection in Liquid Chromatography after Precolumn Derivatisation of Amines”, Anal. Chem., 67, 1742, (1995);S.R. Mujumdar, R.B. Mujumdar,
C.M. Grant, and A.S. Waggoner, “Cyanine
Labelling Reagents: sulfobenzoindocyanine succinimidyl esters”, Bioconjugate Chemistry, 7, 356, (1996)。特許文献:P.L. Southwick, and A.S. Waggoner, “Intermediate for and Fluorescent Cyanine Dyes containing Carboxylic Acid Groups”,米国特許第4,981,977号(1991年1月1日);A.S. Waggoner, L.A. Ernst, and Mujumdar, R.B., “Method for Labelling and Detecting Materials Employing Arylsulfonate Cyanine Dyes”,米国特許第5,268,486号(1993年12月7日);A.S. Waggoner, “Cyanine Dyes
as Labelling Reagents for Detection of Biological and Other Materials by Luminescence Methods”,米国特許第5,627,027号(1996年5月6日);A.S. Waggoner, and R.B. Mujumdar, “Rigidised Trimethine Cyanine Dyes”,国際特許第WO99/311181号;G.−Y. Shen, T.S. Dobashi, “Cyanine Dye Activating Group with Improved
Coupling Selectivity”;G.M. Little, R. Raghavachari;N. Narayanan;H.L. Osterman, “Fluorescent Cyanine Dyes”,米国特許第6,027,709号(2000年2月22日)を参照)。
本発明者等は、記載の通り、ポリメチン蛍光色素の合成に成功した。
X1及びX2が、C(CH2K1)(CH2K2)、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K1及びK2が、H、C1−C20脂肪族基、並びに−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換されるC1−C20脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK1及びK2が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y1及びY2が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n1が1、2又は3であり;
R2、R11及びR12が、独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホン酸塩;SO2NR6−Q−CHR7−(CH2)mを含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;イミニウムイオン、S−アリール、S−アルキルであるか、或いは何れか2つの隣接するR12及びR11置換基又はR2及びR11置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R1及びR13が、−H、(CH2)xCH3(この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR1及びR13が独立して、(CH2)nSO3 −又は(CH2)nSO3H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R3、R4及びR5が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R6は、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R6は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C1−C6アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C1−C6炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R6がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R7が、H、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R7は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2、又はSR*で置換されるか;或いは
R6及びR7が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR6、Q及びCHR7が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO2NR6−Q−CHR7−、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルであるが、
但し、該化合物が、
式中:
X1及びX2が、C(CH2K1)(CH2K2)、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K1及びK2が、H、C1−C20脂肪族基、並びに−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換されるC1−C20脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK1及びK2が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の1部であり;
Y1及びY2が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n1が1、2又は3であり;
R2、R11及びR12が、独立してH、F、Br、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環、スルホン酸塩、イミニウムイオンであるか、或いは何れか2つの隣接するR12及びR11置換基又はR2及びR11置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R1及びR13が、(CH2)xCH3(この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR1及びR13が独立して、(CH2)nSO3 −又は(CH2)nSO3H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R3、R4及びR5が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R6が、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R6は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C1−C6アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C1−C6炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R6がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R7が、H、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R7は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2、又はSR*で置換されるか;或いは
R6及びR7が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR6、Q及びCHR7が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*)2若しくはSR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO2NR6−Q−CHR7−、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩を対象とする。
式中:
X1及びX2が、C(CH2K1)(CH2K2)、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K1及びK2が、H、C1−C20脂肪族基、並びに−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換されるC1−C20脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK1及びK2が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y1及びY2が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n1が1、2又は3であり;
R2、R11及びR12が、独立してH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環、スルホン酸塩、イミニウムイオン;SO2NR6−Q−CHR7−(CH2)mを含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基であるか、或いは何れか2つの隣接するR12及びR11置換基又はR2及びR11置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R1及びR13が、(CH2)xCH3(この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR1及びR13が独立して、(CH2)nSO3 −又は(CH2)nSO3H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R3、R4及びR5が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R6が、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R6は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C1−C6アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C1−C6炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R6がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R7が、H、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R7は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2、又はSR*で置換されるか;或いは
R6及びR7が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR6、Q及びCHR7が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO2NR6−Q−CHR7−、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩を対象とする。
式中:
X1及びX2が、C(CH2K1)(CH2K2)、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K1及びK2が、H、C1−C20脂肪族基、並びに−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換されるC1−C20脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK1及びK2が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y1及びY2が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n1が1、2又は3であり;
R2、R11及びR12が、独立してSO2NR6−Q−CHR7−(CH2)mを含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、S−アリール、又はS−アルキルであり;
R1及びR13がHであり;
R3、R4及びR5が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R6が、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R6は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C1−C6アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C1−C6炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式若しくは非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R6がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R7が、H、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R7は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2、又はSR*で置換されるか;或いは
R6及びR7が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR6、Q及びCHR7が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO2NR6−Q−CHR7−、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩を対象とする。
(a)本発明の1個以上の化合物又は生体適合性蛍光分子を対象に投与すること;
(b)該化合物又は生体適合性蛍光分子が該対象内に分散するか、又は生体標的と接触若しくは相互作用する時間を設けること;
(c)該化合物又は生体適合性蛍光分子により吸光可能な波長の光を該対象に照射すること;並びに
(d)該化合物又は生体適合性蛍光分子により発光される該光学シグナルを検出すること
を含む、方法を対象とする。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホン酸塩;SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;イミニウムイオン、S−アリール、S−アルキルであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、−H、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はC1−20アルキルであるが、
但し、該化合物が、
ではないことを条件とする、
化合物;或いはその塩。
(項目2)
R 1 及びR 13 が−Hであり;
前記基−((C(R 11 )=C(R 12 )) n1 −C(R 2 )=が、
(式中、R 8 は、H、ハロゲン原子、S−アリール、S−アルキル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ;及びSO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0又は1であり、mが0〜12である基からなる群から選択される)
からなる群から選択される構造式により表される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Zが、−NH 2 、−OH及び−SHからなる群から選択される求核官能基である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Zが、−COCl、−(CO)O(CO)R、−CONHNH 2 、置換及び非置換N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ニトロ−又はフルオロ−フェノールエステル、−NCS、−CHO、−COCH 2 I、ホスホラミダイト及びマレイミド基からなる群から選択されるN、O、S求核基と反応することができる官能基である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記求核基が、−COCl、−(CO)O(CO)R、−CONHNH 2 、置換及び非置換N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、−NCS、−CHO、−COCH 2 I、ホスホラミダイト及びマレイミド基からなる群から選択される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記基R 1 、R 3 、R 4 、R 5 又はR 13 の少なくとも2つが、スルホン酸又はスルホン酸塩基を含有する、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 3 、R 4 及びR 5 が、それぞれ独立して構造式−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −[(CH 2 ) m −W−(CH 2 ) p −(O) k ] h −(CH 2 ) d Zの基である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 3 、R 4 及びR 5 の1つが、−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −[(CH 2 ) m −W−(CH 2 ) p −(O) k ] h −(CH 2 ) d Zである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
X 1 及びX 2 が共に−C(CH 3 ) 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記基−((C(R 11 )=C(R 12 )) n1 −C(R 2 )=が、
(式中、R 8 は、H又はCl、Br又はFからなる群から選択される)
からなる群から選択される構造式により表される、項目1に記載の化合物。
(項目11)
以下の構造式(3)〜(5)の何れか1つを有する、項目1に記載の化合物:
(式中:
R 1 及びR 13 が、(CH 2 ) x CH 3 、(CH 2 ) n SO 3 − 及び(CH 2 ) n SO 3 H(式中、xは0〜6から選択される整数であり、nは2〜6から選択される整数である)からなる群から独立して選択され;
R 3 は、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から選択される)。
(項目12)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、F、Br、Cl、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環、スルホン酸塩、イミニウムイオンであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩。
(項目13)
Zが、−NH 2 、−OH及び−SHからなる群から選択される求核官能基である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Zが、−COCl、−(CO)O(CO)R、−CONHNH 2 、置換及び非置換N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ニトロ−又はフルオロ−フェノールエステル、−NCS、−CHO、−COCH 2 I、ホスホラミダイト及びマレイミド基からなる群から選択されるN、O、S求核基と反応することができる官能基である、項目12に記載の化合物。
(項目15)
前記求核基が、−COCl、−(CO)O(CO)R、−CONHNH 2 、置換及び非置換N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、−NCS、−CHO、−COCH 2 I、ホスホラミダイト及びマレイミド基からなる群から選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記基R 1 、R 3 、R 4 、R 5 又はR 13 の少なくとも2つが、スルホン酸又はスルホン酸塩基を含有する、項目12に記載の化合物。
(項目17)
R 3 、R 4 及びR 5 が、それぞれ独立して構造式−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −[(CH 2 ) m −W−(CH 2 ) p −(O) k ] h −(CH 2 ) d Zの基である、項目12に記載の化合物。
(項目18)
R 3 、R 4 及びR 5 の1つが、−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −[(CH 2 ) m −W−(CH 2 ) p −(O) k ] h −(CH 2 ) d Zである、項目12に記載の化合物。
(項目19)
X 1 及びX 2 が共に−C(CH 3 ) 2 である、項目12に記載の化合物。
(項目20)
前記基−((C(R 11 )=C(R 12 )) n1 −C(R 2 )=が、
(式中、R 8 は、H又はCl、Br又はFからなる群から選択される)
からなる群から選択される構造式により表される、項目12に記載の化合物。
(項目21)
以下の構造式(3)〜(5)の何れか1つを有する、項目12に記載の化合物:
(式中:
R 1 及びR 13 は、(CH 2 ) x CH 3 、(CH 2 ) n SO 3 − 及び(CH 2 ) n SO 3 H(式中、xは0〜6から選択される整数であり、nは2〜6から選択される整数である)からなる群から独立して選択され;
R 3 は、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から選択される)。
(項目22)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
X 1 及びX 2 が、独立してC(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、ハロゲン、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環、スルホン酸塩、イミニウムイオン;SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基であるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩。
(項目23)
前記基−((C(R 11 )=C(R 12 )) n1 −C(R 2 )=が、
(式中、R 8 は、H、ハロゲン原子;及びSO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基からなる群から選択される)
からなる群から選択される構造式により表される、項目22に記載の化合物。
(項目24)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してSO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、S−アリール、又はS−アルキルであり;
R 1 及びR 13 がHであり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式若しくは非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである
化合物;或いはその塩。
(項目25)
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してS−アリール又はS−アルキルである、項目15に記載の化合物。
(項目26)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホン酸塩;SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;イミニウムイオン、S−アリール、S−アルキルであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、−H、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである
化合物;或いはその塩に化学結合する1個以上の生体分子を含む、生体適合性蛍光分子。
(項目27)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホン酸塩;SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;イミニウムイオン、S−アリール、S−アルキルであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、−H、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩に化学結合する生体分子を含む、生体適合性蛍光分子であって、
該化合物が約400nm〜約900nmの吸光及び発光最大値を有する、生体適合性蛍光分子。
(項目28)
前記化合物が約600〜約800nmの吸光及び発光最大値を有する、項目27に記載の生体適合性蛍光分子。
(項目29)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホン酸塩;SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;イミニウムイオン、S−アリール、S−アルキルであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、−H、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩に化学結合する生体分子を含む、生体適合性蛍光分子であって、
該化合物が標的相互作用後に活性化される、生体適合性蛍光分子。
(項目30)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホン酸塩;SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;イミニウムイオン、S−アリール、S−アルキルであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、−H、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩に化学結合する生体分子を含む、生体適合性蛍光分子であって、
該化合物が標的に対して高い結合親和性を有する、生体適合性蛍光分子。
(項目31)
in vivo光学イメージング法であって、
(a)以下の構造式により表される1個以上の化合物であって:
式中:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、スルホン酸塩;SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −(CH 2 ) m を含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;イミニウムイオン、S−アリール、S−アルキルであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、−H、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 は、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩を対象に投与すること;
(b)該化合物が該対象内に分散するか、又は生体標的と接触若しくは相互作用する時間を設けること;
(c)該化合物により吸光可能な波長の光を該対象に照射すること;並びに
(d)該化合物により発光される該光学シグナルを検出すること
を含む、方法。
(項目32)
前記化合物により発光される前記シグナルを使用して画像を構築する、項目31に記載の方法。
(項目33)
手順(a)〜(d)が所定の間隔で繰り返され、それによって長時間にわたり前記対象における前記生体適合性蛍光分子の前記発光シグナルの評価が可能となる、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記対象が動物又はヒトである、項目31に記載の方法。
(項目35)
手順(a)にて、シグナル特性が区別可能な2以上の化合物が対象に投与される、項目31に記載の方法。
(項目36)
前記照射及び検出手順が、内視鏡、カテーテル、断層撮影システム、手持ち式光学イメージングシステム、手術用ゴーグル又は術中顕微鏡を使用して行われる、項目31に記載の方法。
(項目37)
前記蛍光分子により発光されるシグナルの存在、非存在又はレベルが疾患状態を示す、項目31に記載の方法。
(項目38)
前記方法を使用して疾患を検出及び監視する、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記疾患が、癌、心血管系疾患、神経変性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、呼吸器系疾患、代謝疾患、遺伝疾患、感染性疾患、骨疾患及び環境疾患からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
手順(a)の前に、前記化合物を細胞と混合して該細胞を標識し、手順(a)にて、該得られた標識細胞が前記対象に投与される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記化合物により発光される前記シグナルが、細胞のトラフィッキング及び局在化の監視、又は細胞療法の評価に使用される、項目40に記載の方法。
(項目42)
以下の構造式により表される化合物であって:
式中:
X 1 及びX 2 が、C(CH 2 K 1 )(CH 2 K 2 )、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K 1 及びK 2 が、H、C 1 −C 20 脂肪族基、並びに−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換されるC 1 −C 20 脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK 1 及びK 2 が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y 1 及びY 2 が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n 1 が1、2又は3であり;
R 2 、R 11 及びR 12 が、独立してH、F、Br、Cl、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環、スルホン酸塩、イミニウムイオンであるか、或いは何れか2つの隣接するR 12 及びR 11 置換基又はR 2 及びR 11 置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC 1 −C 6 アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R 1 及びR 13 が、(CH 2 ) x CH 3 (この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR 1 及びR 13 が独立して、(CH 2 ) n SO 3 − 又は(CH 2 ) n SO 3 H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R 6 が、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 6 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C 1 −C 6 アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C 1 −C 6 炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R 6 がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R 7 が、H、置換若しくは非置換C 1 −C 20 脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R 7 は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 、又はSR*で置換されるか;或いは
R 6 及びR 7 が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*) 2 又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR 6 、Q及びCHR 7 が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式又は非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*) 2 又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO 2 NR 6 −Q−CHR 7 −、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである、
化合物;或いはその塩に化学結合する生体分子を含む、生体適合性蛍光分子であって、
該生体分子が標識細胞である、生体適合性蛍光分子。
本発明の好ましい実施形態の説明を、以下に示す。
或いは、R6及びR7が一緒になって、4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成する。一実施形態において、炭素環式、複素環式、非芳香族炭素環式又はアリール環は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換される。一実施形態において、R6及びR7は組み合わされると、4員、5員、6員又は7員の炭素環式、複素環式、非芳香族炭素環式又はアリール環を形成する。
R*は、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである。一実施形態において、R*は、それぞれ独立して−H又はCl−10アルキルである。
R1及びR13は−Hであり;基−((C(R11)=C(R12))n1−C(R2)=は、以下からなる群から選択される構造式により表される:
n1は1、2又は3であり;
R2、R11及びR12は、独立してH、F、Br、Cl、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環、スルホン酸塩、イミニウムイオンであるか、或いは何れか2つの隣接するR12及びR11置換基又はR2及びR11置換基は組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成する。一実施形態において、炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換される。一実施形態において、R2、R11及びR12は、独立してH、C1−C6アルキル、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環であるか、或いは何れか2つの隣接するR12及びR11置換基又はR2及びR11置換基は組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換される。一実施形態において、R2、R11及びR12は、独立してH、C1−C6アルキル、窒素含有複素環式環であるか、或いは何れか2つの隣接するR12及びR11置換基又はR2及びR11置換基は組み合わさると、4員、5員若しくは6員の炭素環式環、非芳香族炭素環式環或いは炭素環式アリール環を形成する。
R3、R4及びR5は、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択される。一実施形態において、R3、R4及びR5は、H、スルホンアミド、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、R3、R4及びR5は、独立してスルホン酸又はその塩である。
或いは、R6及びR7が一緒になって、4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成する。一実施形態において、炭素環式、複素環式又は非芳香族炭素環式或いはアリール環は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換される。一実施形態において、R6及びR7は組み合わさると、4員、5員、6員又は7員の炭素環式、複素環式、非芳香族炭素環式又はアリール環を形成する。
R*は、それぞれ独立して−H又はC1−20アルキルである。一実施形態において、R*は、それぞれ独立して−H又はC1−10アルキルである。
R1及びR13は、独立して(CH2)xCH3、(CH2)nSO3 −及び(CH2)nSO3H(式中、xは0〜6から選択される整数であり、nは2〜6から選択される整数である)からなる群から選択される)。
X1及びX2が、C(CH2K1)(CH2K2)、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K1及びK2が、H、C1−C20脂肪族基、並びに−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換されるC1−C20脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK1及びK2が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y1及びY2が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n1が1、2又は3であり;
R2、R11及びR12が、独立してH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有複素環式環、窒素含有複素芳香族環、スルホン酸塩、イミニウムイオン;SO2NR6−Q−CHR7−(CH2)mを含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基であるか、或いは何れか2つの隣接するR12及びR11置換基又はR2及びR11置換基が組み合わさると、4員、5員若しくは6員の置換若しくは非置換炭素環式環、置換若しくは非置換非芳香族炭素環式環、又は置換若しくは非置換炭素環式アリール環を形成し、この場合、該炭素環式環は、それぞれ独立して場合によりC1−C6アルキル、ハロゲン、又はOR*若しくはSR*により1回以上置換され;
R1及びR13が、(CH2)xCH3(この時、xは0〜6から選択される整数である)であるか;或いはR1及びR13が独立して、(CH2)nSO3 −又は(CH2)nSO3H(この時、nは2〜6から選択される整数である)であり;
R3、R4及びR5が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R6が、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R6は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C1−C6アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C1−C6炭素環式又は複素環式環により置き換えられ、この場合、該環は、環系の一部としてNR6及びCHR7を組み込む場合があり、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有し、この場合、Qは場合により−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換されるか;或いは
R6がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R7が、H、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R7は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2、又はSR*で置換されるか;或いは
R6及びR7が組み合わさると、4員、5員、6員又は7員の炭素環式、複素環式、非芳香族炭素環式環、又は場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換されるアリールを形成し;
Wが不在であるか、或いは−SO2NR6−Q−CHR7−、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである
化合物;或いはその塩を対象とする。
X1及びX2が、C(CH2K1)(CH2K2)、O、S及びSeからなる群から独立して選択され;
K1及びK2が、H、C1−C20脂肪族基、並びに−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換されるC1−C20脂肪族基からなる群から独立して選択されるか;或いはK1及びK2が一緒になって、置換若しくは非置換炭素環式又は複素環式環の一部であり;
Y1及びY2が、それぞれ独立してベンゾ縮合環、ナフタ縮合環又はピリド縮合環であり;
n1が1、2又は3であり;
R2、R11及びR12が、独立してSO2NR6−Q−CHR7−(CH2)mを含有し、iが0若しくは1であり、mが0〜12である基;アルキル、アリール、アルコキシ、ハロゲン、S−アリール又はS−アルキルであり;
R1及びR13がHであり;
R3、R4及びR5が、H、カルボン酸塩、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシル、スルホン酸部分及びスルホン酸塩部分からなる群から独立して選択され;
R6が、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R6は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2若しくはSR*(Qが不在である場合)、カルボニル基、置換若しくは非置換C1−C6アルキル基で置換され、この場合、該アルキル基の該メチレン基の0〜2個は、NH、O若しくはS、又は置換若しくは非置換C1−C6炭素環式、非芳香族炭素環式、複素環式又は非芳香族複素環式環により置換され、この場合、該複素環式環は1個〜2個のヘテロ原子を含有するか;或いは
R6がH(Qがカルボニルである場合)であり;
R7が、H、置換若しくは非置換C1−C20脂肪族基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アルキルアリールからなる群から選択され、この場合、R7は、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2、又はSR*で置換されるか;或いは
R6及びR7が一緒になって、場合によりハロゲン、OR*、N(R*)2又はSR*で置換される4員、5員、6員又は7員の複素環式又は非芳香族複素環式環を形成するか;或いは
NR6、Q及びCHR7が一緒になって、置換若しくは非置換又は複素環式若しくは非芳香族複素環式環系を形成し、この場合、該環は1個又は2個のヘテロ原子を含有し、この場合、該環は、場合により−OR*、N(R*)2又は−SR*で置換され;
Wが不在であるか、或いは−SO2NR6−Q−CHR7−、−O−、−COO−、及び−CONH−からなる群から選択される基であり;
hが0〜70であり;kが0又は1であり;dが0〜12であり;mが0〜12であり;pが0〜12であり;
Zが、N、O若しくはS求核官能基であるか、N、O若しくはS求核官能基を含有するか、或いはN、O若しくはS求核基と反応することができる官能基であるか、N、O若しくはS求核基と反応することができる官能基を含有し;
R*が、それぞれ独立して−H又はCl−20アルキルである
化合物;或いはその塩を対象とする。
2001)、トランスフェリン、ビタミン、炭水化物及び配位子(アシアログリコタンパク質受容体を含むがこれらに限定されない内在する受容体をターゲティングする)、ソマトスタチン、神経成長因子、オキシトシン、ボンベシン、カルシトニン、アルギニンバソプレッシン、アンジオテンシンII、心房性ナトリウム利尿ペプチド、インスリン、グルカゴン、プロラクチン、ゴナドトロピン、種々のオピオイド及びウロキナーゼ型プラスミノゲン活性因子を使用することができる。又、膜、膜貫通及び核内移行シグナル配列を含み、これは、ウイルス及び細菌を含むがこれらに限定されない多くの発生源由来であってよい。BMは又、有機分子、高分子、デンドリマー、薬剤、脂質、脂質凝集物、治療薬の分子、高分子微粒子、細胞又はナノ粒子であってよい。特定の実施形態において、BMは又、小分子薬、光線療法分子及びその誘導体を含むことができる。
本発明の蛍光染料及び生体適合性蛍光分子は、その生物学的及び性能特性を評価するために、当業者によってin vitroで試験することができる。例えば、培養物中で成長する種々の型の細胞を使用して、生物学的及び性能特性を評価することができる。蛍光染料及び生体適合性蛍光分子の取込み、標識、結合ターゲティング又は細胞局在化は、分光法、蛍光顕微鏡検査及びフローサイトメトリー等の当該技術分野で既知の技法を使用して評価することができる。例えば、本発明の蛍光染料及び生体適合性蛍光分子は、一定期間にわたり試料と接触させた後、遊離又は未結合の分子を洗浄除去することができる。次いで、本発明の蛍光染料及び生体適合性蛍光分子の光学特性に適合した適切なフィルターを装着した蛍光顕微鏡を使用して、試料を観察することができる。培養物中の細胞の蛍光顕微鏡検査は又、1つ以上の細胞レベル下のコンパートメントで取込み及び結合が生じたかどうかを判定するのに好都合な手段でもある。組織、組織切片、並びにサイトスピン試料等のその他の種類の試料も又、分子の生物学的及び性能特性を評価するために同様の様式で使用することができる。フローサイトメトリー、免疫検定、ハイブリダイゼーション検定及びマイクロアレイ分析を含むがこれらに限定されないその他の蛍光検出方法も使用することができる。
本発明の実施には、蛍光、光学画像収集及び画像処理の一般的原理を適用することができる。光学イメージング法のレビューについては、例えば、Alfano, et al., Ann. NY Acad. Sci. 820:248−270, 1997を参照されたい。
Gynecol. Oncol. 66:122−132, 1997)、結腸及び直腸(Mycek, et al., Gastrointest. Endosc. 48:390−394, 1998;及びStepp, et al., Endoscopy 30:379−386, 1998)、胆管(Izuishi, et al.,
Hepatogastroenterology 46:804−807, 1999)、胃(Abe, et al., Endoscopy 32:281−286, 2000)、膀胱(Kriegmair, et al., Urol. Int. 63:27−31, 1999;及びRiedl, et al., J. Endourol. 13:755−759, 1999)、肺(Hirsch, et al., Clin Cancer Res 7:5−220, 2001)、脳(Ward, J. Laser Appl. 10:224−228, 1998)、食道、及び頭頚部領域を含む)のin vivo光学イメージングに使用されている内視鏡デバイス及び技法を、本発明の実施に使用することができる。
1994;Chance, Ann. NY Acad. Sci. 835:29−45, 1998)、光学断層撮影(Cheng, et al., Optics Express 3:118−123, 1998;及びSiegel, et al.,
Optics Express 4:287−298, 1999)、生体内顕微鏡検査(Dellian, et al., Br. J. Cancer 82:1513−1518, 2000;Monsky, et al., Cancer Res. 59:4129−4135, 1999;及びFukumura, et al., Cell 94:715−725, 1998)、共焦点イメージング(Korlach,
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8461−8466, 1999;Rajadhyaksha, et al., J. Invest. Dermatol. 104:946−952, 1995;及びGonzalez, et al., J. Med. 30:337−356, 1999)及び蛍光分子断層撮影(FMT)(Nziachristos, et al., Nature Medicine 8:757−760, 2002;米国特許第6,615,063号、PCT特許出願第WO 03/102558号及び第PCT US/03/07579号)を、本発明の実施に使用することができ、IVIS(登録商標)Imaging System(Xenogen[米国カリフォルニア州アラメダ])、Maestro(CRI[米国マサチューセッツ州ウォーバーン])SoftScan(登録商標)及びeXplore OptixTM(Advanced Research Technologies[カナダ モントリオール])装置も、本発明の実施に使用することができる。
本発明の方法は、幾つかの兆候の測定(対象における蛍光染料及び生体適合性蛍光分子の局在化の経時的な追跡、又は対象における代謝の変化又は改変及び/又は分子の脱離の評価を含む)に使用することができる。これら方法は又、分子の事象をイメージングすることによるこのような疾患の治療法、及びこのような治療法により調節された生物学的経路の追跡(薬効、最適な時期、最適な線量レベル(個々の患者又は試験対象に最適なレベルを含む)、及び複合療法の相乗作用を評価するために使用することができる。
本明細書に記載の化合物(組成物)は、キットとしてパッケージ化されてもよく、このキットは場合により、種々の例示的な用途において蛍光染料又は生体適合性蛍光分子を使用するための説明書を備える場合がある。非限定的な例には、例えば、粉末又は凍結乾燥形態の化合物(組成物)、及びin vivo及び/又はin vitroの用途のための再構成、用量情報及び保存情報を含めた使取扱説明書を含むキットが含まれる。キットは場合により、直ぐに使用可能か、又は投与に当たり溶液を更に混合することが必要な液体形態の化合物(組成物)の容器を含む場合がある。in vivoの用途の場合、本キットは、特定用途に好適な用量及び形態(例えば、バイアル中の液体、局所用クリーム等)で化合物(組成物)を含む場合がある。
Aカラム:Agilent Zorbax 80Å、Extend C18、4.6×250mm(5μm)。移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。Bカラム:Varian Dynamax、100Å、C18、41.4×250mm。移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
Cカラム:Phenomenex Jupiter、300Å、C18。移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
実施例1の合成
第B部:2,3,3−トリメチルベンズインドール−7−スルホン酸IIの調製
第C部:エチル−4−(メチルアミノ)ブチレートクロリドIIIの調製
第E部:2,3,3−トリメチル−1−(スルホナトプロピル)−ベンズインドリニウム−6−[N−メチル−N−(エチル−4−ブチラト)]スルホンアミドVの調製
第F部:6−ヒドラジノ−1,3−ナフタレンジスルホン酸塩VIの調製
第G部:2,3,3−トリメチルベンズインドール−5,7−ジスルホン酸塩VIIの調製
第H部:2,3,3−トリメチル−1−(3−スルホナトプロピル)ベンズインドリニウム−5,7−ジスルホン酸塩VIIIの調製
第I部:化合物IXの調製
第J部:化合物Xの調製
第K部:実施例Iの調製
化合物X(21mg、0.019mmol)を乾燥DMF1.5mLに溶解した。ジスクシンイミジル炭酸塩(37mg、0.14mmol)(Aldrich)を4−ジメチルアミノピリジン(2.5mg、0.02mmol)(Aldrich)と共に添加した。溶液を撹拌しながら60〜65℃に1時間かけて加熱した。活性エステルを酢酸エチル20mLで析出し、遠心分離により分離した。暗青色固体を酢酸エチル20mLで4回洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物(化合物A)を得た。MALDI−TOF−MS m/e [M]+ C48H55N4O18S5 +についての計算値 1135.21、実測値1135.19、λmax(H2O)=673nm。
実施例2の合成
第B部:化合物XIIの調製
第C部:化合物XIIIの調製
第D部:化合物XIVの調製
所望の不斉染料XIVを0.1g、収率42%で得た。
第E部:実施例2の調製
化合物XIV(エチルエステル)0.05gをガラスの水薬瓶20mLにおいて水1mLに溶解し、撹拌しながら0℃まで冷却した。2M水酸化ナトリウム溶液100μLを滴下し、0℃にて1時間撹拌し続けた。HPLCにより、エチルエステルのカルボン酸への完全な加水分解を示した。水溶液を5M塩酸(100μL)で中和し、次いで、speed vacにより乾燥させた。得られた化合物は、活性化のための精製を追加せず、DMF中ジスクシンイミジル炭酸塩及びDMAPを使用して30分間65℃にて活性化し、次の手順で使用した。λmax(H2O)=748nm。
実施例3の合成
第B部:化合物XVIの調製
第C部:混合物XVIIの調製
第D部:化合物XVIIIの調製
第E部:化合物XIXの調製
質量分析により精製した生成物を特徴付けた(収率110mg、69%)
第F部:実施例3の調製
化合物XIXをDSC及びDMAPで染料の乾燥DMF中溶液を65℃にて90分間加熱することにより活性化し、表題化合物を得た。
実施例4の合成
第B部:1−(γ−スルホナトプロピル)−5−(SO2−NMe−CH2CH2CH2CO2Et)−2,3,3−トリメチル−(3H)−インドール(XXI)の調製
第C部:化合物XXIIの調製
第D部:エチルエステル(XXIII)の調製
第E部:化合物XXIVの調製
第F部:実施例4の調製
実施例5の合成
細胞標識
マウスの脾細胞を単一の細胞懸濁液として調製し、B細胞及びマクロファージを除去するカラム上を通過することにより、脾細胞調製物内のT細胞亜集団を富化した(R&Dキット、マウスT細胞富化カラム、MTCC500)。T細胞を遠心分離し、細胞107個の細胞ペレットを生成した。上清を細胞ペレットから除去し、化合物A10mg/mL溶液100μLを添加した。細胞を5分間室温にてインキュベートし、その後、2回の遠心分離を行い、生理緩衝液で再懸濁し、非結合の化合物Aを洗浄して除去した。細胞を蛍光顕微鏡により測定した。
細胞標識及びIn Vivo画像
マウス4T1の乳腺癌細胞を遠心分離し、細胞107個の細胞ペレットを生成した。上清を細胞ペレットから除去し、化合物A10mg/mL溶液100μLを添加した。細胞を5分間室温にてインキュベートし、その後、2回の遠心分離を行い、生理緩衝液で再懸濁し、非結合の化合物Aを洗浄して除去した。細胞を蛍光顕微鏡により評価した。マウス当たり細胞5×105個にて細胞をマウスに静脈内注射し、注射直後及び注射24時間後に蛍光分子断層撮影法により生きているマウスを画像化する。4T1細胞が主に肺に転移するので、肺の蛍光発光を定量化する。
塩基性条件下において、化合物Aの溶液を、ペプチドを含有するArg−Gly−Aspと化学結合させ、in vivo光学イメージング用の生体適合性蛍光分子を生成した。腫瘍細胞株HT−29(ヒト結腸癌腫/HTB−38)をATCC(米国バージニア州マナッサス)から得た。5%CO2を含有する湿気のある環境において、37℃にて10%FBSを補充したMcCoy培地でHT−29細胞を成長させた。指数関数的に成長する細胞をトリプシン化し、細胞3×107個/mL濃度にてハンクの平衡塩溶液に再懸濁させた。NU/NU雌マウス6〜8週齢(Charles River Laboratory、米国マサチューセッツ州ウィルミントン)を最初に乳腺脂肪体の両方にHT−29細胞3×106個を皮下注射した。1週間後、腫瘍がおよそ30mm3であった時に、マウスに蛍光分子(PBS150μL×1)を静脈内注射し、24時間後に蛍光リアクタンス系(FRI、Kodak 2000MM)システム及びVisEn製の蛍光断層撮影システム(FMT)により画像化した。
塩基性条件下において、化合物Aの溶液を、生体分子を含有するビスフォスフォネートと化学結合させ、in vivo光学イメージング用の生体適合性蛍光分子を生成した。5日齢のBALB/c×CF−1F1マウスに蛍光分子(PBS15μL×1)を皮下注射し、24時間後に蛍光リアクタンスイメージング(FRI)システム(Kodak 2000MM)を使用して画像化した。骨成長領域を明白に確認することができた。
本発明の化合物XのNHSエステル10mgを乾燥DMF100μLに溶解し、これに3−アジドプロピルアミン(5mg)の乾燥DMSO20μL中溶液を添加し、混合物を室温にて1時間回転させた。エーテル1mLを反応混合物に添加し、10分間遠心分離した。上清溶液を廃棄し、残留物をspeed vacにより5分間乾燥させ、水に再溶解し、RPC18semi−prepカラムで精製する。生成物に対応する分画を収集し、speed vacにより乾燥させた。
本発明の化合物XのNHSエステル10mgを乾燥DMF100μLに溶解し、これに3−プロパルギルアミン(5mg)の乾燥DMSO10μL中溶液を添加し、混合物を室温にて1時間回転させた。エーテル1mLを反応混合物に添加し、10分間遠心分離した。上清溶液を廃棄し、残留物をspeed vacにより5分間乾燥させ、水に再溶解し、RPC18semi−prepカラムで精製する。生成物に対応する分画を収集し、speedvacにより乾燥させた。
本発明の化合物XのNHSエステル17mgを乾燥DMF250μLに溶解し、これに2−(2−アミノエチル−ジチオ)ピリジン塩酸(11mg)の乾燥DMSO10μL中溶液及びトリエチルアミン4μLを添加し、混合物を1晩室温にて回転させた。酢酸エチル1mLを反応混合物に添加し、10分間遠心分離した。上清溶液を廃棄し、残留物をspeedvacにより5分間乾燥させ、水に再溶解し、RPC18semi−prepカラムで精製する。生成物に対応する分画を収集し、speedvacにより乾燥させた。
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- 本願明細書に記載された発明。
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