JP2011523071A - 冬眠心筋のマーカーとしてのｈ−ｆａｂｐ - Google Patents
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Abstract
【課題】 心臓インターベンションに起因する心合併症の診断を改善し、最新技術の不利益を克服すること。
【解決手段】 本発明は、冬眠心筋のマーカーとしてのH-FABPの使用に関する。本発明は、心筋壊死と冬眠心筋とを鑑別するためのH-FABPおよび心臓トロポニンの使用も想定する。本発明はまた、被験体において冬眠心筋を診断するための方法に関するが、その方法は、前記被験体サンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）量の測定、ならびにそうして測定された量と適当な基準量との比較に基づく。前記方法はさらに、好ましくは、前記サンプル中の心臓トロポニンの量の測定、ならびにそのようにして測定された量と前記心臓トロポニンの基準値との比較も含む。また、本発明は、(i)冬眠心筋、(ii)心筋壊死、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、ならびに(iv)冬眠心筋でも心筋壊死でもない状態を鑑別する方法も想定する。さらに、本発明は、H-FABPの量の測定に基づいて、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別する方法、ならびに心臓インターベンションの成功を予測する方法に関する。加えて、本発明は、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するための方法に関する。前記方法を実施するためのキットおよびデバイスも本発明に含まれる。
【選択図】 なし
【解決手段】 本発明は、冬眠心筋のマーカーとしてのH-FABPの使用に関する。本発明は、心筋壊死と冬眠心筋とを鑑別するためのH-FABPおよび心臓トロポニンの使用も想定する。本発明はまた、被験体において冬眠心筋を診断するための方法に関するが、その方法は、前記被験体サンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）量の測定、ならびにそうして測定された量と適当な基準量との比較に基づく。前記方法はさらに、好ましくは、前記サンプル中の心臓トロポニンの量の測定、ならびにそのようにして測定された量と前記心臓トロポニンの基準値との比較も含む。また、本発明は、(i)冬眠心筋、(ii)心筋壊死、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、ならびに(iv)冬眠心筋でも心筋壊死でもない状態を鑑別する方法も想定する。さらに、本発明は、H-FABPの量の測定に基づいて、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別する方法、ならびに心臓インターベンションの成功を予測する方法に関する。加えて、本発明は、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するための方法に関する。前記方法を実施するためのキットおよびデバイスも本発明に含まれる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、冬眠心筋のマーカーとしてのH-FABPの使用に関する。本発明は、心筋壊死と冬眠心筋とを鑑別するためのH-FABPおよび心臓トロポニンの使用も想定している。本発明はまた、被験体において冬眠心筋を診断するための方法に関するが、その方法は、前記被験体サンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）量の測定、ならびにそうして測定された量と適当な基準量との比較に基づく。前記方法はさらに、前記サンプル中の心臓トロポニンの量の測定、ならびにそのようにして測定された量と前記心臓トロポニンの基準値との比較も含んでいることが好ましい。また、本発明は、(i)冬眠心筋、(ii)心筋壊死、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、ならびに(iv)冬眠心筋でも心筋壊死でもない状態を鑑別する方法も想定する。さらに、本発明は、H-FABPおよび/または心臓トロポニンの量の測定に基づいて、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別する方法、ならびに心臓インターベンションの成功を予測する方法に関する。加えて、本発明は、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するための方法に関する。前記方法を実施するためのキットおよびデバイスも本発明に含まれる。
冬眠心筋は、酸素供給の低下に対応するために、心筋の収縮力、代謝および心室機能が低下している状態である。それは、長期にわたる心筋の血流低下に起因し、少なくとも血流が回復するまで持続する、慢性的であるが可逆的な心機能不全である。したがって、冬眠心筋細胞は、一時的に休眠しているがなお生存しており、血行再建によって血液供給が完全に回復すれば、目覚めて正常機能となる可能性がある。
冬眠心筋は一般に、血行再建で元に戻すことができるので、冠動脈疾患に罹患しているときに冬眠心筋を検出することは重要である。
したがって、冠動脈疾患のある被験体において冬眠心筋を検出することによって、心機能の改善が起こりそうな個体が識別されるだけでなく、血行再建が生存率を有意に増加させるようなハイリスク個体が識別されるという証拠が現れている。
しかしながら、冬眠心筋組織の検出は困難である。
冬眠心筋は、いわゆる収縮予備能を検出することができる低用量ドブタミン心エコー画像診断によって、検出することができる。冬眠心筋の収縮予備能は、適当な刺激に対して収縮性を示す能力であって、心室全体の駆出率の改善をもたらす。機能不全に陥っているがまだ生きている筋肉組織は、ドブタミン投与により刺激できるのに対して、壊死組織は刺激することができない。
さまざまな研究において、冬眠心筋を検出するために、ポジトロン放出型断層撮影法が、最も高い予測精度を有していた。したがって、血行再建術から恩恵を得られる患者を識別するために、ポジトロン放出型断層撮影法（略号PET）が用いられることが多い。PETには2つの段階がある。第1段階では、血流の低下した心筋組織を識別するために心臓の血流スキャンが得られる。次に、第2段階では、グルコース取り込みを評価するために、13Nアンモニアおよび18Fデオキシグルコースを用いて第2のスキャンを行う。非生存細胞および瘢痕組織はグルコースを取り込まない。しかしながら、冬眠心筋は、対応する組織灌流にグルコースを蓄積する。ポジトロン放出型断層撮影法は、冬眠心筋の検出に利用できるもっとも正確な技法であるにもかかわらず、非常に費用がかかり、ごくわずかなセンターで特別に訓練された職員によってしか行うことができないという欠点がある。
冬眠心筋は、MRIによって検出することもできる。しかしながら、MRIもまた、特殊な設備と訓練された職員を必要とする。
経皮的冠動脈インターベンションは、心筋血行再建術のもっとも一般的な方法であり、現在こうした方法の約70%以上で、ステントが使用されている。多くの無作為化臨床試験は、経皮的冠動脈インターベンションに起因する血管損傷および塞栓などの合併症がごくまれにしか起こらないことを示しているが、臨床診療を実証するデータは、それほど有望ではない。最近の文献によれば、急性心筋梗塞の発生率は約3％、緊急手術（たとえば冠動脈バイパス手術）となる率は約1.5%であり、死亡率は約2%である。
このように、冠動脈カテーテル法およびステント移植（カテーテル法を含む）といった心臓インターベンションは、心筋障害のような心合併症を引き起こす可能性がある。
冠動脈カテーテル法では、典型的には、心臓に属する血管、特に冠動脈内にカテーテルを導入することが必要である。カテーテルは、細長いフレキシブルなチューブである。冠動脈カテーテル法の実例は、冠動脈造影法ならびに経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を含む。冠動脈造影法において、カテーテルは典型的には、造影剤を導入するために使用され、その後、画像（たとえばX線写真または磁気共鳴画像）を撮って、たとえば冠動脈の内部の隙間を可視化する。PCIにおいて、血管形成術またはステント移植は、カテーテルを用いて行われる。ステントは典型的には、血管壁に接して機械的にピンと張ることによって、とりわけ、血管壁を押し広げることによって、血管を開いた状態に維持することができる人工的補填物である。したがって、ステントは、血管を閉じないようにすることが可能であり、そのようにして、たとえば心筋梗塞を予防することができる。ステントは、留置の前に、（たとえば折りたたみ式の格子のように）小さい直径となるようにつぶされており、目的の位置で広げられる。
冠動脈カテーテル法は、診断および治療に重要な手段となっているが、その処置自体が関連リスクを伴っており、心筋障害のような心合併症を引き起こす可能性があることが分かっている。これは、たとえば、その処置の間の正常な血流の遮断（たとえば側枝閉塞）、または、たとえばカテーテル自体による、もしくはステントが挿入された血管壁を傷つけることによる、血管壁への損傷が原因となる可能性がある。実際、冠動脈血管形成術を受けた患者のうち40%より多くが、心筋壊死のマーカーと見なされる心臓トロポニンT（cTnT）の放出から明らかなように、軽度の心筋障害の徴候を示すことが記載されている（Abbas, S.A., Glazier, J.J., Wu, A.H., Dupont, C. et al. (1996). Factors associated with the release of cardiac troponin T following percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin. Cardiol., vol. 19, pp. 782-786）。それよりわずかに少ない数が、明らかに合併症の臨床的証拠に基づいて、テキストブックBraunwald's Heart Disease - A textbook of cardiovascular medicine (Braunwald (ed.) (2005))の表18-3、表52-2、および表52-3に報告されている。
処置に伴う心筋障害は、必ずしも臨床的に明らかになるとは限らないようである。筋細胞（心筋を構成する筋肉細胞）は一般に再生する能力がないため、軽い心筋障害でさえ回避すべきであるので、これは特に厄介である。Ricciardiらの報告によれば、造影磁気共鳴イメージング（MRI）は、ECGの変化もしくは壁運動の異常が無くても、処置に伴う心筋障害の生化学的な証拠に対応する解剖学的な相関をもたらす（Ricciardi, M.J., Wu, E., Davidson, C.J., Choi, K.M. (2001). Visualization of discrete microinfarction after percutaneous coronary intervention associated with mild creatine kinase-MB elevation. Circulation, vol. 103, pp. 2780-2783）。同著者は、PCI後のクレアチンキナーゼ-MB（CK-MB）の緩やかな上昇が、離散的微小梗塞の結果であることを報告している。
しかしながら、上記のようにMRIは、高価な設備を必要とする費用のかかる技術であって、心臓インターベンション後の患者をモニターするために日常的に利用することはできない。その上、クレアチンキナーゼ-MB（CK-MB）は、壊死の存在を示すマーカーであると見なされる。したがって、CK-MBは、どうしても元に戻せない損傷がすでに発生してしまった後になってはじめて、心合併症を示すことができる。
同様に、Saadeddinは、外見上成功した経皮経管冠動脈形成術（PTCA）後の心臓トロポニンI（cTnI）、心臓トロポニンT（cTnT）、およびCK-MBを調べた（Saadeddin, S.M., Habbab, M.A., Sobki, S.H., Ferns, G.A. (2000) Detection of minor myocardial injury after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty with or without stenting. Med Sci Monit, vol. 6, pp. 708-712）。その報告によれば、cTnIは、ステントの有無にかかわらず冠動脈血管形成術後の心筋障害の検出において、きわめて感度の高いマーカーであった。しかしながら、cTnIは壊死の存在を示すマーカーであると見なされる。したがって、cTnIは、どうしても元に戻せない損傷がすでに発生してしまった後になってはじめて、心合併症を示すことができる。
すでに言及した研究において、Abbasらは、ハイリスクの冠動脈病変、ならびに血管形成術の軽い合併症および重い合併症がいずれも、cTnTの放出と関連していることを記載している（Abbas, S.A., Glazier, J.J., Wu, A.H., Dupont, C. et al. (1996). Factors associated with the release of cardiac troponin T following percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin. Cardiol., vol. 19, pp. 782-786）。しかしながら、cTnTも心筋壊死のマーカーであると考えられるので、どうしても元に戻せない損傷がすでに発生してしまった後になってはじめて、心合併症を示すことができる。
最近、心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）が心筋梗塞の初期マーカーとして提案された。心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）は、低分子量の細胞質タンパク質であって、心筋中に大量に存在する。心筋梗塞の場合のように心筋が傷害されると、H-FABPを含めた低分子量細胞質タンパク質が血流中に放出され、H-FABPレベルの上昇は血液サンプル中で検出できる（たとえば、Okamoto et al., Clin Chem Lab Med 38(3):231-8 (2000) Human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein (H-FABP) for the diagnosis of acute myocardial infarction. Clinical evaluation of H-FABP in comparison with myoglobin and creatine kinase isoenzyme MB; O'Donoghue et al., Circulation, 114;550-557 (2006) Prognostic Utility of Heart-Type Fatty Acid Binding Protein in patients with acute coronary syndrome、またはRuzgar et al., Heart Vessels, 21;209-314 (2006) The use of human heart-type fatty acid-binding protein as an early diagnostic marker of myocardial necrosis in patients with acute coronary syndrome, and its comparison with troponin-T and its creatine kinase-myocardial band）。したがって、H-FABPは壊死のマーカーとして提案された。
Abbas, S.A., Glazier, J.J., Wu, A.H., Dupont, C. et al. (1996). Factors associated with the release of cardiac troponin T following percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin. Cardiol., vol. 19, pp. 782-786）。
Braunwald's Heart Disease - A textbook of cardiovascular medicine (Braunwald (ed.) (2005))
Ricciardi, M.J., Wu, E., Davidson, C.J., Choi, K.M. (2001). Visualization of discrete microinfarction after percutaneous coronary intervention associated with mild creatine kinase-MB elevation. Circulation, vol. 103, pp. 2780-2783）
Saadeddin, S.M., Habbab, M.A., Sobki, S.H., Ferns, G.A. (2000) Detection of minor myocardial injury after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty with or without stenting. Med Sci Monit, vol. 6, pp. 708-712
Abbas, S.A., Glazier, J.J., Wu, A.H., Dupont, C. et al. (1996). Factors associated with the release of cardiac troponin T following percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin. Cardiol., vol. 19, pp. 782-786
Okamoto et al., Clin Chem Lab Med 38(3):231-8 (2000) Human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein (H-FABP) for the diagnosis of acute myocardial infarction. Clinical evaluation of H-FABP in comparison with myoglobin and creatine kinase isoenzyme MB;
O'Donoghue et al., Circulation, 114;550-557 (2006) Prognostic Utility of Heart-Type Fatty Acid Binding Protein in patients with acute coronary syndrome
Ruzgar et al., Heart Vessels, 21;209-314 (2006) The use of human heart-type fatty acid-binding protein as an early diagnostic marker of myocardial necrosis in patients with acute coronary syndrome, and its comparison with troponin-T and its creatine kinase-myocardial band。
心臓インターベンション（ステント移植など）に起因する心合併症の診断を改善し、最新技術の不利益を克服する必要がある。とりわけ、心臓インターベンションに起因する心合併症の診断を目的とする、他の改善された診断手段および方法を提供する必要がある。より詳細には、心筋壊死とは無関係に、言い換えると、心筋壊死が起こる前であっても、心合併症の診断を可能にする、他の手段および方法を提供する必要がある。
さらに、冬眠組織を確実に検出することができるバイオマーカーは未だ報告されていないが、それでもなお切望されている。また、心臓インターベンションの成功を判定するためのバイオマーカー、ならびに心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するためのバイオマーカーも、強く求められている。
したがって、被験体の冬眠心筋を容易に、確実に、かつ迅速に診断することができる、診断および予後予測の手段および方法が明らかに必要である。前記手段および方法は、前記被験体の診断を可能とし、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体の識別、前記被験体の適切な治療、容易で信頼性のあるリスク分析を可能にするものであって、しかも、上記の現行技術の難点を回避するものである。
したがって、本発明の根底にある技術的な問題は、前記の必要性に応じるための手段および方法を提供することと見なされるべきである。
技術的な問題は、特許請求の範囲および本明細書下記において特徴付けられる実施形態によって解決される。
したがって、本発明は、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹っている被験体において、冬眠心筋を診断するための方法に関するものであって、その方法は、
a)前記被験体のサンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b)ステップa)で測定されたH-FABPの量を基準値と比較するステップ、ならびに
c)冬眠心筋を診断するステップ
を含んでなる。
a)前記被験体のサンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b)ステップa)で測定されたH-FABPの量を基準値と比較するステップ、ならびに
c)冬眠心筋を診断するステップ
を含んでなる。
本発明の方法は、好ましくはin vitro法である。さらにそれは、上記で明確に言及されたステップのほかに、追加のステップを含んでいてもよい。たとえば、追加ステップは、サンプルの前処理、またはその方法によって得られた結果の評価に関するものであってもよい。本発明の方法はまた、冬眠心筋について、本明細書に記載のように、被験体のモニタリング、確認、および細分類のために使用することができる。その方法は手動で行っても、自動化の助けを借りてもよい。好ましくは、ステップ(a)、(b)および/または(c)は、全体または一部を、自動化によって、たとえば、ステップ(a)では適当な測定用ロボットおよびセンサー設備によって、またはステップ(b)ではコンピューターが実行する比較によって支援することができる。
本明細書で使用される、冬眠心筋について「診断する」という用語は、被験体が冬眠心筋を患っているかどうかを評価すること、したがって、前記被験体の心筋が冬眠組織を含んでいるかどうかを評価することを指している。したがって、上記の方法は好ましくは、冬眠心筋組織を検出するための（したがって、心筋が冬眠組織を含んでいる被験体を識別するための）方法でもある。このように、「冬眠心筋を診断する」および「冬眠心筋組織を検出する」という表現は、本明細書において相互に交換可能なものとして使用することができる。
当業者には当然のことながら、このような上記の評価が、通常、必ずしも被験体のすべて（すなわち100％）について正確であることを意図しているわけではない。しかしながら、この用語は、被験体のうち統計学上有意な部分が識別できることを要求する（たとえば、コホート研究におけるコホート）。ある部分が統計学上有意であるかどうかは、さまざまな周知の統計学的評価手段、たとえば、信頼区間の決定、p値の算出、Studentのt検定、Mann-Whitney検定などを用いて、当業者が難なく決定することができる。詳細は、DowdyおよびWearden、Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に記載されている。好ましい信頼区間は、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、少なくとも98％または少なくとも99％である。p値は、好ましくは0.1、0.05、0.01、0.005、または0.0001である。より好ましくは、母集団の被験体のうち少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％を、本発明の方法によって正確に識別することができる。
本発明による診断には、関連疾患、症状もしくはそのリスクの、モニタリング、確認、細分類、ならびに予測が含まれる。モニタリングは、すでに診断された疾患の経過を記録することに関する。確認は、他の指標もしくはマーカーを用いてすでに行われた診断を、補強または立証することに関する。細分類は、診断された疾患のさまざまなサブクラスに応じて、診断をいっそう明確にすること、たとえば、疾患もしくは障害の軽症型および重症型によって診断を限定することに関する。
心筋は、好ましくは、心筋を含んでなる心臓壁の中間層である。
好ましくは、冬眠心筋は、心筋の血流が慢性的に低下しているが心筋組織の生存を維持するには十分である場合に生じる、持続性の心筋機能不全である（たとえば、Braunwald´s Heart Disease 7th Ed. 2005 Elsevier Publishers, Chapters 23 and 50を参照されたい）。したがって、冬眠心筋は、好ましくは、1カ所または複数箇所の心筋領域が慢性的な収縮能の低下を示すがまだ生きている病態生理学的状態である。当技術分野で知られているように、冬眠心筋は、収縮期もしくは拡張期心室機能、またはその両方の心室機能の異常を引き起こす可能性がある。その上、冬眠心筋は血行再建により元に戻すことができる、持続性心室機能不全の状態であることが当業者に知られている。したがって、本明細書で使用される「冬眠心筋」という用語は、好ましくは、慢性可逆性収縮不全となっている生きた心筋組織であって、血行再建で改善することができる前記心筋組織に関する。好ましくは、「冬眠心筋」という用語には、虚血後の一過性機能不全である気絶心筋は含まれない。しかしながら、当技術分野でよく知られているように、気絶心筋および冬眠心筋は共存する可能性があり、気絶心筋は、特に気絶を繰り返した組織の場合、冬眠心筋に変わることもある。冬眠心筋に関する総説は、たとえば、Heuschら (Am J Physiol Heart Circ Physiol 288:984-999, 2005) およびKalraら (Kalra DK, Zoghbi WA: Myocardial hibernation in coronary artery disease. Curr Atheroscler Rep 2002, 4:149-155)によって与えられる。冬眠心筋の存在は、バイパス手術後の被験体において、はじめて示された。冠動脈血管形成術を受けた被験体の血管造影による研究は、たとえば、心臓全体および領域性の収縮機能ならびに拡張機能が血行再建後ただちに回復することを明らかにした。冬眠心筋の形成は慢性虚血に起因し、心筋壊死および他の虚血症状を予防するためのメカニズムであることが提案されている。冬眠の根底にある正確な分子的メカニズムはまだ完全には解明されていないが、そうしたメカニズムとして、筋小胞体による
カルシウム代謝の低下、および筋原線維のカルシウムに対する感受性の低下を挙げることができる。以上より、前述の方法は、生存しているが機能不全となっている心筋組織の検出を可能にする。
カルシウム代謝の低下、および筋原線維のカルシウムに対する感受性の低下を挙げることができる。以上より、前述の方法は、生存しているが機能不全となっている心筋組織の検出を可能にする。
本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに関する。好ましくは、前記方法にしたがって言及される被験体は、冠動脈疾患に罹っているが、より好ましくは安定した冠動脈疾患に罹っている。さらに、被験体は、それに伴う症状、すなわち少なくとも前記疾患に罹っていると疑われる症状を示す可能性がある。「冠動脈疾患」略してCADは、しばしば冠動脈性心疾患（CHD）またはアテローム硬化性心疾患とも呼ばれ、当業者によく知られている。好ましくは、この用語は、血液および酸素を心臓に供給する血管が狭窄した症状を指す。冠動脈疾患は通常、アテローム性動脈硬化と呼ばれる症状に起因するが、それは脂肪質、およびプラーク（粥腫）とよばれる物質が動脈壁に集積したときに生じる。これが原因で、動脈が狭くなる。特に、CADは、心筋（心臓の筋肉）に血液を供給する動脈の壁の内部にアテローム性プラークが蓄積した結果である。好ましくは、安定したCADに罹患した被験体は、少なくとも1つの主要冠動脈に少なくとも50％の狭窄（したがって少なくとも50％の閉塞）を有する。冠状動脈の閉塞の程度を評価する方法は、当技術分野でよく知られているが、好ましくはその程度は冠動脈造影法によって評価される。冠動脈疾患の症状および徴候は、病気が進行した状態でこそ認められるが、冠動脈疾患を有するほとんどの個体は、急性イベント症状の最初の発現、多くの場合「突然の」心臓発作、がついに発生する前にその疾患が進行していく数十年の間、疾患の証拠を何も示さない。
上記のように、被験体は、本発明との関連で、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹っているものとする。「安定した」という用語は、この文脈では、CADに罹患している被験体が急性心血管症候群（ACS）には罹っていないことを意味する。より詳細には、安定したCADには、STEMI (ST上昇型心筋梗塞); NSTEMI (非ST上昇型心筋梗塞)および不安定狭心症は含まれない。好ましくは、被験体は、血液、血清もしくは血漿サンプル中で、好ましくは0.25 ng/ml未満、より好ましくは0.1 ng/ml未満の心臓トロポニンレベル、好ましくはトロポニンTレベルを有するものとする（これは当該被験体がACSに罹患していないことを示す）。しかしながら、被験体には、急性心血管症候群に属するイベントの病歴があるかもしれず、あるいはないかもしれない。すなわち被験体は過去に、急性心血管イベントを示したかもしれないし、示さなかったかもしれない。急性心血管イベントは、好ましくは急性冠動脈症候群（ACS）である。ACS患者は、不安定狭心症（UAP）または心筋梗塞（MI）を示す可能性がある。MIは、ST上昇型MI (STEMI) または非ST上昇型MI (NSTEMI)である可能性がある。ACSの発症に続いて左心室機能不全および心不全症状が起こることがある。急性心血管イベントを診断する方法は当技術分野でよく知られている。
被験体が少なくとも1回の急性心血管イベントの病歴を有する場合、具体的には、前記被験体は、最近は急性心血管イベントを示しておらず、好ましくは、本発明の方法の実施前；より正確には、分析すべきサンプルの採取前1週間以内、2週間以内、1ヶ月以内、6ヶ月以内または1年以内に、急性心血管イベントを示さなかったと想定する。したがって、急性心血管イベントは、好ましくは、本明細書で指定されたさまざまなマーカーを測定する（より正確には、分析すべきサンプルを採取する）少なくとも1週間よりも前、1ヶ月、6ヶ月、または1年よりも前に起こっていたとする。具体的には、急性心血管イベントは、本発明の方法の実施前1ヶ月以内には起こらなかったと想定する。
好ましくは、被験体は心筋中に冬眠組織を有する疑いがあるものとする。冬眠組織の存在の指標は、好ましくは、冠動脈疾患および/または収縮期もしくは拡張期心室機能（特に左心室機能）の異常である。好ましくは、心筋が収縮機能不全の領域を有しているならば、冬眠心筋の存在を推測することができる。心筋の収縮機能不全を評価する方法は当技術分野でよく知られている。好ましくは、心筋の収縮機能不全は、心エコー検査またはMRTによって判定することができる。本発明は、心筋内に収縮機能不全領域を有する被験体にとって特に好都合であるが、それは、たとえばその収縮機能不全が（非生存筋細胞に起因する）壊死によるものであれ、（生存はしているが機能不全となっている筋細胞に起因する）冬眠によるものであれ、本発明の方法によってその理由を評価することが可能になるためである。
したがって、本発明の方法に関わる被験体は、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹患し、かつ／または、（好ましくは「かつ」）収縮機能不全の心筋組織を有する。好ましい実施形態において、前記被験体は、心エコー検査によって、心筋が収縮機能不全の領域を含んでいることが判明した被験体である。
「サンプル」という用語は、体液のサンプル、分離した細胞のサンプル、又は組織若しくは臓器からのサンプルを意味する。体液のサンプルは周知の技術によって得ることができ、そのようなサンプルとしては、好ましくは、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より好ましくは、血液、血漿、又は血清のサンプルが挙げられる。組織又は臓器のサンプルはどのような組織や臓器からでも、例えば生検によって得ることができる。特に、心臓の組織サンプル、好ましくは機能不全性収縮性を有する心筋の組織サンプルであって、生検により取得したものが包含される。分離した細胞は、体液又は組織若しくは臓器から、遠心分離又は細胞ソーティングなどの分離技術によって得ることができる。好ましくは、細胞、組織、若しくは臓器のサンプルは本明細書で言及しているペプチドを発現若しくは産生する細胞、組織若しくは臓器から得られたものである。
本明細書において用いる「H-FABP」という用語は心臓脂肪酸結合タンパク質を言う。好ましくはこの用語は心臓型脂肪酸結合タンパク質の変異体も包含する。H-FABPはしばしば心臓型脂肪酸結合タンパク質と呼ばれることもある。H-FABPはまた、FABP3とも呼ばれる。H-FABPのことをFABP3とも言う。本発明で用いるH-FABPは、好ましくは、ヒトH-FABPに関する。ヒトH-FABPのcDNA配列及びタンパク質配列は当技術分野で周知であり、Peetersら (Biochem. J. 276 (Pt 1), 203-207 (1991))によって最初に記載された。さらに、ヒトH-FABPの配列は、好ましくはGenebank登録U57623.1 (cDNA配列)およびAAB02555.1 (タンパク質配列)に見出されうる。FABPの主要な生理学的機能は、遊離脂肪酸の輸送であると考えられる。例えばStorchら, Biochem. Biophys. Acta. 1486 (2000), 28-44を参照されたい。
本発明で言及されている変異体は、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失、及び／若しくは付加によって異なるアミノ酸配列を有しており、その際、該変異体のアミノ酸配列は、好ましくは、H-FABPのアミノ酸配列と少なくとも50％、60％、70％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、又は99％同一である。変異体は、アレル変異体、スプライス変異体又は他の任意の種の特定のホモログ、パラログ若しくはオーソログであってもよい。さらに、本発明でいう変異体は、特定のH-FABP又は上述のタイプの変異体の断片を、それらの断片が上述の本質的な免疫学的及び生物学的性質を有するものである限り、含んでいる。そのような断片は、例えばH-FABPの分解産物であり得る。翻訳後の修飾、例えばリン酸化又はミリスチル化などにより異なる変異体がさらに含まれる。
2つのアミノ酸配列間の同一性の程度は当技術分野で周知のアルゴリズムによって決定することができる。好ましくは、同一性の程度は2つの最適にアライメントさせた配列を比較ウインドウにわたって比較することによって決定され、その際、比較ウインドウ中のアミノ酸配列の断片は最適なアライメント用の参照配列（付加若しくは欠失を含んでいない）と比較して、付加若しくは欠失（例えば、ギャップやオーバーハング）を含んでいてもよい。パーセンテージは2つの配列の双方で同一のアミノ酸残基となっている位置の数から一致している位置の数を求め、一致している位置の数を比較ウインドウ中の位置の総数で割り、その結果に100を掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出される。比較のための配列の最適なアライメントは、Smith及びWatermannのローカルホモロジーアルゴリズム（Add. APL. Math. 2:482(1981)）によって、Needleman及びWunschのホモロジーアライメントアルゴリズム（J. Mol. Biol. 48:443(1970)）によって、Pearson及びLipmanの類似性探索法（Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85:2444(1988)）によって、これらのアルゴリズムのコンピューターによる実施（Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group(GCG), 575 Science Dr., Madison, WI中のGAP、BESTFIT、BLAST、PASTA、及びTFASTA）によって、又は目視による検討によって行うことができる。比較のために2つの配列が同定されている場合は、GAP及びBESTFITを用いてそれらの最適なアライメントを決定することによって、同一性の程度を求めることが好ましい。好ましくは、ギャップウエイトについての初期設定値として5.00を、そしてギャップウエイトレングスについての初期設定値として0.30を用いる。
本明細書に記載のペプチド若しくはポリペプチドの量の測定は、その量又は濃度を、好ましくは半定量的又は定量的に測定することに関する。前記ペプチド及びポリペプチドの変異体の測定も包含される。測定は、直接的又は間接的に行うことができる。直接的な測定は、ペプチド又はポリペプチド自体から得られ、その強度がサンプル中に存在する該ペプチドの分子数と直接相関するシグナルに基づいて、ペプチド又はポリペプチドの量又は濃度を測定することに関する。（本明細書において強度シグナルともよぶ）そのようなシグナルは、例えばペプチド又はポリペプチドの特定の物理的又は化学的な特性についての強度値を測定することによって得ることができる。間接的な測定は、二次成分（即ちペプチド若しくはポリペプチドそれ自体ではない成分）又は生物学的な読み取り系、例えば測定可能な細胞応答、リガンド、標識若しくは酵素反応生成物から得られるシグナルの測定を含む。
本発明においては、ペプチド又はポリペプチドの量の測定は、サンプル中のペプチドの量を測定するためのあらゆる既知の方法によって行うことができる。該手段は、サンドイッチ、競合その他様々なアッセイのフォーマットにおいて標識した分子を利用することができる免疫アッセイのデバイス及び方法を含む。該アッセイは、ペプチド又はポリペプチドの存在又は非存在を示すシグナルを生成する。さらにシグナル強度は、好ましくは、サンプル中に存在するポリペプチドの量と直接的に又は間接的に（例えば反比例で）相関するものである。別の好適な方法は、正確な分子量又はNMRスペクトル等のペプチド又はポリペプチドに特有な物理的又は化学的な特性を測定することを含む。該方法は、好ましくは、バイオセンサー、免疫アッセイと連結した光学装置、バイオチップ、質量分析計、NMR分析器又はクロマトグラフィー装置等の分析装置を含む。さらに方法は、マイクロプレートELISAに基づく方法、完全に自動化又はロボット化した免疫アッセイ（例えばElecsysTM分析器を利用できる）、CBA（酵素的コバルト結合アッセイ法（enzymatic Cobalt Binding Assay）、例えばRoche-HitachiTM分析器を利用できる）、及びラテックス凝集アッセイ（例えばRoche-HitachiTM分析器を利用できる）を含む。
好ましくは、ペプチドまたはポリペプチドの量の測定は、（ａ）細胞応答の強度が該ペプチドまたはポリペプチドの量を示すものである細胞応答を惹起することのできる細胞と、該ペプチドまたはポリペプチドとを適当な期間接触させる工程と、（ｂ）その細胞応答を測定する工程を含む。細胞応答を測定するためには、サンプルまたは処理したサンプルを、好ましくは、培養細胞に加え、内部または外部の細胞性応答を測定する。該細胞性応答は、測定可能な、レポーター遺伝子の発現またはペプチド、ポリペプチドもしくは小分子等の物質の分泌を含みうる。該発現または物質は、ペプチドまたはポリペプチドの量と相関する強度シグナルを生成することとなる。
また好ましくは、ペプチド又はポリペプチドの量の測定は、サンプル中のペプチド又はポリペプチドから得られる特有な強度シグナルを測定する工程を含む。上記のように、このようなシグナルは、質量スペクトルで観察されるペプチド若しくはポリペプチドに特有な変化量m/z、又はペプチド若しくはポリペプチドに特有なNMRスペクトルで観察されるシグナル強度であってもよい。
ペプチド又はポリペプチドの量の測定は、好ましくは、（a）該ペプチドを特定のリガンドに接触させる工程、（b）（任意に）非結合リガンドを除去する工程、（c）結合リガンドの量を測定する工程を含みうる。その結合リガンドは、強度シグナルを生じる。本発明において、結合は、共有結合及び非共有結合を含む。本発明において、リガンドは、任意の化合物、例えば本明細書におけるペプチド又はポリペプチドに結合する、ペプチド、ポリペプチド、核酸又は小分子でありうる。好ましいリガンドは、抗体、核酸、ペプチド又はポリペプチド、例えば、該ペプチド又はポリペプチド及び該ペプチドの結合ドメインを含むそのフラグメントのための受容体又は結合パートナー、並びに核酸又はペプチドアプタマー等のアプタマーを含む。このようなリガンドを調製するための方法は、当技術分野で周知である。例えば、好適な抗体又はアプタマーの同定及び作製は、市販の業者からも提供される。当業者は、より高い親和性又は特異性をもつ前記リガンドの誘導体を開発する方法に精通している。例えば、ランダム変異を核酸、ペプチド又はポリペプチドに導入することができる。これらの誘導体は、例えばファージディスプレイ法等の当技術分野で知られるスクリーニング法により、結合について試験することができる。本明細書において、抗体は、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体だけでなく、抗原又はハプテンに結合することができるFv、Fab及びF(ab)2フラグメント等のそのフラグメントも含む。本発明はまた、所望の抗原特異性を示す非ヒトドナー抗体のアミノ酸配列をヒトアクセプター抗体の配列と組み合わせた一本鎖抗体及びヒト化ハイブリッド抗体も含む。ドナー配列は通常、少なくともドナーの抗原に結合するアミノ酸残基を含むが、他の構造的及び／又は機能的に関連性のあるドナー抗体のアミノ酸残基も含んでもよい。このようなハイブリッドは、当技術分野で周知の種々の方法により調製することができる。好ましくは、リガンド又は薬剤がペプチド又はポリペプチドに特異的に結合する。本発明において、特異的な結合は、そのリガンド又は薬剤が、分析するサンプル中に存在する他のペプチド、ポリペプチド又は物質に、実質的に結合する（「交差反応する」）べきではないことを意味する。好ましくは、特異的に結合するペプチド又はポリペプチドは、関連のある他のどのペプチド又はポリペプチドよりも、少なくとも3倍、より好ましくは少なくとも10倍、さらに好ましくは少なくとも50倍高い親和性で結合するべきである。非特異的な結合も、例えばウェスタンブロットにおけるそのサイズに従って、又はサンプル中に相対的により多量に存在することによって、明確に区別及び測定できる場合は、許容できる場合がある。リガンドの結合は、当技術分野で公知のあらゆる方法によって測定することができる。好ましくは、該方法は、半定量的又は定量的である。好適な方法については、以下に記載する。
第一に、リガンドの結合は、例えばNMR又は表面プラズモン共鳴によって、直接測定することができる。
第二に、リガンドが、対象とするペプチド又はポリペプチドの酵素活性の基質としても働く場合は、酵素反応生成物を測定することができる（例えばプロテアーゼの量は、例えばウェスタンブロットで、切断された基質の量を測定することによって測定することができる）。あるいは、リガンドがそれ自体で酵素特性を示す場合があり、「リガンド／ペプチド若しくはポリペプチド」複合体又はペプチド若しくはポリペプチドそれぞれと結合したリガンドを、強度シグナルの発生によって検出可能となる好適な基質と接触させることができる。酵素反応生成物の測定のために、好ましくは基質の量は飽和している。基質は、反応前に検出可能な標識で標識化してもよい。好ましくは、サンプルを適切な時間にわたり、基質と接触させる。適切な時間は、生成する生成物の量が検出可能に、好ましくは測定可能になるために必要な時間を表す。生成物の量を測定する代わりに、所定の（例えば検出可能な）量の生成物が現れるために必要な時間を測定することができる。
第三に、リガンドの検出及び測定を可能とする標識に、リガンドを共有結合又は非共有結合により結合させることができる。標識は、直接的又は間接的な方法により行うことができる。直接的な標識は、リガンドに標識を直接（共有結合又は非共有結合により）結合させることを含む。間接的な標識は、第一リガンドに第二リガンドが（共有結合又は非共有結合により）結合することを含む。第二リガンドは、第一リガンドに特異的に結合するべきである。第二リガンドは、好適な標識と結合する及び／又はその第二リガンドに結合する第三リガンドの標的（受容体）となることができる。第二、第三又はより高次のリガンドの使用は、シグナルを増強するために用いられる場合が多い。好適な第二及び高次のリガンドは、抗体、二次抗体、及び周知のストレプトアビジン-ビオチン系（Vector Laboratories, Inc.）を含み得る。リガンド又は基質は、当技術分野で公知の一種以上のタグで「タグ付加」してもよい。このようなタグは、より高次のリガンドの標的となってもよい。好適なタグは、ビオチン、ジゴキシゲニン、His-Tag、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、FLAG、GFP、myc-tag、A型インフルエンザウイルスヘマグルチニン（HA）、マルトース結合タンパク質等を含む。ペプチド又はポリペプチドの場合は、タグは、好ましくはN末端及び／又はC末端にある。好適な標識は、適切な検出法によって検出可能な全ての標識である。典型的な標識は、金粒子、ラテックスビーズ、アクリダンエステル、ルミノール、ルテニウム、酵素活性標識、放射性標識、磁性標識（例えば、常磁性及び超常磁性標識等の「磁性ビーズ」）、及び蛍光標識を含む。酵素活性標識は、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ及びその誘導体を含む。検出のための好適な基質は、ジアミノベンジジン（DAB）、3,3'-5,5'-テトラメチルベンジジン、NBT-BCIP（Roche Diagnosticsの既製のストック溶液として利用できる、4-ニトロブルーテトラゾリウムクロライド及び5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル-ホスフェート）、CDP-StarTM（Amersham Biosciences）、ECFTM（Amersham Biosciences）を含む。好適な酵素と基質の組み合わせによって、当技術分野で公知の方法により（例えば、感光膜又は好適なカメラシステムを用いて）測定可能な着色反応生成物、蛍光又は化学発光が生じることになる。酵素反応の測定に関しては、上記で規定した基準を同様に適用する。典型的な蛍光標識としては、蛍光タンパク質（例えばGFP及びその誘導体）、Cy3、Cy5、テキサスレッド、フルオレセイン及びAlexa色素（例えばAlexa 568）が挙げられる。別の蛍光標識は、例えばMolecular Probes（Oregon）から入手できる。蛍光標識として量子ドットの使用も想定される。典型的な放射性標識としては、35S、125I、32P、33P等が挙げられる。放射性標識は、感光膜又はホスホルイメージャー（phosphor imager）等の適切な周知の方法によって検出することができる。本発明において好適な測定法には、沈降（特に免疫沈降）、電気化学発光（電気的に生成された化学発光）、RIA（放射免疫アッセイ）、ELISA（酵素結合免疫吸着アッセイ）、サンドイッチ酵素免疫法、電気化学発光サンドイッチ免疫アッセイ（ECLIA）、解離増感ランタニド蛍光イムノアッセイ（dissociation-enhanced lanthanide fluoro immuno assay （DELFIA））、シンチレーション近接アッセイ（SPA）、比濁法（turbidimetry）、比ろう法（nephelometry）、ラテックスにより増感される比濁法若しくは比ろう法、又は固相免疫法も含まれる。当技術分野で公知の別の方法（例えばゲル電気泳動、二次元ゲル電気泳動、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE））、ウェスタンブロッティング及び質量分析法）は、単独で、又は上記の標識化若しくは他の検出法と組み合わせて用いることができる。
ペプチド又はポリペプチドの量は、好ましくは、次の通り測定してもよい：（a）上記で特定したペプチド又はポリペプチドに対するリガンドを含む固体支持体を、ペプチド又はポリペプチドを含むサンプルに接触させ、（b）支持体に結合するペプチド又はポリペプチドの量を測定する。好ましくは、核酸、ペプチド、ポリペプチド、抗体及びアプタマーからなる群より選択されるリガンドは、好ましくは固定化形態で固体支持体上に存在する。固体支持体を製造するための材料は、当技術分野で周知であり、特に、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁性ビーズ、コロイド金属粒子、ガラス並びに／又はシリコンのチップ及び表面、ニトロセルロース片、膜、シート、デュラサイト（duracyte）、反応トレイのウェル及び壁、プラスチックチューブ等が含まれる。リガンド又は薬剤は、多くの様々な担体と結合することができる。周知の担体の例には、ガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然の及び修飾されたセルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、及びマグネタイトが含まれる。担体の性質は、本発明の目的に応じて、可溶性又は不溶性のいずれであってもよい。前記リガンドを定着／固定化するための好適な方法は周知であり、これに限定されないが、イオン性、疎水性、共有結合性の相互作用等が含まれる。本発明のアレイとして、「サスペンションアレイ」を使用することも検討される（Nolan 2002, Trends Biotechnol. 20(1):9-12）。そのようなサスペンションアレイでは、担体、例えばマイクロビーズ又はミクロスフェアがサスペンション中に存在する。そのアレイは、標識されていてもよく、様々なリガンドを担持する異なるマイクロビーズ又はミクロスフェアから構成される。そのようなアレイの製造方法は、例えば固相化学及び光解離性保護基に基づくものが、一般的に知られている（米国特許第5,744,305号）。
本明細書で用いられる用語「量」には、ポリペプチド又はペプチドの絶対量、該ポリペプチド又はペプチドの相対量若しくは濃度だけでなく、これに関連する又は由来するあらゆる値又はパラメータが含まれる。そのような値又はパラメータには、直接的な測定によって前記ペプチドから得られる全ての特有の物理的又は化学的な特性に由来する強度シグナル値、例えば、質量スペクトル又はNMRスペクトルにおける強度値が含まれる。さらに、本明細書の各所で特定される間接的な測定により得られる全ての値又はパラメータ、例えば、ペプチドに対する応答として生物学的読み取り系で測定される応答レベル又は特異的に結合したリガンドから得られる強度シグナルが含まれる。上記の量又はパラメータと相関する値は、全ての標準的な数学的手法によっても得られることは理解されるべきである。
本明細書で用いる用語「比較する」は、分析対象のサンプルに含まれるペプチド又はポリペプチドの量を、本明細書中の他の箇所で説明する好適な参照源の量と比較することを含む。本明細書で用いる比較するとは、対応するパラメータ又は値の比較を意味し、例えば絶対量は絶対参照量と比較するが、濃度は参照濃度と比較し、あるいは試験サンプルから得られる強度シグナルは参照サンプルの同種の強度シグナルと比較すると理解される。本発明の方法のステップ（b）に記載の比較は、手動で又はコンピューターによって行うことができる。コンピューターによる比較については、測定した量の値を、コンピュータープログラムによって、データベース中に保存されている適切な参照に対応する値と比較することができる。コンピュータープログラムはさらに比較結果を評価することができる、すなわち、適切な出力フォーマットで所望の評価を自動的に提供することができる。本発明の方法を実施するために測定した量と参照量との比較に基づき、ある患者が心筋冬眠を罹患しているか否かを評価することができる。したがって参照量は、比較する量同士の差異または類似性が心筋冬眠の診断を可能にし、したがって冬眠心筋の検出を可能にするように選択すべきである。
従って、本明細書で用いる「参照量」という用語は、心筋冬眠の診断を可能とする量を意味し、従って、冬眠心筋組織の検出は、（i）冬眠心筋組織（またはより好ましくは生理学的に適当な量の冬眠組織、本明細書中の他で記載）を有することが判明している被験者、あるいは(ii)冬眠心筋組織を有しないことが判明している被験体（またはより好ましくは生理学的に有意ではない量の冬眠心筋組織を有することが判明している被験体）から誘導することができる。さらに、参照量は好ましくは閾値を規定する。適当な参照量または閾値量は、本発明の方法により分析すべき参照サンプルから試験サンプルと一緒に、すなわち同時にまたは順次、決定することができる。閾値として用いうる好ましい参照量は、正常値の上限（ULN）、すなわち、被験体集団（臨床試験に登録した被験者達）において見出される生理学的な量の上限値から誘導することができる。所与の被験体集団についてのULNは種々の周知の技術によって決定することができる。適当な手法は、本発明の方法で測定すべきペプチド又はポリペプチドの量について、集団の中央値を求めることでありうる。
したがって、本発明にしたがって示される、H-FABPの閾値を定める基準値は、1500 pg/ml、2000 pg/mlまたは3000 pg/mlまたは、より好ましくは4000 pg/mlである。
好ましくは、被験体サンプル中のH-FABP量がH-FABPの基準値より多いことによって、その被験体が冬眠心筋に罹患していることが示され、したがって前記被験体の心筋が冬眠組織を含んでいることが示される。より好ましくは、被験体サンプル中のH-FABP量がH-FABPの基準値より多いことは、その被験体の心筋が生理学的に有意な量の冬眠組織を含んでいることを示す（本明細書の他の箇所も参照されたい）。
好ましくは、被験体サンプル中のH-FABP量がH-FABPの基準値より少ないことによって、その被験体が冬眠心筋に罹患していないことが示され、したがって前記被験体の心筋が好ましくは冬眠組織を含んでいないことが示される。より好ましくは、被験体サンプル中のH-FABP量がH-FABPの基準値より少ないことは、その被験体の心筋が生理学的に有意な量の冬眠組織を含まないことを示し、したがって、また一方で、前記被験体の心筋は生理学的に有意ではない量の冬眠組織を含む可能性のあることを示す。当業者は、冬眠組織の量が生理学的に有意であるか否かを判定することができる（本明細書の他の箇所も参照されたい）。
本明細書に記載のように、H-FABPは冬眠心筋組織の有用なマーカーである。したがって、当然のことながら、H-FABPの量は冬眠心筋の程度に関する指標となる。ゆえに、小量であれば、たとえあったとしても比較的小量の、冬眠に冒された心筋組織が存在することを示すのに対して、大量であれば冬眠を示す。一般に、H-FABPの量が多いほど、冬眠組織の量も多く、したがって、まだ生存している（が、しかし機能不全の）組織の量が多い。一般に、H-FABPの量が少ないほど、冬眠組織の量も少なく、したがって、まだ生存している組織の量も少ない。
本発明の基礎となる研究において、冠動脈疾患（一枝、二枝および三枝疾患に分類される）を有する被験体のサンプルで、H-FABPを測定した（実施例を参照されたい）。本発明の基礎となる研究において、H-FABPは冬眠心筋組織のバイオマーカーであり、ゆえに機能不全であるがなお生存している心筋組織のバイオマーカーであることが明らかになった。H-FABPは壊死のマーカーとして報告されており、生存組織のマーカーとしては報告されていなかったので、この結果は驚くべきことであった（たとえば、Figiel et al. (2008) Heart-type fatty acid binding protein - a reliable marker of myocardial necrosis in a heterogeneous group of patients with acute coronary syndrome without persistent ST elevation. Kardiol Pol.;66(3):253-259、またはRuzgar et al., Heart Vessels, 21;209-314 (2006) The use of human heart-type fatty acid-binding protein as an early diagnostic marker of myocardial necrosis in patients with acute coronary syndrome, and its comparison with troponin-T and its creatine kinase-myocardial bandを参照されたい）。
本発明の方法は、心筋が冬眠組織の領域（1つまたは複数）を有している前記被験体を、容易に、確実に、しかも費用をかけずに識別できるようにするので、もし適用されれば、非常に有益であろう。そうした被験体の確実な識別は、適切な治療の開始を可能にするので重要である：冬眠心筋は一般に可逆的で、左心室機能は血行再建で改善することができる。その上、血行再建は、冬眠組織部分の心筋壊死を防止する。冬眠心筋を診断するための他の方法は、コストが高くつき、特別に訓練された職員および特殊な設備を必要とするので、本発明の方法がなければ、冬眠組織の存在は未検出のままとなる恐れがある。さらに、先行技術の方法は通常、運搬可能なシステムで実施することができないのに対して、本発明の方法は、試験紙などのポータブルアッセイでも実施することができる。
以上より、本発明は、冬眠心筋に罹患した被験体の、信頼できる識別を可能にする。その方法は、集団を迅速にスクリーニングし、それにしたがって被験体を治療することができるので好都合である。冬眠が検出されないままであれば、冒された組織は最終的に壊死することになり、それは患者をよりいっそう危険にさらすこととなる。
好ましくは、本発明の方法には、前記被験体のサンプル中の心臓トロポニンの量を測定すること、ならびにそうして測定された量を、前記心臓トロポニンの基準量と比較することが、さらに含まれる。当然、前記心臓トロポニンおよびH-FABPは、同時に、順次、または個別に測定することができる。同一サンプルでの測定も、異なるサンプル、すなわち2つ以上のサンプルでの測定も想定される。
心臓トロポニンは心筋壊死のマーカーである（上記参照）。したがって、心臓トロポニンを追加して測定すると、好ましいことに、心筋壊死を診断することができるので、被験体の心筋が非生存組織を含んでいるかどうか、したがって、前記心筋が壊死組織/死んだ筋細胞を含んでいるかどうかを評価することができる。
本明細書で使用される「心筋壊死」という用語は、心筋の一部（1カ所または複数箇所）にある壊死組織、したがって生存していない心筋組織/筋細胞を表す。好ましくは、細胞死は酸素欠乏の結果として起こるが、酸素欠乏それ自体は血液供給の障害によって引き起こされる（虚血性壊死）。当然のことながら、この冒された細胞は、冬眠の影響下にある細胞とは対照的に、元に戻ることはできず、したがってもはや生存していない。壊死の結果、好ましくは、細胞膜が失われ、細胞破壊を引き起こすタンパク質分解酵素が放出される。心筋壊死は、本発明との関連において、好ましくは限局性である（たとえば、心筋梗塞に起因する、または拡張型心筋症、心臓毒性物質による心筋障害、もしくは心筋炎のようにびまん性である）。壊死細胞は機能せず、したがってもはや収縮せず、ゆえに心臓のポンプ機能に寄与しないことが当技術分野で知られている。壊死細胞の機能は回復できない。当然のことながら、心筋壊死に罹患した被験体は、その心筋中に壊死した、生存していない組織を有している。
当技術分野で知られているように、壊死に罹った組織中にコラーゲンの瘢痕が生じる可能性がある。コラーゲンの瘢痕は、心筋組織が結合組織に置き換えられるときに形成される。好ましくは「心筋壊死」または「壊死組織」という用語は、本発明に関する限り、瘢痕形成/コラーゲン瘢痕、および心筋中に存在する線維性組織を含まない。
「心臓トロポニン」という用語は、心臓の細胞、好ましくは心内膜下の細胞で発現されるすべてのトロポニンアイソフォームを指す。これらのアイソフォームは、たとえば、Anderson 1995, Circulation Research, vol. 76, no. 4: 681-686、およびFerrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493に記載されるように、当技術分野において十分に特性が明らかにされている。好ましくは、心臓トロポニンはトロポニンTおよび／またはトロポニンIを表すが、もっとも好ましくはトロポニンTを指す。当然のことながら、トロポニンのアイソフォームは、本発明の方法において、いっしょに、すなわち同時に、もしくは順に測定することができるが、または個別に、すなわち他のアイソフォームを測定することなく、測定することもできる。ヒトトロポニンTおよびヒトトロポニンIのアミノ酸配列は、Anderson, loc cit and Ferrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493に記載されている。
「心臓トロポニン」という用語には、前記の特定のトロポニン、すなわち、好ましくはトロポニンTまたはトロポニンIのバリアントも含まれる。こうしたバリアントは、少なくとも、特定の心臓トロポニンと同じ生物学および免疫学上の基本的特性を有する。特に、それらが、本明細書に記載の同一の特定のアッセイによって、たとえば、前記心臓トロポニンを特異的に認識するポリクローナルまたはモノクローナル抗体を用いたELISAアッセイによって検出可能であるならば、同一の生物学的および免疫学的な本質的性質を共有する。さらに、当然のことながら、本発明したがって記載されるバリアントは、少なくとも1つのアミノ酸置換、欠失、および/または付加によって異なるアミノ酸配列を有するものとするが、バリアントのアミノ酸配列はそれでもなお、好ましくは、少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%または99%、該特定のトロポニンのアミノ酸配列と同一である。バリアントは、アレルバリアント、または何か他の種特異的ホモログ、パラログ、もしくはオルソログとすることができる。その上、特定の心臓トロポニンまたは前記のようなバリアントの断片が、上記の免疫学的および生物学的な本質的特性を有する限り、そうした断片は本明細書に記載のバリアントに含まれる。こうした断片は、たとえばトロポニンの分解産物であってもよい。さらに、リン酸化またはミリスチル化などの翻訳後修飾によって相違のあるバリアントも含まれる。
好ましくは、心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より多いことは、前記被験体が心筋壊死に罹っている（したがって、被験体の心筋は、壊死組織、より好ましくは、生理学的に有意な量の壊死組織を含有する）ことを示すのに対して、心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より少ないことは、前記被験体が心筋壊死に罹っていない（したがって、被験体の心筋は壊死組織を含んでおらず、より好ましくは、生理学的に有意な量の前記組織を含有しない）ことを示す。
したがって、本発明にしたがって言及される、心臓トロポニン、特にトロポニンTの閾値を定める基準値は、好ましくは、15 pg/mlまたは5 pg/ml、より好ましくは3 pg/ml、さらにもっと好ましくは2 pg/ml、そしてもっとも好ましくは1 pg/mlである。
ゆえに、H-FABPの量がH-FABPの基準値より多く、しかも心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より少ないことは、好ましくは、冬眠心筋が心筋壊死を伴わない（好ましくは、生理学的に有意な心筋壊死を伴わない）ことを示している。
その上、H-FABPの量がH-FABPの基準値より多く、しかも心臓トロポニンの量も前記心臓トロポニンの基準値より多いことは、好ましくは、被験体が冬眠心筋と心筋壊死の両方に罹患している（したがって、心筋は、冬眠組織と壊死組織をいずれも、好ましくは生理学的に有意な量で含有する）ことを示す。
さらに、H-FABPの量がH-FABPの基準値より少なく、しかも心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より多いことは、被験体が心筋壊死に罹っているが冬眠心筋には罹患していない（したがって、被験体の心筋は壊死組織を有するが冬眠組織は含有しない）ことを示す。
さらに、H-FABPの量がH-FABPの基準値より少なく、しかも心臓トロポニンの量も前記心臓トロポニンの基準値より少ないということは、被験体が心筋壊死にも冬眠心筋にも罹患していない（したがって、心筋は、冬眠組織も壊死組織も含有していない）ことを示す。
当然のことながら、小量の心臓トロポニンは、好ましくは、たとえあったとしても比較的小量（生理学的に有意でない量）の、生存していない心筋組織が存在することを示すのに対して、大量の心臓トロポニンは、大量（生理学的に有意な量、他所を参照されたい）の生存していない組織、したがって壊死組織を示す。一般に、心筋トロポニンの量が多いほど、心筋中の非生存組織の量も多い。
当然のことながら、心臓トロポニンTの量が基準値より少ない場合、それでもやはり心筋中に壊死組織（あるいはアポトーシスを起こした組織）が存在する可能性がある。しかしながら、こうした量は、好ましくは、生理学的に有意でないと考えられる（上記のH-FABPに関するコメントも参照されたい）。
ある好ましい実施形態において、方法には、好ましくはさらに、前記被験体のサンプル中のナトリウム利尿ペプチド量の測定、および前記ナトリウム利尿ペプチドの量と基準値との比較が含まれる（本明細書の他所を参照されたい）。ナトリウム利尿ペプチドの測定によって、心不全を評価することができる。
当然のことながら、上記および下記でなされる用語の定義および説明は、変更すべきところは変更して、本明細書および付属の特許請求の範囲に記載の、すべての実施形態/方法に適用される。
さらに、本発明は、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹患し、かつ／または、好ましくは収縮機能不全を示す心筋組織を有する被験体において、(i)冬眠心筋のみ、(ii)心筋壊死のみ、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、および(iv)冬眠心筋および心筋壊死のない状態（好ましくは冠動脈疾患）を鑑別する方法に関するものであって、その方法は、
a) 前記被験体サンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b) 前記被験体サンプル中の心臓トロポニンの量を測定するステップ、ならびに
c) ステップa)およびb)で測定された量を基準値と比較することによって、(i)冬眠心筋のみ、(ii)心筋壊死のみ、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、および(iv)冬眠心筋および心筋壊死のない状態（好ましくは冠動脈疾患）を鑑別するステップ
を含んでなる。
a) 前記被験体サンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b) 前記被験体サンプル中の心臓トロポニンの量を測定するステップ、ならびに
c) ステップa)およびb)で測定された量を基準値と比較することによって、(i)冬眠心筋のみ、(ii)心筋壊死のみ、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、および(iv)冬眠心筋および心筋壊死のない状態（好ましくは冠動脈疾患）を鑑別するステップ
を含んでなる。
本明細書で使用される「鑑別する」という用語は、被験体において、(i)冬眠心筋（壊死なし）、(ii)心筋壊死（冬眠なし）、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、および(iv)冬眠心筋でも心筋壊死でもない、を区別することを意味する。この用語は本明細書で使用される場合、好ましくは、冬眠心筋、心筋壊死、または心筋壊死を伴う冬眠心筋を、鑑別診断/検出することを含んでいる。好ましくは、鑑別は、心筋が収縮機能不全領域を含んでいることが判明した被験体に対して行われる（上記参照、それはたとえば、心エコー検査で証明することができる）。したがって、この方法は、好ましくは、心筋の収縮機能不全の根本原因の究明を可能にする。
好ましい基準値は本明細書の他所に記載する。
好ましくは、(i) H-FABPの量がH-FABPの基準値より多く、しかも心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より少ないのは、冬眠心筋のみを示す、および/または(ii) H-FABPの量がH-FABPの基準値より少なく、しかも心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より多いのは、心筋壊死のみを示す、および/または(iii) H-FABPの量がH-FABPの基準値より多く、しかも心臓トロポニンの量も前記心臓トロポニンの基準値より多いのは、冬眠心筋および心筋壊死の両方を示す、および/または(iv) H-FABPの量がH-FABPの基準値より少なく、しかも心臓トロポニンの量も前記心臓トロポニンの基準値より少ないのは、心筋壊死も冬眠心筋もない状態を示す。
このように、本発明の方法は、好ましくは、(i)心筋中に冬眠組織は存在するが壊死組織は存在しない、(ii)心筋中に壊死組織は存在するが冬眠組織は存在しない、(iii)心筋中に冬眠組織も壊死組織も存在する、ならびに(iv)心筋中に壊死組織も冬眠組織も存在しない、を鑑別することを可能にする。当然のことながら、壊死組織も冬眠組織もいずれも存在しないこと（ivの場合）は、好ましくは、心筋中に瘢痕が、したがって結合組織が存在することの指標となり得る（好ましくは心筋梗塞に起因する）。
好ましくは、(iii)の場合、したがって心筋中に冬眠組織と壊死組織がともに存在する場合には、壊死組織に対する冬眠組織の割合も（そして逆もまた同様に）、心臓トロポニン量に対するH-FABP量の割合に基づいて決定することができる。
当然、(i)もしくは(iv)の場合に、小量の壊死組織が存在する可能性はあるが、当業者には明らかなように、そうした小量は、好ましくは生理学的に有意ではない。また一方、生理学的に有意でない小量の冬眠組織も、(ii)または(iv)の場合、存在する可能性がある。（生理学的に）有意でないと見なされる量は、全心筋の、好ましくは5％未満、より好ましくは1％未満、そしてもっとも好ましくは3％未満である。
さらに本発明は、被験体において心臓インターベンションの成功を予測する方法に関するが、その方法は、
a) 前記被験体のサンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b) ステップa)で測定された量を基準値と比較するステップ、ならびに
c) 心臓インターベンションの成功を予測するステップ
を含んでなる。
a) 前記被験体のサンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b) ステップa)で測定された量を基準値と比較するステップ、ならびに
c) 心臓インターベンションの成功を予測するステップ
を含んでなる。
本明細書で使用される「予測する」という用語は、心臓インターベンションが成功する確率を評価することに関する。「成功」という用語は、心臓インターベンションに関して本明細書で使用される場合、好ましくは、特定の心臓インターベンションの有効性に関する。より好ましくは、成功は、したがって有効性は、特定の心臓インターベンション後の心筋の収縮機能の改善に関するものであって、好ましくは前記心臓インターベンションの1ヶ月後、2ヶ月後、そしてより好ましくは6ヶ月後の前記改善に関する。5〜100 %、20〜100 %、好ましくは40％を上回る、そしてもっとも好ましくは40〜100 %の範囲の、心筋収縮機能の改善が、成功であると見なされる。好ましくは、少なくとも5％の心筋収縮機能の改善も、成功であると見なされる。収縮機能を測定する方法は当技術分野で知られている。好ましくは、収縮機能は、心エコー法によって、MRT（磁気共鳴断層撮影）によって、BNPもしくは NTpro-BNPなどの心機能マーカーの測定によって、またはLVEF（左室駆出分画）測定によって、測定することができる。好ましくは、前記インターベンション後1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月以内に、緊急にインターベンションを繰り返す必要がないならば、インターベンションは成功である。
当業者には当然のことながら、前記の予測が、通常、分析すべき被験体のうち100％について正確であることを意図しているわけではない。しかしながら、その用語は、分析すべき被験体のうち統計学上有意な部分について、評価が正当であることを必要とする。ある部分が統計学上有意であるかどうかは、周知のさまざまな統計学的評価手段、たとえば、信頼区間の決定、p値の算出、Studentのt検定、Mann-Whitney検定などを用いて、当業者により難なく判定される。詳細は、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に記載されている。好ましい信頼区間は、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％である。p値は好ましくは0.1、0.05、0.01、0.005または0.0001である。好ましくは、本発明によって想定される確率は、所与のコホートの被験体のうち少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％について予測が正しいものとなる。
本明細書で使用される「心臓インターベンションの成功を予測する」という表現は、本発明の方法で分析されるべき被験体を、心筋収縮機能の通常の改善（平均的または平均を下回る改善）を示す集団の被験体群、または心筋収縮機能の高度の改善（したがって成功した心臓インターベンション）を示す被験体群のいずれかに割り振ることを意味する。本発明に記載の平均的改善は、好ましくは、収縮機能が前記心臓インターベンションの6ヶ月後の予測ウィンドウに関して5から20％まで、もっとも好ましくは5から15％までの範囲内で改善していることを意味する。本発明に記載の高度の改善は、好ましくは、収縮機能が前記心臓インターベンションの6ヶ月後の予測ウィンドウに関して20から100％まで、好ましくは40％より多く、もっとも好ましくは40から100％以上までの範囲内で改善していることを意味する。
好ましくは、被験体サンプル中のH-FABP量が基準値より多いことによって、心臓インターベンションが成功する/有効であると思われるので、本明細書に示すように収縮機能が改善されるだろうということが示される。
好ましくは、被験体サンプル中のH-FABP量が基準値より少ないことは、心臓インターベンションが成功するとはいえない/有効とはいえない（本明細書に示す収縮機能の平均的改善より低い）、および／または中程度になら成功する/有効である（そして中程度になら収縮機能が改善される、平均的な改善）だろうということを示す。
本発明に関連して、H-FABPが冬眠心筋のバイオマーカーであることが明らかになった。冬眠心筋の機能は、血流回復後（たとえば、血行再建後）に回復（または少なくとも改善）しうるので、被験体サンプル中のH-FABPの量は、血流を回復させる心臓インターベンション成功の有用な予測値にもなる。好ましくは、被験体サンプル中のH-FABPの量が多いほど、前記被験体の心筋中に存在する冬眠心筋も多いので、心臓インターベンションにより回復させることができる、冒された心筋の収縮機能も大幅となり、それゆえ、心臓インターベンションの成功も大きくなる。
本明細書において上記で与えられる定義および説明は、変更すべきところは変更して下記に適用される。
さらに、本発明は、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹患した被験体において心臓インターベンションの成功を確定するための方法に関するものであって、その方法は、
a) 前記心臓インターベンション実施前に得られた前記被験体の第1のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に得られた前記被験体の第2のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定されたH-FABP量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ここで、ステップa)で測定された量（すなわち前記インターベンション前の量）と比べてステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示している。
a) 前記心臓インターベンション実施前に得られた前記被験体の第1のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に得られた前記被験体の第2のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定されたH-FABP量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ここで、ステップa)で測定された量（すなわち前記インターベンション前の量）と比べてステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示している。
心臓インターベンションが成功した（したがって有効であった）か否かの前記の判定は、前記インターベンション前（具体的には前記インターベンションの1時間、1日、1週間、または1ヶ月前）に得られた第1のサンプル中のH-FABP量と、前記心臓インターベンション後に得られた第2のサンプル中のH-FABP量との比較に基づいている。前記の第2のサンプルは、好ましくは、前記インターベンションの1ヶ月以上後、3ヶ月以上後、またはより好ましくは、6ヶ月以上後に採取する。しかしながら、本発明との関連で実施された研究に照らして、H-FABPの量は（前記インターベンション前に採取された）ベースラインサンプル中の量と比較して、前記インターベンションが実施された24時間後に得られたサンプルにおいて、（インターベンションが成功である場合）減少していることが明らかになったので、前記の第2のサンプルは、前記インターベンションの12時間、24時間、2日、3日、1週間、または2週間後に採取されることも考えられる。好ましくは、前記第1のサンプル中の量と比較した、前記第2のサンプル中のH-FABP量の減少、より好ましくは、その統計学上有意な減少は、前記心臓インターベンションが成功であったこと、したがって心筋の収縮機能が十分に改善されていることを示す。さらに、減少は、心筋への酸素供給が前記インターベンションの結果として増強されていることを示す。
好ましくは、前記方法はさらに、前記第1のサンプル（ステップa1）および前記第2のサンプル（ステップb1）中のナトリウム利尿ペプチド、好ましくはNT-proBNPの量を測定すること、ならびにステップa1)で測定された第1のサンプル中の前記ナトリウム利尿ペプチドの量を、ステップb1)で測定された第2のサンプル中の前記ナトリウム利尿ペプチドの量と比較することを含んでなる。好ましくは、ステップb1)で測定された量が、ステップa1)（したがって第1のサンプル）で測定された量と比較して減少すれば、それは、前記心臓インターベンションが成功したことをさらに証明する（同じことが、H-FABP、および、状況に応じて、心臓トロポニンにも当てはまるならば）。
好ましくは、前記方法はさらに、前記第1のサンプル（ステップa1'）および前記第2のサンプル（ステップb1’）中の心臓トロポニンの量を測定すること、ならびにステップa1’)で測定された第1のサンプル中の前記心臓トロポニンの量を、ステップb1')で測定された第2のサンプル中の前記心臓トロポニンの量と比較することを含んでなる。好ましくは、ステップb1')で測定された量が、ステップa1')（したがって第1のサンプル）で測定された量と比較して減少すれば、それは、前記心臓インターベンションが成功したことをさらに証明する（同じことが、H-FABP、および、状況に応じて、ナトリウム利尿ペプチドにも当てはまるならば）。
「ナトリウム利尿ペプチド」という用語、および「心臓トロポニン」という用語の定義は、本明細書の他所に見いだすことができる。
「有意な」および「統計学上有意な」という用語は、当業者によく知られている。当業者は、減少が統計学上有意であるかどうかを、本明細書に記載のものも含めてさまざまな周知の統計学的評価手段を用いて、難なく決定することができる。
本発明の中で、心臓インターベンションの成功、したがって有効性と関連づけられることが判明した、H-FABPおよびナトリウム利尿ペプチドの好ましい有意な減少を、本明細書の下記に示す。
上記方法と関連して、第2のサンプル中のH-FABP量が第1のサンプル中の量と比べて、好ましくは、少なくとも15％または少なくとも25％、より好ましくは、少なくとも35％、さらにもっと好ましくは、少なくとも50％、そしてもっとも好ましくは、少なくとも60％減少していれば、それは統計的に有意であると見なされるので、心臓インターベンションの成功に関連づけられると考えられる。
さらに、第2のサンプル中のH-FABP量が第1のサンプル中の量と比べて、好ましくは、少なくとも500 pg/ml、より好ましくは、少なくとも1000 pg/ml、さらにもっと好ましくは、少なくとも1500 pg/ml、そしてもっとも好ましくは、少なくとも2000 pg/ml減少していれば、それは統計的に有意であると見なされるので、心臓インターベンションの成功に関連づけられると考えられる（上記方法との関連において）。
H-FABPのほかに、心臓トロポニンおよび/またはナトリウム利尿ペプチドの量も測定していれば、下記が適用される。
好ましくは、第2のサンプル中のナトリウム利尿ペプチド、好ましくはNT-proBNPの量が、第1のサンプル中の量と比べて、好ましくは少なくとも25％、より好ましくは、少なくとも35％、さらにもっと好ましくは、少なくとも50％、そしてもっとも好ましくは、少なくとも60％減少していれば、それは統計的に有意であると見なされるので、心臓インターベンションの成功に関連づけられると考えられる。
好ましくは、第2のサンプル中の心臓トロポニン、好ましくはトロポニンTの量が、第1のサンプル中の量と比べて、好ましくは少なくとも25％、より好ましくは、少なくとも35％、さらにもっと好ましくは、少なくとも50％、そしてもっとも好ましくは、少なくとも60％減少していれば、それは統計的に有意であると見なされるので、心臓インターベンションの成功に関連づけられると考えられる。
「心臓インターベンション」という用語は、好ましくは、少なくとも1つの冠動脈の血流を増加および/または回復させること、ならびに、そうすることで心筋、好ましくは冬眠心筋への酸素供給を向上および／または回復させることを目的とする、侵襲的な治療計画を含んでいる。したがって、好ましくは、この用語は、心筋、好ましくは冬眠に冒された心筋領域の血行再建を可能にする、侵襲的治療計画に関する。好ましくは、少なくとも1つの冠動脈、好ましくは少なくとも1つの狭窄冠動脈、より好ましくは心筋領域に血液を供給する少なくとも1つの狭窄冠動脈への血液供給が、前記インターベンションによって回復される。
好ましくは、前記心臓インターベンションは、経皮的冠動脈インターベンションである。より好ましくは、前記心臓インターベンションは、経皮的冠動脈形成術、経皮経管冠動脈バルーン血管形成術、レーザー血管形成術、冠動脈ステント移植、バイパス移植術、ならびに血流回復を目的とする管腔内技術からなる一群から選択される。
心臓インターベンションとの関連で本明細書で使用される「成功」という用語は、個別の心臓インターベンションの有効性に関する。より好ましくは、成功、ならびにそれによる有効性は、特定の心臓インターベンション後の、好ましくは前記心臓インターベンションの1ヶ月、2ヶ月、予備好ましくは6ヶ月後の、心筋の収縮機能の改善に関わる。具体的には、5から100％、20から100％、好ましくは40％を上回る、そしてもっとも好ましくは40から100％以上の範囲の心筋の収縮機能の改善が、成功であると見なされる。好ましくは、少なくとも5％の心筋収縮機能の改善も、成功であると考えられる。収縮機能を測定する方法は当技術分野で周知であり、上記に記載されている。好ましくは、前記インターベンション後2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月以内に、インターベンション（PCIまたは外科的血行再建など）を繰り返す必要がないならば、インターベンションは成功である。好ましくは、前記インターベンション後2週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月以内に、インターベンション（PCIまたは外科的血行再建など）を繰り返す必要があれば、インターベンションは成功ではない。
都合のよいことに、本発明との関連で実施された研究において、a)心臓インターベンションを実施する前に採取された、被験体の第1のサンプル中の、H-FABPの量を測定すること、b)前記心臓インターベンション後に得られた第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定すること、ならびに前記第1のサンプル中のH-FABPの量と、前記第2のサンプル中のH-FABPの量とを比較することによって、前記被験体における前記心臓インターベンションの成功を、信頼性を持って判定できることが、明らかになった。特に、第2のサンプル中のH-FABPの量が、第1のサンプル中のH-FABPの量と比べて減少していれば、その心臓インターベンションは成功している。具体的には、H-FABPの量は、ステント移植を受けた患者のサンプルで測定した。サンプルはステント移植が行われる直前（第1のサンプル）、ならびに前記ステント移植の24時間後および30日後（第2のサンプル）に採取した。第1のサンプルと比べて24時間サンプルおよび30日サンプルにおけるH-FABPの量の減少は、ステント移植が成功であったことを示している（実施例を参照されたい）。
有利なこととして、心臓トロポニン量の測定によって、心臓インターベンションの成功を判定することができることも明らかにした（実施例、たとえば患者30を参照されたい）。
前記方法との関連で与えられる説明および定義は、変更すべきところは変更して、下記方法に適用される（特に指定のない限り）。
さらに本発明は、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹患した被験体において心臓インターベンションの成功を判定するための方法に関するものであって、その方法は、
a) 前記心臓インターベンション実施前に得られた前記被験体の第1のサンプル（ベースラインサンプル）中の、心臓トロポニンの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に得られた前記被験体の第2のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定された心臓トロポニン量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ここで、ステップa)で測定された量（したがって前記インターベンション前の量）と比べてステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示している。
a) 前記心臓インターベンション実施前に得られた前記被験体の第1のサンプル（ベースラインサンプル）中の、心臓トロポニンの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に得られた前記被験体の第2のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定された心臓トロポニン量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ここで、ステップa)で測定された量（したがって前記インターベンション前の量）と比べてステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示している。
第2のサンプルは、好ましくは、前記インターベンションの1ヶ月以上後、3ヶ月以上後、またはより好ましくは、6ヶ月以上後に採取する。
好ましくは、第2のサンプル中の心臓トロポニン、好ましくはトロポニンTの量が第1のサンプル中の量と比べて、好ましくは、少なくとも25％、より好ましくは、少なくとも35％、さらにもっと好ましくは、少なくとも50％、そしてもっとも好ましくは、少なくとも60％減少していれば、それは、統計的に有意であると見なされるので、心臓インターベンションの成功に関連づけられると考えられる。
さらに、第2のサンプル中の心臓トロポニン、好ましくはトロポニンTの量が第1のサンプル中の量と比べて、好ましくは、少なくとも10 pg/ml、より好ましくは、少なくとも50 pg/ml、さらにもっと好ましくは、少なくとも75 pg/ml、そしてもっとも好ましくは、少なくとも100 pg/ml減少していれば、それは、統計的に有意であると見なされるので、心臓インターベンションの成功に関連づけられると考えられる（上記方法との関連において）。
さらに、PCIを受けた被験体コホート中の数人は、PCI後のH-FABP量が（前記移植の前に採取されたサンプル中のH-FABP量と比較して）増加していたことが判明している。特に、ステント移植の直後に採取された被験体サンプル中のH-FABP量の増加は、そのインターベンションが、前記被験体において、心合併症、特にACSを引き起こしたことを示している。
したがって、本発明は、被験体において、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するための方法に関するものであって、その方法は、
a) 好ましくは前記心臓インターベンションを実施する前に採取された、前記被験体の第1のサンプル（ベースラインサンプル）中の、H-FABPの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に得られた、前記被験体の第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定されたH-FABP量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ここで、ステップa)で測定された量と比べてステップb)で測定された量が増加していれば、それは、前記心臓インターベンションに起因する心合併症を示している。
a) 好ましくは前記心臓インターベンションを実施する前に採取された、前記被験体の第1のサンプル（ベースラインサンプル）中の、H-FABPの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に得られた、前記被験体の第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定されたH-FABP量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ここで、ステップa)で測定された量と比べてステップb)で測定された量が増加していれば、それは、前記心臓インターベンションに起因する心合併症を示している。
本発明の他の方法に関して本明細書で与えられる定義および説明は、（特に指定のない限り）変更すべきところは変更して、前記方法に適用される。
当業者には当然のことながら、上記の診断は、通常、診断すべき被験体のうち100％について正確であることを意図しているわけではない。しかしながら、その用語は、関連疾患、リスクまたは必要性について、被験体のうち統計学上有意な部分を診断できることを必要とする。ある部分が統計学上有意であるかどうかは、周知のさまざまな統計学的評価手段、たとえば、信頼区間の決定、p値の算出、Studentのt検定、Mann-Whitney検定などを用いて、当業者によって難なく判定される。詳細は、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に記載されている。好ましい信頼区間は、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％である。p値は好ましくは0.1、0.05、0.01、0.005または0.0001である。
「被験体」という用語は、本明細書の他の箇所で説明した。上記のように、被験体は、心臓インターベンションが行われた時点（および/または第1のサンプルが採取された時点）で、安定した冠動脈心疾患に罹っているものとする。したがって、心臓インターベンションが開始された時点で、ACSに罹っていないはずである。より好ましくは、前記被験体は、心臓インターベンションを行う前（第1のサンプルを採取する前）の、直近、好ましくは1週間以内、2週間以内、1ヶ月以内、6ヶ月以内、または1年以内に、急性心血管イベントを示していないものとする。
「心臓インターベンション」という用語は、好ましくは、少なくとも1つの冠動脈の血流を増加および/または回復させること、ならびに、そうすることで心筋、好ましくは冬眠心筋の酸素供給を向上および／または回復させることを目的とする、侵襲的な治療計画を含んでいる。したがって、好ましくは、この用語は、心筋、好ましくは冬眠に冒された心筋領域の血行再建を可能にする、侵襲的治療計画に関する。少なくとも1つの冠動脈、好ましくは少なくとも1つの狭窄冠動脈、より好ましくは心筋領域に血液を供給する少なくとも1つの狭窄冠動脈の血液供給が、前記インターベンションによって回復されることが好ましい。
好ましくは、心臓インターベンションは、経皮的冠動脈インターベンションである。より好ましくは、前記心臓インターベンションは、経皮的冠動脈形成術、経皮経管冠動脈バルーン血管形成術、レーザー血管形成術、冠動脈ステント移植、バイパス移植術、ならびに血流回復を目的とする管腔内技術からなる一群から選択される。前記方法との関連で、もっとも好ましい心臓インターベンションは、冠動脈ステント移植である。
本明細書で使用される「ステント移植」という用語は、あらゆる種類のステントを冠動脈内に導入することに関する。ステントは特に、血管壁に向かって機械的にピンと張ること、特に血管壁に対して拡大することによって、血管を開いた状態に維持することができる、あらゆる種類の人工的補填物として理解される。留置する前に、ステントは小さな直径となるようにつぶされる（たとえば折りたたみ式の格子のように）。ステントは、自己拡張型（たとえばウォールステント）とすることができるが、追加的手段、たとえば膨らませることができるバルーン（たとえばパルマッツステント（Palmaz-stent））によって拡大することもできる。ステントは、あらゆる種類の材料から作製することができる。現在、臨床診療において、ほとんどのステントは金属製である。典型的には、ステントは、広がった後、それ自体の放射状の張力によって血管壁に張り付く。ステントは、もっとも一般的には、透視下または内視鏡下で挿入されるが、それは一般に、従来の手術より侵襲性の低い、低侵襲性の処置である。このことで、ステントは、進行した疾患を有する患者、またはそうしないと大手術のリスクが高い患者に適合する。加えて、ステント挿入には通常全身麻酔は必要ない。
さらに、前記方法と関連して、心臓インターベンションは、冠動脈カテーテル法を含む任意のインターベンションとすることができる。
「冠動脈カテーテル法」という用語は当業者に知られている。本発明との関連で、その用語は特に、心臓に付属する血管、中でも冠動脈内にカテーテルを導入することを含む、あらゆる種類の、診断的もしくは治療的インターベンションに関する。
本発明によれば、「冠動脈カテーテル法」という用語には、診断的カテーテル法（たとえば、冠動脈血管造影法）ならびに治療的カテーテル法（たとえば、経皮的冠動脈インターベンション（PCI））が含まれると見なされる。
特に、本発明にしたがって定義される診断的冠動脈カテーテル法は、たとえば、冠動脈管腔の閉塞、狭窄、再狭窄、血栓症、または動脈瘤拡大；心腔のサイズ；心筋の収縮能力；ならびに心臓弁機能の一部の側面を認識することを可能にする。身体の外側からは測定できない、重要な内部の心臓および肺の血圧をこの検査時に正確に測定することができる。この検査が取り扱う、関連のある問題は、進行したアテローム性動脈硬化、すなわち冠動脈壁内部のアテロームの作用の結果として発生することが最も多い。それほど多くはないが、他の問題、弁、心筋または不整脈の問題がこの検査の主要な焦点である。冠動脈管腔狭窄は、心臓へ向かう酸素を豊富に含んだ血液の血流予備能を低下させ、非常に進行すると、典型的には、間欠性の狭心症を引き起こす；管腔の閉塞は通常、心臓発作を引き起こす。
「冠動脈造影法」という用語は、当業者に知られている。より詳細には、それは、画像（たとえばX線写真または磁気共鳴画像）を撮影して、血液で満たされた構造の、内部の隙間、たとえば動脈、静脈および心室、中でも冠動脈を可視化する、医用画像技術である。血管の映像は血管造影写真と呼ばれるが、より一般的には血管造影図と呼ばれる。血液は周囲の組織と同じ放射線濃度を有するので、放射線造影剤（X線を吸収する）を血液に加えて、X線により血管造影を可視化することができる。カテーテルと呼ばれる細長く柔軟性のあるチューブを用いて、造影剤を、可視化すべき望ましい領域に投与する。カテーテルは、たとえば鼠径部または前腕の動脈に通し、先端は、動脈系を通って2つの主要な冠動脈の１つへと進める。血管造影画像は、典型的には、血液を運ぶ心臓血管構造内部の隙間の（たとえば血液中の造影剤による）影絵である。画像は、静止画像、または動画として撮影することができる。動画は、血管内部を流れる血液のスピード（実際には血液中の放射線造影剤のスピード）も示すことができる。
本発明の治療的冠動脈カテーテル法は、たとえば、冠動脈血管形成術（特に、バルーン拡張術）およびステント移植などの、障害もしくは疾患の治療を目的とするあらゆる種類の冠動脈カテーテル法に関する。
治療的カテーテル法は、従来の手術中に、または最小限の侵襲でPCI（経皮的冠動脈インターベンション）として、行うことができるが、それは、低侵襲の条件下で実施される、あらゆる種類の血管形成術またはステント移植に関する。低侵襲の冠動脈形成術は、「経管冠動脈形成術」としても知られている。前記方法はPCIとの関連で特に有用である。
前記方法によって、壊死が起こる前に心合併症を診断することができる。その結果、心合併症を起こしている患者は壊死のリスクが高いので、本発明は、心臓インターベンションが原因で壊死を起こすリスクの判定にも関係する。それによって、このような壊死を避けるために、早期の積極的な治療、または追加の診断、またはモニタリングを開始することができる。より詳細には、「壊死が起こる前」という表現は、壊死のマーカー、より詳細にはトロポニンT、のレベルが有意に増加するようになる前の時点に関連付けられると理解されたい。
前記方法は、非常に感度の高い診断情報を与え、その情報はまた、容易に数値化することができる。したがって、心臓インターベンションの特性評価、または特性モニタリングのために本発明を使用して、たとえば、カテーテル法もしくはステント移植という異なる方法を比較すること、異なる診療所もしくは部門を比較すること、または研究において、カテーテル法もしくはその後の処置の、新規方法もしくは改良法を開発することができる。好都合なことに、本発明は、合併症が臨床的に明らかになっていない、言い換えれば無症状の段階で、そうした情報を提供する。したがって、合併症の数の増減に関する統計学上有意な情報が、より少ない患者数、およびより少ない、臨床的に明らかな、または症状を示すイベント数で得られる。このように、こうした研究は、より少ないリスクで、および/またはより少ない患者で、実施することができる。情報は、容易に標準化することができ、容易に、もしくは自動的に、自動化された手段によって解析することが可能であって、その結果日常的な特性評価および/またはアラートシステムを容易に確立することができる。
前記方法との関連において心合併症には、好ましくは、心臓インターベンション前、および/または心臓インターベンションが開始された時点での心筋への酸素供給と比べて、結果的に心筋への酸素供給の低下をもたらす、任意の合併症が含まれる。したがって、「心合併症」という用語には、心臓インターベンション前、および/または心臓インターベンションが開始された時点の、心筋への酸素供給と比較した、心筋への酸素供給の低下が含まれる。さらに、前記用語には、心臓インターベンション前、および/または心臓インターベンションが開始された時点の、心筋収縮性と比較した、心筋収縮性の低下が含まれる。
上記のように、心合併症は、心臓インターベンション、たとえば心臓血管の損傷によって引き起こされるものとする。したがって、心合併症は損傷した心臓血管であるといえる。さらに、前記方法との関連で、血栓再形成および塞栓も心合併症と見なされる。「血栓再形成」という用語は、好ましくは前記インターベンション後の、新たな血栓の新たな形成を指している。「塞栓」という用語は、当技術分野でよく知られている（たとえば、Colkesen et al. International Heart Journal Vol. 48 (2007), No. 2 pp.129-136; or Rapp et. al Journal of Vascular Surgery, Volume 45, Issue 5, Pages 867-874を参照されたい）。本明細書で使用される場合、「塞栓」という用語は、好ましくはステント塞栓を表す。
前記方法との関連で、心合併症という用語は、好ましくは、心不整脈もしくはリズム障害を含まない。
好都合なことに、前記方法は、被験体が心合併症の症状を示す前でも、その心合併症の診断を可能にする。したがって、被験体は、好ましくは、第2のサンプルを採取したとき、心合併症について無症状である。ゆえに、被験体は、不快に感じることはなく、胸痛などの心合併症、特にACSの徴候、または当業者に知られている他の徴候を示さないはずである（第2のサンプルが採取されたとき）。しかしながら、その被験体は、病的状態にあって、結果的に急性心血管イベントをもたらす可能性のある、冠動脈血管の機能不全に陥っているかもしれず、そのことは、心筋に、被験体の身体への必要な血液供給を確保するために要求に応じて機能する能力がないことを意味している。この結果、重篤な合併症、たとえば急性心血管イベントをもたらし、心臓死に至る可能性さえある。
したがって、前記方法を実施することによって、急性心血管イベント（ACS）のリスクも、診断することができる。それゆえ、「心合併症」という用語には、ACSのリスクも含まれる。ACSは不安定狭心症（UAP）または心筋梗塞（MI）である可能性がある。MIは、ST上昇型MIまたは非ST上昇型MIとすることができる。具体的には、（前記方法で診断された）心合併症のある被験体は、ACSを起こす危険がある。好ましくは、前記被験体は、第2のサンプルを採取した後48時間以内、24時間以内、12時間以内、またはより好ましくは6時間以内に、ACSを起こす危険がある。当然のことながら、心合併症を起こした被験体がだれでもACSを起こすわけではない（H-FABP量の増加は可逆的であるので）。しかしながら、統計学上有意な数の被験体がACSを起こすことになる。
当業者は、心合併症が心臓インターベンションに起因すると見なされるならば、何を意味しているかがわかる。具体的には、心合併症は一般に、それが心臓インターベンション後12時間以内、1日以内、2日以内、または3日以内に起これば、心臓インターベンションに起因すると見なされる。その代わりに、またはそれに加えて、心合併症が、直接的であれ、間接的であれ、原因として心臓インターベンションに関連しているならば、その合併症は一般に、前記心臓インターベンションによって（すなわち、それに起因して）起こったと見なすことができる。こうした因果関係の指標としては、たとえば、(i)カテーテル法と合併症との間の近接した時間的関係（すぐ上を参照されたい）、および/または(ii)合併症およびカテーテル法の種類の関連性（たとえば、何らかの追加的な心筋虚血もしくは心筋壊死は、典型的な、またはよく見られる、カテーテル法の合併症であるので、一般に、冠動脈カテーテル法に起因すると見なされる）、および/または(iii)冒された心筋組織の領域と、カテーテル法を行った領域との関連性（たとえば、心筋虚血もしくは壊死は、検査した血管、またはカテーテル法の際に一時的に閉塞されることになった側副の、血流の下流に見られる）を挙げることができる。
前記方法との関連で、「第1のサンプル」は特に、心臓インターベンションの前、心臓インターベンション中、または心臓インターベンション終了時点での、H-FABPレベルを示すために採取されるサンプルと考えられる。したがって、当業者には明らかなように、第1のサンプルは、前記心臓インターベンションの前に、前記心臓インターベンション中に、または前記心臓インターベンション後遅滞なく、採取されることが好ましい。好ましくは、「第1のサンプル」は前記心臓インターベンションの直前または直後に採取される。好ましくは「第1のサンプル」は、前記インターベンションの12時間前から1時間後まで、より好ましくは前記インターベンションの4時間前から30分後までの範囲であり、さらに好ましくは前記インターベンションの前24時間以内、または12時間以内のものである。もっとも好ましくは、前記第1のサンプルは、前記インターベンションの前4時間以内に取得されたものである。
前記方法との関連で、「第2のサンプル」は特に、第1のサンプルと比較したH-FABPレベルの変化を示すために採取されるサンプルと考えられる。好ましくは、そのサンプルは、前記心臓インターベンション後2から24時間まで、3から24時間まで、3から12時間まで、より好ましくは2から8時間まで、2から6時間まで、2から5時間まで、さらにもっと好ましくは4から8時間まで、4から6時間まで、4から5時間までの範囲で、またはもっとも好ましくは、前記心臓インターベンションの約4時間後に採取される。
上記のように、「有意な」および「統計学上有意な」という表現は当業者に知られている。減少が統計学上有意であるかどうかを、当業者は、本明細書に記載のものを含めてさまざまな周知の統計学的評価手段を用いて、難なく決定することができる。
心臓インターベンションに起因する心合併症に関連づけられることが本発明の過程で明らかになっている、H-FABP量の、好ましい有意な増加を下記に示す。
前記方法との関連で、第1のサンプル中の量と比べて、第2のサンプル中のH-FABPの量が、好ましくは、少なくとも100％、少なくとも200％、少なくとも300％、より好ましくは、少なくとも500％、さらにもっと好ましくは、少なくとも750％、そしてもっとも好ましくは少なくとも1000％増加していれば、その増加は、統計学上有意であると見なされ、したがって心臓インターベンションに起因する心合併症に関連づけられる。当然のことながら、有意であると見なされる増加パーセントは、第1のサンプル中のH-FABPの量に左右される。
さらに、第1のサンプル中の量と比べて、第2のサンプル中のH-FABPの量が、好ましくは、少なくとも3000 pg/ml、より好ましくは、少なくとも5000 pg/ml、さらにもっと好ましくは、少なくとも10000 pg/ml、そしてもっとも好ましくは少なくとも15000 pg/ml増加していれば、その増加は、統計学上有意であると見なされ、したがって心臓インターベンションに起因する心合併症に関連づけられる（前記方法との関連で）。
「被験体」という用語は、本明細書の他の箇所で説明されている。上記のように、被験体は、心臓インターベンションを開始した時点（および/または第1のサンプルを採取した時点）で、安定した冠動脈心疾患に罹っているものとする。したがって、被験体は、心臓インターベンションが行われた時点でACSに罹患していないものとする。より好ましくは、前記被験体は、心臓インターベンション実施前（または第1サンプル採取前）の直近で、好ましくはその1週間以内、2週間以内、1ヶ月以内、6ヶ月以内、または1年以内に、急性心血管イベントを示していないものとする。
好都合にも、a)安定した冠動脈疾患に罹患した被験体の第1のサンプル（ベースラインサンプル）中の、H-FABPの量を測定すること（前記第1のサンプルは心臓インターベンションを実施する前に採取する）、およびb)前記心臓インターベンション後に得られた、前記被験体の第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定すること；ならびにステップa)で測定されたH-FABPの量と、ステップb)で測定された量とを比較することによって、前記被験体において、前記インターベンションに起因する心合併症を、確実に診断することができることが明らかになった。特に、ステップa)で測定されたH-FABPの量と比較した、ステップb)で測定された量の増加は、前記心臓インターベンションに起因する心合併症を示す。具体的には、ステント移植を受けた被験体のサンプルでH-FABPの量を測定した：ステント移植の直前に得られた第1のサンプル、およびステント移植の4時間後に得られた第2のサンプルを測定した。前記インターベンションの結果としてACSを起こした患者は、前記第1サンプルと比べて前記第2サンプルにおいてH-FABPレベルが有意に高いことが明らかになった。したがって、H-FABPの増加は、ステント移植後の心合併症の存在を示す。前記方法は、インターベンションが行われたわずか2、3時間後に、心臓インターベンションに起因する心合併症の診断を可能にするので、好都合である。心筋虚血、および/または壊死ハイリスクと診断された患者において、それ以上の損傷を避けるために、早期の積極的な治療または追加診断またはモニタリングを開始することができる。
本発明との関連で、被験体（好ましくは安定した冠動脈疾患に罹っている）において、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するための方法と、心臓インターベンションの成功を判定するための方法を組み合わせることも考えられる。
したがって本発明は、心臓インターベンションをモニタリングするための方法を構想するものであって、その方法は、
a)前記心臓インターベンションを行う前に得られた前記被験体の第1のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；
b)前記心臓インターベンション後に得られた前記被験体の第2のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c)ステップa)で測定されたH-FABPの量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ステップa)で測定された量と比べて、ステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示しており、ステップa)で測定された量と比べて、ステップb)で測定された量が増加していれば、それは前記心臓インターベンションによって引き起こされた心合併症を示す。
a)前記心臓インターベンションを行う前に得られた前記被験体の第1のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；
b)前記心臓インターベンション後に得られた前記被験体の第2のサンプルで、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c)ステップa)で測定されたH-FABPの量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなるが、ステップa)で測定された量と比べて、ステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示しており、ステップa)で測定された量と比べて、ステップb)で測定された量が増加していれば、それは前記心臓インターベンションによって引き起こされた心合併症を示す。
個別の説明および定義については、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するための方法、および被験体（上記）において心臓インターベンションの成功を判定するための方法に関して行われた、説明および定義を参照されたい。
上記で与えられる定義および説明は、変更すべきは変更して、下記に適用される（特に指示のない限り）。
さらに、本発明は、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するための方法に関するものであって、前記被験体は、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹っているが、その方法は、
a)前記被験体のサンプル中の、心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b)ステップa)で測定された量を基準値と比較するステップ、ならびに
c)心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するステップ
を含んでなる。
a)前記被験体のサンプル中の、心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b)ステップa)で測定された量を基準値と比較するステップ、ならびに
c)心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するステップ
を含んでなる。
本明細書で使用される「識別する」という用語は、好ましくは、被験体が心臓インターベンションを受け入れやすいか否か、したがって被験体が心臓インターベンションで利益を得るか否かを評価することを意味する。当然のことながら、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体にとって、前記治療の利益は、好ましくは、不利益（特に、ある一定の侵襲的治療計画の有害な副作用に起因する不利益であるが、コストに関する不利益も）を上回ることになる。また、心臓インターベンションを受け入れ難い被験体にとっては、前記インターベンションの不利益（特に、有害な副作用に関するものであるが、過剰処置によるコストに関するものも）が、好ましくは、利益を上回るであろう。特に、被験体が一定の心臓インターベンションを受け入れ難い場合、その被験体が一定の心臓インターベンションを受けなければ、過剰処置の結果生じるであろうコストが節約され、しかも/または、有害な副作用を避けることができる。
当業者には当然のことながら、こうした評価は通常、識別されるべき被験体のすべて（すなわち100％）について正確であることを意図しているわけではない。しかしながら、この用語は、被験体のうち統計学上有意な部分が識別可能であることを要求する（たとえば、コホート研究におけるコホート）。ある部分が統計学上有意であるかどうかは、さまざまなよく知られた統計学的評価手段、たとえば、信頼区間の決定、p値の算出、Studentのt検定、Mann-Whitney検定などを用いて、当業者が難なく決定することができる。詳細は、DowdyおよびWearden、Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に記載されている。好ましい信頼区間は、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも97％、少なくとも98％または少なくとも99％である。p値は、好ましくは0.1、0.05、0.01、0.005、または0.0001である。より好ましくは、母集団の被験体のうち少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％を、本発明の方法によって正確に識別することができる。
「心臓インターベンション」という用語は、好ましくは、少なくとも1つの冠動脈の血流を増加および/または回復させること、ならびに、そうすることで心筋、好ましくは冬眠心筋への酸素供給を向上および／または回復させることを目的とする、侵襲的な治療計画を含んでいる。したがって、好ましくは、この用語は、心筋、好ましくは冬眠に冒された心筋領域の血行再建を可能にする、侵襲的治療計画に関する。少なくとも1つの冠動脈、好ましくは少なくとも1つの狭窄冠動脈、より好ましくは心筋領域に血液を供給する少なくとも1つの狭窄冠動脈への血液供給が、前記インターベンションによって回復されることが好ましい。
好ましくは、前記心臓インターベンションは、経皮的冠動脈インターベンションである。より好ましくは、前記心臓インターベンションは、経皮的冠動脈形成術、経皮経管冠動脈バルーン血管形成術、レーザー血管形成術、冠動脈ステント移植、バイパス移植術、ならびに血流回復を目的とする管腔内技術からなる一群から選択される。
前記方法との関連において基準値は、(i)心臓インターベンションを受け入れやすい被験体、したがって冬眠心筋組織(または、より好ましくは、生理学的に意義のある量の冬眠組織、本明細書の他の箇所を参照されたい)を有することが判明している被験体から、(ii)心臓インターベンションを受け入れにくい被験体、したがって冬眠心筋組織(または、より好ましくは、生理学的に有意ではない量の冬眠組織、本明細書の他の箇所を参照されたい)を有していないことが判明している被験体から、導くことができる。さらに、基準値は、好ましくは、閾値を示す。適切な基準値または閾値は、テストサンプルと一緒に、すなわち同時に、または続いて、分析された基準サンプルから、本発明の方法によって決定することができる。閾値となる好ましい基準値は、正常の上限（ULN）、すなわち被験体（たとえば、臨床試験に登録された患者）集団において見られる、生理的な量の上限から導くことができる。所与の被験体集団に関するULNは、さまざまな周知の方法によって決定することができる。本発明の方法で決定されるペプチドもしくはポリペプチドの量について母集団の中央値を決定することが適当な方法となるかもしれない。
好ましい基準値は、上記で与えられる。本発明に記載のH-FABPに関する前記方法に関連して、特に好ましい基準値は、1500 pg/mlまたは2000 pg/mlである。さらに、もっと好ましい基準値は1000 pg/mlである。
好ましくは、被験体のサンプルにおいてH-FABPの量が基準値より多いことは、前記被験体が、心臓インターベンションを受け入れやすいこと、したがって心臓インターベンションから利益を受けるであろうことを示す。好ましくは、被験体のサンプルにおいてH-FABPの量が基準値より少ないことは、前記被験体が、心臓インターベンションを受け入れ難いこと、したがって前記インターベンションから利益を受けないであろうことを示す。
好ましくは、前記方法には、さらに、心臓トロポニンの測定、ならびにそうして測定された量と心臓トロポニンの基準値との比較が含まれる（好ましい基準値については、本明細書の他所を参照されたい）。
好ましくは、前記方法には、さらに、ナトリウム利尿ペプチドの測定、ならびにそうして測定された量とナトリウム利尿ペプチドの基準値との比較が含まれる。
より好ましくは、前記方法には、さらに、ナトリウム利尿ペプチドおよび心臓トロポニンをいずれも測定すること、ならびにそうして測定された量と前記ナトリウム利尿ペプチドおよび前記心臓トロポニンの基準値とを比較することが含まれる。
「ナトリウム利尿ペプチド」という用語には、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）型および脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）型ペプチド、および同じ予測される能力を有するそのバリアントが含まれる。本発明のナトリウム利尿ペプチドには、ANP型およびBNP型、ならびにそれらのバリアントが含まれる（たとえば、Bonow, 1996, Circulation 93: 1946-1950を参照されたい）。ANP型ペプチドには、pre-proANP、proANP、NT-proANP、およびANPが含まれる。BNP型ペプチドには、pre-proBNP、proBNP、NT-proBNP、およびBNPが含まれる。プレプロペプチド（pre-proBNPの場合134アミノ酸）は、短いシグナルペプチドを含んでなるが、これは酵素によって切り離され、プロペプチド（proBNPの場合108アミノ酸）が遊離される。プロペプチドはさらに切断されて、N末端プロペプチド（NTプロペプチド、NT-proBNPの場合76アミノ酸）および活性ホルモン（BNPの場合32アミノ酸、ANPの場合28アミノ酸）となる。
本発明の好ましいナトリウム利尿ペプチドは、NT-proANP、ANP、NT-proBNP、BNP、およびそれらのバリアントである。ANPおよびBNPは活性ホルモンであって、それぞれの不活性な対応物であるNT-proANPおよびNT-proBNPより半減期が短い。BNPは血液中で代謝されるのに対して、NT-proBNPはインタクトな分子として血中循環し、そのまま腎臓で***される。NT-proBNPのin vivo半減期は、BNPの20分より120分長い（Smith 2000, J Endocrinol. 167: 239-46）。分析前はもっと壊れにくく、NT-proBNPはそのサンプルの中央検査室への簡単な運搬を可能にする（Mueller 2004, Clin Chem Lab Med 42: 942-4）。血液サンプルは、室温で数日間保存することが可能であり、回収損失なしに、郵送もしくは輸送することができる。これに対して、BNPを室温もしくは4℃で48時間保存すると、濃度の損失は少なくとも20％となる（Mueller loc.cit.; Wu 2004, Clin Chem 50: 867-73）。したがって、時間経過もしくは目的とする性質に応じて、ナトリウム利尿ペプチドの活性型または不活性型のいずれかを測定することが好都合である。
本発明に照らしてもっとも好ましいナトリウム利尿ペプチドは、NT-proBNPまたはそのバリアントである。上記で簡単に述べたように、本発明に記載のヒトNT-proBNPは、好ましくは、ヒトNT-proBNP分子のN末端部分に相当する、長さ76アミノ酸からなるポリペプチドである。ヒトBNPおよびNT-proBNPの構造は、先行技術（たとえば、WO 02/089657、WO 02/083913またはBonow、前記）において、すでに詳細に報告されている。好ましくは、本明細書で使用されるヒトNT-proBNPは、EP 0 648 228 B1に記載のヒトNT-proBNPである。これらの先行技術文献は、それに記載されるNT-proBNPおよびそのバリアントの具体的な配列について、参照することによって本明細書に組み入れられる。本発明に記載のNT-proBNPにはさらに、上記ヒトNT-proBNPに関する前記具体的配列のアレルバリアントおよび他のバリアントが含まれる。具体的に想定されるのは、アミノ酸レベルで、ヒトNT-proBNPと、少なくとも60％同一、より好ましくは少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、または少なくとも99％同一のバリアントポリペプチドである。診断手段によって、またはそれぞれの全長ペプチドに対するリガンドによって、なお認識されるタンパク質分解産物も実質的に同様であって、同じく想定される。また、ヒトNT-proBNPのアミノ酸配列と比較して、アミノ酸の欠失、置換、および／または付加を有するバリアントペプチドも、そのポリペプチドがNT-proBNPの性質を有する限り、含まれる。本明細書に記載のNT-proBNPの性質は、免疫学的および／または生物学的性質である。好ましくは、NT-proBNPバリアントは、NT-proBNPと同等の免疫学的性質（すなわちエピトープ構成）を有する。したがって、バリアントは、ナトリウム利尿ペプチドの量を測定するために使用される、前記方法またはリガンドによって認識されるはずである。生物学的および/または免疫学的なNT-proBNPの性質は、Karlら(Karl 1999, Scand J Clin Invest 59:177-181)、Yeoら (Yeo 2003, Clinica Chimica Acta 338:107-115)に記載のアッセイによって検出することができる。バリアントには、翻訳後修飾されたペプチド、たとえばグリコシル化ペプチドも含まれる。さらに、本発明のバリアントはまた、たとえば、標識、特に放射性標識または蛍光標識を、ペプチドに共有結合または非共有結合することによって、サンプルの採取後に修飾されたペプチドまたはポリペプチドである。
好ましくは、ナトリウム利尿ペプチド、より好ましくは本発明に記載のNT-proBNPの閾値を定める基準値は、好ましくは300 pg/ml、より好ましくは500 pg/ml、そしてもっと好ましくは1000 pg/mlであり、もっとも好ましくは2000 pg/mlである。
好ましくは、被験体のサンプル中のH-FABP（および、好ましくは心臓トロポニンおよび/またはナトリウム利尿ペプチド）の量が基準値より多いことは、前記被験体が心臓インターベンションを受け入れやすいことを示す。好ましくは、被験体のサンプル中のH-FABP（および、好ましくは心臓トロポニンおよび/またはナトリウム利尿ペプチド）の量が基準値より少ないことは、前記被験体が心臓インターベンションを受け入れ難いことを示す。
被験体サンプル中のH-FABPの測定は、心臓インターベンションの成功についてすぐれた予後指標を示すので、本発明の発見は、特に有用である。心筋に冬眠組織のある患者は、血行再建を可能にする心臓インターベンションから利益を受けるであろう。当業者に知られているように、冬眠心筋については、血行再建で、正常な筋細胞収縮機能の回復を達成することができる。それによって、死亡率は有意に減少する（たとえば、Alderman et al., Circulation 1983, 68:785-795を参照されたい）。したがって、本発明のおかげで、患者に心臓インターベンションを受けさせる前に、容易にリスク/成功の層別化を行うことができる。患者が心臓インターベンションを受け入れ難いと判明した場合（したがって、冬眠心筋のない（または冬眠組織が少ししかない）被験体）、時間および/または費用のかかる治療を避けることができる。したがって、本発明の方法は、心臓インターベンションに伴う有害で重篤な副作用から被験体を守ることのほかに、財源を節約するという点から、保健制度にも有益となるであろう。当然のことながら、上記および下記の本発明の方法にしたがって、H-FABPの量またはその測定手段を、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するための診断組成物の製造に使用することができる。上記の評価、すなわち、被験体が心臓インターベンションを受け入れやすいかどうか、したがって心臓インターベンションから利益を得るかどうかという評価に関する特異度および感度は、被験体サンプル中の心臓トロポニンの量およびナトリウム利尿ペプチドの量も測定し、そうして測定された量を対応する基準値と比較するならば、さらにいっそう高めることができる。H-FABPに加えてナトリウム利尿ペプチドの量も測定することによって、心機能を評価することができる。高レベルのナトリウム利尿ペプチドで示されるように心機能が低下していて、しかも大量の冬眠心筋を有する患者は、心臓インターベンションから特に利益を得るので、特にそれを受け入れやすいといえる。
さらに、本発明は、本発明の方法を実施するのに適合するキットおよびデバイスに関する。
したがって、本発明は、冬眠心筋を診断するためのデバイスに関するが、このデバイスは、
a) 被験体、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、冬眠心筋を診断することができる。
a) 被験体、好ましくは安定した冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、冬眠心筋を診断することができる。
前記デバイスは、さらに、a1) 心臓トロポニン（特に、トロポニンT；心筋壊死を診断することができる）の量を測定するための手段、および/またはナトリウム利尿ペプチド（特にNT-proBNP）の量を測定するための手段、ならびにb1) a1)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段を含んでなることが好ましい。
さらに、本発明は、心臓インターベンションの成功を予測するためのデバイスに関するが、このデバイスは、
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を予測することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を予測することができる。
さらに本発明は、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体において、(i)冬眠心筋、(ii)心筋壊死、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、ならびに(iv)冬眠心筋も心筋壊死もない状態、を鑑別するためのデバイスに関するが、そのデバイスは、
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPおよび心臓トロポニンの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、(i)、(ii)、(iii)および(iv)を鑑別することを可能とする。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPおよび心臓トロポニンの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、(i)、(ii)、(iii)および(iv)を鑑別することを可能とする。
さらに本発明は、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するためのデバイスに関するが、このデバイスは、
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別することができる。
前記デバイスは、さらに、a1) 心臓トロポニン（特に、トロポニンT）の量を測定するための手段、および/またはナトリウム利尿ペプチド（特にNT-proBNP）の量を測定するための手段、ならびにb1) a1)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段を含んでなることが好ましい。
さらに、本発明は、被験体の心臓インターベンションの成功を判定するためのデバイスに関するが、このデバイスは、
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
前記デバイスは、さらに、a1) 前記第1および第2のサンプル中のナトリウム利尿ペプチド、および/または心臓トロポニン（特に、トロポニンT）の量を測定するための手段、ならびにb1) a1)の手段によって測定された量を比較するための手段を含んでなることが好ましい。
さらに、本発明は、被験体の心臓インターベンションの成功を判定するためのデバイスに関するが、このデバイスは、
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の第1および第2のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の第1および第2のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
「第1のサンプル」および「第2のサンプル」の説明については、それぞれの方法に関する言及を参照されたい。
さらに、本発明は、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するデバイスに関するが、このデバイスは、
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された第1のサンプル中の量と第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された第1のサンプル中の量と第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断することができる。
「第1のサンプル」および「第2のサンプル」の説明については、それぞれの方法に関する言及を参照されたい。
本明細書で使用される「デバイス」という用語は、少なくとも、予測を可能にするような、互いに機能するよう関連付けられた前記の手段を含んでなる、手段のシステムに関する。H-FABP(および心臓トロポニンおよびナトリウム利尿ペプチド)の量を測定するための好ましい手段、ならびに比較を行うための手段は、本発明の方法に関連して上記に記載されている。こうした手段を機能するよう関連付ける方法は、デバイスに含まれる手段のタイプによって決まってくる。たとえば、ペプチド量を自動的に測定する手段が使用される場合、前記の自動操作手段によって得られたデータは、求める結果を得るために、たとえばコンピュータープログラムによって処理することができる。このような場合、手段は単一のデバイスに含まれることが好ましい。したがって、前記デバイスは、適用されたサンプル中のペプチドもしくはポリペプチドの量を測定するための分析ユニット、および、評価のために、その結果得られたデータを処理するためのコンピューターユニットを含んでいてもよい。あるいはまた、ペプチドもしくはポリペプチドの量を測定するために、試験紙のような手段が用いられる場合には、比較のための手段は、基準値に対して測定値を当てはめる対照試験紙、または対照表を含むことができる。試験紙は、本明細書に記載のペプチドまたはポリペプチドに特異的に結合するリガンドと結合していることが好ましい。試験紙またはデバイスは、前記ペプチドもしくはポリペプチドと前記リガンドとの結合を検出するための手段を含んでいることが好ましい。好ましい検出手段は、上記の本発明の方法に関係のある実施形態と関連して記載されている。このような場合、マニュアルに与えられた指示および解釈によって、システムのユーザーが量の測定結果およびその予後値をまとめるという点で、手段は機能するよう関連づけられている。手段は、こうした実施形態では別々のデバイスのように見えるかもしれないが、好ましくはキットとしてひとまとめに包装される。当業者は、難なく手段を関連づける方法を実現するであろう。好ましいデバイスは、専門医の特別な知識がなくても利用できるもの、たとえば、ただサンプルをロードすることだけが必要とされる試験紙または電子デバイスである。結果は、臨床医による解釈を必要とする、生データのアウトプットとして与えられ得る。しかしながら、デバイスのアウトプットは、好ましくはその解釈に臨床医が必要ない、処理された、すなわち評価された、生データである。さらに好ましいデバイスは、本発明の方法にしたがって、上記の分析ユニット/デバイス（たとえば、バイオセンサー、アレイ、バイオマーカーを特異的に認識するリガンドと結合した固体担体、表面プラズモン共鳴デバイス、NMR分析計、質量分析計など）または評価ユニット/デバイスを含んでいる。
さらに、本発明は、本発明の方法を実施するのに適合したキットに関するが、このキットは、前記方法を実施するための使用説明書、ならびに
a) 被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、冬眠心筋を診断することができる。
a) 被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、冬眠心筋を診断することができる。
前記キットは、さらに、a1) 心臓トロポニン（特に、トロポニンT）の量を測定するための手段、および/またはナトリウム利尿ペプチド（特にNT-proBNP）の量を測定するための手段、ならびにb1) a1)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段を含んでなることが好ましい。
さらに、本発明は、本発明の方法を実施するのに適合したキットに関するが、このキットは、前記方法を実施するための使用説明書、ならびに
a) 被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を予測することができる。
a) 被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を予測することができる。
さらに、本発明は、本発明の方法を実施するのに適合したキットに関するが、このキットは、前記方法を実施するための使用説明書、ならびに
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の、第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の、第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
前記キットは、さらに、a1) 前記第1および第2のサンプル中のナトリウム利尿ペプチド、および/または心臓トロポニン（特に、トロポニンT）の量を測定するための手段、ならびにb1) a1)の手段によって測定された量を比較するための手段を含んでなることが好ましい。
さらに、本発明は、本発明の方法を実施するのに適合したキットに関するが、このキットは、前記方法を実施するための使用説明書、ならびに
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の、第1および第2のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の、第1および第2のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションの成功を判定することができる。
さらに、本発明は、心臓インターベンションに起因する心合併症の診断用キットに関するが、このキットは、前記診断を実施するための使用説明書、ならびに
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の、第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体の、第1および第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された前記第1のサンプル中の量と前記第2のサンプル中の量とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断することができる。
さらに本発明は、被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体において、(i)冬眠心筋、(ii)心筋壊死、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、ならびに(iv)冬眠心筋も心筋壊死もない状態、を鑑別するためのキットに関するが、このキットは、前記方法を実施するための使用説明書、ならびに、
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPおよび心臓トロポニンの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、(i)、(ii)、(iii)および(iv)を鑑別することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPおよび心臓トロポニンの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、(i)、(ii)、(iii)および(iv)を鑑別することができる。
さらに、本発明は、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するのに適したキットに関するが、このキットは、前記方法を実施するための使用説明書、ならびに
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別することができる。
a) 被験体、好ましくは冠動脈疾患に罹っている被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別することができる。
前記キットは、さらに、a1) 心臓トロポニン（特に、トロポニンT）の量を測定するための手段、およびナトリウム利尿ペプチド（特にNT-proBNP）の量を測定するための手段、ならびにb1) a1)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段を含んでなることが好ましい。
本明細書で使用される「キット」という用語は、前記手段を集めたものを指し、好ましくは別々に、または1つの容器に入れて提供される。キットの構成要素は、複数の別々のバイアルに入っていてもよい（別個の部分からなるキットとして）が、一つのバイアル中で与えられることもある。さらに、当然のことながら、本発明のキットは本明細書に記載の方法を実践するために使用されるべきである。好ましくは、すべての構成要素は、上記方法を実践するために、そのままの状態ですぐに使えるように提供されることを想定する。さらに、キットは、前記方法を実施するための使用説明書を含んでいることが好ましい。使用説明書は、書面または電子的形態のユーザー用マニュアルによって与えられ得る。たとえば、マニュアルは、本発明のキットを用いて前記方法を実施したときに得られる結果を解釈するための説明書を含んでいてもよい。
さらに、本発明は、冬眠心筋組織のマーカーとして（好ましくは被験体サンプル中の）H-FABPを使用すること、ならびに、そのようにして、冬眠心筋組織を診断/検出するためにH-FABPを使用することに関する。また、本発明は、心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するために、好ましくは被験体サンプル中のH-FABP（ならびに必要に応じて、心臓トロポニンおよび/またはナトリウム利尿ペプチド）を使用することに関する。
本発明は、心臓インターベンションの成功を予測するための、被験体サンプル中のH-FABP（および、必要に応じて心臓トロポニン）の使用、ならびに、心臓インターベンションの成功を判定するための、好ましくは被験体サンプル中のH-FABP（ならびに必要に応じて、心臓トロポニンおよび/またはナトリウム利尿ペプチド）の使用も想定している。
本発明はまた、心臓インターベンションの成功を判定するための、患者サンプル中の心臓トロポニンの使用も想定している。
さらに、本発明は、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断するための（好ましくは、心臓インターベンションを受ける被験体の第1および第2サンプル中の）H-FABPの使用に関する。
さらに、本発明は、冬眠心筋組織と壊死した心筋組織を区別するための、したがって、冬眠心筋と心筋壊死を鑑別するための、（好ましくは被験体サンプル中の）H-FABPおよび心臓トロポニンの使用に関する。
本明細書に引用される参考文献はすべて、その開示内容の全体、および本明細書において特に言及された開示内容について、参照することにより本明細書に組み入れられる。
（実施例）
下記の実施例は、ただ本発明を説明するだけのものとする。それらは、いかなることがあっても、本発明の範囲を制限するものではない。
下記の実施例は、ただ本発明を説明するだけのものとする。それらは、いかなることがあっても、本発明の範囲を制限するものではない。
安定した冠動脈疾患の患者におけるH-FABPおよびトロポニンT
安定した冠動脈疾患の患者計234人の血液サンプル中のH-FABPおよび高感度トロポニンTを測定した。患者は外見上、急性冠動脈イベントを起こしていなかった。H-FABPは、上記のように測定した。トロポニンTは、検出限界0.002 ng/mlの高感度トロポニンT検査によって測定した。患者は、心エコー検査および冠動脈形成術を含む、精密な心臓インターベンションを受けた。冠動脈性心疾患は、さらに一枝、二枝または三枝疾患に分類されたが、それによって血管ごとに50％を超える狭窄が起こっているはずである。その結果を下記の表に示す。外見上、心合併症のない被験体においてもH-FABPを測定した。
安定した冠動脈疾患の患者計234人の血液サンプル中のH-FABPおよび高感度トロポニンTを測定した。患者は外見上、急性冠動脈イベントを起こしていなかった。H-FABPは、上記のように測定した。トロポニンTは、検出限界0.002 ng/mlの高感度トロポニンT検査によって測定した。患者は、心エコー検査および冠動脈形成術を含む、精密な心臓インターベンションを受けた。冠動脈性心疾患は、さらに一枝、二枝または三枝疾患に分類されたが、それによって血管ごとに50％を超える狭窄が起こっているはずである。その結果を下記の表に示す。外見上、心合併症のない被験体においてもH-FABPを測定した。
アッセイ：トロポニンTは、検出限界0.002 ng/mlの高感度TnTアッセイを用いて測定し、H-FABPはH-FABP ELISA検査キット（ヒト心臓由来脂肪酸結合タンパク質用HBT ELISA検査キット；HyCult Biotechnology, Uden, The Netherlands)を用いて測定した。
H-FABPは、CADに冒された血管の数に応じて増加するが、それは、H-FABPが冬眠心筋のマーカーであることを示している。明らかな心機能不全のない被験体では、H-FABPの量は低い（たとえば、50人のコホートの中央値は990 pg/ml）。
H-FABP、トロポニンT、およびNT-proBNPは、既知の冠動脈疾患のある53歳男性患者（NYHAクラスII）の血清サンプルで測定する（H-FABP 3100 pg/ml、トロポニンT 4 pg/ml、NT-proBNP 490 pg/ml）。この患者を心エコーで検査し、後壁心筋が収縮性のない領域を含んでいることが示される。冠動脈血管造影法は、非収縮性領域に血液を供給する動脈において80％狭窄を示す。冒された動脈内で血流を回復させるために、バルーン拡張が行われる。インターベンションの3ヶ月後、H-FABP、トロポニンT、およびNT-proBNPを再度測定する（H-FABP 1230 pg/ml、Troponin T 3 pg/ml、NT-proBNP 280 pg/ml）。心エコー検査は、心筋中にもはや、目に見える収縮性の低下した領域がないことを示す。
ステント移植を受けた患者30人の、トロポニンTおよびH-FABPのレベルを測定した。測定は、さまざまな時点で採取されたサンプルで行った：0時間（ベースライン）、ステント移植の4時間後、ステント移植の24時間後、およびステント移植の30日後（必ずしもすべての患者について全サンプルが利用できたわけではない）。
ステント移植の4時間後に採取されたサンプル中のH-FABP
表2は、13人の患者の、トロポニンTおよびH-FABPのベースラインレベル、ならびに4時間サンプルのH-FABPレベル、および24時間サンプルのトロポニンTレベルを示す。2人の患者（患者13および患者43）は、ステント移植に起因するACSに罹っていた（血清トロポニンTの量が24時間サンプルにおいて0.1 ng/mlより多いことから示されるように）。これらの患者は、4時間サンプル中に、量的に有意に増加したH-FABPを有し、24時間サンプルには、量的に有意に増加したトロポニンT（TNT）有していた。患者23、25、28、31、40、44、49、51および53は、心合併症を起こしていなかった。
表2は、13人の患者の、トロポニンTおよびH-FABPのベースラインレベル、ならびに4時間サンプルのH-FABPレベル、および24時間サンプルのトロポニンTレベルを示す。2人の患者（患者13および患者43）は、ステント移植に起因するACSに罹っていた（血清トロポニンTの量が24時間サンプルにおいて0.1 ng/mlより多いことから示されるように）。これらの患者は、4時間サンプル中に、量的に有意に増加したH-FABPを有し、24時間サンプルには、量的に有意に増加したトロポニンT（TNT）有していた。患者23、25、28、31、40、44、49、51および53は、心合併症を起こしていなかった。
したがって、H-FABPの測定によって、心臓インターベンションに起因する心合併症を診断することができる。
興味深いことに、表2に示す患者の一部は、インターベンション前のH-FABPが非常に低レベルであった（アッセイの検出限界、1000 pg/mlを下回る）。このことは、これらの患者の心筋には、ごく小量の冬眠組織しか含まれていなかったことを示す。したがって、ステント移植は、そうした患者を、心筋機能の有意な改善なしに心合併症の危険にさらすことになった。H-FABPの量を測定することによって、このような患者は、心臓インターベンションを受け入れ難いとして、容易に識別することができたであろう。
ステント移植の24時間後に採取されたサンプル中のH-FABP
表3は、ステント移植を実施する前に採取されたさまざまな患者の血清サンプル（0時間サンプル）中、およびステント移植の24時間後に採取されたサンプル中の、H-FABPおよびトロポニンTの量を示す。
表3は、ステント移植を実施する前に採取されたさまざまな患者の血清サンプル（0時間サンプル）中、およびステント移植の24時間後に採取されたサンプル中の、H-FABPおよびトロポニンTの量を示す。
患者30、45、47、49、53、56、60および66の第2サンプル（24h）中のH-FABPの量は、第1サンプル（0h）中のH-FABP量より有意に低かったが、それは、心筋への血液および酸素供給が増加していることを示している。したがって、インターベンションは成功であった。患者42は、第1サンプルと比べて第2サンプル中のH-FABP量が有意に増加していたが、そのことは心臓インターベンションによって引き起こされた心合併症を示している。
心臓インターベンションの成功を判定するマーカーである、ステント移植30日後のH-FABP
患者番号30では、ステント移植の30日後に採取したサンプルでもH-FABPを測定した。30日たっても、H-FABPレベルはH-FABPアッセイの検出限界より低かった（＜1000 pg/ml）が、これは心臓インターベンションが成功したことを示している（H-FABPのベースライン2523.55 pg/ml）。
患者番号30では、ステント移植の30日後に採取したサンプルでもH-FABPを測定した。30日たっても、H-FABPレベルはH-FABPアッセイの検出限界より低かった（＜1000 pg/ml）が、これは心臓インターベンションが成功したことを示している（H-FABPのベースライン2523.55 pg/ml）。
心臓インターベンションの成功を判定するマーカーである、ステント移植30日後のトロポニンT
同じ患者（患者番号30）において、ベースラインサンプル（0 h）およびステント移植の30日後に採取したサンプル中のトロポニンTの量も測定した。ベースラインサンプル(トロポニンTの血清濃度20.39 pg/ml)と比較して、30日後に得られたサンプル中の濃度は有意に減少していた（7.23 pg/ml）。
同じ患者（患者番号30）において、ベースラインサンプル（0 h）およびステント移植の30日後に採取したサンプル中のトロポニンTの量も測定した。ベースラインサンプル(トロポニンTの血清濃度20.39 pg/ml)と比較して、30日後に得られたサンプル中の濃度は有意に減少していた（7.23 pg/ml）。
Claims (25)
- 被験体における冬眠心筋を診断する方法であって、
a)前記被験体のサンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b)ステップa)で測定されたH-FABPの量を基準値と比較するステップ、ならびに
c)冬眠心筋を診断するステップ
を含んでなる前記方法。 - 前記被験体が安定した冠動脈疾患に罹患し、かつ／または、収縮機能不全の心筋組織を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体の前記サンプル中のH-FABP量が基準値より多いことによって、前記被験体が冬眠心筋に罹患していることが示される、および／または、前記サンプル中のH-FABP量が基準値より少ないことによって、前記被験体が冬眠心筋に罹患していないことが示される、請求項1または2に記載の方法。
- H-FABPの基準値が3000 pg/mlである、請求項１〜３のいずれか1つに記載の方法。
- 前記被験体のサンプル中の心臓トロポニン量を測定すること、およびそうして測定された量と前記心臓トロポニンの基準値とを比較することをさらに含んでなる、請求項1〜4のいずれか１つに記載の方法。
- 前記心臓トロポニンがトロポニンTであって、かつ前記心臓トロポニンの前記基準値が3 pg/mlである、請求項5に記載の方法。
- 被験体において、(i)冬眠心筋、(ii)心筋壊死、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、および(iv)冬眠心筋および心筋壊死のない状態を鑑別する方法であって、
a) 前記被験体サンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b) 前記被験体サンプル中の心臓トロポニンの量を測定するステップ、ならびに
c) ステップa)およびb)で測定された量を基準値と比較することによって、(i)冬眠心筋、(ii)心筋壊死、(iii)心筋壊死を伴う冬眠心筋、および(iv)冬眠心筋も心筋壊死もない状態を鑑別するステップ
を含んでなる前記方法。 - 前記被験体が安定した冠動脈疾患に罹患し、かつ／または、収縮機能不全の心筋組織を有する、請求項7に記載の方法。
- (i) H-FABPの量がH-FABPの基準値より多く、かつ心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より少ないことが、冬眠心筋を示し、 (ii) H-FABPの量がH-FABPの基準値より少なく、かつ心臓トロポニンの量が前記心臓トロポニンの基準値より多いことが、心筋壊死を示し、 (iii) H-FABPの量がH-FABPの基準値より多く、かつ心臓トロポニンの量も前記心臓トロポニンの基準値より多いことが、心筋壊死を伴う冬眠心筋を示し、 (iv) H-FABPの量がH-FABPの基準値より少なく、かつ心臓トロポニンの量も前記心臓トロポニンの基準値より少ないことが、心筋壊死も冬眠心筋もない状態を示す、請求項7または8に記載の方法。
- 心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別する方法であって、前記被験体は好ましくは、安定した冠動脈疾患に罹患しており、
a)前記被験体のサンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b)ステップa)で測定されたH-FABPの量を基準値と比較するステップ、ならびに
c)心臓インターベンションを受け入れやすい被験体を識別するステップ
を含んでなる前記方法。 - 前記基準値が1500 pg/mlである、請求項10に記載の方法。
- 心臓トロポニンおよび/またはナトリウム利尿ペプチドの量を測定すること、ならびに、そうして測定された量と、前記心臓トロポニンの基準値および／または前記ナトリウム利尿ペプチドの基準値とを比較することをさらに含んでなる、請求項10または11に記載の方法。
- 前記心臓インターベンションが、心筋の血行再建を可能にする侵襲的な治療計画である、請求項10〜12のいずれか1つに記載の方法。
- 安定した冠動脈疾患に罹患した被験体において、心臓インターベンションの成功を予測するための方法であって、
a)前記被験体のサンプル中の心臓由来脂肪酸結合タンパク質（H-FABP）の量を測定するステップ、
b)ステップa)で測定されたH-FABPの量を基準値と比較するステップ、ならびに
c)心臓インターベンションの成功を予測するステップ
を含んでなる前記方法。 - 安定した冠動脈疾患に罹患した被験体における心臓インターベンションの成功を判定する方法であって、
a) 前記心臓インターベンション実施前に採取された前記被験体の第1のサンプル中の、H-FABPの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に採取された前記被験体の第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定されたH-FABP量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ
を含んでなり、ここで、ステップa)で測定された量と比べてステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示す、前記方法。 - 前記第1および前記第2のサンプル中のナトリウム利尿ペプチドおよび/または心臓トロポニンの量を測定すること、ならびに、前記第1のサンプル中の前記ナトリウム利尿ペプチドおよび/または心臓トロポニンの量と、前記第2のサンプル中の前記ナトリウム利尿ペプチドおよび/または心臓トロポニンの量とを比較することをさらに含んでなる、請求項15に記載の方法。
- 安定した冠動脈疾患に罹患した被験体における心臓インターベンションの成功を判定する方法であって、
a) 前記心臓インターベンション実施前に採取された前記被験体の第1のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に採取された前記被験体の第2のサンプル中の、心臓トロポニンの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定された心臓トロポニン量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ、
を含んでなり、ここで、ステップa)で測定された量と比べてステップb)で測定された量が減少していれば、それは前記心臓インターベンションが成功であったことを示す、前記方法。 - 被験体における心臓インターベンションに起因する心合併症を診断する方法であって、
a) 前記心臓インターベンション実施前に採取された前記被験体の第1のサンプル（ベースラインサンプル）中の、H-FABPの量を測定するステップ；
b) 前記心臓インターベンション後に採取された前記被験体の第2のサンプル中の、H-FABPの量を測定するステップ；ならびに
c) ステップa）で測定されたH-FABP量と、ステップb)で測定された量とを比較するステップ
を含んでなるが、ここで、ステップa)で測定された量と比べてステップb)で測定された量が増加していれば、それは前記心臓インターベンションに起因する心合併症を示す、前記方法。 - 前記第1のサンプルが、前記インターベンション前の24時間以内に採取されたものである、請求項18に記載の方法。
- 前記第2のサンプルが、前記インターベンションが実施された後、4〜8時間以内に採取されたものである、請求項18または19に記載の方法。
- 第1のサンプルと比べた、第2のサンプルにおける、少なくとも3000 pg/mlのH-FABPの増加が心合併症を示す、請求項19または20に記載の方法。
- 被験体サンプル中のH-FABPの、冬眠心筋組織用マーカーとしての使用。
- 被験体サンプル中のH-FABPおよび心臓トロポニンの、冬眠心筋組織と壊死した心筋組織とを鑑別するための使用。
- 冬眠心筋を診断するためのデバイスであって、
a)被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、ならびに
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、それによって冬眠心筋を診断する、前記デバイス。 - 請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法を実施するのに適したキットであって、そのキットは、前記方法を実施するための使用説明書、ならびに
a)被験体のサンプル中の、H-FABPの量を測定するための手段、および
b) a)の手段によって測定された量と基準値とを比較するための手段
を含んでなり、それによって冬眠心筋が診断される、前記キット。
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