JP2010523562A - ピリド−2−イル縮合複素環式化合物ならびにその組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書では、テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン類のクラスの縮合へテロ環化合物、および該化合物を含む医薬組成物が提供される。また、哺乳類において、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群(急性および慢性または神経因性)、神経変性障害、統合失調症、認知障害、不安症、うつ状態、炎症性腸疾患および自己免疫性障害のような(これらに限定されない)状態を予防するおよび/または治療する方法、およびここで提供される縮合へテロ環化合物および医薬組成物を使用して、神経保護を促進する方法も提供される。
疼痛および中枢神経系障害の疾患の効果的な管理に関する治療方針が求められている。
特許文献15は、一連のピペラジン誘導体を記載する。この出願は、具体的に、化合物N−[3−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−l,2−ジヒドロ−4−メチル−2−オキソ−7−キノリニル]−4−フェニル−l−ピペラジンカルボキサミドを開示する。
本明細書では、神経性および炎症性障害および機能障害に関連する状態の予防および治療に効力及び選択性のある縮合へテロ環化合物、およびその医薬組成物が提供される。
(式中、
R1は、非置換または1個以上のR4基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、置換または非置換C1−C6アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。)
ある実施形態では、式2に関し、R3は、ハロ、置換または非置換C1−C6アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態では、R3は、Cl、F、MeまたはCF3である。
以下の用語は、ここで以下に記載するような意味も持つものであり、説明および本発明の意図する範囲を理解するのに有用である。
本明細書で使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、N、OおよびSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含む、安定なヘテロ環式非芳香族環および縮合環を言う。縮合ヘテロ環式環構造は、炭素環式環を含んでもよく、1個のヘテロ環式環を含むだけであることが必要である。ヘテロ環式環の例として、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。以下に具体的な例を示す。
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例として、以下が挙げられる。
「ヘテロ置換基」は、ハロ、O、SまたはN原子含有官能基を言い、これは、本明細書で提供される化合物の環原子上で置換基として直接存在するR4C基のR4として存在してもよいし、化合物中に存在する「置換」アリールおよび脂肪族基中の置換基として存在してもよい。ヘテロ置換基の例として、以下が挙げられる。
−ハロ、
−NO2、−NH2、−NHR59、−N(R59)2、
−NRCOR、−NR59SOR59、−NR59SO2R59、OH、CN、
−CO2H、
−R59−OH、−O−R59、−COOR59、
−CON(R59) 2、−CONROR59、
−SO3H、−R59−S、−SO2N(R59)2、
−S(O)R59、−S(O)2R59
(式中、各R59は、独立して、アリールまたは脂肪族基であって、場合によっては、置換されてもよい。)R59基を含むヘテロ置換基の中でも、ここで定義するアリールおよびアルキルR59基を有する基が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、先に列挙したものである。
そのような塩類として、
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成される;または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸,シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸で形成される酸付加塩;あるいは(2)親化合物に酸性プロトンが存在する場合、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられる;あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミンのような有機塩基と配位することによって、形成される塩類などが挙げられる。塩類には、さらに、単なる例示であるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなども挙げられる;化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性の有機または無機酸の塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩なども含まれる。用語「医薬的に許容しうるカチオン」は、酸性官能基の非毒性の許容しうるカチオン性対イオンを言う。そのようなカチオンとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどが例示される。
ある態様では、本明細書で、哺乳類における、広い範囲の状態、中でも、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群(急性および慢性または神経因性)の治療および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛(抜け毛)、炎症性腸疾患および自己免疫性障害または状態を、予防するおよび/または治療するために有用な縮合へテロ環化合物が提供される。
(式中、
R1は、非置換または1個以上のR4基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、置換または非置換C1−C6アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキルスルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。)
ある実施形態では、R3は、ハロ、置換または非置換C1−C6アルキル、あるいはシクロアルキルである。
(式中、
R1は、非置換または1個以上のR4基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、置換または非置換C1−C6アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。)
ある実施形態では、化合物は、式1a、1b、2a、2b、2cまたは2dで表わされる。
[l−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[l−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン;
[l−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(S)−l−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−l−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−l−フェニル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(l−ピリジン−4−イル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(l−ピリジン−2−イル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(l−ピリジン−3−イル−エチル)−アミン;
[l−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(4−エチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(2−メトキシフェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[l−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エチル)−アミン;
[l−(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[l−(4−[1、2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−エチル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[l−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[l−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン;
[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
4−{1−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[l−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミン;
[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フェニル−プロパン−1−オール;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−p−トリル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((S)−1−p−トリル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(1−フェニル−プロピル)−アミン;
(S)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
N,N−ジメチル−N−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
[1−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(R)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−プロピル)−アミン;
[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(S)−l−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((S)−l−フェニル−プロピル)−アミン;
[(S)−l−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−l−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(S)−l−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−l−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(S)−l−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−l−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−シクロプロピル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(S)−シクロプロピル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチル]−アミン;
(S)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノール;
3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オール;
(R)−3−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オール;
(R)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1−オール;
(S)−2−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−エタノール;
(S)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール;
(R)−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1−オール;
2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−ピリジン−3−イル−エタノール;
(R)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オール;および
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−l−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミン。
医薬品として使用する場合、本明細書で提供される縮合へテロ環化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品分野で周知の方法で製造することができ、少なくとも1種の活性化合物を含む。
本発明の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2重量比で配合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として加える。混合物から錠剤プレスで240〜270mgの錠剤(1錠剤当たり80〜90mgの活性アミド化合物)を形成する。
本発明の化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と、約1:1 重量比で配合する。
混合物を250mgのカプセルに充填する(1カプセル当たり125mgの活性アミド化合物)。
本発明の化合物(125mg)、スクロース(1.75 g)およびキサンタンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュU.S.シーブに通し、次いで、予め製造した微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89、50mg)の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、芳香剤、および着色剤を水で希釈し、混合しながら加える。ついで、十分な量の水を加え、総体積を5mLとする。
本発明の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2重量比で配合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物から錠剤プレスで、450〜900mg錠剤(150〜300mgの活性アミド化合物)を形成する。
本発明の化合物を、緩衝化無菌生理食塩水の注射用水性媒体に溶解または懸濁し、濃度を約5mg/mlとする。
ステアリルアルコール(250g)および白色ワセリン(250g)を、約75℃で溶融し、次いで本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ナトリウムラウリルスルフェート(10g)、およびプロピレングリコール(120g)を水(約370g)に溶解した混合物を加え、得られた混合物を凝固するまで攪拌する。
本発明の縮合へテロ環化合物は、哺乳類における状態の治療のための治療剤として使用される。したがって、本発明の化合物および医薬組成物には、ヒトを含む哺乳類における神経変性、自己免疫性および炎症性状態を予防するおよび/または治療するための治療としての用途が見出される。したがって、前に記載したように、本発明は、列挙した治療方法、ならびにそのような方法のための、およびそのような方法に有用な薬剤の製造のための化合物を範囲内に含みおよびそれらに及ぶ。
本明細書で提供される縮合へテロ環化合物は、容易に入手しうる出発物質から、以下の一般的方法および手順を使用して製造することができる。たとえば、図1および下記合成スキーム1〜10を参照。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶剤、圧力など)がある場合、他に記載がない限り、他のプロセス条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、使用する特定の反応物および溶剤によって異なるが、そのような条件は、当業者により、通常の最適手順により決定することができる。
合成スキーム1:4−アルキルアミノ−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ジピリミジンの一般的合成
合成スキーム2:4−アルキルアミノ−6−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンの一般的合成
合成スキーム3:4−アルキルアミノ−6−(ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジンの代替合成
本明細書で提供される例示的な化合物
以下の化合物は、本明細書で提供される方法に従って製造することができる。他の示唆がない限り、マイクロウェブ中での反応は、Biotage AB社製造のBiotage Initiatorマイクロ波合成装置、またはPersonal Chemistry社製造の Emrys Optimizerマイクロ波モデル中で行った。
中間体の合成
中間体1
6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
MS:242.2[M+l]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):2.29(t,2H,J=5.8Hz),2.61(t,2H,J=5.8Hz),3.26(s,2H),3.64(s,2H),7.21-7.36(m,6H),7.96(s,1H)。
6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−6−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン
1H NMR (400MHz,DMSO−d6):δ 12.50(brs,1H),8,05(s,1H)7.98(d,1H),7.41(dd,1H),6.84(d,1H),4.24,(s,2H),3.77(t,2H),2.67(t,2H),2.15(s3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):δ8.83(s,1H),8.00(d,1H),7.50(d,1H),6.99(d,1H),4.67(s,2H),3.89(t,2H),2.98(t,2H),2.16(s,3H)。
4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3):8.57(s,1H),3.99(s,3H),3.87(s,2H),3.18(t,2H,J=6.9Hz),2.82(t,2H,J=6.9Hz)。
4−ブロモ−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
2−ブロモ−5−クロロピリジン(13.42g,0.067mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(O)(1.32g,1.43mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(8.55g,0.088mol)を、隔膜でキャップし、N2でパージした。乾燥窒素を散布したトルエン中の4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(9.55g,0.0549mol)混合物を加え、反応混合物に窒素をさらに30分間分散した。次いで、反応混合物を100℃の油浴中に置き、一晩加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチル(180mL)で希釈し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を43gのシリカに吸収させ、シリカゲルカラム(0−60%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、薄オレンジ色の固体を得た。
250mLフラスコ中で、オキシ臭化リン(14g,49mmol)を、6−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(3.36g,12.1mmol)、アニソール(50mL)およびアセトニトリル(50mL)の攪拌した懸濁液に、2分間で少量ずつ加えた。攪拌した混合物はほぼ透明になり、次いで還流温度で加熱した。4.5時間後、混合物の加熱を止めた。冷却した混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、砕いた氷(250g)および50%KOH水溶液(20mL;0.18mol)の混合物に注ぎ入れた。次いで、2MのKOH水溶液で混合物のpHを12に調整し、CH2Cl2(300mL)で抽出した。水相をブライン(200mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得、これをシリカゲルカラム(0−50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、黄色固体(1.48g)を得た。
(R)−l−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタンアミンおよび(S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタンアミン
攪拌したCH2Cl2(100mL)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.47g,97.1mmol)およびピリジン(18.6mL,230mmol)の混合物に、6−(トリフルオロメチル)ニコチノイルクロリド(18.50g,88.28mmol)のCH2Cl2(250mL)溶液を3〜5分で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで150mLの飽和NaHCO3水溶液で注意深くクエンチし、一時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、有機相を分離し、NaHCO3水溶液(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。残渣をトルエン(約50mL)に再溶解させ、再び蒸発させ、ピリジンを共沸で除去した。トルエン(約50mL)を用いてこれを繰り返した。生成物を透明油状物(少量の結晶性物質を含む)(19.1g,92%)として単離した。MS:235.4[M+l]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.05(d,1H,J=1.6Hz),8.22(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(d,1H,J=8.0Hz),3.57(s,3H),3.42(s,3H)。
N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(19.1g,81.6mmol)をテトラヒドロフラン(410mL)に溶解した。系をN2でパージし、ついで0℃に冷却した。トルエン/THF(75:25)(87.4mL,122.4mmol)中の1.4Mのメチルマグネシウムブロミドを、添加ロートを使用して滴下した。添加の最後では、混合物は、濁ったオフホワイトであった。混合物を0℃で1時間攪拌し、1MのHCl水溶液(150mL)を滴下して注意深くクエンチし、エチルエーテル(300mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を分離し、0.1MのNaOH水溶液(200mL)およびブライン(2×50mL)で希釈し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、薄黄色固体(15.04g,98%)を得た。
MS:190.2[M+l]+;
1H NMR (CDCl3):9.25(d,1H,J=1.6Hz),8.42(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.82(d,1H,J=8.0Hz),2.70(s,3H)。
l−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノン(15.0g,79.3mmol)のテトラヒドロフラン(450mL)溶液に、N2下、テトラエトキシチタニウム(28.8mL,132mmol)を加えた。次いで、固体の(R)−(+)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(8.01g,66.1mmol)を加え、反応系を還流下一晩加熱した。得られたイミン溶液を−45〜−50℃に冷却し、これを、−45〜−50℃に冷却した、ナトリウムテトラヒドロボラート(12.5g,330mmol)およびテトラヒドロフラン(100mL)を入れたフラスコにカニューレで加えた。得られた混濁したオレンジ色の溶液を、−40℃で4時間攪拌し、次いでゆっくり室温に温め、室温で2日間攪拌した。0℃に冷却した後、反応混合物をMeOH(100mL)の滴下、次いで水(40mL)の滴下によって注意深くクエンチした。混合物を約20分攪拌し、次いでロータリーエバポレータで蒸発乾固した。EtOAc(500mL)を加え、混合物を約1時間攪拌し、次いでブライン(50mL)を少量ずつ加えた。混合物をセライトでろ過し、フィルタケーキをEtOAc(3×100mL)で洗浄した。ろ液を、飽和NaHCO3水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、薄黄色ワックス状固体(22.40g,96%)を得た。粗生成物の1H NMRにより、2種類のジアステレオマの比が約93:7であることが示された。該生成物をEtOAc(150mL)から再結晶し、冷EtOAc(3×20mL)で洗浄し、(R,R)−異性体として、白色結晶性固体(12.22g,52.5%)を得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、追加の(R,R)異性体(5g,21%)および(R,S)−異性体(1.1g)を得、後者をメチルシクロヘキサンから再結晶し、オフホワイトの固体を得た。各再結晶画分(R,RおよびR,S)の1H NMR(CDC13およびDMSO−d6)により、他の異性体は1%未満であることが示され、全てのケースで良好な純度であった。
(R,R)−異性体:MS:295.4[M+l]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.73(d,1H,J=1.6Hz),7.90(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),7.69(d,1H,J=8.0Hz),4.68(m,1H),3.53(d,1H,J=3.6Hz),1.59(d,3H,J=6.8Hz),1.25(s,9H).1HNMR(d6−DMSO):8.80(d,1H,J=1.6Hz),8.11(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.90(d,1H,J=8.0Hz),5.94(d,1H,J=7.6Hz),4.57(p,1H,J=7.2Hz),1.46(d,3H,J=7.2Hz),1.13(s,9H).
(R,S)−異性体:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.73(d,1H,J=1.6Hz),7.84(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.67(d,1H,J=8.0Hz),4.72(m,1H),3.42(d,1H,J=2.4Hz),1.60(d,3H,J=6.8Hz),1.23(s,9H).1HNMR(d6−DMSO):8.77(d,1H,J=1.6Hz),8.06(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.90(d,1H,J=8.0Hz),5.67(d,1H,J=6.0Hz),4.62(p,1H,J=6.4Hz),1.52(d,3H,J=6.8Hz),1.12(s,9H)。
(R)−2−メチル−N−((R)−l−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(12.75g,43.32mmol)を、200mLフラスコに加え、次いで1,4−ジオキサン(58mL)を加えた。6.0MのHCl水溶液(28.9mL)を加え、反応系を室温で1.5時間攪拌して、全ての塩化スルフィニルが消滅したことを確認した。溶剤を蒸発させ、残渣をCH2Cl2(200mL)および1MのNaOH水溶液(200mL)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、無色透明の液体(8.30g)を得た。キラルHPLC分析(キラルPac AD−Hカラム250×4.6mm,ヘキサン/iPrOH/Et2NH:95/5/0.05):97.8%R−異性体(10.69分),0.63%S−異性体(9.63分).MS:191.2[M+l]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.72(d,1H,J=1.6Hz),7.92(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.66(d,1H,J=8.0Hz),4.30(q,1H,J=6.8Hz),1.62(s,2H),1.43(d,3H,J=6.8Hz)。
20mLシンチレーションバイアル中の(R)−2−メチル−N−((S)−l−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(355mg,1.21mmol)に、1,4−ジオキサン(1.6mL)および6.0MのHCl水溶液(0.80mL)を加えた。反応系を室温で約2時間攪拌し、次いでジオキサンを蒸発させた。水(3mL)を加え、pH>12になるまで、1MのNaOH水溶液を加えた。塩基性水溶液をCH2Cl2(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、透明な薄黄色液体(123mg,54%)を得た。キラルHPLC分析(キラルPac AD−Hカラム250×4.6mm,ヘキサン/iPrOH/Et2NH:95/5/0.05):97%S−異性体(9.61分),10.7分でR−異性体の優位な証拠はなし
MS:191.2[M+l]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.72(d,1H,J=1.6Hz),7.92(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.66(d,1H,J=8.0Hz),4.30(q,1H,J=6.8Hz),1.55(s,2H),1.43(d,3H,J=6.8Hz)。
(S)−2−アミノ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール
(S)−2−アミノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノール
トリフェニルメチルホスホニウムブロミド(31.2g,0.0875mol)のTHF(150mL)懸濁液を、窒素の雰囲気下、−78℃で、ヘキサン中の2.5Mのn−BuLi(38.0mL,0.0948mol)に30分で加えた。反応系を室温に温め、深紅色のイリド溶液を得た。氷で冷却したイリド溶液に、THF(30mL)中の6−メトキシニコチンアルデヒド(10.0g,0.0729mol)を導入した。反応系を室温になるまで放置し、室温で3時間攪拌した。次いで、得られた懸濁液を30分で60℃に加熱し、60℃で1時間過熱した。冷却した後、反応系を水(500mL)で希釈した。生成物をエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0−40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、薄黄色油状物を得た。LC−MS:136.0[M+l]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):8.12(d,1H,J=2.4Hz),7.70(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.72(d,1H,J=8.4Hz),6.65(dd,1H,J=17.6,11.2Hz),5.64(d,1H,J=17.6Hz),5.22(d,1H,J=11.2Hz),3.94(s,3H)。
500mLフラスコに、tert−ブチルアルコール(130mL)、水(130mL)、およびAD−ミックス−β(36.5g)を充填した。室温で攪拌すると2つの透明な相ができ、下の水相は明黄色を呈した。混合物を0℃に冷却すると、溶解した塩類がいくらか析出した。2−メトキシ−5−ビニルピリジン(3.5g,26mmol)を一度に加え、不均質なスラリーを0℃で6時間激しく攪拌した。LC−MSにより、反応の完了が示された。混合物を0℃で攪拌しながら、固体の亜硫酸ナトリウム(39g)を加え、混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。EtOAc(250mL)を反応混合物に加え、層を分離した後、さらに水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0−100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、ジオールを白色固体(2.76g,63%)として得た。LC−MS:170.2[M+1]+。
攪拌した(R)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタン−l,2−ジオール(2.7g,0.016mol)およびピリジン(10mL)のCH2Cl2(100mL)溶液に、0℃でp−トルエンスルホニルクロリド(3.6g,0.019mol)を少量ずつ加えた。混合物をゆっくり室温に温め、24時間攪拌し、次いでCH2Cl2(100mL)で希釈した。有機相をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、固体(6.0g)を得た。LC−MS:324.0[M+H]+.
D)(R)−2−メトキシ−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン.
攪拌した(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネートのMeOH(150mL)溶液に、0℃で、炭酸カリウム(4.4g,0.032mol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、フィルタケーキをMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をEtOAc(150mL)およびNa2CO3水溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、目的のエクスポキシド(expoxide)を無色油状物(1.02g,42%)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.14(d,1H,J=2.4Hz),7.40(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.73(d,1H,J=8.4Hz),3.93(s,3H),3.84(m,1H),3.16(m,1H),2.83(m,1H)。
攪拌した(R)−2−メトキシ−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン(1.02g,6.75mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、ナトリウムアジド(1.8g,27mmol)および過塩素酸リチウム(11g,0.10mol)を加え、該混合物を60℃で4時間攪拌した。TLCにより、反応の完了が示された。冷却後、混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水で処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0−50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、明黄色油状物(0.9g,69%)を得た。
LC−MS:195.2(M+H)
1H NMR(CDCl3):8.14(d,1H,J=2.4Hz),7.58(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.79(d,1H,J=8.4Hz),4.64(t,1H,J=6.4Hz),3.95(s,3H),3.75(d,2H,J=6.4Hz),1.90(bs,1H)。
(S)−2−アジド−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノール(0.90g,4.6mmol)、EtOAc(50mL)および10%Pd−C(100mg)の混合物を、H2(1気圧)下1時間攪拌した。触媒をろ取し、ろ液を真空濃縮し、粘稠な油状物(0.78g,100%)を得た。
LC−MS:169.2[M+l]+;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):8.08(d,1H,J=2.4Hz),7.68(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.75(d,1H,J=8.4Hz),4.78(t,1H,J=5.6Hz),3.85−3.80(m,4H),3.38(m,1H),3.31(m,1H),1.83(bs,2H)。
(R)−3−アミノ−3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−オール
5−ブロモ−2−メチルピリジン(5g,29.06mmol)のNMP(60mL)溶液に、Pd(OAc)2(0.325g,1.45mmol)およびP(o−tol)3(0.883g,2.9mmol)を加えた。続けて、tert−ブチルアクリレート(13.02g,101.7mmol)のEt3N(16.1mL,116.2mmol)溶液をN2下で前記混合物に加え、90℃で攪拌した。16時間後、水を反応混合物に加え、Et2O(3×)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ,Et2O/Petエーテル1:9)により精製し、標題化合物を得た。MS:220[M+H]+;
1H NMR(300MHz,CDCl3):d8.6(s,1H),7.7(d,J=5.8Hz,1H),7.5(d,J=16.0Hz,1H),7.1(d,J=8.5Hz,1H),6.4(d,J=16.0Hz,1H),2.6(s,3H)および1.5(s,9H)。
(S)−N−ベンジル−l−フェニルエタンアミン(3.64g,17.26mmol)のTHF(40mL)溶液に、−70℃で、n−BuLi(1.6M,14.7mmol)を30分かけて滴下し、さらに攪拌した。1時間後、(E)−tert−ブチル3−(6−メチルピリジン−3−イル)アクリレート(2.7g,12.3mmol)のTHF溶液を前記混合物にゆっくり加え、さらに攪拌した。2時間後、飽和NH4Cl溶液を反応混合物に加え、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ(中性Al2O3,Et2O/Petエーテル5:95)により精製し、標題化合物を得た。MS:431.6[M+H]+;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.5(dd,J=2Hz,1H)7.2-8.7(m,13H),6.4(d,J=16.0Hz,1H),3.96(t,J=6.8Hz,1H),3.9(q,J=6.8Hz,1H),3.6(s,2H),2.4-2.6(m,5H),1.6(s,2H)および1.2(s,9H)。
LiAlH4(1.24g,32.79mmol)のTHF(80mL)溶液に、0℃で、(R)−tert−ブチル3−(ベンジル((S)−l−フェニルエチル)アミノ)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパノエート(4.7g,10.93mmol)のTHF溶液を滴下し、75℃に加熱した。4時間後、反応混合物をEtOAcでクエンチし、ろ過した。ろ液を過剰のEtOAcで洗浄し、高真空下で乾燥し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ(中性Al2O3,Et2O/Petエーテル15:85)により精製し、標題化合物を得た。MS:361.5([M−H]+);
1H NMR(300MHz,CDCl3):d7.2-8.5(m,13H),4.0-4.1(m,2H),3.4-3.6(m,3H),3.3-3.4(m,1H),2.6-2.7(m,3H),2.0-2.2(m,3H)および1.1(d,J=5.6Hz,3H)。
(R)−3−(ベンジル((S)−l−フェニルエチル)アミノ)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(2.1g,5.83mmol)のHPLC MeOH(40mL)溶液に、AcOH(0.34mL,5.8mmol)、Pd(OH)2(0.42g)およびHCOONH4(1.8g,29.16mmol)を加え、還流加熱した。1時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ(中性Al2O3,NH3水溶液/Me0H/CH2Cl2,1:20:80)により精製し、標題化合物を得た。
1H−NMR (300MHz,CDCl3):d7.2−8.4(m,3H),4.2(t,J=3.6Hz,1H),3.8(t,J=5.1Hz,2H),2.6(s,3H),2.2(br,3H)および1.7−1.8(m,2H)。
(R)−3−アミノ−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールおよび(S)−3−アミノ−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロパン−l−オール
6−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(23.5g,0.134mol)のテトラヒドロフラン(500mL)懸濁液に、0℃で、窒素の雰囲気下、テトラヒドロフラン(400mL,0.20mol)中の0.5M(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)−マグネシウムブロマイド溶液を加え、反応系を室温に温め、次いで一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0−50%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、黄色油状物を得た。
トルエン(40mL)中の2−(l,3−ジオキソラン−2−イル)−l−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノール(18.54g,0.070mol)およびジフェニルホスホン酸アジド(36mL,0.17mol)の混合物を0℃に冷却し、純l,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(25mL,0.17mol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、次いで20℃で一晩攪拌した。混合物を水および5%HClで洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(0−100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、無色油状物を得た。
5−(1−アジド−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(7.44g,25.8mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を、0℃で、20%HCl水溶液(60mL)を用いて処理した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応が完了した後、エチルエーテルを加え、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粗油状物を得、さらに精製しなかった。
攪拌した粗3−アジド−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロパナール(5.0g,20.5mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、0℃で、ナトリウムテトラヒドロボレート(1.52g,40.1mmol)を加えた。混合物を室温で10分攪拌した。反応が完了した後ブラインを加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、明黄色油状物を得た。
3−アジド−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(7.29g,29.6mmol)、酢酸エチル(320mL)および10%Pd−C(3.2g)の混合物をH2(1気圧)下で一晩攪拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮し、標題生成物を得た。
3−アミノ−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールラセミ体(1.10g,5.00mmol)を、キラルHPLC(条件:キラルPAKAD−Hカラム,20×250mm,ヘキサン/EtOH[88:12]:20mL/分で,UV:230nmで)により分割し、(S)−3−アミノ−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールと(R)−3−アミノ−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールとを得た。分析用キラルHPLC:キラルPAK AD−Hカラム,250×4.6mm,ヘキサン/EtOH[90:10]:1.0mL/分で,UV:230nmで);(S)−異性体の保持時間:18.68分(>99%ee);(R)−異性体の保持時間:23.56分(>99%ee)。
(S)−l−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンおよび(R)−l−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン
攪拌したアセトアミジン塩酸塩(19.4g,0.20mol)およびビナミジニウム塩(48.91g,0.183mol)のアセトニトリル(240mL)スラリーに、40重量%のNaOH水溶液(27.4g,0.274mol)を30分かけて加えた。添加が完了した後得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、水(250mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、白色固体を得た。
B)1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタノール
攪拌した2−メチルピリミジン−5−カルバルデヒド(5.00g,38.9mmol)のテトラヒドロフラン(85mL)溶液に、33mLの1.4Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液を、0℃でゆっくり加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、無色油状物を得た。
C)5−(1−アジドエチル)−2−メチルピリミジン
攪拌したトルエン(54.5mL)中のl−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタノール(2.48g,17mmol)およびジフェニルホスホン酸アジド(9.3mL,41mmol)の混合物に、0℃で、純粋1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.2mL,41mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL×2)で洗浄した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(0−100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、無色油状物を得た。
D)1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン
5−(l−アジドエチル)−2−メチルピリミジン(2.20g,12.8mmol)、酢酸エチル(170mL)および炭素(1.32g)上の10%パラジウムの混合物を、水素(1気圧)下で一晩攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0−50%MeOH/EtOAc、10%Et3Nを含む)によって精製し、無色油状物を得た。 1H NMR(300MHz,CD3OD):8.71(s,2H),4.12(q,1H,J=6.6Hz),2.67(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,3H)。
l−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンラセミ体(2.78g,20.3mmol)を、キラルHPLC(サンプル調製:サンプルを4mLのEtOHに溶解(加熱)し、8mLのヘキサンを加えた)によって分割した。HPLC条件:キラルPAKAD−Hカラム0℃で[氷浴],20×250mm,ヘキサン/EtOH/Et2NH[85:15:0.03]:20mL/分で,UV検出:230nmで)(S)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(1.19g,>99%ee)および(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(1.16g,>99%ee)を得た。
(R)−シクロプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタンアミンおよび(S)−シクロプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタンアミン
攪拌したN−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(1.00g,4.27mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、0℃で、テトラヒドロフラン(20mL,0.01mol)中の0.5Mのシクロプロピルマグネシウムブロマイドを、15分で滴下した。混合物を0℃で30分、次いで室温で一晩攪拌した。反応を1NのHClでクエンチした。溶剤をポンプで除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗褐色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(0−60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、淡黄色固体を得た。
攪拌したTi(OEt)4(1.1mL,5.5mmol)およびシクロプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(0.84g,3.9mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、N2下、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.57g,4.7mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、一晩加熱した。混合物を室温に、次いで−78℃に冷却し、−78℃のナトリウムテトラヒドロボレート(0.49g,13mmol)の20mLのTHF溶液をゆっくりカニューレで加えた。反応系をゆっくり室温に温め、一晩攪拌し、次いでメタノールでクエンチした。溶液をセライトでろ過し、フィルタケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。NMRにより、粗物質(0.77g,62%)約10%のS−異性体が示された。ジアステレオマをシリカゲルカラム(0−80%酢酸エチル/ヘキサン)により分離した。R,R−異性体(主要)は極性が小さく、一方R,S−異性体はより極性がある。
ジオキサン(2.7mL)中の(R)−N−((R)−シクロプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.245g,0.765mmol)、エタノール(2.7mL)および4.0Mの塩酸を混合し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応系を油状物になるまで濃縮し、次いで再溶解し、エタノールで3回洗浄し、濃縮した。残渣を高真空で一晩乾燥し、白色固体を得た。
ジオキサン(2.7mL,0.011mol)中の(S)−N−((R)−シクロプロピル(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.245g,0.000765mol)、エタノール(2.7g,0.059mol)および4.0Mの塩酸を混合し、30分攪拌した。混合物を一晩攪拌した。溶剤を除去し、残渣をエタノールに再溶解した。エタノールでさらに3回洗浄した後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で一晩乾燥し、固体を得た。
代表的な化合物の合成
方法A
(ライブラリ合成のための一般的方法)
一連の60個の標識した0.5〜2mLマイクロ波バイアルに、N−(CH(R2)R1)置換アミン(0.4mmol,5当量)、攪拌棒および4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−6−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン(20mg,0.08mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(40μL,0.2mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を充填した。HCl塩として供給されたアミン類または側鎖カルボン酸を含むアミン類に、追加のジイソプロピルエチルアミン(5当量,65μL)を加えた。キャップしたバイアルを、電子レンジ中、200℃で適正な時間加熱、つまり、立体障害または電子吸引性基のないアミン類は1.5時間加熱し、立体障害または電子吸引性基を持つアミン類は2時間加熱した。反応バイアルからアリコートを取ることによって反応をモニターし、それらをLC−MSによって分析した。反応(LC−MS分析)の終了後、溶剤を遠心分離蒸発により除去し、固体の残渣をDMSO(0.5〜1.0mL)に溶解した。DMSO溶液または懸濁液を精製(水/アセトニトリル中の50mMのジエチルアミンを用いた質量誘発(mass−triggered)逆相HPLC)した。LC−MSおよび1H NMR(DMSO−d6)を、同定および純度を確認するために記録した。
化合物34
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−l−p−トリル−エチル)−アミン
LC−MS:360.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.20(s,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.47(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.10(appd,J=8.0Hz,3H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),5.41(明白な五重線,J=7.2Hz,1H),4.33(d,J=16.9Hz,1H),4.28(d,J=16.9Hz,1H),3.92−3.78(m,2H),2.69(t,J=5.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.17(s,3H),1.51(d,J=7.1Hz,3H)。
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((S)−l−p−トリル−エチル)−アミン
LC−MS:360.1[M+H]+;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.20(s,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.47(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.10(app d,J=8.0Hz,3H),.6.99(d,J=8.6Hz,1H),5.41(明白な五重線,J=7.2Hz,1H),4.33(d,J=16.9Hz,1H),4.28(d,J=16.9Hz,1H),3.92−3.78(m,2H),2.69(t,J=5.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.17(s,3H),1.51(d,J=7.1Hz,3H)。
(S)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール
LC−MS:362.2[M+H]+;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.19(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.48(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.41(app d,J=8.4Hz,2H),7.30(app t,J=7.5Hz,2H),7.21(tt,J=2.0,7.3Hz,1H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),5.35(dd,J=5.4,8.0Hz,1H),4.99(t,J=5.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.91−3.365(m,4H),2.70(m,2H),2.18(s,3H),0.98(t,J=7.1Hz,1H)。
(ライブラリ合成のための一般的方法)(代替法)
一連の50個の標識した0.5〜2mLマイクロ波バイアルに、N−(C(R2)R1)置換アミン(0.38mmol,5.0当量)、攪拌棒および4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−6−(5−メチルピリジン−2−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン(20mg,0.08mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(40μL,0.2mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を充填した。追加のDIEA(65μL,5当量)を、フェノール基を持つアミン類に加えた。キャップしたバイアルを、電子レンジ中、200℃で適正な時間加熱し、つまり、立体障害または電子吸引性基のないアミン類は1.5時間加熱し、立体障害または電子吸引性基を持つアミン類は2時間加熱した。溶剤を遠心分離蒸発により除去し、残渣をDMSO(0.5〜1mL)に溶解した。DMSO溶液または懸濁液を精製(水/MeCN中の50mMのジエチルアミンを用いた逆相HPLC)した。LC−MSおよび1H NMR(DMSO−d6)を、同定および純度を確認するために記録した。
(R)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール
LC−MS:362.3[M+H]+;H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.19(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.48(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.41(app d,J=8.4Hz,2H),7.30(app t,J=7.5Hz,2H),7.21(tt,J=2.0,7.3Hz,1H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),5.35(dd,J=5.4,8.0Hz,1H),4.99(t,J=5.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.91−3.365(m,4H),2.70(m,2H),2.18(s,3H),0.98(t,J=7.1Hz,1H)。
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−l−フェニル−プロピル)−アミン
LC−MS:360.4[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ8.20(s,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.48(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.42(app d,J=8.5Hz,2H),7.36−7.27(m,3H),7.19(tt,J=2.2,7,.3Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),5.21(appq,J=8.7Hz,1H),4.46−4.38(m,2H),2.75−2.63(m,2H),3.91−3.78(m,2H),2.18(s,3H),2.00−1.81(m,2H),0.94(t,3H)。
[(S)−l−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
LC−MS: 364.2 [M+H]+; 1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.21(s,1H),8.01(微細な線を有するs,1H),7.48(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),7.46−7.40(m,2H),7.17−7.09(m,3H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),5.44(明白な五重線,J=7.3Hz,1H),4.35(d,J=6.9,Hz,1H),4.29(d,J=6.9Hz,1H),3.91−3.78(m,2H),2.70(t,J=5.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.53(d,J=5.1Hz,3H)。
[(R)−l−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d] ピリミジン−4−イル]−アミン
LC−MS:364.3[M+H]+; 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.21(s,1H),8.01(微細な線を有するs,1H),7.48(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),7.46−7.40(m,2H),7.17−7.09(m,3H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),5.44(明白な五重線,J=7.3Hz,1H),4.35(d,J=6.9,Hz,1H),4.29(d,J=6.9Hz,1H),3.91−3.78(m,2H),2.70(t,J=5.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.53(d,J=5.1Hz,3H)。
化合物40
[(R)−l−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
2本の20mLマイクロ波バイアルに、6−ベンジル−4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン(3.50g,13.5mmol)、(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチルアミン(4.20g,27.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.7mL,27mmol)およびアセトニトリル(20mL)の半分を充填し、混合物を電子レンジ中、200℃で2.5時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)および酢酸エチル(20mL)に採り、0.5MのNaH2PO4水溶液(pH4,100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0−5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、淡黄色泡状物(4.46g)を得た。LC−MS:,379.5[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.41(s,1H),7.40−7.24(m,9H),5.40(p,1H,J=7.0Hz),4.38(d,1H,J=7.2Hz),3.78および3.73(AB,2H,J=13.2Hz),3.36および3.32(AB,2H,J=14.8Hz),2.85−2.75(m,4H),1.54(d,3H,J=6.9Hz)。
冷却管を付けた250mLフラスコに、(R)−6−ベンジル−N−(l−(4−クロロフェニル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン(4.43g,11.7mmol)、1,2−ジクロロエタン(50mL)、α−クロロエチルクロロホルメート(1.5mL,14mmol)および最後にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL,14mmol)を充填し、得られた赤−褐色溶液を60℃の油浴に置いた。2.5時間後、追加のα−クロロエチルクロロホルメート(2.0mL,18.4mmol,1.6当量)を加えた。4時間後、混合物を褐色油状物に濃縮し、残渣をメタノール(50mL)に溶解し、還流温度で1時間加熱した。冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣を4/1酢酸エチル/CH2Cl2(100mL)と0.5MのNaH2PO4水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を1Mのクエン酸(2×25mL)で抽出し、合わせた水層を50%KOH水溶液(50mL)でpH>12の塩基性とし、CH2Cl2(250mL,50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、オレンジ色の固体状泡状物(4.0g)を得、これを塩基性アルミナカラム(0−5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、薄黄色泡状物(1.48g)を得た。
LC−MS:289.4[M+H]+;
1H NMR(400MHZ,CDCl3):8.42(s,1H),7.29(s,4H),5.41(p,1H,J=7.0Hz),4.42(d,1H,J=7.1Hz),3.71および3.67(AB,2H,J=16.0Hz),3.16(t,2H,J=5.8Hz),2.74(t,2H,J=5.8Hz),1.56(d,3H,J=6.9Hz)。
(R)−N−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン(80.0mg,0.277mmol)、2−ブロモ−5−クロロピリジン(69mg,0.36mmol)、乾燥トルエン(5mL)、キサントホス(10mg,0.02mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(40mg,0.42mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.3mg,0.0069mmol)の混合物を、N2下、油浴中、100℃で1.5時間加熱した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラム(0−5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、薄褐色の粉末を得た。
LC−MS:400.1[M+H]+;
1H NMR (400MHz,d6−DMSO):8.21(s,1H),8.18(d,1H,J=2.5Hz),7.73(dd,1H,J=9.1,2.7Hz),7.44−7.34(m,4H),7.19(d,1H,J=7.7Hz),7.08(d,1H,J=9.1Hz),5.41(p,1H,J=7.1Hz),4.41および4.34(AB,2H,J=17.0Hz),3.97−3.83(m,2H),2.72(t,2H,J=5.6Hz),1.52(d,3H,J=7.0Hz)。
化合物50
(R)−6−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(l−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン
LC−MS:415.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,d6−CDCl3):8.83(s,1H),8.21(s,1H),8.07(dd,1H),8.02(d,1H),7.86(d,1H),7.47(dd,1H),7.31(d,1H,),6.98(d,1H),5.54−5.47(m,1H),4.37(q,2H),4.06−3.76(m,2H),2.71(m,2H),2.16(s,3H),1.61(d,3H)。
化合物51
(S)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(l−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−アミン
残渣をシリカゲルカラムで精製し、明黄色固体(18.6mg)を得た。
LC−MS:435.4[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.78(d,1H,J=2.0Hz),8.40(s,1H),8.16(d,1H,J=2.8Hz),7.87(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.64(d,1H,J=8.0Hz),7.51(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.76(d,1H,J=8.8Hz),5.54(m,1H),4.87(d,1H,J=6.4Hz),4.49および4.44(AB,2H,J=16.0Hz),3.79(t,2H,J=5.6Hz),2.94(t,2H,J=5.6Hz),1.70(d,3H,J=6.8Hz)。
化合物52
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−l−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン
LC−MS:435.3[M+H]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.78(d,1H,J=2.0Hz),8.40(s,1H),8.16(d,1H,J=2.8Hz),7.87(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),7.64(d,1H,J=8.0Hz),7.51(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.76(d,1H,J=8.8Hz),5.53(m,1H),4.93(d,1H,J=6.4Hz),4.49および4.44(AB,2H,J=16.4Hz),3.79(t,2H,J=5.6Hz),2.94(t,2H,J=5.6Hz),1.70(d,3H,J=7.2Hz)。
化合物53
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−シクロプロピル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチル]−アミン
LC−MS:461.0[M+H]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3):8.81(s,1H),8.34(s,1H),8.17(d,1H),7.88(d,1H),7.63(d,1H),7.52(dd,1H),6.78(d,1H),5.16(m,1H),4.62(q,1H),4.52(s,2H),3.86−3.69(m,2H),2.95(t,2H),1.33−1.28(m,1H),0.77(d,2H),0.55(q,2H)。
化合物54
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(S)−シクロプロピル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチル]−アミン
LC−MS:459.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.84(s,1H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),7.96(d,1H),7.66(d,1H),7.57(dd,1H),6.89(d,1H),4.81−4.63(m,3H),3.83(m,2H),3.13(m,2H),1.25(s,2H),0.80(t,2H),0.53(m,2H)。
化合物55
(S)−2−(6−(5−メチルピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール
LC−MS:430.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):8.19(s,1H),8.03(d,1H,J=2.4Hz),7.67および7.63(AB,4H,J=8.4Hz),7.49(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),7.13(d,1H,J=7.6Hz),7.00(d,1H,J=8.4Hz),5.39(m,1H),5.08(t,1H,J=6.0Hz),4.40(s,2H),3.90−3.71(m,4H),2.71(m,2H),2.18(s,3H)。
化合物58
(R)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1−オール
LC−MS:407.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):8.21(s,1H),8.18(d,1H,J=2.0Hz),8.01(d,1H,J=2.8Hz),7.75(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),7.47(dd,1H,J=8.8,2.0Hz),7.14(d,1H,J=7.6Hz),6.96(d,1H,J=8.4Hz),6.77(d,1H,J=8.4Hz),5.40(m,1H),4.61(t,1H,J=4.8Hz),4.31(s,2H),3.90−3.75(m,5H),3.53−3.37(m,2H),2.69(m,2H),2.20−2.10(m,4H),1.99−1.89(m,1H)。
化合物59
(S)−2−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エタノール
LC−MS:413.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):8.24(s,1H),8.18(m,2H),7.76−7.70(m,2H),7.08(d,1H,J=9.2Hz),7.03(d,1H,J=7.6Hz),6.77(d,1H,J=8.8Hz),5.31(m,1H),5.01(t,1H,J=5.6Hz),4.39(s,2H),3.95−3.65(m,7H),2.72(m,2H)。
化合物60
(S)−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール
LC−MS:393.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):8.22(s,1H),8.18(d,1H,J=2.4Hz),8.02(d,1H,J=2.4Hz),7.75(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),7.47(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),7.00(t,2H,J=8.8Hz),6.76(d,1H,J=8.4Hz),5.31(m,1H),5.01(t,1H,J=5.6Hz),4.35(s,2H),3.90−3.65(m,7H),2.71(m,2H),2.17(s,3H)。
化合物61
(R)−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1−オール
LC−MS:391.4[M+H]+.
方法S
化合物64
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−l−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミン
LC−MS:362.4[M+H]+;
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):8.72(s,2H),8.23(s,1H),8.01(d,1H,J=2.4Hz),7.47(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),7.22(d,1H,J=7.6Hz),6.96(d,1H,J=8.4Hz),5.40(m,1H),4.37および4.31(AB,2H,J=16.8Hz),3.84(m,2H),2.71(t,2H,J=5.6Hz),2.57(s,3H),2.17(s,3H),1.59(d,3H,J=7.2Hz)。
本明細書で提供される化合物は、カルシウム流入のような細胞ベースのアッセイまたは電気生理学的アッセイを使用して、P2X2およびP2X3受容体に対する結合アッセイのような生化学的アッセイを使用して、評価することができ、あるいは疼痛または泌尿器機能の動物モデルにおいても評価することができる。アッセイの例を、以下に記載する。
クローンおよび細胞株:
ヒトP2X3(受託番号NM_002559)、P2X2(受託番号NM_170682)、RatP2X3(受託番号NM_031075)およびP2X2(受託番号NM_053656)を、哺乳類の発現ベクター(たとえば、pcDNA5/TOまたはpcDNA3 Invitrogen)にクローン化する。ヒトP2X2/3キメラクローンは、Neelandsらが記載するように製造し、次いで先のように、発現ベクターにクローン化する。受容体は、標準脂質媒介トランスフェクションを使用する一過性のトランスフェクションを介して、または各受容体の安定な形質転換体を製造することによって、細胞内(たとえば、HEK293または1321N1(ECACCから入手))で発現する。P2X2/3ヘテロマー受容体の発現に関し、P2X3発現ベクターは、先に安定にP2X2を発現している細胞株に、安定にトランスフェクトされる。P2X2/3ヘテロマー機能は、薬理学的方法を使用して単離する。細胞株は、DMEM+5%Glutamax、選択的抗生物質は適正な濃度、および10%熱不活性FBS中に保持する。
P2X受容体での化合物の機能的活性は、アゴニスト誘発カルシウム流入を阻止する能力を測定することにより決定する。化合物のP2X2/3キメラ、P2X3ホモマーまたはP2X2/3ヘテロマーに対する拮抗剤活性を試験する。各スクリーニングの初日、アゴニストEC50を測定する。引き続き、刺激剤として所定のアゴニスト濃度(細胞株に依りEC50−90)を使用して、化合物%阻害またはIC50を測定する。使用するアゴニストは、αβMeATP、ATPまたは他のATP類縁体である。化合物を、1pM〜10μMの範囲の濃度で試験してもよい。
ホールセルパッチクランプ:
ホールセル記録を、Multiclamp700AパッチクランプアンプおよびClampex収集プログラム(Molecular Devices社)を使用して行う。ホールセル記録を、P2X3および/またはP2X2発現ベクターで、安定にまたは一過的にトランスフェクト1321N1またはHEK細胞から得る。溶液は、1〜3秒間、重力流動8−バルブデリバリーシステムによって、またはミリ秒の間、高速交換Dynaflow潅流システム(Cellectricon社)を使用して与える。内部ピペット溶液は、140mMの塩化セシウム、10mMのEGTAおよび5mMのpH7.2のHepesを含んでもよく、通常外部溶液は、140mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのCaCl2、2mMのMgCl2、25mMのHepesおよび10mMのグルコースである。濃度−応答曲線は、1〜3分インターバルでのアゴニストの短い適用に応答して電流を記録することによって得、ここで、正則外部溶液をインターバルの間潅流させる。阻害曲線を得るため、アゴニスト+拮抗剤の短い適用の前に、規定した時間、拮抗剤を細胞に事前に適用する。拮抗剤の事前適用およびアゴニスト+拮抗剤適用時間は、全試験濃度シリーズに関し一定である。アゴニストが誘発された電流を、電圧を−60または−80ミリボルトに固定した細胞で測定する。IC50値は、GraphPad PrizmまたはOriginを使用する4パラメータ・ロジスティック・フィットで用量応答データを分析して求める。
ゼノプス卵母細胞(Nasco)を、コラゲナーゼ(Worthington,2mg/ml)を使用して酵素解離によって単離する。次いで、卵母細胞に、P2X3,P2X2、またはP2X2およびP2X3mRNAの混合物を個別に注射する。各卵母細胞は、約0.01μg/μlの濃度の約64nlのRNA水溶液を受ける。注射された卵母細胞は、96(単位はmM)のNaCl、2のKCl、1のMgCl2、1〜5のCaCl2および50μg/mlのゲンタマイシンを含む16℃の標準的卵母細胞培養溶液、ND96に保存される。P2Xチャネル開口により起こるアゴニスト誘発電流は、卵母細胞で、注射後1〜5日で観察される。自動記録のために、8個の卵母細胞を記録チャンバに置く。3MのKCl溶液を満たした時、各卵母細胞を0.5〜1MΩの抵抗を持つ2個のガラス電極で刺入する。電極向上および卵母細胞の刺入は、ソフトウェアコントロール(OPUSXPRESS 1.1,Molecular devices社)下にある。溶液を、96ウェルプレートで調製し、卵母細胞記録チェンバーに、8チャネルピペッターにより、ロボットでピペットする。拮抗剤による阻害を、アゴニストだけが存在する場合におけるピーク電流と比較して、試験化合物の存在下で卵母細胞をアゴニストで刺激した場合に残る電流の%を計算して求める。卵母細胞に対する溶液適用のシークエンスは、以下の通りである。先ず、特定の濃度(たとえば、EC50、EC80またはEC90)のアゴニストを加え、最大応答を引き出す。パルスの後、卵母細胞をND96で数分間洗浄する。次いで、試験化合物を特定の濃度で加え、次いで該化合物をアゴニストとともに同じ濃度で加える。化合物の濃度は、0.3〜10,000nMの範囲である。IC5O値は、GraphPad PrizmまたはOriginソフトウェアを使用する4パラメータ・ロジスティック・フィットを使用して、用量−応答データを分析することによって求める。
個々の卵母細胞を、2個の電極を用い手動で刺入し、アゴニスト誘発電流を、卵母細胞クランプアンプ(Warner Instrument社)およびClampex(Molecular Devices社)収集ソフトウェアを使用して測定する。溶液を重力流れを使用して送達し、先のように適用する。アゴニスト誘発電流を、拮抗剤の不存在下および存在下で測定する。拮抗剤を連続濃度で試験し、先に記載するように阻害曲線を得る。
P2X3および/またはP2X2/3活性を阻害する化合物に関し、特異的なP2Xファミリーメンバーの選択性を求めるために、他のP2X受容体に対する活性を試験する。アッセイされるべき受容体のリストとして、P2X1、P2X2、P2X4、P2X5、P2X6およびP2X7が挙げられるが、これらに限定されない。選択性決定に使用されるアッセイの種類として、1)関連受容体を非相同的に発現する細胞におけるアゴニスト誘発カルシウム流入、2)関心のある受容体を非相同的に発現する哺乳類細胞またはゼノプス卵母細胞における受容体阻害の電気生理学的測定が挙げられる。方法およびデータ分析は、P2X3およびP2X2/3に関してさきに記載したものに類似する。
放射性リガンド実験は、P2X3ホモマーおよびP2X2/3ヘテロマー受容体に関する試験化合物の親和性を測定するために行う。また、これらの測定は、拮抗作用のメカニズムに対する貴重な洞察も提供する。P2X3およびP2X2/3受容体に関する放射性リガンド結合実験のために使用される一般的方法論は、Jarvisら、J.Pharmacol.Exp.Ther.10:407−16,2004に記載されている。
Caco−2透過性:
Caco−2透過性は、Yee,Pharm.Res.14:763−6,1997に記載する方法に従って測定する。Caco−2細胞を、フィルタ支持体(Falcon HTS複数ウェル挿入システム)上で14日間成長させる。培養培地を頂端区画および基底区画の両方から取除き、単層を、前もって温めた0.3mlの頂端の緩衝液および1.0mlの基底の緩衝液を用い、50サイクル/分で振盪する水浴中、37℃で0.75時間予備培養する。頂端の緩衝液は、ハンクスバランス塩溶液、25mMのD−グルコース一水和物、20mMのMES生物学的緩衝液、1.25mMのCaCl2および0.5mMのMgCl2(pH6.5)で構成される。基底の緩衝液は、ハンクスバランス塩溶液、25mMのD−グルコース一水和物、20mMのHEPES生物学的緩衝液、1.25mMのCaCl2および0.5mMのMgCl2(pH7.4)で構成されている。予備培養の最後で、培養液を取除き、緩衝液中の試験化合物溶液(lOμM)を、頂端区画に加える。挿入片を新しい基底の緩衝液を含むウェルに移し、1時間培養する。緩衝液中の薬物濃度を、LC/MS分析によって測定する。
Papp(cm/秒)=(F*VD)/(SA*MD)
(式中、SAは、トランスポートの表面積(0.3cm2)であり、VDは、ドナー体積(0.3ml)であり、MDは、t=0でのドナー側の薬物の総量である。)全てのデータは、2個の挿入片の平均で表わす。単層整合性(monolayer integrity)は、Luciferイエロートランスポートにより測定した。
HERG生成物を発現するHEK−293細胞の細胞ペーストは、25℃で、pH7.5に調整された10倍容量の50mMのトリス緩衝液に、1mMのMgCl2、10mMのKClを含む2MのHClとともに、懸濁することができる。細胞は、ポリトロンホモジナイザ(最大出力で20秒間)を使用し均質化し、4℃、48,000gで20分間遠心する。ペレットを、同じ方法でもう一度、再懸濁し、均質化し、遠心する。得られた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁(10倍容量の50mMのトリス緩衝液)し、最大出力で20秒間均質化する。膜均質化物を小分けし、−80℃で使用するまで保存する。アリコートを、タンパク質アッセイ迅速キットおよびARVO SXプレートリーダ(Wallac)を使用するタンパク質濃度測定に使用する。操作の対象、ストック溶液および装置は全て、いつも氷上に保つ。飽和アッセイに関し、実験は、総容量200μlで行う。飽和は、20μlの[3H]−ドフェチリドおよび160μlの膜均質化物(1ウェル当たり20〜30μgのタンパク質)を、室温で60分間、ドフェチリドの不存在下、または10μMのドフェチリドを最終濃度(20μl)の存在下で培養し、それぞれ、総結合または非特異的結合に関し測定する。培養は全て、スカトロン細胞回収機を使用し、ポリエーテルイミド(PEI)に浸漬したガラスファイバーフィルタ紙上で急速真空ろ過し、次いで50mMのトリス緩衝液(pH7.5、25℃で)で2回洗浄することにより、停止する。受容体結合放射活性を、Packard LS計測器を使用する液体シンチレーションカウントによって定量化する。
HERGカリウムチャネルを安定的に発現するHEK293細胞を、電気生理的測定のために使用する。HEK細胞におけるこのチャネルの安定なトランスフェクションに関する方法論は、他(Zhouら,Biophys.J.74:230−41,1998)で見出すことができる。実験の日の前、細胞を培養フラスコから採取し、10%ウシ胎児血清(FCS)を含む標準最小必須培地(MEM)培養液中のカバーガラスの上に置く。置かれた細胞を、95%O2/5%CO2の雰囲気で37℃に保たれた培養器中に保存する。細胞は、採取から15〜28時間の間で測定する。
試験化合物(1μM)を、96−深ウェルプレート上で、100mMのカリウムリン酸緩衝液(pH7.4)中の3.3mMのMgCl2および0.78mg/mLのHLM(HL101)を用い、37℃で培養する。反応混合物を2つの群、非P450群およびP450群に分ける。NADPHは、P450群の反応混合物にのみ加える。P450群のサンプルのアリコートを、0、10、30および60分の時点で集め、ここで、0分時点は、NADPHがP450群の反応混合物に加えられた時点を言う。非P450群のサンプルのアリコートは、−10および65分の時点で集める。集めたアリコートを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を、遠心分離(2000rpm、15分)で沈降させる。上澄み中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムにより測定する。半減期の値を、化合物/内部標準のピーク面積の自然対数対時間をプロットすることにより得る。点を通る最良適合の線の勾配から、代謝の速度(k)が得られる。これを、以下の式:
半減期=ln2/k
を使用して、半減期値に変換する。
P2X3、P2X2/3拮抗剤は、神経因性、炎症性および内臓疼痛モデル、および膀胱機能モデルを始めとするヒト疾患の種々の動物モデルで試験してもよい。P2X3拮抗剤は、特定のモデルおよび化合物のPK特徴に依り、モデルの誘発の前または後に投与してもよい。投与経路としては、腹腔内(i.p.)、皮下的(s.c.)、経口(p.o.)、経静脈内(i.v.)、クモ膜下(i.t.)、または足底内を挙げることができる。これらの測定の終点としては、以下の記載するモデルに見合った、機械的な異痛症、熱的な痛覚過敏症、冷異痛症、ホルマリン誘発疼痛応答の減少、苦悶および収縮の減少、または膀胱圧感覚の変化を挙げることができる。
ホルマリンの足底内投与の前の種々の時間で試験化合物を投与する。ホルマリンの希釈溶液(25〜50μLの1〜2.5%ホルムアルデヒド/生理食塩水)を、軽く拘束した状態で、左の後足の足底表面にs.c.投与する。注射直後、観測の間動物が自由に動くことができるのに十分な広さの透明な観測チャンバ内のメッシュスタンドに、動物を置く。手動スコア化または自動スコア化を使用して挙動を採点する。
ラットの後足の背面に、1μmolまでのαβmeATP、ATP、アデノシンまたはPBSを、100μLまでの容積で皮下的に投与する。注射直後、動物が自由に動くことができるのに十分な広さの透明な観測チャンバ内のスタンドに動物を置く。侵害防御機構の挙動を評価するために、しりごみするおよびなめる持続時間を、20分のインターバルで記録する。応答はホルマリン試験に関して先に記載した手動または自動方法のいずれかを使用して測定する。追加の挙動試験として、機械的な異痛症および熱的痛覚過敏症の評価を挙げることができる。試験に関して、化合物を、アゴニスト注射前に投与する。
イソフルラン麻酔下で、100μgのヒト型結核菌株(Mycobacterium tuberculosis strain)H37Raを含む100μLのFreundの完全アジュバントのs.c.注射を、動物の後足の足底表面に与える。投与から1時間以内に膨張および炎症が目に見える。侵害受容性の試験を、CFA投与後、24時間で開始してもよい。化合物は一般的に、試験前0.5〜12時間投与する。
イソフルラン麻酔下で、100μLの2%カラギーナンの皮下注射を、動物の右後足の足底表面に与える。投与から1時間以内に膨張および炎症が目に見える。侵害受容性の試験をカラギーナン投与後3〜24時間で開始してもよい(Hargreavesら、Pain,32:77−88,1988)。化合物は、一般的に、試験前0.5〜12時間投与する。
CCIモデルを、BennettおよびXie,Pain,33:87−107,1988によって記載された方法に従って行う。簡単に言うと、イソフルラン麻酔下、鈍的切開により、大腿ニ頭筋を介して右坐骨神経を中央の大腿レベルで露出させる。坐骨神経の枝分かれの近位の約7mmの神経を接着組織から解放し、4.0クロムガット(chromic gut)の4本の緩い結さつ糸を神経の回りで縛る。結さつ糸間の隙間は、約1mmである。傷を層内で閉じ、皮膚をステープルまたは絹ではない縫合糸で留める。偽手術された動物を、坐骨神経が結紮しない場合を除き、同様に処置する。侵害受容性試験は、術後7〜21日間行うことができる。化合物は、一般的に、試験前0.5〜12時間投与する。
ペントバルビタール麻酔(60mg/kg,i.p.)下、平らで無菌の面にラットを腹臥位で置く。L4−S2から正中切開を行い、左傍脊柱筋群を棘状突起から分離する。L5およびL6脊髄神経を、4−0シリコンで処理された絹縫合糸を用い、KimおよびChung,Pain,50:355−363,1992に記載される方法に従い、きつく結紮する。L4脊髄神経を、外科的に損傷させた状態から注意深く保存する。皮膚を傷クリップで閉じ、動物をそれらのホームケージに戻す。持続性の術後神経性欠損を示すまたは毛づくろいの少ないラットは実験から除外する。動物の手術前の侵害受容性の応答(ベースライン)を評価し、次いで試験化合物投与後の種々の時点での応答を評価する。侵害受容性試験は、術後7〜21日間行うことができる。化合物は、一般的に、試験前0.5〜12時間投与する。
化学療法神経障害は、1mg/kgのタキソールを1回/日、4隔日(総用量=4mg/kg)をi.p.投与する(Polomanoら、Pain,94:293−304,2001)ことによって誘発する。侵害受容性試験は、タキソール投与を始めた後、9〜30日間行うことができる。化合物は、一般的に試験前0.5〜12時間投与する。
機械的異痛症:機械的異痛症試験は、Dixon,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20:441−462,1980のアップーダウン法を使用し、Chaplanら、J.Neurosci.Methods53:55−63,1994による機械的閾値用に修正して行う。触覚異痛症を評価するため、ラットを、ワイヤメッシュ床の透明なプレキシガラスの区画に置き、少なくとも15分の間、順応させるために放置する。順応後、各ラットの左(操作)足の足底表面に一連のvon Freyモノフィラメントを付け、各提示は、4〜8秒の間、または侵害受容性の撤回挙動が観察されるまで続く。しりごみ、足の引き込み、または足をなめるは、侵害受容性の挙動応答と考える。50%引込み閾値を、Chaplanら,J.Neurosci.Methods53:55−63,1994に記載される方法を使用して計算する。
機械的痛覚過敏症:機械的痛覚過敏症を評価するために、足圧アッセイを使用することができる。このアッセイでは、有害機械的刺激に対する後足引込み閾値(PWT)を、Steinら、Pharmacol.Biochem.Behav.31:451−455,1988に記載される、アナルゲジメータ(UgoBasile)を使用して測定する。
モデルを誘発する前は、モデルの誘発前16時間、動物を絶食させ、しかし水へは自由にアクセスすることを可能する。5cmのラテックスバルーンを、流量計およびチューブ長による圧力コントロールプログラムで構成される圧調整器システムに取り付ける。イソフルラン麻酔下、肛門から5cmの距離で、肛門を介して、バルーンを遠位結腸に挿入し、尾の底に穿刺する。麻酔後、動物を透明ポリプロピレンケージに無拘束で置き、30分間雰囲気に順応させる。バルーンを0〜75mmHgで徐々に膨らまし、30秒毎に5mm大きくする。結腸反応閾値を、最初の腹部収縮を引き起こす圧力と規定する。内臓疼痛を示す腹部収縮は、ハンチング(hunching)、背中を曲げた姿勢(hump−backed position)、下腹部をなめる、同側下肢の内部回転を伴う同側斜め筋系の収縮の繰り返される波、伸張、床に対する下腹部の押し付けと相関する(Wesselman,Neurosci.Lett.,246:73−76,1998)。あるいは、腹部収縮の筋電図記録のために、電極を外腹斜筋肉組織に置いてもよい。この場合、EMG活性を、直腸にあるバルーンが膨張している間定量化する。化合物は、一般的に、試験前0.5〜12時間投与する。
0.6%の酢酸(10ml/kg)の溶液をラットにi.p.投与し、30分以内の腹部収縮の数を計測する。化合物は、一般的に、試験前0.5〜12時間投与する。
膀胱求心神経記録:
排尿機能応答におけるP2X3およびP2X2/3受容体の阻害の正確な役割を測定するため、膀胱からの求心神経シグナリングを調節する能力に関して、試験化合物を調べる。化合物を、Vlaskovskaら、J.Neuroscience,21:5670−7,2001およびCockayneら、J.Physiol.567:621−39,2005に記載の膀胱/骨盤神経調製物において評価する。簡単に言うと、脊椎下部およびその回りの組織に付いている全尿管を、一括で切り離し、酸素化(5%CO2および95%02)Krebs溶液の入った記録チャンバ内で灌流する。腔内注入のため、膀胱に尿道を介してカテーテルを挿入する。腔内圧力を測定し、膀胱から排出するため、第二の二重ルーメンカテーテルを膀胱に挿入する。膀胱を調製した後、椎骨から出る骨盤神経を切開し、吸引ガラス電極で刺入する。神経活性を、標準的な電気生理学的方法を使用して測定する。60分の安定化時間後、繰り返しランプ膨張(repeated ramp distensions)を、求心神経応答が安定化するまで行う。この安定化した求心神経応答を、異なる治療群の間で、膀胱求心神経の機械的感受性を比べるために使用した。
雌のスプレーグ・ドーレーラットに麻酔をかけ、気管を切開し、頚動脈および大腿静脈にカニューレを挿入する。腹部切開によって膀胱にたどり着き、尿管を結紮し、切除する。輸液および圧力測定のため、膀胱にカニューレを挿入する。
膀胱機能の補充および膀胱炎モデル:
動物に麻酔をかけ、経尿道を閉じた膀胱内圧測定を、先に記載したように行う(Dmitrievaら、Neuroscience78:449−59,1997;Cockayneら、Nature407:1011−5,2000)。膀胱に経尿道を介してPE−10ポリプロピレンカテーテルを挿入する。各膀胱内圧測定は、経尿道カテーテルを介して膀胱に正常生理食塩水をゆっくり満たし、次いで満ちるのに伴う圧力を圧力変換器によって記録する。予め定められた閾値を越える収縮を、排尿収縮と解釈する。各膀胱内圧測定に関し、活性収縮が起こる容量(排尿閾値)および1回の膀胱内圧測定あたりの収縮の数を記録する。次いで、化合物の効果を求める。
以下の化合物は、本明細書で記載する合成方法に従って製造することができる。カルシウム取り込みアッセイは、先に記載するように行なった。結果を表1に示す。各化合物の活性も表1に以下のように示す。
雄のスプレーグ・ドーレーラットを、実験を始める前に、少なくとも24時間雰囲気に順応させる。順応時間中、全ての動物は、食物及び水を自由に受ける。しかし、水以外の食物は、実験の始める少なくとも12時間前には、動物のケージから取除く。実験の最初の3時間の間、動物は、水だけを自由に受ける。少なくとも3匹の動物はそれぞれ、経静脈および経口投薬のために試験する。経静脈処方物に関し、化合物を、水(w/v量)中の3%のジメチルスルホキシド、40%のPEG400および残りの割合の40%のキャプティソールの混合物に溶解(0.25〜1mg/mL)する。動物の体重を投薬前に計る。各動物に関する投薬用量を計算するために測定した体重を使用する
投薬容量(mL/kg)=1mg/kg/処方物濃度(mg/mL)
処方物濃度が0.5mg/mL未満の場合、投薬容量は約2mL/kgとする。
%Fは、本発明の化合物を特定の濃度で経口投薬された全動物の平均%Fとして報告することができる。
本発明の化合物の血漿タンパク質結合を、ヒト血漿およびラット血漿でそれぞれ測定する。試験化合物のストック溶液を、DMSO溶液中、1mg/mLで調製する。ストック溶液をブランク血漿に入れ、試験用の1μg/mLの最終化合物濃度を得る。平衡透析(平衡透析器−96TM MWCO5K Daltons,Harvard Apparatus)方法を、試験目的で使用する。
遊離%=[遊離薬物/総薬物]*100=[(ピーク面積)緩衝液/(ピーク面積)血漿]*100
結合%=100−遊離%。
Claims (47)
- 式IaまたはIb:
(式中、
R1は、非置換または1個以上のR4基で置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、置換または非置換C1−C6アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、ハロ、置換または非置換C1−C6アルキルまたはシクロアルキルであり;
各R4は、独立して、H、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールからなる群から選択される。)。 - R3は、Cl、F、Me、Et、i−Pr、またはシクロプロピルである請求項1に記載の化合物。
- R1は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、置換または非置換ビシクロアリール、ビシクロアルキル、またはビシクロヘテロアリールである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、非置換フェニルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、非置換ピリジルまたは非置換ピリミジニルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、置換または非置換キノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、およびインドリルから選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、
- 添え字n’は、1、2または3である請求項9に記載の化合物。
- 添え字n’は、1または2である請求項9に記載の化合物。
- 各R5は、独立して、H、Me、Et、Pr、イソ−Pr、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CO2Me、CH2−N−モルホリノ、CH2−N−(4−Me−ピペリジノ)、NH2、CONH2、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、t−Bu、SMe、CH=CH−CO2H、SOMe、SO2Me、SO2CF3、SO2NH2、SO3H、SO3Me、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される請求項9〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R5は、独立して、H、Me、Et、Pr、イソ−Pr、Ph、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、OPh、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、t−Bu、SO2Me、SO2CF3、およびSO3Meから選択される請求項9〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、H、Cl、F、Me、CF3、SO2Me、またはOMeである請求項9〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、Me、Et、n−Pr、t−Bu、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OAc、CH2(CH2)2OH、CH2CH2NHMe、CH2NMe2、CH2CH2NMe2、CH2CONH2、CH2CONMe2、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2(CH2)2COOH、CH2OMe、およびCH2CH2OMeから選択される請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、CH2NR2’R2’’、CH2CH2NR2’R2’’、およびCH2CH2CH2NR2’R2’’から選択され、ここで、R2’およびR2’’は、一緒になって、ヘテロ環式環を形成しうる請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、Meである請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、CH2OHまたはCH2CH2OHである請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- [1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(4―クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン;
[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(1−ピリジン−4−イル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(1−ピリジン−3−イル−エチル)−アミン;
[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(4−エチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(4−エトキシフェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エチル)−アミン;
[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−エチル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン;
[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
4−{1−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミン;
[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フェニル−プロパン−1−オール;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−p−トリル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((S)−1−p−トリル−エチル)−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(1−フェニル−プロピル)−アミン;
(S)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
N,N−ジメチル−N−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−1−フェニル−エタン−1,2−ジアミン;
[1−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(R)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−プロピル)−アミン;
[(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−((S)−1−フェニル−プロピル)−アミン;
[(S)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(S)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−シクロプロピル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチル]−アミン;
[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(S)−シクロプロピル−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチル]−アミン;
(S)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノール;
3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オール;
(R)−3−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オール;
(R)−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1−オール;
(S)−2−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エタノール;
(S)−2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール;
(R)−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−1−オール;
2−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−ピリジン−3−イル−エタノール;
(R)−3−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−プロパン−1−オール;および
[6−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミン;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体または同位体変異体。 - 医薬的に許容しうる担体と、治療有効量の請求項1〜21のいずれか1つの化合物とを含む医薬組成物。
- 前記担体が、非経口投与に適切である請求項22の医薬組成物。
- 前記担体が、経口投与に適切である請求項22の医薬組成物。
- 前記担体が、局所投与に適切である請求項22の医薬組成物。
- 疾患または状態を予防または治療する必要がある哺乳類において、該疾患または状態を予防または治療する方法であって、
該哺乳類に、該疾患の治療または状態の治療に有効な量の請求項22〜25のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - 前記疾患または状態は、疼痛、たとえば、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛疼痛、慢性疼痛、歯痛および偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を始めとする頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症;神経炎症、脳炎が媒介する疾患および障害、または神経炎症、脳炎をもたらす疾患および障害;中枢性神経精神疾患および障害、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;神経性および神経変性の疾患および障害;てんかんおよび発作性障害;前立腺、膀胱および腸管機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患;炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および骨関節炎が媒介する疾患および障害、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、かゆみ/そう痒、乾せん;肥満症;脂質障害;癌;および腎臓の障害から選択される請求項26の方法。
- 前記疾患または状態は、パーキンソン病である請求項27の方法。
- 前記疾患または状態は、アルツハイマー病である請求項27の方法。
- 前記疾患または状態は、疼痛である請求項27の方法。
- 前記疼痛は、***切除術後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射***感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛(egniculate neuralgia)、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、***神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン(splenopalatine)神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群から選択される状態に関連する請求項30の方法。
- 前記疾患または状態は、神経因性疼痛である請求項31の方法。
- 前記疾患または状態は、炎症性疾患または状態である請求項31の方法。
- 前記疾患または状態は、神経性または神経変性疾患または状態である請求項31の方法。
- 哺乳類において、インビボでのP2X7受容体の異常な活性に因果関係がある疾患または状態を、予防、治療または改善するための請求項1に記載の化合物、または請求項33に記載の組成物。
- 哺乳類において、インビボでのP2X3受容体の異常な活性に因果関係がある疾患または状態を、予防、治療または改善するための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、または請求項22〜25のいずれかに記載の組成物。
- 前記疾患または状態は、疼痛状態である請求項35に記載の化合物または組成物。
- 前記疾患または状態は、炎症性疾患または状態である請求項35に記載の化合物または組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 疼痛、たとえば、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛、慢性疼痛、歯痛および偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を始めとする頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症;神経炎症、外傷性脳損傷、脳炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および傷害;中枢性神経精神疾患および障害、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;てんかんおよび発作性障害;前立腺、膀胱および腸管機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道の疾患および慢性閉塞性肺疾患;炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および骨関節炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症;かゆみ/そう痒、乾せん;肥満症;脂質障害;癌;血圧;脊髄損傷;および腎臓の障害から選択される疾患または状態を治療または予防する医薬品としての使用のための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 前記疾患または状態は、リウマチ性関節炎である請求項39の化合物。
- 前記疾患または状態は、外傷性脳損傷である請求項39の化合物。
- 前記疾患または状態は、骨関節炎である請求項39の化合物。
- 前記疾患または状態は、疼痛である請求項39の化合物。
- 前記疾患または状態は、神経因性疼痛である請求項39の化合物。
- 前記疼痛は、***切除術後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射***感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、***神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷からなる群から選択される状態に関連する請求項39の化合物。
- 疼痛、たとえば、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛、慢性疼痛、歯痛および偏頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を始めとする頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症;神経炎症、外傷性脳損傷、および脳炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および障害;中枢性神経精神性疾患および障害、躁うつ病、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;前立腺、膀胱および腸管機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道の疾患および慢性閉塞性肺疾患;炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および骨関節炎が媒介する疾患および傷害、またはこれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性硬化症;かゆみ/そう痒、乾せん;肥満症;脂質障害;癌;血圧;免疫機能不全に起因する脊髄損傷状態または免疫機能不全に関連する脊髄損傷状態;および腎臓の障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
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