JP2004508380A - １７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体及びその調製方法 - Google Patents
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体及びその調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体体及びその調製方法
【解決手段】本発明は式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（フィナステリド）の新規の多形体及びその形態の調製方法に関する。
【解決手段】本発明は式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（フィナステリド）の新規の多形体及びその形態の調製方法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ））の新規の多形体に関する。
【０００２】
【化２】
本発明はまた、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体の調製方法に関する。
【０００３】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン （５−アルファ レダクターゼ インヒビター（ａｌｐｈａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））の多形体は、挫瘡（ａｃｎｅ）、女性の多毛症、及び特に良性の前立腺肥厚の治療に有用である。
【０００４】
【従来の技術】
多形は、同一の化学物質の異なる結晶構造で存在できる能力として定義されることができる。これらの異なる構造は多形体、多形の変態または形態と呼ばれる。
【０００５】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンは二つの多形体、即ち、形態Ｉと形態ＩＩで存在することが知られており、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ． によって特許が取得されている（ＵＳ特許５，６５２，３６５ 及び５，８８６，１８４）。
【０００６】
多形体Ｉは、閉鎖カップ中において２０℃／分の速度で加熱したときの示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられ、このＤＳＣ曲線は、ピーク温度約２３２℃のマイナーな吸熱（約１１ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２３３℃）、及びピーク温度約２６１℃のメジャーな融解吸熱（約８９ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２５８℃）を示す。Ｘ線粉末回折パターンは６．４４， ５．６９， ５．３６， ４．８９， ４．５５， ４．３１， ３．８５， ３．５９及び３．１４のｄ−間隔で特徴付けられる。ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、３４３１，３２３７， １６９２，１６６６，１６０２及び６８８ ｃｍ−１のバンドを示す。
【０００７】
多形体ＩＩは、閉鎖カップ中において２０℃／分の速度で加熱したときの示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられ、このＤＳＣ曲線は、ピーク温度約２６１℃の単一の融解吸熱（約８９ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２５８℃）によって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折パターンは１４．０９， １０．３６， ７．９２， ７．１８， ６．４０， ５．９３， ５．６６， ５．３１， ４．６８， ３．９０， ３．６０及び３．２５のｄ−間隔で特徴付けられる。ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、３４４１， ３２１５，１６７８，１６５４，１５９７，１４７６及び７５２ｃｍ−１のバンドを示す。
【０００８】
二つの多形体及び二つの擬似多形体が、Ｉｒｅｎａ Ｗａｗｒｚｙｃｋａ他による単結晶Ｘ線回折を用いた研究で特徴付けられており、その結果はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４７４ （１９９９） １５７−１６６．で発表されている。
【０００９】
１及び２と呼ばれているこれら二つの多形体は、上記の形態Ｉ及び形態ＩＩと同一である。
【００１０】
擬似多形体１ａは、ａ＝ １２．１２０（１）， ｂ＝８．１６５２（７）， ｃ＝ １３．５７７（１）Å， β＝１１１．５３０°のセル寸法をもった単斜空間グループＰ２１で、単位セル中に２分子を含んで結晶化する。その格子は１分子の酢酸を含む。それは酢酸を失って分解し、１７０〜１７４℃の範囲で再結晶し、融点は２５５〜２５７℃である。
【００１１】
擬似多形体１ｂは、ａ ＝ ８．１７３（３）， ｂ＝１８．３６４（６）， ｃ＝３５．６５（２）のセル寸法を有する斜方空間グループＰ２１２１２１で、単位セル中に４分子を含んで結晶化する。その格子はフィナステリドの２分子につき酢酸エチル１分子を含む。形態１ｂの融点は２５２〜２５５℃と報告されている。
【００１２】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの生産と品質を最適にする方法が開発されつつあるが、温度や体積等のさまざまなパラメータの変化によって、有機溶媒の異なる組み合わせと共に、異なる結晶化及び単離方法が用いられている。
【００１３】
異なる方法で単離された全てのサンプルが、通常の分析に供され、多形の特徴の研究に供された。ここから我々は、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンが、従来開示されている形態Ｉ及び形態ＩＩとは異なるさらなる多形／擬似多形体、即ち、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ及び形態Ｖで存在することを発見した。
【００１４】
擬似多形体の形態ＩＶ及び形態ＶのＸＲＤデータ及び熱的特徴は、それぞれ上記の擬似形態１ｂ及び１ａに合理的に一致している。
【００１５】
【発明の概要】
従って、本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを提供する。
【００１６】
ＤＳＣ：約２６２℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約２４５℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約２５３℃での発熱を示す（図１）。
【００１７】
ＸＲＤ（２θ）：５．３２， １０．７０， １３．６４， １４．９６， １５．８６， １６．１２， １６．５６， １７．２０， １８．２２， １９．６０， 及び２３．０４（図２）。
【００１８】
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ中）：３４２７，３２３３，２９３１，１６７９，１６００，１５０１，１４５１ 及び８２０ ｃｍ−１（図３）。
【００１９】
本発明のもう一つの実施例に従って、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖを調製する方法が提供される。
【００２０】
【発明の詳細な記述】
本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを提供する。
【００２１】
ＤＳＣ：約２６２℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約２４５℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約２５３℃での発熱を示す（図１）。
【００２２】
ＸＲＤ（２θ）：５．３２， １０．７０， １３．６４， １４．９６， １５．８６， １６．１２， １６．５６， １７．２０， １８．２２， １９．６０，及び２３．０４（図２）。
【００２３】
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ中）：３４２７，３２３３，２９３１，１６７９，１６００，１５０１，１４５１ 及び８２０ ｃｍ−１（図３）。
【００２４】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法が提供される。
【００２５】
（ｉ）粗製１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【００２６】
（ｉｉ）その溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【００２７】
（ｉｉｉ）その溶液を濃縮し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを通常の方法で単離する。
【００２８】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する代替方法が提供される。
【００２９】
（ｉ）式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖのいずれかを、水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【００３０】
（ｉｉ）その溶媒の６０〜７０％を蒸留する。
【００３１】
（ｉｉｉ）残った溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【００３２】
（ｉｖ）得られた溶液を濃縮し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを通常の方法で単離する。
【００３３】
式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶ及び形態Ｖの調製に使用された方法は、本明細書の一部として本願に援用される。
【００３４】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【００３５】
（ｉ）酢酸エチル：テトラヒドロフラン：水を１：１：〜０．１の割合で混合した酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンのスラリーを調製する。使用されたこの混合溶媒の割合は、１〜３体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００３６】
（ｉｉ）得られたスラリーを５０から６０℃の温度まで加熱する。
【００３７】
（ｉｉｉ）そのスラリーを−５〜５℃まで冷却する。
【００３８】
（ｉｖ）得られた固体をろ過して取り出し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの冷却混合物で、及び石油エーテルで洗浄し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶを得る。
【００３９】
式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｖは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【００４０】
（ｉ）水性の酢酸に式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを溶解する。その酢酸：水は４：６の割合で、水性酢酸の量は５〜１５体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４１】
（ｉｉ）得られた混合物を７０から８０℃まで加熱する。
【００４２】
（ｉｉｉ）１０〜２０℃まで冷却する。
【００４３】
（ｉｖ）得られた物質をろ過し、通常の方法で式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｖを単離する。
【００４４】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法で使用した水に混和しない有機溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選択されたハロゲン化溶媒、または芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン、またはアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートから選択された有機溶媒のような何れかの溶媒を含む。
【００４５】
形態ＩＩＩの多形の調製方法において、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンは、ハロゲン化溶媒の量が１〜１０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量になるように、ハロゲン化溶媒に溶解される。
【００４６】
選択されたものが芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンであった場合、芳香族炭化水素溶媒の量は、２５〜５０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４７】
選択されたものがアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートであった場合、アルキルアセテート溶媒は１０〜２０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４８】
選択される溶媒は、ハロゲン化溶媒の場合のように、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンが室温（２５〜３５℃）で溶解可能なもの、或いは、芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒の場合のように、好ましくは４０〜５０℃の高温で溶解が達成されるものである。
【００４９】
ここで使用される極性が小さい有機溶媒とは、Ｃ５〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含むことを意味し、それは１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを溶液から沈殿させる。
【００５０】
本発明は下記の例で記述される。それは単に例示のためにのみ提供され得るものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５１】
例１
粗製フィナステリドの調製
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン （１ ｇｍ）は、トルエン（２５ ｍｌ）媒体中、８０〜１１０℃で、２，３ ジクロロ−５， ６ ジシアノベンゾキノン（０．７ ｇｍ）及びビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（２．５ ｇｍ）と反応する。反応が完了した後、トルエン層を５〜１０％の水性亜硫酸ナトリウム溶液（８０ ｍｌ）、続いて水（２００ｍｌ）で洗浄する。トルエンを真空下で取り除き、粗製フィナステリドである残留固体を産する。
【００５２】
例２
粗製フィナステリドの形態ＩＩＩへの転換
粗製フィナステリドをメチレンクロリド（３ｍｌ）に２５〜３５℃で溶解する。このメチレンクロリドを、攪拌下、２５〜３０℃で石油エーテル（２０ｍｌ）で飽和する。分離した固体は、５０〜６０℃、減圧下でメチレンクロリド及び石油エーテルを除去した後、１０〜１５℃で、石油エーテル（２ｍｌ）で単離する。この固体は周囲温度で乾燥する（０．８ｇｍ産出）。
【００５３】
例３
フィナステリドの形態Ｉの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン （１ｇｍ）の形態Ｉを、メチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。残った溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で、石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。この溶液を、６０〜６５℃、大気圧で濃縮し、次に残った残留固体を真空下、６０〜６５℃で約３０分間維持する。
そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−ｐ− （Ｎ−ｔｅｒ． ｂｕｔｙｌ ｃａｒｂａｍｏｙｌ）−４−ａｚａ−５−ａ−ａｎｄｒｏｓｔ−１−ｅｎ−３−ｏｎｅの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５４】
例４
フィナステリドの形態Ｉの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｉをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液は大気圧６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５５】
例５
フィナステリドの形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＩをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液は大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５６】
例６
フィナステリドの形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＩをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５７】
例７
フィナステリドの形態ＩＶの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＶをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．８ｇｍ産出）。
【００５８】
例８
フィナステリドの形態ＩＶの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＶをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．８ｇｍ産出）。
【００５９】
例９
フィナステリドの形態Ｖの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｖをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．７ｇｍ産出）。
【００６０】
例１０
フィナステリドの形態Ｖの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｖをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．７ｇｍ産出）。
【００６１】
例１１
フィナステリドの形態ＩＶの調製
形態ＩＶは、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）をエチルアセテート、テトラヒドロフラン、及び水の混合物（１．５ｍｌ＋１．５ ｍｌ＋０．１ｍｌ）中、５０〜６０℃で２５〜３０分間加熱し、−５〜５℃に３０〜４５分間冷却することによって調製されることが出来る。
得られた固体を、ろ過によって分離し、エチルアセテート及びテトラヒドロフランの冷却混合物（０．５ｍｌ＋０．５ｍｌ）で、そして最後に石油エーテル（１ｍｌ）で洗浄し、乾燥する（１．１ｇｍ産出）。
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＶのいずれも、形態ＩＶを調製するために使用することができる。
【００６２】
例１２
フィナステリドの形態Ｖの調製
形態Ｖは、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）を水性酢酸（７ｍｌ）（即ち、酢酸：水＝４：６）中、７０〜８０℃で２５〜３０分間加熱することによって調製することが出来る。混合物を１０〜２０℃に８〜９時間冷却した後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥する（０．８ｇｍ産出）。
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれも、形態Ｖを調製するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
形態ＩＩＩの示差走査熱分析。
【図２】
形態ＩＩＩのＸ線粉末回折。
【図３】
形態ＩＩＩの赤外線スペクトル
【発明の属する技術分野】
本発明は式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ））の新規の多形体に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン （５−アルファ レダクターゼ インヒビター（ａｌｐｈａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））の多形体は、挫瘡（ａｃｎｅ）、女性の多毛症、及び特に良性の前立腺肥厚の治療に有用である。
【０００４】
【従来の技術】
多形は、同一の化学物質の異なる結晶構造で存在できる能力として定義されることができる。これらの異なる構造は多形体、多形の変態または形態と呼ばれる。
【０００５】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンは二つの多形体、即ち、形態Ｉと形態ＩＩで存在することが知られており、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ． によって特許が取得されている（ＵＳ特許５，６５２，３６５ 及び５，８８６，１８４）。
【０００６】
多形体Ｉは、閉鎖カップ中において２０℃／分の速度で加熱したときの示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられ、このＤＳＣ曲線は、ピーク温度約２３２℃のマイナーな吸熱（約１１ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２３３℃）、及びピーク温度約２６１℃のメジャーな融解吸熱（約８９ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２５８℃）を示す。Ｘ線粉末回折パターンは６．４４， ５．６９， ５．３６， ４．８９， ４．５５， ４．３１， ３．８５， ３．５９及び３．１４のｄ−間隔で特徴付けられる。ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、３４３１，３２３７， １６９２，１６６６，１６０２及び６８８ ｃｍ−１のバンドを示す。
【０００７】
多形体ＩＩは、閉鎖カップ中において２０℃／分の速度で加熱したときの示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられ、このＤＳＣ曲線は、ピーク温度約２６１℃の単一の融解吸熱（約８９ジュール／ｇｍの会合熱で外挿開始温度は約２５８℃）によって特徴付けられる。Ｘ線粉末回折パターンは１４．０９， １０．３６， ７．９２， ７．１８， ６．４０， ５．９３， ５．６６， ５．３１， ４．６８， ３．９０， ３．６０及び３．２５のｄ−間隔で特徴付けられる。ＦＴ−ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）は、３４４１， ３２１５，１６７８，１６５４，１５９７，１４７６及び７５２ｃｍ−１のバンドを示す。
【０００８】
二つの多形体及び二つの擬似多形体が、Ｉｒｅｎａ Ｗａｗｒｚｙｃｋａ他による単結晶Ｘ線回折を用いた研究で特徴付けられており、その結果はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４７４ （１９９９） １５７−１６６．で発表されている。
【０００９】
１及び２と呼ばれているこれら二つの多形体は、上記の形態Ｉ及び形態ＩＩと同一である。
【００１０】
擬似多形体１ａは、ａ＝ １２．１２０（１）， ｂ＝８．１６５２（７）， ｃ＝ １３．５７７（１）Å， β＝１１１．５３０°のセル寸法をもった単斜空間グループＰ２１で、単位セル中に２分子を含んで結晶化する。その格子は１分子の酢酸を含む。それは酢酸を失って分解し、１７０〜１７４℃の範囲で再結晶し、融点は２５５〜２５７℃である。
【００１１】
擬似多形体１ｂは、ａ ＝ ８．１７３（３）， ｂ＝１８．３６４（６）， ｃ＝３５．６５（２）のセル寸法を有する斜方空間グループＰ２１２１２１で、単位セル中に４分子を含んで結晶化する。その格子はフィナステリドの２分子につき酢酸エチル１分子を含む。形態１ｂの融点は２５２〜２５５℃と報告されている。
【００１２】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの生産と品質を最適にする方法が開発されつつあるが、温度や体積等のさまざまなパラメータの変化によって、有機溶媒の異なる組み合わせと共に、異なる結晶化及び単離方法が用いられている。
【００１３】
異なる方法で単離された全てのサンプルが、通常の分析に供され、多形の特徴の研究に供された。ここから我々は、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンが、従来開示されている形態Ｉ及び形態ＩＩとは異なるさらなる多形／擬似多形体、即ち、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ及び形態Ｖで存在することを発見した。
【００１４】
擬似多形体の形態ＩＶ及び形態ＶのＸＲＤデータ及び熱的特徴は、それぞれ上記の擬似形態１ｂ及び１ａに合理的に一致している。
【００１５】
【発明の概要】
従って、本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを提供する。
【００１６】
ＤＳＣ：約２６２℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約２４５℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約２５３℃での発熱を示す（図１）。
【００１７】
ＸＲＤ（２θ）：５．３２， １０．７０， １３．６４， １４．９６， １５．８６， １６．１２， １６．５６， １７．２０， １８．２２， １９．６０， 及び２３．０４（図２）。
【００１８】
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ中）：３４２７，３２３３，２９３１，１６７９，１６００，１５０１，１４５１ 及び８２０ ｃｍ−１（図３）。
【００１９】
本発明のもう一つの実施例に従って、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖを調製する方法が提供される。
【００２０】
【発明の詳細な記述】
本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを提供する。
【００２１】
ＤＳＣ：約２６２℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約２４５℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約２５３℃での発熱を示す（図１）。
【００２２】
ＸＲＤ（２θ）：５．３２， １０．７０， １３．６４， １４．９６， １５．８６， １６．１２， １６．５６， １７．２０， １８．２２， １９．６０，及び２３．０４（図２）。
【００２３】
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ中）：３４２７，３２３３，２９３１，１６７９，１６００，１５０１，１４５１ 及び８２０ ｃｍ−１（図３）。
【００２４】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法が提供される。
【００２５】
（ｉ）粗製１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【００２６】
（ｉｉ）その溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【００２７】
（ｉｉｉ）その溶液を濃縮し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを通常の方法で単離する。
【００２８】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する代替方法が提供される。
【００２９】
（ｉ）式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖのいずれかを、水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【００３０】
（ｉｉ）その溶媒の６０〜７０％を蒸留する。
【００３１】
（ｉｉｉ）残った溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【００３２】
（ｉｖ）得られた溶液を濃縮し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを通常の方法で単離する。
【００３３】
式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶ及び形態Ｖの調製に使用された方法は、本明細書の一部として本願に援用される。
【００３４】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【００３５】
（ｉ）酢酸エチル：テトラヒドロフラン：水を１：１：〜０．１の割合で混合した酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンのスラリーを調製する。使用されたこの混合溶媒の割合は、１〜３体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００３６】
（ｉｉ）得られたスラリーを５０から６０℃の温度まで加熱する。
【００３７】
（ｉｉｉ）そのスラリーを−５〜５℃まで冷却する。
【００３８】
（ｉｖ）得られた固体をろ過して取り出し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの冷却混合物で、及び石油エーテルで洗浄し、式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＶを得る。
【００３９】
式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｖは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【００４０】
（ｉ）水性の酢酸に式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを溶解する。その酢酸：水は４：６の割合で、水性酢酸の量は５〜１５体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４１】
（ｉｉ）得られた混合物を７０から８０℃まで加熱する。
【００４２】
（ｉｉｉ）１０〜２０℃まで冷却する。
【００４３】
（ｉｖ）得られた物質をろ過し、通常の方法で式（Ｉ）の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｖを単離する。
【００４４】
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法で使用した水に混和しない有機溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選択されたハロゲン化溶媒、または芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン、またはアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートから選択された有機溶媒のような何れかの溶媒を含む。
【００４５】
形態ＩＩＩの多形の調製方法において、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンは、ハロゲン化溶媒の量が１〜１０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量になるように、ハロゲン化溶媒に溶解される。
【００４６】
選択されたものが芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンであった場合、芳香族炭化水素溶媒の量は、２５〜５０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４７】
選択されたものがアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートであった場合、アルキルアセテート溶媒は１０〜２０体積／１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの重量である。
【００４８】
選択される溶媒は、ハロゲン化溶媒の場合のように、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンが室温（２５〜３５℃）で溶解可能なもの、或いは、芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒の場合のように、好ましくは４０〜５０℃の高温で溶解が達成されるものである。
【００４９】
ここで使用される極性が小さい有機溶媒とは、Ｃ５〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含むことを意味し、それは１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを溶液から沈殿させる。
【００５０】
本発明は下記の例で記述される。それは単に例示のためにのみ提供され得るものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５１】
例１
粗製フィナステリドの調製
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン （１ ｇｍ）は、トルエン（２５ ｍｌ）媒体中、８０〜１１０℃で、２，３ ジクロロ−５， ６ ジシアノベンゾキノン（０．７ ｇｍ）及びビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（２．５ ｇｍ）と反応する。反応が完了した後、トルエン層を５〜１０％の水性亜硫酸ナトリウム溶液（８０ ｍｌ）、続いて水（２００ｍｌ）で洗浄する。トルエンを真空下で取り除き、粗製フィナステリドである残留固体を産する。
【００５２】
例２
粗製フィナステリドの形態ＩＩＩへの転換
粗製フィナステリドをメチレンクロリド（３ｍｌ）に２５〜３５℃で溶解する。このメチレンクロリドを、攪拌下、２５〜３０℃で石油エーテル（２０ｍｌ）で飽和する。分離した固体は、５０〜６０℃、減圧下でメチレンクロリド及び石油エーテルを除去した後、１０〜１５℃で、石油エーテル（２ｍｌ）で単離する。この固体は周囲温度で乾燥する（０．８ｇｍ産出）。
【００５３】
例３
フィナステリドの形態Ｉの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン （１ｇｍ）の形態Ｉを、メチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。残った溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で、石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。この溶液を、６０〜６５℃、大気圧で濃縮し、次に残った残留固体を真空下、６０〜６５℃で約３０分間維持する。
そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−ｐ− （Ｎ−ｔｅｒ． ｂｕｔｙｌ ｃａｒｂａｍｏｙｌ）−４−ａｚａ−５−ａ−ａｎｄｒｏｓｔ−１−ｅｎ−３−ｏｎｅの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５４】
例４
フィナステリドの形態Ｉの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｉをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液は大気圧６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５５】
例５
フィナステリドの形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＩをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液は大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５６】
例６
フィナステリドの形態ＩＩの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＩをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．９ｇｍ産出）。
【００５７】
例７
フィナステリドの形態ＩＶの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＶをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．８ｇｍ産出）。
【００５８】
例８
フィナステリドの形態ＩＶの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態ＩＶをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．８ｇｍ産出）。
【００５９】
例９
フィナステリドの形態Ｖの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｖをメチレンクロリド（３ｍｌ）に溶解し、メチレンクロリドの６０〜７０％を４０〜４５℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．７ｇｍ産出）。
【００６０】
例１０
フィナステリドの形態Ｖの形態ＩＩＩへの転換
１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）の形態Ｖをクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、クロロホルムの６０〜７０％を６０〜７０℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、４０〜６０℃で石油エーテル（１０ｍｌ）で飽和する。その溶液を大気圧、６０〜６５℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、６０〜６５℃で３０分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、７０〜９０℃のオーブンで８〜１２時間乾燥し、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを産する（０．７ｇｍ産出）。
【００６１】
例１１
フィナステリドの形態ＩＶの調製
形態ＩＶは、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）をエチルアセテート、テトラヒドロフラン、及び水の混合物（１．５ｍｌ＋１．５ ｍｌ＋０．１ｍｌ）中、５０〜６０℃で２５〜３０分間加熱し、−５〜５℃に３０〜４５分間冷却することによって調製されることが出来る。
得られた固体を、ろ過によって分離し、エチルアセテート及びテトラヒドロフランの冷却混合物（０．５ｍｌ＋０．５ｍｌ）で、そして最後に石油エーテル（１ｍｌ）で洗浄し、乾燥する（１．１ｇｍ産出）。
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＶのいずれも、形態ＩＶを調製するために使用することができる。
【００６２】
例１２
フィナステリドの形態Ｖの調製
形態Ｖは、１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１ｇｍ）を水性酢酸（７ｍｌ）（即ち、酢酸：水＝４：６）中、７０〜８０℃で２５〜３０分間加熱することによって調製することが出来る。混合物を１０〜２０℃に８〜９時間冷却した後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥する（０．８ｇｍ産出）。
形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれも、形態Ｖを調製するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
形態ＩＩＩの示差走査熱分析。
【図２】
形態ＩＩＩのＸ線粉末回折。
【図３】
形態ＩＩＩの赤外線スペクトル
Claims (15)
- 下記のデータで特徴付けられる、式（Ｉ）を有する１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体ＩＩＩ、
ＸＲＤ（２９）：５．３２， １０．７０， １３．６４， １４．９６， １５．８６， １６．１２， １６．５６， １７．２０， １８．２２， １９．６０， 及び２３．０４（図２）、
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ中）：３４２７，３２３３，２９３１，１６７９，１６００，１５０１，１４５１ 及び８２０ ｃｍ−１（図３）。 - １７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法であって、
（ｉ）粗製１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンを水に混和しない有機溶媒に溶解することと、
（ｉｉ）該溶液を極性の小さい有機溶媒で飽和することと、
（ｉｉｉ）該溶液を濃縮し、通常の方法で１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを単離することとを含んでなる方法。 - 請求項２の工程（ｉ）に記載の方法であって、該水に混和しない有機溶媒は、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素溶媒、またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒から選択される方法。
- 請求項２に記載の方法であって、該ハロゲン化溶媒はジクロロメタンまたはクロロホルムから選択される方法。
- 請求項３に記載の方法であって、該芳香族炭化水素溶媒はトルエンである方法。
- 請求項３に記載の方法であって、該アルキルアセテートはエチルアセテートから選択される方法。
- 請求項２の工程（ｉｉ）に記載の方法であって、前記極性の小さい有機溶媒は、選択された直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含む方法。
- １７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを調製する方法であって、
（ｉ）１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＶ、及び形態Ｖのいずれかを水に混和しない有機溶媒に溶解することと、
（ｉｉ）該溶媒の６０〜７０％を蒸留することと、
（ｉｉｉ）該残った溶液を極性の小さい有機溶媒で飽和することと、
（ｉｖ）該結果の溶液を濃縮し、通常の方法によって１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの形態ＩＩＩを単離することとを含んでなる方法。 - 請求項８の工程（ｉ）に記載の方法であって、該水に混和しない有機溶媒は、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素溶媒、またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒から選択される方法。
- 請求項９に記載の方法であって、該ハロゲン化溶媒はジクロロメタンまたはクロロホルムから選択される方法。
- 請求項９に記載の方法であって、該芳香族炭化水素溶媒はトルエンである方法。
- 請求項９に記載の方法であって、該アルキルアセテートはエチルアセテートから選択される方法。
- 請求項８の工程（ｉｉｉ）に記載の方法であって、前記極性の小さい有機溶媒は、選択された直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含む方法。
- 実質上本明細書に詳述される、請求項１に記載の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体。
- 実質上本明細書の例２〜１０に詳述される、請求項２〜１３の１７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体ＩＩＩを調製する方法。
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