JP2004508380A - 17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体及びその調製方法 - Google Patents
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体及びその調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体体及びその調製方法
【解決手段】本発明は式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(フィナステリド)の新規の多形体及びその形態の調製方法に関する。
【解決手段】本発明は式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(フィナステリド)の新規の多形体及びその形態の調製方法に関する。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(フィナステリド(Finasteride))の新規の多形体に関する。
【0002】
【化2】
本発明はまた、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体の調製方法に関する。
【0003】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン (5−アルファ レダクターゼ インヒビター(alpha reductase inhibitor))の多形体は、挫瘡(acne)、女性の多毛症、及び特に良性の前立腺肥厚の治療に有用である。
【0004】
【従来の技術】
多形は、同一の化学物質の異なる結晶構造で存在できる能力として定義されることができる。これらの異なる構造は多形体、多形の変態または形態と呼ばれる。
【0005】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンは二つの多形体、即ち、形態Iと形態IIで存在することが知られており、Merck & Co. Inc. によって特許が取得されている(US特許5,652,365 及び5,886,184)。
【0006】
多形体Iは、閉鎖カップ中において20℃/分の速度で加熱したときの示差走査熱分析(DSC)曲線によって特徴付けられ、このDSC曲線は、ピーク温度約232℃のマイナーな吸熱(約11ジュール/gmの会合熱で外挿開始温度は約233℃)、及びピーク温度約261℃のメジャーな融解吸熱(約89ジュール/gmの会合熱で外挿開始温度は約258℃)を示す。X線粉末回折パターンは6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59及び3.14のd−間隔で特徴付けられる。FT−IRスペクトル(KBr中)は、3431,3237, 1692,1666,1602及び688 cm−1のバンドを示す。
【0007】
多形体IIは、閉鎖カップ中において20℃/分の速度で加熱したときの示差走査熱分析(DSC)曲線によって特徴付けられ、このDSC曲線は、ピーク温度約261℃の単一の融解吸熱(約89ジュール/gmの会合熱で外挿開始温度は約258℃)によって特徴付けられる。X線粉末回折パターンは14.09, 10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60及び3.25のd−間隔で特徴付けられる。FT−IRスペクトル(KBr中)は、3441, 3215,1678,1654,1597,1476及び752cm−1のバンドを示す。
【0008】
二つの多形体及び二つの擬似多形体が、Irena Wawrzycka他による単結晶X線回折を用いた研究で特徴付けられており、その結果はJournal of Molecular Structure, 474 (1999) 157−166.で発表されている。
【0009】
1及び2と呼ばれているこれら二つの多形体は、上記の形態I及び形態IIと同一である。
【0010】
擬似多形体1aは、a= 12.120(1), b=8.1652(7), c= 13.577(1)Å, β=111.530°のセル寸法をもった単斜空間グループP21で、単位セル中に2分子を含んで結晶化する。その格子は1分子の酢酸を含む。それは酢酸を失って分解し、170〜174℃の範囲で再結晶し、融点は255〜257℃である。
【0011】
擬似多形体1bは、a = 8.173(3), b=18.364(6), c=35.65(2)のセル寸法を有する斜方空間グループP212121で、単位セル中に4分子を含んで結晶化する。その格子はフィナステリドの2分子につき酢酸エチル1分子を含む。形態1bの融点は252〜255℃と報告されている。
【0012】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの生産と品質を最適にする方法が開発されつつあるが、温度や体積等のさまざまなパラメータの変化によって、有機溶媒の異なる組み合わせと共に、異なる結晶化及び単離方法が用いられている。
【0013】
異なる方法で単離された全てのサンプルが、通常の分析に供され、多形の特徴の研究に供された。ここから我々は、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンが、従来開示されている形態I及び形態IIとは異なるさらなる多形/擬似多形体、即ち、形態III、形態IV及び形態Vで存在することを発見した。
【0014】
擬似多形体の形態IV及び形態VのXRDデータ及び熱的特徴は、それぞれ上記の擬似形態1b及び1aに合理的に一致している。
【0015】
【発明の概要】
従って、本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを提供する。
【0016】
DSC:約262℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約245℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約253℃での発熱を示す(図1)。
【0017】
XRD(2θ):5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60, 及び23.04(図2)。
【0018】
FT−IR(KBr中):3427,3233,2931,1679,1600,1501,1451 及び820 cm−1(図3)。
【0019】
本発明のもう一つの実施例に従って、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態III、形態IV、及び形態Vを調製する方法が提供される。
【0020】
【発明の詳細な記述】
本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを提供する。
【0021】
DSC:約262℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約245℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約253℃での発熱を示す(図1)。
【0022】
XRD(2θ):5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60,及び23.04(図2)。
【0023】
FT−IR(KBr中):3427,3233,2931,1679,1600,1501,1451 及び820 cm−1(図3)。
【0024】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する方法が提供される。
【0025】
(i)粗製17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンを水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【0026】
(ii)その溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【0027】
(iii)その溶液を濃縮し、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを通常の方法で単離する。
【0028】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する代替方法が提供される。
【0029】
(i)式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態I、形態II、形態IV、及び形態Vのいずれかを、水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【0030】
(ii)その溶媒の60〜70%を蒸留する。
【0031】
(iii)残った溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【0032】
(iv)得られた溶液を濃縮し、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを通常の方法で単離する。
【0033】
式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IV及び形態Vの調製に使用された方法は、本明細書の一部として本願に援用される。
【0034】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IVは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【0035】
(i)酢酸エチル:テトラヒドロフラン:水を1:1:〜0.1の割合で混合した酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンのスラリーを調製する。使用されたこの混合溶媒の割合は、1〜3体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0036】
(ii)得られたスラリーを50から60℃の温度まで加熱する。
【0037】
(iii)そのスラリーを−5〜5℃まで冷却する。
【0038】
(iv)得られた固体をろ過して取り出し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの冷却混合物で、及び石油エーテルで洗浄し、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IVを得る。
【0039】
式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態Vは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【0040】
(i)水性の酢酸に式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンを溶解する。その酢酸:水は4:6の割合で、水性酢酸の量は5〜15体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0041】
(ii)得られた混合物を70から80℃まで加熱する。
【0042】
(iii)10〜20℃まで冷却する。
【0043】
(iv)得られた物質をろ過し、通常の方法で式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態Vを単離する。
【0044】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する方法で使用した水に混和しない有機溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選択されたハロゲン化溶媒、または芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン、またはアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートから選択された有機溶媒のような何れかの溶媒を含む。
【0045】
形態IIIの多形の調製方法において、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンは、ハロゲン化溶媒の量が1〜10体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量になるように、ハロゲン化溶媒に溶解される。
【0046】
選択されたものが芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンであった場合、芳香族炭化水素溶媒の量は、25〜50体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0047】
選択されたものがアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートであった場合、アルキルアセテート溶媒は10〜20体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0048】
選択される溶媒は、ハロゲン化溶媒の場合のように、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンが室温(25〜35℃)で溶解可能なもの、或いは、芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒の場合のように、好ましくは40〜50℃の高温で溶解が達成されるものである。
【0049】
ここで使用される極性が小さい有機溶媒とは、C5〜C10の直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含むことを意味し、それは17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンを溶液から沈殿させる。
【0050】
本発明は下記の例で記述される。それは単に例示のためにのみ提供され得るものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0051】
例1
粗製フィナステリドの調製
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン (1 gm)は、トルエン(25 ml)媒体中、80〜110℃で、2,3 ジクロロ−5, 6 ジシアノベンゾキノン(0.7 gm)及びビス−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(2.5 gm)と反応する。反応が完了した後、トルエン層を5〜10%の水性亜硫酸ナトリウム溶液(80 ml)、続いて水(200ml)で洗浄する。トルエンを真空下で取り除き、粗製フィナステリドである残留固体を産する。
【0052】
例2
粗製フィナステリドの形態IIIへの転換
粗製フィナステリドをメチレンクロリド(3ml)に25〜35℃で溶解する。このメチレンクロリドを、攪拌下、25〜30℃で石油エーテル(20ml)で飽和する。分離した固体は、50〜60℃、減圧下でメチレンクロリド及び石油エーテルを除去した後、10〜15℃で、石油エーテル(2ml)で単離する。この固体は周囲温度で乾燥する(0.8gm産出)。
【0053】
例3
フィナステリドの形態Iの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン (1gm)の形態Iを、メチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。残った溶液を、攪拌下、40〜60℃で、石油エーテル(10ml)で飽和する。この溶液を、60〜65℃、大気圧で濃縮し、次に残った残留固体を真空下、60〜65℃で約30分間維持する。
そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−p− (N−ter. butyl carbamoyl)−4−aza−5−a−androst−1−en−3−oneの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0054】
例4
フィナステリドの形態Iの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態Iをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液は大気圧60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0055】
例5
フィナステリドの形態IIの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IIをメチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液は大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0056】
例6
フィナステリドの形態IIの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IIをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0057】
例7
フィナステリドの形態IVの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IVをメチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.8gm産出)。
【0058】
例8
フィナステリドの形態IVの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IVをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.8gm産出)。
【0059】
例9
フィナステリドの形態Vの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態Vをメチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.7gm産出)。
【0060】
例10
フィナステリドの形態Vの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態Vをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.7gm産出)。
【0061】
例11
フィナステリドの形態IVの調製
形態IVは、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)をエチルアセテート、テトラヒドロフラン、及び水の混合物(1.5ml+1.5 ml+0.1ml)中、50〜60℃で25〜30分間加熱し、−5〜5℃に30〜45分間冷却することによって調製されることが出来る。
得られた固体を、ろ過によって分離し、エチルアセテート及びテトラヒドロフランの冷却混合物(0.5ml+0.5ml)で、そして最後に石油エーテル(1ml)で洗浄し、乾燥する(1.1gm産出)。
形態I、II、IIIまたはVのいずれも、形態IVを調製するために使用することができる。
【0062】
例12
フィナステリドの形態Vの調製
形態Vは、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)を水性酢酸(7ml)(即ち、酢酸:水=4:6)中、70〜80℃で25〜30分間加熱することによって調製することが出来る。混合物を10〜20℃に8〜9時間冷却した後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥する(0.8gm産出)。
形態I、II、IIIまたはIVのいずれも、形態Vを調製するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】
形態IIIの示差走査熱分析。
【図2】
形態IIIのX線粉末回折。
【図3】
形態IIIの赤外線スペクトル
【発明の属する技術分野】
本発明は式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(フィナステリド(Finasteride))の新規の多形体に関する。
【0002】
【化2】
本発明はまた、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体の調製方法に関する。
【0003】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン (5−アルファ レダクターゼ インヒビター(alpha reductase inhibitor))の多形体は、挫瘡(acne)、女性の多毛症、及び特に良性の前立腺肥厚の治療に有用である。
【0004】
【従来の技術】
多形は、同一の化学物質の異なる結晶構造で存在できる能力として定義されることができる。これらの異なる構造は多形体、多形の変態または形態と呼ばれる。
【0005】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンは二つの多形体、即ち、形態Iと形態IIで存在することが知られており、Merck & Co. Inc. によって特許が取得されている(US特許5,652,365 及び5,886,184)。
【0006】
多形体Iは、閉鎖カップ中において20℃/分の速度で加熱したときの示差走査熱分析(DSC)曲線によって特徴付けられ、このDSC曲線は、ピーク温度約232℃のマイナーな吸熱(約11ジュール/gmの会合熱で外挿開始温度は約233℃)、及びピーク温度約261℃のメジャーな融解吸熱(約89ジュール/gmの会合熱で外挿開始温度は約258℃)を示す。X線粉末回折パターンは6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59及び3.14のd−間隔で特徴付けられる。FT−IRスペクトル(KBr中)は、3431,3237, 1692,1666,1602及び688 cm−1のバンドを示す。
【0007】
多形体IIは、閉鎖カップ中において20℃/分の速度で加熱したときの示差走査熱分析(DSC)曲線によって特徴付けられ、このDSC曲線は、ピーク温度約261℃の単一の融解吸熱(約89ジュール/gmの会合熱で外挿開始温度は約258℃)によって特徴付けられる。X線粉末回折パターンは14.09, 10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60及び3.25のd−間隔で特徴付けられる。FT−IRスペクトル(KBr中)は、3441, 3215,1678,1654,1597,1476及び752cm−1のバンドを示す。
【0008】
二つの多形体及び二つの擬似多形体が、Irena Wawrzycka他による単結晶X線回折を用いた研究で特徴付けられており、その結果はJournal of Molecular Structure, 474 (1999) 157−166.で発表されている。
【0009】
1及び2と呼ばれているこれら二つの多形体は、上記の形態I及び形態IIと同一である。
【0010】
擬似多形体1aは、a= 12.120(1), b=8.1652(7), c= 13.577(1)Å, β=111.530°のセル寸法をもった単斜空間グループP21で、単位セル中に2分子を含んで結晶化する。その格子は1分子の酢酸を含む。それは酢酸を失って分解し、170〜174℃の範囲で再結晶し、融点は255〜257℃である。
【0011】
擬似多形体1bは、a = 8.173(3), b=18.364(6), c=35.65(2)のセル寸法を有する斜方空間グループP212121で、単位セル中に4分子を含んで結晶化する。その格子はフィナステリドの2分子につき酢酸エチル1分子を含む。形態1bの融点は252〜255℃と報告されている。
【0012】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの生産と品質を最適にする方法が開発されつつあるが、温度や体積等のさまざまなパラメータの変化によって、有機溶媒の異なる組み合わせと共に、異なる結晶化及び単離方法が用いられている。
【0013】
異なる方法で単離された全てのサンプルが、通常の分析に供され、多形の特徴の研究に供された。ここから我々は、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンが、従来開示されている形態I及び形態IIとは異なるさらなる多形/擬似多形体、即ち、形態III、形態IV及び形態Vで存在することを発見した。
【0014】
擬似多形体の形態IV及び形態VのXRDデータ及び熱的特徴は、それぞれ上記の擬似形態1b及び1aに合理的に一致している。
【0015】
【発明の概要】
従って、本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを提供する。
【0016】
DSC:約262℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約245℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約253℃での発熱を示す(図1)。
【0017】
XRD(2θ):5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60, 及び23.04(図2)。
【0018】
FT−IR(KBr中):3427,3233,2931,1679,1600,1501,1451 及び820 cm−1(図3)。
【0019】
本発明のもう一つの実施例に従って、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態III、形態IV、及び形態Vを調製する方法が提供される。
【0020】
【発明の詳細な記述】
本発明は新規の多形体、下記のデータで特徴付けられる17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを提供する。
【0021】
DSC:約262℃のピーク温度での融解吸熱と、それに先立つ約245℃でのもう一つのマイナーな吸熱を示し、また約253℃での発熱を示す(図1)。
【0022】
XRD(2θ):5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60,及び23.04(図2)。
【0023】
FT−IR(KBr中):3427,3233,2931,1679,1600,1501,1451 及び820 cm−1(図3)。
【0024】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する方法が提供される。
【0025】
(i)粗製17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンを水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【0026】
(ii)その溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【0027】
(iii)その溶液を濃縮し、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを通常の方法で単離する。
【0028】
本発明のもう一つの実施例に従えば、下記の工程を具備する、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する代替方法が提供される。
【0029】
(i)式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態I、形態II、形態IV、及び形態Vのいずれかを、水が混和しない有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒に溶解する。
【0030】
(ii)その溶媒の60〜70%を蒸留する。
【0031】
(iii)残った溶液を、直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された極性の小さい有機溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンで、または石油エーテルで飽和する。
【0032】
(iv)得られた溶液を濃縮し、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを通常の方法で単離する。
【0033】
式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IV及び形態Vの調製に使用された方法は、本明細書の一部として本願に援用される。
【0034】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IVは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【0035】
(i)酢酸エチル:テトラヒドロフラン:水を1:1:〜0.1の割合で混合した酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンのスラリーを調製する。使用されたこの混合溶媒の割合は、1〜3体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0036】
(ii)得られたスラリーを50から60℃の温度まで加熱する。
【0037】
(iii)そのスラリーを−5〜5℃まで冷却する。
【0038】
(iv)得られた固体をろ過して取り出し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの冷却混合物で、及び石油エーテルで洗浄し、式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IVを得る。
【0039】
式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態Vは、下記の工程を具備する方法によって調製することができる。
【0040】
(i)水性の酢酸に式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンを溶解する。その酢酸:水は4:6の割合で、水性酢酸の量は5〜15体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0041】
(ii)得られた混合物を70から80℃まで加熱する。
【0042】
(iii)10〜20℃まで冷却する。
【0043】
(iv)得られた物質をろ過し、通常の方法で式(I)の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態Vを単離する。
【0044】
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する方法で使用した水に混和しない有機溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選択されたハロゲン化溶媒、または芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン、またはアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートから選択された有機溶媒のような何れかの溶媒を含む。
【0045】
形態IIIの多形の調製方法において、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンは、ハロゲン化溶媒の量が1〜10体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量になるように、ハロゲン化溶媒に溶解される。
【0046】
選択されたものが芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンであった場合、芳香族炭化水素溶媒の量は、25〜50体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0047】
選択されたものがアルキルアセテート、好ましくはエチルアセテートであった場合、アルキルアセテート溶媒は10〜20体積/17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの重量である。
【0048】
選択される溶媒は、ハロゲン化溶媒の場合のように、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンが室温(25〜35℃)で溶解可能なもの、或いは、芳香族炭化水素溶媒またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒の場合のように、好ましくは40〜50℃の高温で溶解が達成されるものである。
【0049】
ここで使用される極性が小さい有機溶媒とは、C5〜C10の直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素から選択された溶媒、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含むことを意味し、それは17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンを溶液から沈殿させる。
【0050】
本発明は下記の例で記述される。それは単に例示のためにのみ提供され得るものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【0051】
例1
粗製フィナステリドの調製
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン (1 gm)は、トルエン(25 ml)媒体中、80〜110℃で、2,3 ジクロロ−5, 6 ジシアノベンゾキノン(0.7 gm)及びビス−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(2.5 gm)と反応する。反応が完了した後、トルエン層を5〜10%の水性亜硫酸ナトリウム溶液(80 ml)、続いて水(200ml)で洗浄する。トルエンを真空下で取り除き、粗製フィナステリドである残留固体を産する。
【0052】
例2
粗製フィナステリドの形態IIIへの転換
粗製フィナステリドをメチレンクロリド(3ml)に25〜35℃で溶解する。このメチレンクロリドを、攪拌下、25〜30℃で石油エーテル(20ml)で飽和する。分離した固体は、50〜60℃、減圧下でメチレンクロリド及び石油エーテルを除去した後、10〜15℃で、石油エーテル(2ml)で単離する。この固体は周囲温度で乾燥する(0.8gm産出)。
【0053】
例3
フィナステリドの形態Iの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン (1gm)の形態Iを、メチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。残った溶液を、攪拌下、40〜60℃で、石油エーテル(10ml)で飽和する。この溶液を、60〜65℃、大気圧で濃縮し、次に残った残留固体を真空下、60〜65℃で約30分間維持する。
そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−p− (N−ter. butyl carbamoyl)−4−aza−5−a−androst−1−en−3−oneの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0054】
例4
フィナステリドの形態Iの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態Iをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液は大気圧60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0055】
例5
フィナステリドの形態IIの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IIをメチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液は大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0056】
例6
フィナステリドの形態IIの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IIをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.9gm産出)。
【0057】
例7
フィナステリドの形態IVの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IVをメチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.8gm産出)。
【0058】
例8
フィナステリドの形態IVの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態IVをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.8gm産出)。
【0059】
例9
フィナステリドの形態Vの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態Vをメチレンクロリド(3ml)に溶解し、メチレンクロリドの60〜70%を40〜45℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.7gm産出)。
【0060】
例10
フィナステリドの形態Vの形態IIIへの転換
17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)の形態Vをクロロホルム(3ml)に溶解し、クロロホルムの60〜70%を60〜70℃で蒸留する。得られた溶液を、攪拌下、40〜60℃で石油エーテル(10ml)で飽和する。その溶液を大気圧、60〜65℃で濃縮し、得られた残留固体を真空下、60〜65℃で30分間維持する。そのようにして得られた固体を単離し、70〜90℃のオーブンで8〜12時間乾燥し、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを産する(0.7gm産出)。
【0061】
例11
フィナステリドの形態IVの調製
形態IVは、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)をエチルアセテート、テトラヒドロフラン、及び水の混合物(1.5ml+1.5 ml+0.1ml)中、50〜60℃で25〜30分間加熱し、−5〜5℃に30〜45分間冷却することによって調製されることが出来る。
得られた固体を、ろ過によって分離し、エチルアセテート及びテトラヒドロフランの冷却混合物(0.5ml+0.5ml)で、そして最後に石油エーテル(1ml)で洗浄し、乾燥する(1.1gm産出)。
形態I、II、IIIまたはVのいずれも、形態IVを調製するために使用することができる。
【0062】
例12
フィナステリドの形態Vの調製
形態Vは、17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オン(1gm)を水性酢酸(7ml)(即ち、酢酸:水=4:6)中、70〜80℃で25〜30分間加熱することによって調製することが出来る。混合物を10〜20℃に8〜9時間冷却した後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥する(0.8gm産出)。
形態I、II、IIIまたはIVのいずれも、形態Vを調製するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】
形態IIIの示差走査熱分析。
【図2】
形態IIIのX線粉末回折。
【図3】
形態IIIの赤外線スペクトル
Claims (15)
- 下記のデータで特徴付けられる、式(I)を有する17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体III、
XRD(29):5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60, 及び23.04(図2)、
FT−IR(KBr中):3427,3233,2931,1679,1600,1501,1451 及び820 cm−1(図3)。 - 17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する方法であって、
(i)粗製17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンを水に混和しない有機溶媒に溶解することと、
(ii)該溶液を極性の小さい有機溶媒で飽和することと、
(iii)該溶液を濃縮し、通常の方法で17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを単離することとを含んでなる方法。 - 請求項2の工程(i)に記載の方法であって、該水に混和しない有機溶媒は、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素溶媒、またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒から選択される方法。
- 請求項2に記載の方法であって、該ハロゲン化溶媒はジクロロメタンまたはクロロホルムから選択される方法。
- 請求項3に記載の方法であって、該芳香族炭化水素溶媒はトルエンである方法。
- 請求項3に記載の方法であって、該アルキルアセテートはエチルアセテートから選択される方法。
- 請求項2の工程(ii)に記載の方法であって、前記極性の小さい有機溶媒は、選択された直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含む方法。
- 17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを調製する方法であって、
(i)17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態I、形態II、形態IV、及び形態Vのいずれかを水に混和しない有機溶媒に溶解することと、
(ii)該溶媒の60〜70%を蒸留することと、
(iii)該残った溶液を極性の小さい有機溶媒で飽和することと、
(iv)該結果の溶液を濃縮し、通常の方法によって17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの形態IIIを単離することとを含んでなる方法。 - 請求項8の工程(i)に記載の方法であって、該水に混和しない有機溶媒は、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素溶媒、またはアルキルアセテートから選択された有機溶媒から選択される方法。
- 請求項9に記載の方法であって、該ハロゲン化溶媒はジクロロメタンまたはクロロホルムから選択される方法。
- 請求項9に記載の方法であって、該芳香族炭化水素溶媒はトルエンである方法。
- 請求項9に記載の方法であって、該アルキルアセテートはエチルアセテートから選択される方法。
- 請求項8の工程(iii)に記載の方法であって、前記極性の小さい有機溶媒は、選択された直鎖または分枝鎖のいずれかの脂肪族炭化水素、好ましくはヘキサンまたはヘプタンまたは石油エーテルを含む方法。
- 実質上本明細書に詳述される、請求項1に記載の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体。
- 実質上本明細書の例2〜10に詳述される、請求項2〜13の17−β−(N−ter−ブチルカルバモイル)−4−アザ−5−α−アンドロスト−1−エン−3−オンの新規の多形体IIIを調製する方法。
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