JP2002527406A - Compositions and methods for treating allergic diseases - Google Patents

Compositions and methods for treating allergic diseases

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JP2002527406A
JP2002527406A JP2000575537A JP2000575537A JP2002527406A JP 2002527406 A JP2002527406 A JP 2002527406A JP 2000575537 A JP2000575537 A JP 2000575537A JP 2000575537 A JP2000575537 A JP 2000575537A JP 2002527406 A JP2002527406 A JP 2002527406A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、および関連の障害の処置に有用な薬学的組成物に関する。１実施態様において、組成物は、治療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニスト、および治療有効量の少なくとも１種の５−リポキシゲナーゼインヒビターを組み合わせて含む。   (57) [Summary] The present invention relates to pharmaceutical compositions useful for treating allergic rhinitis, asthma, and related disorders. In one embodiment, the composition comprises a therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist in combination with a therapeutically effective amount of at least one 5-lipoxygenase inhibitor.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般に、アレルギー性鼻炎および他の呼吸器疾患の処置のための組成
物および方法に関する。詳細には、本発明は、（ｉ）ニューロキニンレセプター
とロイコトリエンレセプターのアンタゴニストとの組み合わせ、および（ｉｉ）
ニューロキニンレセプターのアンタゴニストと５−リポキシゲナーゼのインヒビ
ターとの組み合わせを含む組成物、ならびにこのような組成物を使用して上記の
疾患を処置する方法を開示する。[0001] The present invention relates generally to compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis and other respiratory diseases. In particular, the present invention provides (i) a combination of a neurokinin receptor and a leukotriene receptor antagonist; and (ii)
Disclosed are compositions comprising a combination of an antagonist of the neurokinin receptor and an inhibitor of 5-lipoxygenase, as well as methods of treating such diseases using such compositions.

【０００２】 （発明の背景） ＮＫ1レセプターおよびＮＫ2レセプターのようなニューロキニン（「ＮＫ」）
レセプターは、哺乳動物の中枢神経系および循環系および末梢組織中に見出され
、そして様々な生物学的プロセスに関係する。従って、ニューロキニンレセプタ
ーのアンタゴニストは、以下の様々な哺乳動物疾患の処置または予防に有用であ
ることが予想される：例えば、肺障害（例えば、喘息、咳、気管支痙攣、慢性閉
塞性肺疾患、および気道機能亢進）；皮膚障害および痒み（例えば、アトピー性
皮膚炎、および皮膚膨疹および発赤）；神経炎症性疾患（例えば、関節炎、偏頭
痛、痛覚（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ））；ＣＮＳ疾患（例えば、不安、嘔吐、パ
ーキンソン病、運動障害および精神病）；痙攣性障害、腎臓障害、尿失禁、眼炎
症、炎症性疼痛および摂食障害（例えば、食料摂取阻害）；アレルギー性鼻炎、
神経変性障害、乾癬、ハンティングトン病、うつ病、およびクローン病のような
様々な疾患。ＮＫ1レセプターは、微小血管の漏出および粘液分泌に関与するこ
とが報告され、そしてＮＫ2レセプターは、平滑な筋収縮に関連し、ＮＫ1および
ＮＫ2レセプターアンタゴニストが喘息の処置および予防に特に有用になる。Ｎ
Ｋ1およびＮＫ2レセプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，７９８，
３５９号；同第５，７９５，８９４号；同第５，７８９，４２２号；同第５，７
８３，５７９号；同第５，７１９，１５６号；同第５，６９６，２６７号；同第
５，６９１，３６２号；同第５，６８８，９６０号；同第５，６５４，３１６号
（これらの全ては、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙに譲渡された）；および「Ｒｅｃｅｎ
ｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃ．Ｊ．Ｏｈｎｍａｃｈｔ Ｊｒ．ら、Ａｎｎｕａｌ
Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｍ．Ｄ
ｏｈｅｒｔｙ編、３３、７１〜８０（１９９８）などで報告された。[0002] The neurokinin such as (Background of the Invention) NK 1 receptor and NK 2 receptor ( "NK")
Receptors are found in the central nervous and circulatory systems and peripheral tissues of mammals and are involved in various biological processes. Thus, antagonists of the neurokinin receptor are expected to be useful in treating or preventing a variety of mammalian diseases, such as pulmonary disorders (eg, asthma, cough, bronchospasm, chronic obstructive pulmonary disease, Skin disorders and pruritus (eg, atopic dermatitis, and skin wheals and redness); neuroinflammatory diseases (eg, arthritis, migraine, nociception); CNS diseases (eg, anxiety, Vomiting, Parkinson's disease, movement disorders and psychiatric disorders); convulsive disorders, kidney disorders, urinary incontinence, eye inflammation, inflammatory pain and eating disorders (eg, food intake inhibition); allergic rhinitis,
Various diseases such as neurodegenerative disorders, psoriasis, Huntington's disease, depression, and Crohn's disease. NK 1 receptors are reported to be involved in leakage and mucus secretion microvascular and NK 2 receptor is associated with smooth muscle contraction, particularly useful NK 1 and NK 2 receptor antagonists in the treatment and prevention of asthma become. N
K 1 and NK 2 receptor antagonists are described, for example, in US Pat.
359; 5,795,894; 5,789,422; 5,7
Nos. 83,579; 5,719,156; 5,696,267; 5,691,362; 5,688,960; 5,654,316 ( All of these are from Schering-Plough Corporation.
, Madison, New Jersey); and "Recen
t Advances in Neurokinin Receptor An
tagonists ", C.I. J. Ohmacht Jr. Et al., Annual
Reports in Medicinal Chemistry, A.J. M. D
Ohty, 33, 71-80 (1998).

【０００３】 アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ（「５−ＬＯ」）経路の産物、特に
ロイコトリエンは、気管支収縮、粘液分泌、気道粘膜水腫、ぜんそくの炎症プロ
セスにおける、気道への細胞の走化性および可動性を媒介し得る。従って、５−
ＬＯの阻害は、このような疾患の治療、軽減または予防に役立つべきである。同
様に、ロイコトリエン（「ＬＫ」）アンタゴニストは、気道の疾患（例えば、季
節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、感冒、副鼻腔炎およびアレル
ギー性喘息に関連する随伴症状）に関連する複数の症状の処置において役割を果
たす。このような疾患の症状には、くしゃみ、そう痒鼻水（ｉｔｃｈｉｎｇ ｒ
ｕｎｎｙ ｎｏｓｅ）、鼻うっ血、目の発赤（ｒｅｄｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ
ｅｙｅ）、流涙、耳または口蓋の痒み、および後鼻漏に関連する咳が挙げられ得
る。ロイコトリエンレセプターの議論は、Ｒ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｅｓ，３１，３９５（１９８６）に見出され得、そしてロイコ
トリエンアンタゴニストの議論は、Ｊ．Ｍｕｓｓｅｒら、Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ
Ａｃｔｉｏｎｓ，１８，３３２（１９８６），Ｊ．Ｐｉｗｉｎｓｋｉら、Ａｎ
ｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
２２，７３〜７６（１９８７）、およびＲ．Ｂｅｌｌら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐ
ｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２，９１（１９
９７）に見出され得る。[0003] The products of the 5-lipoxygenase ("5-LO") pathway of arachidonic acid metabolism, especially leukotrienes, are responsible for the chemotaxis of cells into the respiratory tract during bronchoconstriction, mucus secretion, airway mucosal edema, inflammatory processes in asthma Can mediate mobility. Therefore, 5-
Inhibition of LO should help treat, alleviate or prevent such diseases. Similarly, leukotriene ("LK") antagonists are associated with multiple airway disorders such as seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, cold, sinusitis, and associated symptoms associated with allergic asthma. Plays a role in the treatment of symptoms. Symptoms of such diseases include sneezing, itching and runny nose.
unyose, nasal congestion, redness of the eyes (redness of the
eye), lacrimation, itching of the ear or palate, and coughs associated with postnasal drip. A discussion of leukotriene receptors can be found in Robertson, Prost
Agrandines, 31, 395 (1986), and a discussion of leukotriene antagonists can be found in Musser et al., Agents and
Actions, 18, 332 (1986); Piwinski et al., An
natural Reports in Medicinal Chemistry,
22, 73-76 (1987); Bell et al., Annual Rep.
orts in Medicinal Chemistry, 32, 91 (19
97).

【０００４】 ニューロキニンアンタゴニストの効力を増強して、それら全体の効力を改良す
ること、ならびに５−ＬＯおよびロイコトリエンレセプターの活性を妨げること
によって上記の病気を軽減または予防することが非常に所望される。[0004] It is highly desirable to enhance the potency of neurokinin antagonists to improve their overall potency, and to reduce or prevent the above mentioned diseases by preventing the activity of 5-LO and leukotriene receptors. .

【０００５】 （発明の要旨） 上記の目的および他の目的および要件が、一実施態様において、アレルギー性
鼻炎、および喘息、咳、ぜん鳴などの他の呼吸疾患の処置および予防のための組
成物を提供する本発明によって解決される。本発明の組成物は、治療的有効量の
少なくとも１つのニューロキニンアンタゴニスト、および治療的有効量の少なく
とも１つのロイコトリエンアンタゴニストを組み合わせて含む。１つ以上のアン
タゴニストは、薬学的に受容可能な誘導体（例えば、塩、エステルなど）で置き
換えられ得る。必要に応じて、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、う
っ血除去薬（例えば、プソイドエフェドリンなど）、咳鎮剤（例えば、デキスト
ロメトルファン（ｄｅｘｒｔｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）など）、去痰薬（例えば
、グアイフェネシなど）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェンおよび
アセトアミノフェンなど）またはそれらの混合物をさらに含み得る。SUMMARY OF THE INVENTION The above objects and other objects and requirements are, in one embodiment, a composition for the treatment and prevention of allergic rhinitis and other respiratory diseases such as asthma, cough, wheezing. Is solved by the present invention. The compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist and a therapeutically effective amount of at least one leukotriene antagonist in combination. One or more antagonists can be replaced with a pharmaceutically acceptable derivative (eg, salt, ester, etc.). Optionally, the composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier, a decongestant (eg, pseudoephedrine, etc.), a cough remedy (eg, dextromethorphan, etc.), an expectorant (eg, Guaifenesi, etc.) ), Analgesics such as aspirin, ibuprofen and acetaminophen or mixtures thereof.

【０００６】 一般に、単位投薬量あたりの、本発明の組成物中のニューロキニンアンタゴニ
ストの含有量は、約１〜１，０００ミリグラムであり、ロイコトリエンアンタゴ
ニストの含有量は、約２〜５００ミリグラムである。好ましくは、このそれぞれ
の量は、約１０〜５００ミリグラム、および約５〜５００ミリグラムであり、典
型的には、このそれぞれの量は、約５０〜２００ミリグラム、および１０〜５０
ミリグラムである。[0006] Generally, the content of neurokinin antagonist in the composition of the present invention per unit dosage is about 1 to 1,000 milligrams, and the content of leukotriene antagonist is about 2 to 500 milligrams. . Preferably, the respective amounts are about 10-500 milligrams, and about 5-500 milligrams; typically, the respective amounts are about 50-200 milligrams, and 10-50 milligrams.
Milligrams.

【０００７】 本発明はさらに、アレルギー性鼻炎、および喘息、咳、くしゃみなどの他の呼
吸疾患を処置および予防するための組成物を提供し、この組成物は、治療的有効
量の少なくとも１つのニューロキニンアンタゴニスト、および治療的有効量の少
なくとも１つの５−ＬＯインヒビターを組み合わせて含む。１つ以上のこの化合
物は、薬学的に受容可能な誘導体（例えば、塩、エステルなど）で置き換えられ
得る。さらにこの組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、血除去薬、咳鎮剤お
よび去痰薬、またはそれらの混合物を含み得る。[0007] The present invention further provides compositions for treating and preventing allergic rhinitis and other respiratory diseases such as asthma, cough, sneezing, wherein the composition comprises at least one therapeutically effective amount. A combination comprises a neurokinin antagonist and a therapeutically effective amount of at least one 5-LO inhibitor. One or more of the compounds can be replaced with a pharmaceutically acceptable derivative (eg, salt, ester, etc.). Further, the composition can include a pharmaceutically acceptable carrier, a blood remover, a cough suppressant and expectorant, or a mixture thereof.

【０００８】 本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）およびアレルギー障害、
くしゃみ、そう痒鼻水、鼻うっ血、目の発赤、流涙、耳または口蓋の痒み、副鼻
腔炎および後鼻漏症状に関連する咳を処置するための方法をさらに提供し、この
方法はこのような処置を必要とする哺乳生物に、上記の薬学的組成物を投与する
工程を包含する。[0008] The present invention relates to asthma, chronic obstructive pulmonary disease ("COPD") and allergic disorders,
Further provided are methods for treating cough associated with sneezing, pruritus, runny nose congestion, redness of eyes, lacrimation, ear or palate itching, sinusitis and postnasal drip symptoms. Administering the above pharmaceutical composition to a mammal in need of such treatment.

【０００９】 （発明の詳細な説明） 一実施態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息および関連障害の処
置および予防に有用な薬学的組成物を開示する。この組成物は、治療的有効量の
少なくとも１つのニューロキニンアンタゴニスト、および治療的有効量の少なく
とも１つのロイコトリエンアンタゴニストを組み合わせて含む。１つ以上のアン
タゴニストが薬学的に受容可能な誘導体（例えば、塩、エステルなど）で置き換
えられ得る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In one embodiment, the present invention discloses a pharmaceutical composition useful for treating and preventing allergic rhinitis, asthma and related disorders. The composition comprises a therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist and a therapeutically effective amount of at least one leukotriene antagonist in combination. One or more antagonists can be replaced with a pharmaceutically acceptable derivative (eg, salt, ester, etc.).

【００１０】 現在公知であるいくつかのニューロキニンアンタゴニストは、本発明の実施に
おいて有用である。このような有用なニューロキニンアンタゴニストの非限定的
な例には、例えば、オキシム、ヒドラゾン、ピペリジン、ピペラジン、アリール
アルキルアミン、ヒドラゾン、ニトロアルカン、アミド、イソキサゾリン、キノ
リン、イソキノリン、アザノルボルナン、ナフチリジン、ベンゾジアゼピンなど
の化学クラスに属するものが挙げられる。多くは、本特許明細書で先に引用され
る米国特許に開示される。好ましいＮＫアンタゴニストは、上記の米国特許第５
，７９８，３５９号；同第５，７９５，８９４号；同第５，７８９，４２２号；
同第５，７８３，５７９号；同第５，７１９，１５６号；同第５，６９６，２６
７号；同第５，６９１，３６２号；同第５，６８８，９６０号；同第５，６５４
，３１６号に開示されるものである。このように開示される化合物のいくつかの
一般式は以下である：[0010] Several neurokinin antagonists currently known are useful in the practice of the present invention. Non-limiting examples of such useful neurokinin antagonists include, for example, oximes, hydrazones, piperidines, piperazines, arylalkylamines, hydrazones, nitroalkanes, amides, isoxazolines, quinolines, isoquinolines, azanorbornanes, naphthyridines, benzodiazepines And those belonging to a chemical class such as Many are disclosed in the U.S. patents cited earlier in this patent specification. Preferred NK antagonists are described in US Pat.
No. 5,798,359; No. 5,795,894; No. 5,789,422;
Nos. 5,783,579; 5,719,156; 5,696,26
No. 7, No. 5,691,362; No. 5,688,960; No. 5,654
, 316. Some general formulas of the compounds thus disclosed are:

【００１１】[0011]

【化１５】 ここで、Ｚは以下である：Embedded image Where Z is:

【００１２】[0012]

【化１６】 ここで、Ｂは、ＯＲ2；ＮＲ6ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＮＲ2ＣＯＮＲ6Ｒ7 であり、 ｍ＝０または１であり、 Ｐは、Ｒ5−アリール；またはＲ5−ヘテロアリールであり；そして Ｙは、Ｈ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ2Ｒ6；ＣＲ2Ｒ3ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＣＲ2Ｒ3ＮＲ6Ｃ
ＯＲ2であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは、上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同一であるかまたは異
なり得； Ａは、＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは、−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であ
り； Ｔは、Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；または
Ｒ2−架橋シクロアルキルであり； Ｒ1は、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇ（ここで、ｎ＝１〜６
である）であり； Ｇは、Ｈ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯ
ＮＲ6Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ 2 ）ＮＲ6Ｒ7であり、ただし、ｎ≠１のとき、Ｇはさらに、ＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7また
はＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ 1 〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＯＣＦ3から独立して選択
される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし
、Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、このＮＲ6Ｒ7はＣ5〜Ｃ6環の一部
を形成し得、ここで、０〜２個の環メンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2
−からなる群から選択され、さらにただし、このＣ5〜Ｃ6環は、その環上に置換
基を含み得、その置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6からな
る群から選択される。Embedded image Where B is ORTwo; NR6CORTwo, CONR6R7Or NRTwoCONR6R7 M = 0 or 1, P is RFive-Aryl; or RFive-Heteroaryl; and Y is H, CRTwoRThreeCOTwoR6; CRTwoRThreeCONR6R7Or CRTwoRThreeNR6C
ORTwoA = b = 0, 1 or 2; Q has the same definition as P above, provided that P and Q are the same or different
A is = N-OR1; = N-NRTwoRThreeOr = CR1RTwoX is -O-; -NR6-; -N (R6) CO-; or -CO-NR6-
T is RFour-Aryl; RFour-Heteroaryl; RFour-Cycloalkyl; or
RTwo-A bridged cycloalkyl; R1Is H; C1~ C6Alkyl; or (CHTwo)n-G (where n = 1 to 6
G is H; RFour-Aryl; RFour-Heteroaryl; COR6; COTwoR6; CO
NR6R7; CN; OCOR6; SOThreeRTwoC (= NORTwo) NR6R7C (= NR Two ) NR6R7However, when nＧ1, G is further OR6, NR6R7Also
Is NR6(CO) R7RTwoAnd RThreeIs independently H or C1~ C6R is alkyl;FourAnd RFiveIs independently ORTwo, OC (O) RTwo, OC (O) NR6R7, C 1 ~ C6Alkyl, H, halogen, CFThree, CTwoFFiveOr OCFThreeIndependently selected from
1, 2 or 3 substituents;6And R7Is independently H or C1~ C6Selected from alkyl, with the proviso that
, R6And R7Is NR6R7This NR6R7Is CFive~ C6Part of a ring
Wherein 0 to 2 ring members are -O-, -S- and -NRTwo
Selected from the group consisting ofFive~ C6A ring is substituted on the ring
And the substituents may be hydrogen, halogen, -OR6And -COOR6From
Group.

【００１３】 特に好ましいニューロキニンアンタゴニストは、上記の米国特許に開示される
ものであり、これは以下の一般式およびその立体異性体に属する：[0013] Particularly preferred neurokinin antagonists are those disclosed in the aforementioned US patents, which belong to the following general formula and stereoisomers thereof:

【００１４】[0014]

【化１７】 以下の一般式を有する立体異性体が特により好ましい：Embedded image Stereoisomers having the following general formula are particularly preferred:

【００１５】[0015]

【化１８】 ここで、Ｒは、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2ま
たはEmbedded image Here, R is H, CH 2 CONH 2 , CH 2 CONHMe, CH 2 CONMe 2 or

【００１６】[0016]

【化１９】 である。Embedded image It is.

【００１７】 本発明の実施に有用なロイコトリエンアンタゴニストの例示的な非限定的な例
には、以下が挙げられる：モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）（Ｍｅｒ
ｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ製）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）（Ｏ
ｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＣＡ
Ｓ登録番号：１０３１７７−３７−３）、ザフィルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａ
ｓｔ）（Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製；ＣＡＳ登録番号：
１０７７５３−７８−６）、ＣＰ−１９５４９４（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃｏｒｐ
ｏｒａｔｅｄ）など。モンテルカストの技術名は、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［
１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−
［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチ
ル］シクロプロパン酢酸である。プランルカストの技術名は，Ｎ−［４−オキソ
−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル
］−４−（４−フェニルブトキシ）−ベンズアミドである。ザフィルカストの技
術名は、［３−［［２−メトキシ−４−［［［２−メチルフェニル）スルホニル
］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−
５−イル］−カルバミン酸、シクロペンチルエステル（ＥＰ−００１９９５４３
に開示）である。特に有用なロイコトリエンはモンテルカストである。モンテル
カストは、システイニルロイコトリエンに対するレセプターを拮抗し得るロイコ
トリエンＤ４アンタゴニストである。この化合物は、ＥＰ ４８０，７１７に記
載される。モンテルカストの好ましい薬学的に受容可能な塩は、一ナトリウム塩
であり、これはモンテルカストナトリウム（ＣＡＳ登録番号：１５１７６７−０
２−１）としても公知である。[0017] Illustrative, non-limiting examples of leukotriene antagonists useful in the practice of the present invention include: montelukast (Mer)
ck & Company), pranlukast (O
no Pharmaceutical Company Limited, CA
S registration number: 103177-37-3), zafiluka (zafirluka)
st) (Zeneca Pharmaceuticals; CAS Registry Number:
107753-78-6), CP-195494 (Pfizer, Incorp.)
orated). The technical name of Montelukast is [R- (E)]-1-[[[
1- [3- [2- (7-Chloro-2-quinolinyl) ethenyl] phenyl] -3-
[2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] propyl] thio] methyl] cyclopropaneacetic acid. The technical name of pranlukast is N- [4-oxo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-8-yl] -4- (4-phenylbutoxy) -benzamide. . The technical name of Zafirkast is [3-[[2-methoxy-4-[[[2-methylphenyl) sulfonyl] amino] carbonyl] phenyl] methyl] -1-methyl-1H-indole-
5-yl] -carbamic acid, cyclopentyl ester (EP-001995543)
Disclosed). A particularly useful leukotriene is montelukast. Montelukast is a leukotriene D4 antagonist that can antagonize the receptor for cysteinyl leukotriene. This compound is described in EP 480,717. A preferred pharmaceutically acceptable salt of montelukast is the monosodium salt, which is sodium montelukast (CAS Registry Number: 151767-0).
It is also known as 2-1).

【００１８】 別の実施態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息および関連障害を
処置および予防するのに有用な他の薬学的組成物を開示する。この組成物は、治
療的有効量の少なくとも１つのニューロキニンアンタゴニスト、および治療的有
効量の５−リポキシゲナーゼの少なくとも１つのインヒビターを組み合わせて含
む。この化合物の１つ以上は、薬学的に受容可能な誘導体（例えば、塩、エステ
ルなど）で置き換えられ得る。[0018] In another embodiment, the present invention discloses other pharmaceutical compositions useful for treating and preventing allergic rhinitis, asthma and related disorders. The composition comprises a therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist in combination with a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of 5-lipoxygenase. One or more of the compounds can be replaced with a pharmaceutically acceptable derivative (eg, salt, ester, etc.).

【００１９】 有用なニューロキニンアンタゴニストの非限定的な例は、上記で引用される米
国特許に開示されるものであり、これには例えば、Ｒが、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、
ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2またはNon-limiting examples of useful neurokinin antagonists are those disclosed in the above-cited US Patents, for example, where R is H, CH 2 CONH 2 ,
CH 2 CONHMe, CH 2 CONMe 2 or

【００２０】[0020]

【化２０】 である化合物が挙げられる。Embedded image The compound which is is mentioned.

【００２１】 有用な５−ＬＯインヒビターには、例えば、Ｚｉｌｅｕｔｏｎ（Ａｂｂｏｔｔ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、ＣＡＳ登録番号：１１１４０６−８７−２）、
およびＡｔｒｅｌｕｔｏｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、ＣＡ
Ｓ登録番号：１５４３５５−７６−７）が挙げられる。Ｚｉｌｅｕｔｏｎの技術
名は、Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ウ
レアである。Ａｔｒｅｌｕｔｏｎの技術名は、Ｎ−［（１Ｒ）−３−［５−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニ
ル］−Ｎ−ヒドロキシウレアである。Useful 5-LO inhibitors include, for example, Zileuton (Abbott)
Laboratories, CAS registration number: 111406-87-2),
And Atreluton (Abbott Laboratories, CA
S registration number: 154355-76-7). The technical name of Zileuton is N- (1-benzo [b] thien-2-ylethyl) -N-hydroxy-urea. The technical name of Atreluton is N-[(1R) -3- [5-[(
4-fluorophenyl) methyl] -2-thienyl] -1-methyl-2-propynyl] -N-hydroxyurea.

【００２２】 さらに別の実施態様において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、および他
のアレルギー障害、くしゃみ、そう痒鼻水、鼻うっ血、目の発赤、流涙、耳また
は口蓋の痒み、ぜん鳴、副鼻腔炎、ならびに後鼻漏に関連する咳の処置方法を開
示し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳生物において、上記のニュ
ーロキニンアンタゴニストおよびロイコトリエンアンタゴニストを含む薬学的組
成物を投与する工程を包含する。In yet another embodiment, the invention is directed to asthma, allergic rhinitis, and other allergic disorders, sneezing, itchy snot, nasal congestion, redness of the eyes, lacrimation, ear or palate itching, wheezing. , A method of treating sinusitis, and cough associated with postnasal drip, comprising a pharmaceutical composition comprising a neurokinin antagonist and a leukotriene antagonist as described above in a mammal in need of such treatment Is administered.

【００２３】 さらなる実施態様において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、および他の
アレルギー性障害、くしゃみ、そう痒鼻水、鼻のうっ血、眼の発赤、流涙、眼ま
たは口蓋のかゆみ、ぜい鳴、副鼻腔炎、および後鼻漏に関連する咳の処置の必要
のある哺乳動物におけるこのような症状の処置のための方法を開示し、この方法
は、上記のニューロキニンアンタゴニスト、および５−ＬＯインヒビターを含む
薬学的組成物を投与する工程を包含する。In a further embodiment, the invention relates to asthma, allergic rhinitis, and other allergic disorders, sneezing, pruritus, runny nose, redness of the eyes, lacrimation, itching of the eyes or palate, Disclosed is a method for the treatment of such conditions in a mammal in need of treatment for cough associated with ringing, sinusitis, and rhinorrhea, comprising a neurokinin antagonist as described above, and 5- Administering a pharmaceutical composition comprising the LO inhibitor.

【００２４】 本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的に、意図され
る投与の形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または
液体充填のいずれか）、構造のための散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性
顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など）に関して適切に選択され、かつ従来の薬学的
実施と一致する適切な薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中でキャ
リア材料として集合的に呼ばれる）と混合されて投与される。例えば、錠剤また
はカプセル剤の形態での経口投与について、活性薬物成分が、任意の経口非毒性
の薬学的に受容可能な不活性キャリア、例えば、ラクトース、デンプン、スクロ
ース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カル
シウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと合わされ
得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、
崩壊剤および着色剤がまたこの混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約
５〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤には、デンプン
、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムのような天然および合成ゴム
、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ルおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、これらの投薬形態における使
用について、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな
どが挙げられ得る。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、ガーゴムなどが
挙げられる。甘味剤および香味剤および保存剤もまた、適切である場合に含まれ
得る。上述の用語のいくつかは、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤な
どが、以下により詳細に議論される。In the pharmaceutical compositions and methods of the present invention, the active ingredient will typically be in the intended mode of administration (ie, oral tablet, capsule (either solid or semi-solid or liquid). Appropriate pharmaceutical diluents, excipients, powders for construction, oral gels, elixirs, dispersible granules, syrups, suspensions, etc.) and which are consistent with conventional pharmaceutical practice. It is administered in admixture with a vehicle or carrier (collectively referred to herein as carrier materials). For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component can be any oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, cellulose, magnesium stearate, phosphorus It can be combined with dicalcium acid, calcium sulfate, talc, mannitol, ethyl alcohol (liquid form) and the like. In addition, if desired or needed, suitable binders, lubricants,
Disintegrants and colorants may also be incorporated into the mixture. Powders and tablets may be comprised of from about 5 to about 95% composition of the present invention. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycols and waxes. Among the lubricants, mention may be made of boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like for use in these dosage forms. Disintegrators include starch, methyl cellulose, guar gum and the like. Sweetening and flavoring agents and preservatives may also be included where appropriate. Some of the above terms, ie, disintegrants, diluents, lubricants, binders, and the like, are discussed in more detail below.

【００２５】 さらに、本発明の組成物は、持続放出性形態で処方され得、治療効果（すなわ
ち、ニューロキニン拮抗作用、ロイコトリエン拮抗作用、５−ＬＯ阻害など）を
最適化する任意の１以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供する
。持続放出のために適切な投薬形態には、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、
あるいは活性成分に含浸され、そしてこのような含浸されたもしくはカプセル化
された多孔性ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤の形状にさ
れた制御放出ポリマーマトリックスが挙げられる。In addition, the compositions of the present invention can be formulated in a sustained release form, and may include any one or more of those that optimize therapeutic effect (ie, neurokinin antagonism, leukotriene antagonism, 5-LO inhibition, etc.). Provides controlled release of the ingredient or active ingredient. Suitable dosage forms for sustained release include layered tablets comprising layers of varying disintegration rates,
Alternatively, a controlled release polymer matrix impregnated with the active ingredient and formed into a tablet or capsule comprising such an impregnated or encapsulated porous polymer matrix may be mentioned.

【００２６】 液体形態調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、経口
液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味剤および乳白剤の添加、あるいは非経口注
射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。液体形態調製
物にはまた、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. Examples include the addition of sweeteners and opacifiers for oral solutions, suspensions and emulsions, or water or water-propylene glycol solutions for parenteral injection. Liquid form preparations may also include solutions for intranasal administration.

【００２７】 吸入のために適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が挙げ
られ得、これは、不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能な
キャリアと組み合わされ得る。Aerosol preparations suitable for inhalation may include solutions and solids in powder form, which may be in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, such as an inert compressed gas, eg nitrogen. Can be done.

【００２８】 坐剤の調製について、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物のよう
な低融点ワックスがまず融解され、そして攪拌または類似の混合によってそこで
活性成分が均一に分散される。次いで、この融解均一混合物を簡便な寸法の型へ
注ぎ、冷却し、そしてそれによって凝固させる。For preparing suppositories, a low melting wax, such as a mixture of fatty acid glycerides such as cocoa butter, is first melted and the active component is dispersed homogeneously therein, as by stirring or similar mixing. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds, allowed to cool, and thereby to solidify.

【００２９】 また、経口または非経口投与のいずれかのために、液体調製物へ使用の直前に
変換されることが意図される固体形態調製物が挙げられる。このような液体形態
には、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。[0029] Also included are solid form preparations, which are intended to be converted, shortly before use, to liquid preparations, for either oral or parenteral administration. Such liquid forms include solutions, suspensions, and emulsions.

【００３０】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリー
ム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとり得、そしてこの目
的のための当該分野に従来の（ｒｅ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）マトリックス
またはリザーバタイプの経皮パッチに含まれ得る。The compounds of the present invention may also be deliverable transdermally. Transdermal compositions can take the form of creams, lotions, aerosols and / or emulsions and can be included in a reconventional matrix or reservoir type transdermal patch for this purpose.

【００３１】 好ましくは、本化合物は経口的に投与される。Preferably, the compounds are administered orally.

【００３２】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において
、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するに有効な量）
を含む、適切な寸法にされる単位用量に細分割される。[0032] Preferably, the pharmaceutical preparation is in a unit dosage form. In such form, the preparation contains an appropriate amount of the active component (eg, an effective amount to achieve the desired purpose).
And is subdivided into suitably sized unit doses containing,

【００３３】 単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従って、一般
的に、約０．０１ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約０．０１
〜約７５０ミリグラム、より好ましくは約０．０１〜約５００ミリグラム、そし
て典型的には、約０．０１〜約２５０ミリグラムで変化し得るか、または調整さ
れ得る。利用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される
状態の重篤度に依存して変化され得る。このような技法は、当業者に周知である
。一般的に、活性成分を含むヒト経口投薬形態は、１日当たり１または２回投与
され得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って制御される。経口投与
についての一般的に推奨される１日当たりの投薬レジメンは、単一用量または分
割用量で、１日当たり約０．０４ミリグラム〜約４，０００ミリグラムの範囲で
あり得る。The amount of active composition of the present invention in a unit dose preparation will generally be from about 0.01 milligram to about 1,000 milligrams, preferably about 0.01 milligram, depending on the particular application.
From about 750 milligrams, more preferably from about 0.01 to about 500 milligrams, and typically from about 0.01 to about 250 milligrams, or may be adjusted. The actual dosage employed may be varied depending upon the age, sex, weight, and severity of the condition being treated. Such techniques are well-known to those skilled in the art. Generally, human oral dosage forms containing the active ingredient can be administered one or two times per day. Dosage amount and frequency will be controlled according to the judgment of the attending physician. A generally recommended daily dosage regimen for oral administration can range from about 0.04 milligrams to about 4,000 milligrams per day, in single or divided doses.

【００３４】 カプセル剤とは、活性成分を含む組成物を保持するまたは含有するためにメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンか
ら作製される特定の容器またはエンクロージャー（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）のこと
をいう。Capsule refers to a specific container or enclosure made of methyl cellulose, polyvinyl alcohol, or modified gelatin or starch to hold or contain a composition containing the active ingredient.

【００３５】 錠剤とは、適切な希釈剤とともに活性成分を含む圧縮されたまたは成形された
固体投薬形態のことをいう。錠剤は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化によって、または
充填法によって得られる混合物または顆粒の圧縮によって調製され得る。Tablet refers to a compressed or molded solid dosage form containing the active ingredients with suitable diluents. Tablets may be prepared by wet granulation, dry granulation or by compression of the mixture or granules obtained by the filling method.

【００３６】 経口ゲルとは、親水性半固体マトリックス中に分散されたまたは可溶化された
活性成分のことをいう。[0036] Oral gel refers to an active ingredient dispersed or solubilized in a hydrophilic semi-solid matrix.

【００３７】 構成のための散剤とは、水またはジュースに懸濁され得る活性成分および適切
な希釈剤を含む粉末ブレンド物のことをいう。Powder for make-up refers to a powder blend comprising the active ingredient which can be suspended in water or juice and a suitable diluent.

【００３８】 希釈剤とは、組成物または投薬形態の主要部分を通常形成する物質のことをい
う。適切な希釈剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビト
ールのような糖；小麦、コーンライスおよびジャガイモから誘導されたデンプン
；ならびに微結晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希
釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量
％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、なおより好ましくは約１２〜約６０
重量％の範囲であり得る。[0038] Diluent refers to the substance that normally forms the main part of the composition or dosage form. Suitable diluents include sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol; starches derived from wheat, corn rice and potatoes; and celluloses such as microcrystalline cellulose. The amount of diluent in the composition may range from about 10 to about 90%, preferably from about 25 to about 75%, more preferably from about 30 to about 60%, even more preferably from about 12 to about 90% by weight of the total composition. About 60
% By weight.

【００３９】 崩壊剤とは、組成物が壊れ（崩壊する）そして医薬を放出するのを助けるため
に、組成物へ添加される材料のことをいう。適切な崩壊剤には、以下が挙げられ
る：デンプン；「冷水可溶性」改質デンプン（例えば、カルボキシメチルスター
チナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、ハリエンジュマメ（ｌｏｃｕｓ
ｔ ｂｅａｎ））；カラヤゴム、ガー、トラガントおよび寒天；セルロース誘導
体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）
；微結晶セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロー
スナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））；アルギネー
ト（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；クレイ（例えば、ベン
トナイト）；ならびに発泡性混合物。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜
約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。Disintegrants refer to materials added to the composition to help it break apart (disintegrate) and release the drug. Suitable disintegrants include: starch; "cold water soluble" modified starch (eg, sodium carboxymethyl starch); natural and synthetic gums (eg, locus)
t bean)); karaya gum, gar, tragacanth and agar; cellulose derivatives such as methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose
Microcrystalline cellulose and cross-linked microcrystalline cellulose (eg, sodium croscarmellose); alginates (eg, alginic acid and sodium alginate); clays (eg, bentonite); and effervescent mixtures. The amount of disintegrant in the composition may range from about 2 to about
It may range from about 15% by weight, more preferably from about 4 to about 10% by weight.

【００４０】 結合剤とは、散剤をともに結合するかまたは「接着し（ｇｌｕｅ）」、そして
顆粒を形成することによってそれらを粘着性にし、従って処方物において「接着
剤」として役立つ物質のことをいう。結合剤は、希釈剤またはバルキング剤（ｂ
ｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）中で既に利用可能な粘着性強度を加える。適切な結
合剤には、以下が挙げられる：スクロースのような糖；小麦、コーンライスおよ
びジャガイモから誘導されたデンプン；アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガン
トのような天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アル
ミニウムカルシウムのような海藻の誘導体；メチルセルロースおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのよう
なセルロース材料；ポリビニルピロリドン；ならびにケイ酸アンモニウムマグネ
シウムのような無機物。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％
、より好ましくは約３〜約１０重量％、なおより好ましくは約３〜約６重量％の
範囲であり得る。A binder is a substance that binds or “glues” powders together and makes them sticky by forming granules, thus serving as an “adhesive” in the formulation. Say. The binder may be a diluent or a bulking agent (b
Add the cohesive strength already available in the ulking agent. Suitable binders include: sugars such as sucrose; starches derived from wheat, corn rice and potatoes; natural gums such as acacia, gelatin and tragacanth; alginic acid, sodium alginate and calcium aluminum alginate Derivatives of seaweeds such as sodium chloride; cellulose materials such as methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; polyvinylpyrrolidone; The amount of binder in the composition may range from about 2% to about 20% by weight of the composition.
, More preferably from about 3 to about 10% by weight, even more preferably from about 3 to about 6% by weight.

【００４１】 滑沢剤とは、錠剤、顆粒剤などが、圧縮された後、摩擦または摩耗を減少させ
ることによって鋳型または型から離すことが可能となるように、投薬形態へ添加
される物質をいう。適切な滑沢剤には、以下が挙げられる：ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムのような金属性ス
テアレート；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコー
ルおよびｄ’ｌ−ロイシンのような水溶性滑沢剤。滑沢剤は、顆粒の表面上、お
よび顆粒と錠剤プレスのパーツとの間に存在しなければならないので、通常、圧
縮の直前の工程で添加される。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量
％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは約０
．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。Lubricants are substances added to a dosage form such that tablets, granules, etc., can be released from the mold or mold after compression by reducing friction or wear. Say. Suitable lubricants include: metallic stearate such as magnesium stearate, calcium stearate or potassium stearate; stearic acid; high melting wax; and sodium chloride, sodium benzoate, sodium acetate, olein Water-soluble lubricants such as sodium acid, polyethylene glycol and d'l-leucine. Lubricants are usually added just before compression, as they must be present on the surface of the granules and between the granules and the parts of the tablet press. The amount of lubricant in the composition can range from about 0.2% to about 5%, preferably from about 0.5% to about 2%, more preferably from about 0% to about 2%, by weight of the composition.
. It can range from 3% to about 1.5% by weight.

【００４２】 グライデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、ケーキングを防止し、そして顆粒の流れ
特性を改良し、その結果、流れが滑らかで均一となる材料である。適切なグライ
デントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグライデント
の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜
約２重量％の範囲であり得る。Glident is a material that prevents caking and improves the flow characteristics of granules, so that the flow is smooth and uniform. Suitable glidants include silicon dioxide and talc. The amount of glidants in the composition may range from about 0.1% to about 5% by weight of the total composition, preferably from about 0.5% to
It can be in the range of about 2% by weight.

【００４３】 着色剤は、組成物または投薬形態へ色を提供する賦形剤である。このような賦
形剤には、食品グレード色素、および適切な吸着剤（例えば、クレイまたは酸化
アルミニウム）に吸着された食品グレード色素が挙げられ得る。着色剤の量は、
組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％
で変化し得る。Coloring agents are excipients that provide color to the composition or the dosage form. Such excipients may include food grade dyes and food grade dyes adsorbed on a suitable adsorbent such as clay or aluminum oxide. The amount of colorant is
About 0.1% to about 5%, preferably about 0.1% to about 1%, by weight of the composition
Can vary.

【００４４】 バイオアベイラビリティーとは、基準またはコントロールと比較しての、活性
薬剤成分または治療的部分が投与される投薬形態から全身性循環へ吸収される速
度および程度をいう。Bioavailability refers to the rate and extent to which the active pharmaceutical ingredient or therapeutic moiety is absorbed from the administered dosage form into the systemic circulation, as compared to a reference or control.

【００４５】 錠剤を調製するための従来の方法は公知である。このような方法は、直接圧縮
および充填法によって生成される顆粒の圧縮のような乾燥方法、または湿潤方法
あるいは他の特別な手順が挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプセ
ル剤、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた周知である。Conventional methods for preparing tablets are known. Such methods include dry methods, such as direct compression and compression of the granules produced by the filling method, or wet methods or other special procedures. Conventional methods for making other forms for administration (eg, capsules, suppositories, etc.) are also well known.

【００４６】 本開示に対する、材料および方法の両方に対する多くの改変、変化および代替
が実施され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、変化および代
替が、本発明の精神および範囲内であることが意図される。It will be apparent to one skilled in the art that many modifications, variations, and alternatives to both the materials and the methods may be made to the present disclosure. Such alterations, changes, and substitutions are intended to be within the spirit and scope of the invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/444 31/444 31/47 31/47 31/495 31/495 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 27/14 27/14 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ Ｆターム(参考） 4C084 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13 ZC42 4C086 AA01 BC21 BC28 BC30 BC50 BC67 CB09 MA02 MA03 MA04 NA05 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13 ZC42 4C206 AA01 FA01 FA31 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13 ZC42 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/44 A61K 31/44 31/444 31/444 31/47 31/47 31/495 31/495 31 / 551 31/551 A61P 11/00 A61P 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 27/14 27/14 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), A , AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (71) Applicant 2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, New Jersey 07033-0530, U.S.A. S. A F term (reference) 4C084 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13 ZC42 4C086 AA01 BC21 BC28 BC30 BC50 BC67 CB09 MA02 MA03 MA04 NA05 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13 ZC42 4C206 AA01 FA01 FA31 ZA33 ZA34 ZA59 ZB13 ZC42

Claims (31)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 治療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニス
トまたはその薬学的に受容可能な誘導体、および治療有効量の少なくとも１種の
ロイコトリエンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体を組み合わ
せて含む、薬学的組成物。1. A combination comprising a therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a therapeutically effective amount of at least one leukotriene antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. , Pharmaceutical compositions. 【請求項２】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり１〜１，０００ミリグラムの量で存在する、薬学的組成物。2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said neurokinin antagonist or pharmaceutically acceptable derivative thereof is present in an amount of 1 to 1,000 milligrams per unit dose of said pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition, which is present in an amount of 【請求項３】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり１０〜５００ミリグラムの量で存在する、薬学的組成物。3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said neurokinin antagonist or pharmaceutically acceptable derivative thereof is present in an amount of 10 to 500 milligrams per unit dose of said pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition, which is present in a pharmaceutical composition. 【請求項４】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり５０〜２００ミリグラムの量で存在する、薬学的組成物。4. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said neurokinin antagonist or pharmaceutically acceptable derivative thereof is in an amount of 50 to 200 milligrams per unit dose of said pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition, which is present in: 【請求項５】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ロイコトリエ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり２〜５００ミリグラムの量で存在する、薬学的組成物。5. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said leukotriene antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is present in an amount of 2 to 500 milligrams per unit dose of said pharmaceutical composition. An existing pharmaceutical composition. 【請求項６】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ロイコトリエ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり５〜１００ミリグラムの量で存在する、薬学的組成物。6. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said leukotriene antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is present in an amount of 5 to 100 milligrams per unit dose of said pharmaceutical composition. An existing pharmaceutical composition. 【請求項７】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ロイコトリエ
ンアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体が、該薬学的組成物の単
位投薬量当たり１０〜５０ミリグラムの量で存在する、薬学的組成物。7. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the leukotriene antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is present in an amount of 10 to 50 milligrams per unit dose of the pharmaceutical composition. An existing pharmaceutical composition. 【請求項８】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストが、ピペリジン、ピペラジン、オキシム、ヒドラゾン、オレフ
ィン、キノリン、イソキノリン、ニトロアルカン、アミド、イソキサゾリン、ア
ザノルボルナン（ａｚａｎｏｒｂｏｒｎａｎｅ）、ナフチリジン、ベンゾジアゼ
ピン、またはアリールアルキルアミンである、薬学的組成物。8. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the neurokinin antagonist is piperidine, piperazine, oxime, hydrazone, olefin, quinoline, isoquinoline, nitroalkane, amide, isoxazoline, azanorbornane. ), Naphthyridine, benzodiazepine, or arylalkylamine. 【請求項９】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキニ
ンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化１】 を有する化合物であって、ここでＺが、以下： 【化２】 であり、ここで、ＢがＯＲ2；ＮＲ6ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＮＲ2ＣＯＮＲ 6 Ｒ7であり、 ｍ＝０または１であり、 ＰはＲ5−アリール；またはＲ5−ヘテロアリールであり；そして ＹはＨ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ2Ｒ6；ＣＲ2Ｒ3ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＣＲ2Ｒ3ＮＲ6ＣＯＲ2 であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同じであっても異なってい
てもよく； Ａは＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であり；
ＴはＲ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；またはＲ2−
架橋シクロアルキルであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇであり、ここでｎ＝１〜６
であり、 ＧはＨ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯＮＲ6 Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ2）Ｎ
Ｒ6Ｒ7であり、ただし、ｎが１でない場合、ＧはさらにＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7または
ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、またはＯＣＦ3から独立して選
択される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし、
Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、該ＮＲ6Ｒ7は、Ｃ5〜Ｃ6環の一部を
形成し得、ここで、０〜２個の環のメンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2
−からなる群から選択され、さらにただし、該Ｃ5〜Ｃ6環は、該環上に置換基を
含み得、該置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6からなる群か
ら選択される、薬学的組成物。9. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the neurokini is used.
An antagonist has the following general formula:Wherein Z is the following:Where B is ORTwo; NR6CORTwo, CONR6R7Or NRTwoCONR 6 R7M = 0 or 1, P is RFive-Aryl; or RFive-Heteroaryl; and Y is H, CRTwoRThreeCOTwoR6; CRTwoRThreeCONR6R7Or CRTwoRThreeNR6CORTwo A = b = 0, 1 or 2; Q has the same definition as P above, provided that P and Q are the same but different
A = N-OR1; = N-NRTwoRThreeOr = CR1RTwoX is -O-; -NR6-; -N (R6) CO-; or -CO-NR6-Is;
T is RFour-Aryl; RFour-Heteroaryl; RFour-Cycloalkyl; or RTwo−
R is a bridged cycloalkyl;1Is H, C1~ C6Alkyl; or (CHTwo)n−G, where n = 1 to 6
G is H; RFour-Aryl; RFour-Heteroaryl; COR6; COTwoR6; CONR6 R7; CN; OCOR6; SOThreeRTwoC (= NORTwo) NR6R7C (= NRTwo) N
R6R7Where, if n is not 1, G is also OR6, NR6R7Or
NR6(CO) R7RTwoAnd RThreeIs independently H or C1~ C6R is alkyl;FourAnd RFiveIs independently ORTwo, OC (O) RTwo, OC (O) NR6R7, C1
~ C6Alkyl, H, halogen, CFThree, CTwoFFiveOr OCFThreeIndependently selected from
1, 2, or 3 substituents selected; and R6And R7Is independently H or C1~ C6Selected from alkyl, provided that
R6And R7Is NR6R7If it is part of the NR6R7Is CFive~ C6Part of the ring
Where 0 to 2 ring members are -O-, -S- and -NRTwo
Selected from the group consisting ofFive~ C6The ring has a substituent on the ring.
Wherein the substituent is hydrogen, halogen, -OR6And -COOR6A group consisting of
A pharmaceutical composition selected from: 【請求項１０】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキ
ニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化３】 を有する化合物およびその立体異性体であって、ここで、Ｒ＝Ｈ；ＣＨ2ＣＯＮ
Ｈ2；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ；ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2または 【化４】 である、薬学的組成物。10. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said neurokinin antagonist has the following general formula: And stereoisomers thereof, wherein R = H; CH 2 CON
H 2 ; CH 2 CONHMe; CH 2 CONMe 2 or A pharmaceutical composition. 【請求項１１】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロキ
ニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化５】 を有する化合物であって、ここでＲがＨ；ＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ
；ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2または 【化６】 である、薬学的組成物。11. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said neurokinin antagonist has the following general formula: Wherein R is H; CH 2 CONH 2 ; CH 2 CONHMe
CH 2 CONMe 2 or A pharmaceutical composition. 【請求項１２】 前記ニューロキニンアンタゴニストが、ＲがＣＨ2ＣＯＮ
Ｈ2である化合物である、請求項１１に記載の薬学的組成物。12. The neurokinin antagonist wherein R is CH 2 CON.
It is a compound which is H 2, the pharmaceutical composition according to claim 11. 【請求項１３】 前記ニューロキニンアンタゴニストが、ＲがＣＨ2ＣＯＮ
ＨＭｅである化合物である、請求項１１に記載の薬学的組成物。13. The neurokinin antagonist wherein R is CH 2 CON.
The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a compound that is HMe. 【請求項１４】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記ロイコトリ
エンアンタゴニストが、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、プランル
カスト、ザフィルカスト、およびＣＰ−１９５４９４からなる群から選択される
、薬学的組成物。14. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein said leukotriene antagonist is selected from the group consisting of montelukast, montelukast sodium, pranlukast, zafilkast, and CP-195494. object. 【請求項１５】 前記ロイコトリエンアンタゴニストが、モルテルカストナ
トリウムである、請求項１４に記載の薬学的組成物。15. The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein said leukotriene antagonist is mortelkast sodium. 【請求項１６】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、薬学的に受容可
能なキャリア、うっ血除去薬、咳鎮剤、および去痰薬からなる群から選択される
１個以上の物質をさらに含む、薬学的組成物。16. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the at least one substance is selected from the group consisting of a pharmaceutically acceptable carrier, a decongestant, a cough suppressant, and an expectorant. A pharmaceutical composition further comprising: 【請求項１７】 喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、くしゃみ、
そう痒鼻水、鼻のうっ血、目の発赤、流涙、目または口蓋のかゆみ、ぜん鳴、後
鼻漏症状に関連する咳、ならびにこのような処置が必要な哺乳動物生物における
アレルギーに関連する呼吸性障害を処置するための方法であって、該処置は、治
療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニストまたはその薬学的に
受容可能な誘導体、および治療有効量の少なくとも１種のロイコトリエンアンタ
ゴニストまたはその薬学的に受容可能な誘導体を組み合わせて含む薬学的組成物
を投与する工程を包含する、方法。17. Asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, sneezing,
Pruritic runny nose, nasal congestion, redness of eyes, lacrimation, itching of eyes or palate, wheezing, cough associated with postnasal drip symptoms, and allergy-related breathing in mammalian organisms in need of such treatment A method for treating a sexual disorder, said treatment comprising a therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a therapeutically effective amount of at least one leukotriene antagonist or a derivative thereof. Administering a pharmaceutical composition comprising a combination of pharmaceutically acceptable derivatives. 【請求項１８】 治療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニ
ストまたはその薬学的に受容可能な誘導体、および治療有効量の少なくとも１種
の５−リポキシゲナーゼのインヒビターまたはその薬学的に受容可能な誘導体を
組み合わせて含む、薬学的組成物。18. A therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a therapeutically effective amount of at least one 5-lipoxygenase inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. A pharmaceutical composition comprising in combination. 【請求項１９】 請求項１８に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロ
キニンアンタゴニストが、ピペリジン、ピペラジン、オキシム、ヒドラゾン、オ
レフィン、キノリン、イソキノリン、ニトロアルカン、アミド、イソキサゾリン
、アザノルボルナン、ナフチリジン、ベンゾジアゼピン、またはアリールアルキ
ルアミンである、薬学的組成物。19. The pharmaceutical composition according to claim 18, wherein said neurokinin antagonist is piperidine, piperazine, oxime, hydrazone, olefin, quinoline, isoquinoline, nitroalkane, amide, isoxazoline, azanorbornane, naphthyridine. , A benzodiazepine, or an arylalkylamine. 【請求項２０】 請求項１８に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロ
キニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化７】 を有する化合物であり、ここで、Ｚは、 【化８】 であり、ここで、Ｂは、ＯＲ2；ＮＲ6ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＮＲ2ＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7であり、 ｍ＝０または１であり、 ＰはＲ5−アリール；またはＲ5−ヘテロアリールであり；そして ＹはＨ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ2Ｒ6；ＣＲ2Ｒ3ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＣＲ2Ｒ3ＮＲ6ＣＯＲ2 であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同じであっても異なってい
てもよく； Ａは＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であり；
ＴはＲ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；またはＲ2−
架橋シクロアルキルであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇであり、ここでｎ＝１〜６
であり、 ＧはＨ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯＮＲ6 Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ2）Ｎ
Ｒ6Ｒ7であり、ただし、ｎが１でない場合、ＧはさらにＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7または
ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、またはＯＣＦ3から独立して選
択される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし、
Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、該ＮＲ6Ｒ7は、Ｃ5〜Ｃ6環の一部を
形成し得、ここで、０〜２個の環のメンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2
−からなる群から選択され、さらにただし、該Ｃ5〜Ｃ6環は、該環上に置換基を
含み得、該置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6からなる群か
ら選択される、薬学的組成物。20. The pharmaceutical composition according to claim 18, wherein said neurokinin antagonist has the following general formula: Wherein Z is: Wherein B is OR 2 ; NR 6 COR 2 , CONR 6 R 7 or NR 2 CON
R 6 R 7 , m = 0 or 1, P is R 5 -aryl; or R 5 -heteroaryl; and Y is H, CR 2 R 3 CO 2 R 6 ; CR 2 R 3 CONR 6 R 7 or CR 2 R 3 NR 6 COR 2 ; a = b = 0, 1 or 2; Q has the same definition as P above, provided that P and Q are the same but different A is = N-OR 1 ; = N-NR 2 R 3 ; or = CR 1 R 2 ; X is -O-; -NR 6- ; -N (R 6 ) CO-; or -CO-NR 6 - a and;
T is R 4 - aryl; R 4 - heteroaryl; R 4 - cycloalkyl; or R 2 -
R 1 is H, C 1 -C 6 alkyl; or (CH 2 ) n -G, wherein n = 1-6.
In it, G is H; R 4 - aryl; R 4 - heteroaryl; COR 6; CO 2 R 6 ; CONR 6 R 7; CN; OCOR 6; SO 3 R 2; C (= NOR 2) NR 6 R 7 ; C (= NR 2 ) N
R 6 R 7 with the proviso that if n is not 1, G can further be OR 6 , NR 6 R 7 or NR 6 (CO) R 7 ; R 2 and R 3 are independently H or be a C 1 -C 6 alkyl; R 4 and R 5 are independently, oR 2, OC (O) R 2, OC (O) NR 6 R 7, C 1
-C 6 alkyl, H, halogen, CF 3, C 2 F 5, or independently selected from OCF 3, is 1, 2 or 3 substituents; and R 6 and R 7 are independently Selected from H or C 1 -C 6 alkyl, provided that
When R 6 and R 7 are part of the NR 6 R 7, wherein NR 6 R 7 may form part of a C 5 -C 6 ring, wherein the members of 0-2 ring , -O -, - S- and -NR 2
- is selected from the group consisting of further proviso that the C 5 -C 6 ring may contain a substituent on the ring, the substituent is hydrogen, halogen, from the group consisting of -OR 6 and -COOR 6 The pharmaceutical composition selected. 【請求項２１】 請求項１８に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロ
キニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化９】 を有する化合物およびその立体異性体であって、ここでＲがＨ；ＣＨ2ＣＯＮＨ2 ；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ；ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2；または 【化１０】 である、薬学的組成物。21. The pharmaceutical composition according to claim 18, wherein said neurokinin antagonist has the following general formula: And a stereoisomer thereof, wherein R is H; CH 2 CONH 2 ; CH 2 CONHMe; CH 2 CONMe 2 ; or A pharmaceutical composition. 【請求項２２】 請求項１８に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロ
キニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化１１】 を有する化合物であって、ここでＲがＨ；ＣＨ2ＣＯＮＨ2；ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ
；ＣＨ2ＣＯＮＭｅ2；または 【化１２】 である、薬学的組成物。22. The pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the neurokinin antagonist has the following general formula: Wherein R is H; CH 2 CONH 2 ; CH 2 CONHMe
CH 2 CONMe 2 ; or A pharmaceutical composition. 【請求項２３】 請求項１８に記載の薬学的組成物であって、前記ニューロ
キニンアンタゴニストが、該組成物の単位投薬量当たり約１〜１，０００ミリグ
ラムの量で存在する、薬学的組成物。23. The pharmaceutical composition of claim 18, wherein said neurokinin antagonist is present in an amount of about 1 to 1,000 milligrams per unit dose of said composition. . 【請求項２４】 請求項１８に記載の薬学的組成物であって、前記５−リポ
キシゲナーゼのインヒビターが、該組成物の単位投薬量当たり約２〜５００ミリ
グラムの量で存在する、薬学的組成物。24. The pharmaceutical composition according to claim 18, wherein said inhibitor of 5-lipoxygenase is present in an amount of about 2-500 milligrams per unit dose of said composition. . 【請求項２５】 前記５−リポキシゲナーゼのインヒビターが、Ｚｉｌｅｕ
ｔｏｎまたはＡｔｒｅｌｕｔｏｎである、請求項１８に記載の薬学的組成物。25. The inhibitor of 5-lipoxygenase wherein Zileu
19. The pharmaceutical composition according to claim 18, which is ton or Atreluton. 【請求項２６】 前記５−リポキシゲナーゼのインヒビターが、Ｚｉｌｅｕ
ｔｏｎである、請求項２５に記載の薬学的組成物。26. The inhibitor of 5-lipoxygenase wherein the inhibitor of Zileu
26. The pharmaceutical composition according to claim 25, which is ton. 【請求項２７】 請求項１８に記載の組成物であって、薬学的に受容可能な
キャリア、うっ血除去薬、咳鎮剤、および去痰薬からなる群から選択される１個
以上の物質をさらに含む、組成物。27. The composition of claim 18, further comprising one or more substances selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable carriers, decongestants, cough suppressants, and expectorants. A composition comprising: 【請求項２８】 喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、くしゃみ、
そう痒鼻水、鼻のうっ血、目の発赤、流涙、目または口蓋のかゆみ、ぜん鳴、後
鼻漏症状に関連する咳、ならびにこのような処置が必要な哺乳動物生物における
アレルギーに関連する呼吸性障害を処置するための方法であって、該処置は、治
療有効量の少なくとも１種のニューロキニンアンタゴニストまたはその薬学的に
受容可能な誘導体、および治療有効量の少なくとも１種の５−リポキシゲナーゼ
のインヒビターまたはその薬学的に受容可能な誘導体を組み合わせて含む薬学的
組成物を投与する工程を包含する、方法。28. Asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, sneezing,
Pruritic runny nose, nasal congestion, redness of eyes, lacrimation, itching of eyes or palate, wheezing, cough associated with postnasal drip symptoms, and allergy-related breathing in mammalian organisms in need of such treatment A method for treating a sexual disorder, comprising treating a therapeutically effective amount of at least one neurokinin antagonist or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a therapeutically effective amount of at least one 5-lipoxygenase. Administering a pharmaceutical composition comprising the inhibitor or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in combination. 【請求項２９】 請求項１７または２８に記載の方法であって、前記ニュー
ロキニンアンタゴニストが、以下の一般式： 【化１３】 を有する化合物であり、ここで、Ｚは、 【化１４】 であり、ここで、Ｂは、ＯＲ2；ＮＲ6ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＮＲ2ＣＯＮ
Ｒ6Ｒ7であり、 ｍ＝０または１であり、 ＰはＲ5−アリール；またはＲ5−ヘテロアリールであり；そして ＹはＨ、ＣＲ2Ｒ3ＣＯ2Ｒ6；ＣＲ2Ｒ3ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＣＲ2Ｒ3ＮＲ6ＣＯＲ2 であり； ａ＝ｂ＝０、１または２であり； Ｑは上記Ｐと同じ定義を有し、ただし、ＰおよびＱは同じであっても異なってい
てもよく； Ａは＝Ｎ−ＯＲ1；＝Ｎ−ＮＲ2Ｒ3；または＝ＣＲ1Ｒ2であり； Ｘは−Ｏ−；−ＮＲ6−；−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−；または−ＣＯ−ＮＲ6−であり；
ＴはＲ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；Ｒ4−シクロアルキル；またはＲ2−
架橋シクロアルキルであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；または（ＣＨ2）n−Ｇであり、ここでｎ＝１〜６
であり、 ＧはＨ；Ｒ4−アリール；Ｒ4−ヘテロアリール；ＣＯＲ6；ＣＯ2Ｒ6；ＣＯＮＲ6 Ｒ7；ＣＮ；ＯＣＯＲ6；ＳＯ3Ｒ2；Ｃ（＝ＮＯＲ2）ＮＲ6Ｒ7；Ｃ（＝ＮＲ2）Ｎ
Ｒ6Ｒ7であり、ただし、ｎが１でない場合、ＧはさらにＯＲ6、ＮＲ6Ｒ7または
ＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7であり得； Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、ＯＲ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、またはＯＣＦ3から独立して選
択される、１、２または３個の置換基であり；そして Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ただし、
Ｒ6およびＲ7がＮＲ6Ｒ7の一部である場合、該ＮＲ6Ｒ7は、Ｃ5〜Ｃ6環の一部を
形成し得、ここで、０〜２個の環のメンバーは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ2
−からなる群から選択され、さらにただし、該Ｃ5〜Ｃ6環は、該環上に置換基を
含み得、該置換基は、水素、ハロゲン、−ＯＲ6および−ＣＯＯＲ6からなる群か
ら選択される、方法。29. The method according to claim 17 or 28, wherein the neurokinin antagonist has the following general formula: Wherein Z is: Wherein B is OR 2 ; NR 6 COR 2 , CONR 6 R 7 or NR 2 CON
R 6 R 7 , m = 0 or 1, P is R 5 -aryl; or R 5 -heteroaryl; and Y is H, CR 2 R 3 CO 2 R 6 ; CR 2 R 3 CONR 6 R 7 or CR 2 R 3 NR 6 COR 2 ; a = b = 0, 1 or 2; Q has the same definition as P above, provided that P and Q are the same but different A is = N-OR 1 ; = N-NR 2 R 3 ; or = CR 1 R 2 ; X is -O-; -NR 6- ; -N (R 6 ) CO-; or -CO-NR 6 - a and;
T is R 4 - aryl; R 4 - heteroaryl; R 4 - cycloalkyl; or R 2 -
R 1 is H, C 1 -C 6 alkyl; or (CH 2 ) n -G, wherein n = 1-6.
In it, G is H; R 4 - aryl; R 4 - heteroaryl; COR 6; CO 2 R 6 ; CONR 6 R 7; CN; OCOR 6; SO 3 R 2; C (= NOR 2) NR 6 R 7 ; C (= NR 2 ) N
R 6 R 7 with the proviso that if n is not 1, G can further be OR 6 , NR 6 R 7 or NR 6 (CO) R 7 ; R 2 and R 3 are independently H or be a C 1 -C 6 alkyl; R 4 and R 5 are independently, oR 2, OC (O) R 2, OC (O) NR 6 R 7, C 1
-C 6 alkyl, H, halogen, CF 3, C 2 F 5, or independently selected from OCF 3, is 1, 2 or 3 substituents; and R 6 and R 7 are independently Selected from H or C 1 -C 6 alkyl, provided that
When R 6 and R 7 are part of the NR 6 R 7, wherein NR 6 R 7 may form part of a C 5 -C 6 ring, wherein the members of 0-2 ring , -O -, - S- and -NR 2
- is selected from the group consisting of further proviso that the C 5 -C 6 ring may contain a substituent on the ring, the substituent is hydrogen, halogen, from the group consisting of -OR 6 and -COOR 6 The method chosen. 【請求項３０】 請求項１７または２８に記載の方法であって、前記ロイコ
トリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、プラ
ンルカスト、ザフィルカスト、およびＣＰ−１９５４９４からなる群から選択さ
れる、方法。30. The method of claim 17 or 28, wherein the leukotriene antagonist is selected from the group consisting of montelukast, montelukast sodium, pranlukast, zafilkast, and CP-195494. 【請求項３１】 前記５−リポキシゲナーゼのインヒビターが、Ｚｉｌｅｕ
ｔｏｎまたはＡｔｒｅｌｕｔｏｎである、請求項１７または２８に記載の方法。31. The inhibitor of 5-lipoxygenase wherein the inhibitor is Zileu.
29. The method according to claim 17 or 28, wherein the method is ton or Atreluton.
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