HUT73181A - Quinolines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Quinolines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT73181A
HUT73181A HU9502845A HU9502845A HUT73181A HU T73181 A HUT73181 A HU T73181A HU 9502845 A HU9502845 A HU 9502845A HU 9502845 A HU9502845 A HU 9502845A HU T73181 A HUT73181 A HU T73181A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
quinoline
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU9502845A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502845D0 (en
Inventor
Ronnie Lipp Chin
Paul Ross Fatheree
Robert Stephen Wilhelm
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU9502845D0 publication Critical patent/HU9502845D0/hu
Publication of HUT73181A publication Critical patent/HUT73181A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány tárgya gyulladáscsökkentő szerként, immunszuppresszív szerként, átültetett idegen szövet kilökődését gátló szerként, graft-versus-host betegség elleni szerként, allergia (pl. asztma, nátha és atopiás bőrgyulladás) elleni szerként, hörgőtágító szerként, autoimmun betegségek elleni szerként vagy fájdalomcsillapítóként alkalmazható 6,8-kinolin származékok, azok kiindulási vegyületei, előállításuk, valamint a találmány szerinti vegyületekből készült gyógyszerészeti készítmények.
A ciklusos 3',5'-adenozin-monofoszfát (cAMP) emlősökben különféle celluláris és fiziológiás működéseket befolyásol, mint például a sejtosztódást, az endokrin működést és az immunreakciókat. A cAMP szintjét a foszfodiészteráz enzimek szabályozzák, melyek enzimatikusan inaktiválják a cAMP-t. A foszfodiészterázok öt típusa ismert, melyeket működésük, illetve azon sejttípusok alapján osztályoznak, melyekből izolálásuk történt. A nagy affinitású foszfodiészterázt (PDE III) például humán vérlemezkékből izolálták, és a vérlemezkék összetapadását befolyásolja. A foszfodiészterázok egy másik típusa (PDE IV) különböző szövetekben található, de a humán leukocitákban ez az uralkodó alak: ez az enzim szabályozza a leukocita-aktiválást és az immunreakciókkal és gyulladással kapcsolatos működéseket. E két foszfodiészteráz a nekik megfelelő sejtekben a cAMP celluláris szintjének módosításával fejti ki szabályozó hatását. Ilyenformán, a foszfodiészterázok gátlása eljárást biztosít a cAMP által szabályozott mindenféle celluláris és testi működés módosítására.
Ismertek nemspecifikus foszfodiészteráz inhibitorok, melyek a foszfodiészterázok valamennyi vagy sok típusát gátolják
(ld: Bgavo, J.A. és D.H. Reifsyder, Trends in Pharm.
Science, 11, 150-155, 1990; és Nicholson, C .D. , R.A.J..
Challiss és M. Shahid, Trends in Pharm. Science, 12, 19-27,
1991). Mivel a cAMP az egész szervezetben igen sok működésben játszik szerepet, a nemspecifikus foszfodiészteráz inhibitorok képesek a cAMP által szabályozott valamennyi működés módosítására, s így számos mellékhatásuk miatt kevésbé értékesek.
Felfedeztük, hogy bizonyos, adott esetben szubsztituált
6,8-kinolinok a IV. típusú foszfodiészteráz (PDE IV) hatásos szelektív inhibitorai. Ezek a vegyületek igen alkalmasak minden olyan rendellenesség kezelésére, melyekben a PDE IV szerepet játszik, mint például azon rendellenességek esetében, melyekre jellemző.
Ezek a vegyületek gyulladáscsökkentő szerként, immunszuppresszív szerként, átültetett idegen szövet szerként, graft-versus-host betegség elleni szerként, allergia (pl. asztma, nátha és atopiás bőrgyulladás) elleni szerként, hörgőtágító szerként, autoimmun betegségek elleni szerként vagy fájdalomcsillapítóként különösen alkalmasak.
A találmány egyik tárgya adott esetben szubsztituált • «
6,8-kinolinók
melyekben
R1 jelentése hidrogénatom; kis szénatomszámú alkilcsoport; cikloalkilcsoport; cikloalkil-oxi-csoport; cikloalkil-amino-csoport; cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; formilcsoport; hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxialkil-csoport; adott esetben szubsztituált aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált heterociklus-, heterociklusoxi-, heterociklus-amino- vagy heterociklus-(kis szématomszámú alkil)-csoport; és
R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport); valamint e . vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidja.
R1 jelentése előnyösen piridil-metil-, benzil-, cikloalkilmetil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.
A találmány egy másik tárgya gyógyszerészeti készítmény, amely legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyaggal -együtt egy (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidja gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmány további tárgya eljárás egy (I) képlet szerinti
vegyület gyulladáscsökkentő szerként, immunszuppresszív
szerként, átültetett idegen szövet kilökődését gátló
szerként, graft-versus-host betegség elleni szerként,
allergia (pl. asztma, nátha és atopiás bőrgyulladás) elleni
szerként, hörgőtágító szerként, autoimmun betegségek elleni
szerként vagy fájdalomcsillapítóként való alkalmazására,
melynek során az ilyen kezelésre rászoruló emlősnek egy (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidja gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány további tárgya a fenti állapotok és betegségek kezelése a PDE IV szelektív gátlásával.
A találmány további tárgya készítmények, melyek egy fentebb leírt (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy
N-oxidja gyógyászatilag hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak, és amelyek gyulladás, átültetett idegen szövetkilökődés, graft-versus-host betegség, allergia, állapotok autoimmun betegségek vagy egyéb, fájdalommal járó és betegségek kezelésére alkalmasak.
A találmány további tárgya eljárások az (I) képlet szerinti vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak és N-oxidjainak előállítására.
Az alábbi definíciókat a találmány leírásában alkalmazott különböző kifejezések jelentésének meghatározása érdekében írjuk le.
Az alkilcsoport” kifejezés 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, egyértékű, telített alifás szénhidrogén csoportra vonatkozik.
A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, egyértékű alkilcsoportra vonatkozik; ilyenek a metil-, etil-, η-propil-, izo-propil-, ϊ-butil-, zz-butil- és t-butil-csoport.
A cikloalkilcsoport” kifejezés 3-6 szénatomos, egyértékű izociklusos csoportra vonatkozik, mint pl. a ciklopropil-, ciklobutil-, viklopentil- vagy ciklohexilcsoport, melyek adott esetben egymástól függetlenül például hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, iminocsoporttal, kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, acilcsoporttal, arilcsoporttal, halogénatommal és/vagy cianocsoporttal lehetnek szubsztituáltak.
A cikloalkil-oxi-csoport” kifejezés az alapvegyülethez oxicsoporton (-0-) keresztül kapcsolódó cikloalkilcsoportra vonatkozik; ilyen például a ciklopentil-oxi-csoport.
A cikloalkil-amino-csoport kifejezés az alapvegyűleihez iminocsoporton (-NH-) keresztül kapcsolódó cikloalkilcsoportra vonatkozik; ilyen például a ciklopropil-aminocsoport.
A cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport” kifejezés az alapvegyülethez kis szénatomszámú alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó cikloalkilcsoportra (mint pl. a ciklopropil-metil-, ciklopentil-etil-, ciklopentil-propilvagy ciklopentil-metil-csoport) vonatkozik.
A kis szénatomszámú alkiléncsoport kifejezés 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telített biradikális szénhidrogénláncból álló csoportra (mint pl. a metilén(-CH2-), etilén-, propilén-, izopropilén- és butiléncsoport) vonatkozik,
A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezés az -0-R' csoportra vonatkozik, melyben RJ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
A karbonilcsoport kifejezés a -C(0)- csoportra vonatkozik.
A karboxilcsoport kifejezés a -C(O)OH csoportra vonatkozik.
A karboxi-alkil-csoport kifejezés az alkil-C(O)OH csoportra vonatkozik, melyben az alkilgyök 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, egyértékű alkilgyök.
A kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport kifejezés a -C(O)-OR' csoportra vonatkozik, melyben R' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
Az acilcsoport kifejezés a -C(O)-R' csoportra vonatkozik, melyben R' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, például acetil- vagy propionilesöpört; vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy heterociklusos csoport, pl. fenil-acil-csoport.
A karbamoilcsoport kifejezés a -C(O)NR'R csoportra vonatkozik, melyben R és R' jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; például, amennyiben R jelentése hidrogénatom, és R' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, úgy a szóban forgó csoport (kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport, s amennyiben R és R' jelentése egyaránt kis szénatomszámú alkilcsoport, úgy a szóban forgó csoport di-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport.
A halogénatom kifejezés fluor-, bróm-, klór- és jódatomra vonatkozik.
A (kis szénatomszámú alkil)-tio-csoport kifejezés az R-Scsoportra vonatkozik.
A (kis szénatomszámú alkil)-szulfinil-csoport kifejezés az R-S(O)- csoportra vonatkozik.
A (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-csoport kifejezés az R-S(O)2- csoportra vonatkozik.
A (kis szénatomszámú alkoxi)-szulfonil-csoport kifejezés az RO-S(O)2 csoportra vonatkozik.
A hidroxi-szulfonil-csoport kifejezés a HO-S(O)2- csoportra vonatkozik.
Az arilcsoport kifejezés egyértékű, izociklusos aromás csoportra (pl. fenilcsoport) vagy két kondenzált izociklusos gyűrűből állő csoportra (pl. naftilcsoport) vonatkozik, amely adott esetben, egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, tiocsoporttal-, aminocsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, kis szénatomszámú alkilcsoporttal, (kis szénatomszámú alkil )-tio-csoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, mono-(kis szénatomszámú alkil)-aminocsoporttal, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonilcsoporttal, hidroxi-szulfonil-csoporttal, (kis szénatomszámú alkoxi)-szulfonil-csoporttal, (kis szénatomszámú alkil)szulfonil-csoporttal, (kis szénatomszámú alkil)-szulfinilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, tetrazolilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoporttal vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehet szubsztituált.
Az aril-oxi-csoport kifejezés az alapvegyülethez oxicsoporton keresztül kapcsolódó, fentebb meghatározott arilcsoportra (azaz aril-0- csoportra) vonatkozik.
Az aril-amino-csoport kifejezés az alapvegyülethez iminocsoporton keresztül kapcsolódó, fentebb meghatározott arilcsoportra (azaz aril-NH- csoportra) vonatkozik.
Az aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoporf' kifejezés az alapvegyülethez kis szénatomszámú alkiléncsoporton (pl. metiléncsoport) keresztül kapcsolódó arilcsoportra (pl. benzilcsoport) vonatkozik.
A heterociklusos csoport kifejezés egyértékű, telített, telítetlen vagy aromás ciklusos csoportra vonatkozik, amely legalább egy heteroatomot (mint pl. nitrogén-, oxigén vagy kénatom) vagy azok kombinációját tartalmazza; az ilyen csoportok adott esetben, egymástól függetlenül pl. hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, iminocsoporttal, kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, karboxilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, acilcsoporttal, arilcsoporttal, halogénatommal és/vagy cianocsoporttal lehetnek szubsztituáltak. A kifejezés azokra az esetekre is vonatkozik, amikor a heterociklusos csoport ** ·< « « , «««·««· ♦ ·· > · « « ·*··*·♦* * ** ** · egyik atomja oxidált, mint például az N-oxidok, szulfoxidok, szulfonok vagy oxovegyületek esetében. Az egy vagy több nitrogénatomot vagy kénatomot tartalmazó jellemző heterociklusok például a pirrol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazin, pirrolidin, pirrolidinon, pirazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, piridin, piridon, triazol, oxazol, oxadiazol, tiazol és hasonlók.
A heterociklus-oxi-csoport kifejezés az alapvegyiilethez oxicsoporton keresztül kapcsolódó, fentebb meghatározott heterociklusos csoportra (heterociklus-O-) vonatkozik.
A heterociklus-amino-csoport kifejezés az alapvegyülethez iminocsoporton keresztül kapcsolódó, fentebb meghatározott heterociklusos csoportra (heterociklus-NH-) vonatkozik.
A ”heterociklus-(kis szénatomszámú alkil)-csoport kifejezés az alapvegyülethez kis szénatomszámú alkilcsoporton (pl. metiléncsoporton (-CH2-)) keresztül kapcsolódó, fentebb meghatározott heterociklusos csoportra (pl. 4-piridil-metilcsoport) vonatkozik.
A tetrazolilcsoport kifejezés az alábbi csoportra vonatkozik:
Az adott esetben szubsztituált fenilcsoport kifejezés « «
- 12 - ........
fenilcsoportra és egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoportra vonatkozik, melyben a szubsztituensek kis szénatomszámú alkilcsoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, aminocsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, (kis szénatomszámú alkil)-tio-csoport, mono-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport, karboxilesöpört, (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonilcsoport, (kis szénatomszámú alkilén)-dioxicsoport, hidroxi-szulfonil-csoport, (kis szénatomszámú alkoxi)-szulfonil-csoport, (kis szénatomszámú alkil)szulfinil-csoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metiloxi-csoport, tetrazolilcsoport, karbamoilesöpört, (kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport és di-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport lehetnek. E kifejezés további példái a 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4- metoxifenil-, 3-ciano-fenil-, 4-trifluor-fenil-, 3-klór-4-fluorfenil- és 3,4-metilén-dioxi-fenil-csoport.
Az N-oxid kifejezés olyan nitrogéntartalmú heteroeiklusokra vonatkozik, melyekben a gyűrű egyik nitrogénatomja oxidált; pl. a 4-piridil-N-oxid, 3-piridil-Noxid vagy 2-piridil-N-oxid.
A hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport kifejezés hidroxilcsoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoportra vonatkozik; pl. -CH(OH)CHzCH3 vagy -C(OH)(CH3)2.
« ·
- 13 A gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés bármilyen, szervetlen vagy szerves savból vagy bázisból származó sóra vonatkozik.
A gyógyszerészetileg elfogadható anion kifejezés a savaddíciós sók anionjára vonatkozik. A gyógyszerészetileg elfogadható kation kifejezés a bázisaddiciós sók kationjára vonatkozik. A sót, aniont és/vagy kationt úgy választjuk ki, hogy biológiailag vagy más módon ne legyen kedvezőtlen hatású. Az anionok szervetlen savakból, mint például sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból (szulfát és hidrogén-szulfát sók), salétromsavból, foszforsavból és hasonlókból, valamint szerves savakból, mint például ecetsavból, propionsavból, glikolsavból, piroszőlősavból, oxálsavból, almasavból, malonsavból, borostyánkősavból, maleinsavból, benzoesavból, szulfonsavból, szulfonsavból bázisokból, mint pl. alkáliföldfém-hidroxidokból, köztük kalcium-hidroxidból, kálium-hidroxidból, nátriumhidroxidból, lítium-hidroxidból és hasonlókból származnak.
fumársavbol, borkősavból, citromsavból, fahéjsavból, mandulasavból, metánetán-szulfonsavból, szalicilsavból, p-toluolés hasonlókból származnak. A kationok
Az átültetett idegen szövet kilökődése kifejezés egy emlős immunrendszere által egy azonos fajba tartozó másik emlősből származó hisztoinkompatibilis szövet átületése után beindított immunreakcióra vonatkozik, ami a recipiensben az átültetett szövet károsodását eredményezi.
·· ·· < · » • « · · *« · • * · · « « · • ♦ · · ·-* «· · ♦·♦· ·· * Μ·
A graft-versus-host betegség kifejezés az átültetett szövetből, elsősorban átültetett csontvelőszövetből kiinduló immunreakcióra vonatkozik, ami a gazdaszövet ellen irányulva a gazdában szövetkárosodást okoz.
Az itt használt autoimmun betegség kifejezés olyan rendellenességekre vonatkozik, melyekben egy emlős immunrendszere humorális vagy celluláris immunreakciót indít az emlős saját szövete vagy olyan antigén hatású anyagok ellen, amelyek valójában nem ártalmasak az emlősre, miáltal a gazdában szövetkárosodást okoz. Az ilyen rendellenességek példái (nem kizárólagosan) a szisztémás lupus erythematosus, a rheumatoid arthritis és az I. típusú cukorbetegség.
Egy állapot és/vagy betegség kezelése emlősben kifejezés (i) az állapot vagy betegség megelőzését, vagyis a betegség mindenféle klinikai tünete kialakulásának megakadályozását;
(ii) az állapot vagy betegség gátlását, vagyis a a klinikai tünetek kialakulásának vagy előrehaladásának megfékezését; és/vagy (iii) az állapot vagy betegség enyhítését, vagyis a klinikai tünetek visszafejlődésének elősegítését jelenti.
A találmányban kezelt betegségek közé tartoznak a gyulladás, fájdalom, lázas állapot, autoimmun betegség, átültetett idegen szövet kilökődés, graft-versus-host betegség, allergiás betegségek és az uveitis.
• ♦
Az itt használt gyógyászatilag hatásos mennyiség kifejezés egy (I) képlet vonatkozik, amely szerinti vegyület azon mennyiségére egy erre rászoruló emlősnek adva gyulladáscsökkentő szerként, immunszuppresszív szerként, átültetett idegen szövet kilökődését gátló szerként, graft-versus-host betegség elleni szerként, autoimmun betegség elleni szerként vagy fájdalomcsillapítóként elegendő a fentebb meghatározott kezelés elvégzéséhez. A gyógyászatilag hatásos mennyiség nagysága a vegyülettől, súlyosságától, de a szakember tudása és e leírás alapján könnyen meghatározhatja.
A találmány leírásában használt kellő mennyiség kifejezés egy adott feladat (pl. egy oldat kívánt térfogatra (pl. 100 ml-re) történő kiegészítése) megvalósításához szükséges mennyiség hozzáadását jelenti.
A találmány leírásában használt op. kifejezés az olvadáspontot jelenti; a hőmérséklet adatokat Celsius-fokban (’C) adjuk meg.
Hacsak másképpen nem jelezzük, a találmányban leírt reakciókat légköri nyomáson kb. -78 °C-tól kb. 150 C°-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösebben kb. 10 °C-tól kb. 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, legelőnyösebben kb. szobahőmérsékleten (vagy környezeti hőmérsékleten), például kb. 20 ’C-on végezzük. Hacsak másképpen nem *« · jelezzük, a megadott reakcióidők és reakcióhőmérsékletek közelítő értékek, pl. a 8-24 órán keresztül 10-100 °C-on végzett reakció azt jelenti, hogy a reakciót kb. 10 °C és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten kb. 8 órától kb. 24 óráig -terjedő időtartamban végezzük.
A találmányban leírt vegyületek és intermedierek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármely alkalmas elválasztási vagy tisztítási eljárással megvalósíthatjuk, mint például szűréssel, extrahálással, kristályosítással, oszlopkromatográfiával, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával (preparatív HPLC), vékonyrétegkromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával vagy ezen eljárások kombinációjával. Az alkalmas specifikus elválasztási és izolálási eljárásokat az alábbi példákkal kapcsolatban írjuk le; alkalmazhatók azonban egyéb egyenértékű elválasztási és izolálási módszerek is.
A találmány szerinti vegyületek elnevezéséhez az alábbi számozást és nevezéktant alkalmazzuk.
3
Például, azon (I) képlet szerinti vegyület, melyben Kijelentése 4-piridil-metil-csoport, R2 jelentése pedig 3klór-4-fluor-feni1-csoport, 6-(4-piridil-metil)-8-(3-klór17 ·· ·· · · « • · · · ·· · • ·· ·«· · • · · · *··· · ·♦«♦ ·· · ··*
4-fluor-fenil)-kinolinnak nevezhető.
Azon (I) képlet szerinti vegyület, melyben R1 jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése pedig 4-klór-fenil-csoport, 6-(izopropil)-8-(4-klór-fenil)-kinolinnak nevezhető.
Az (I) képlet szerinti vegyületek szintézise
A reakcióvázlatokban R1 és R2 jelentése megegyezik a fentebb meghatározottakkal.
Az [A] reakcióvázlatban a 6,8-(diszubsztituált)-kinolinok, vagyis az (I) képlet szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be.
Az [A-l] reakcióvázlatban a (3a) képlet szerinti intermedierek előállítását mutatjuk be, amelyek az [A] reakcióvázlatban bemutatott reakciókat követve azon (I) képlet szerinti vegyületekké alakíthatók, melyekben R1 jelentése cikloalkil-metil-, aril-metil- vagy heterociklusmetil-csoport.
A [B] reakcióvázlatban a 6,8-(diszubsztituált)-klnolinok, vagyis az (I) képlet szerinti vegyületek egy másik előállítási módját mutatjuk be, melynek során az [A] reakcióvázlatban feltüntetett két utolsó lépést fordított sorrendben végezzük.
·· ·· · « 4 • · · · ·· · • ·< · · · · • · · · ···· · ··«· ·♦ ·*.· · ··»
A [B-l] reakcióvázlatban a 6,8-(diszubsztituált)-kinolinok, vagyis az (I) képlet szerinti vegyületek egy másik,
8-ZnCl-kinolin intermedieren keresztül végzett előállítási módját mutatjuk be.
A [B-2] reakcióvázlatban a 6-szubsztituált-8-halogénkinolinok, nevezetesen azon (5) képlet szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be, melyekben X jelentése halogénatom és R1 jelentése cikloalkil-amino-metil-, aril-amino-metil-, heterociklus-amino-metil- vagy heterociklus-metil-csoport (azaz amelyben a metiléncsoport egy heterociklusos csoport nitrogénatomjához kapcsolódik).
A [B-3] reakcióvázlatban a 6,8-diszubsztituált-kinolinok, nevezetesen azon (I) képlet szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be, melyekben R1 jelentése cikloalkil-oxi-, aril-oxi- vagy heterociklus-oxi-csoport.
A [C] reakcióvázlatban a 6-E(kis szénatomszámú alkil)(hidroxi)-metil]-8-kinolinok és a 6-formil-8-kinolinok, vagyis azon (I) képlet szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be, melyekben R1 jelentése formilcsoport vagy (kis szénatomszámű alkil)-(hidroxi)-metil-csoport.
A [C-1J és [C-2] reakcióvázlatban a 6,8-diszubsztituáltkinolinok, nevezetesen azon (I) képlet szerinti vegyületek alternatív előállítási módját mutatjuk be, melyekben R1 jelentése alkil-, cikloalkil-metil-, cikloalkenil-metil-, ·· ·· « f • · « · ·· · • ·· · · ·
* * » ··«·· « ···· ·· *4^ · ··« - 19 -
aril-metil- vagy heterociklus-metil-csoport.
A [C-3] reakcióvázlatban a 6,8-diszubsztituált-kinolinok, nevezetesen azon (I) képlet szerinti vegyületek alternatív előállítási módját mutatjuk be, melyekben R1 jelentése monovagy di-alkil-amino-metil-, cikloalkil-amino-metil-, arilamino-metil-, heterociklus-amino-metil- vagy heterociklusmetil-csoport (azaz amelyben a metiléncsoport egy heterociklusos csoport nitrogénatomjához kapcsolódik).
EA] reakcióvázlat
C 21
(melyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom)
C91 + R2-BCOHJ2 (3B1
(melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport)
C43
OH
OH
(I) ··«♦ [A-l] reakcióvázlat
C1a3 C2aO
C2b) C3aO
[R jelentése alkil-, cikloalkil- (melyben X
aril-(kís szénatomszámú alkil)- jelentése
vagy heterociklus-(kis szénatom- klór-, bróm-
számú alkil)-csoport] vagy jódatom)
Kiindulási anyagok
A reakcióvázlatokban feltüntetett (1) képlet szerinti vegyület (vagyis az adott esetben 4-es helyen szubsztituált nitro-benzol) és (2) képlet szerinti vegyület (vagyis az adott esetben 4-es helyen szubsztituált anilin) a az Aldrich
Chemicals Co., Inc.-tői, a Fluka Chemical Corporation-tői, a
Lancaster Synthesis Ltd.-től, a Kari Industries-től,
Maybridge Chemical Co.Ltd.-től
Intemational-től szerezhető be.
vagy a Tokyo Kasai
A (3B) képlet szerinti vegyületek, vagyis az adott esetben szubsztituált benzolbórsav a Lancaster Synthesis Ltd.-től szerezhető be, vagy másképpen az Organic .Synthesis 4. kötetében leírt eljárást követve állítható elő. A kereskedelmileg nem beszerezhető vegyületeket a szakember például az alábbi forrásokban leírt eljárások alapján állíthatja elő: Fieser and Fieser's Reagents fór Organic Synthesis, 1-15. kötet, John Wiley and Sons, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 1-5. kötet és függelékek, Elservier Science Publishers, 1989; és Organic Reactions, 1-40. kötet, John Wiley and Sons, 1991.
A (2) képlet szerinti vegyületek előállítása
Egy adott esetben szubsztituált p-nitro-benzolt kb. 5 mólegyenérték redukálószerrel (mint az SnCls-HaO, Fe/ecetsav vagy palládiumozott szén/H2, előnyösen SnC12-H20) oldószerben, például etanolban vagy etil-acetátban, előnyösen etanolban elegyítünk. Az oldatot melegítjük, melynek során a hőmérséklet és a melegítés ideje az alkalmazott reagenstől és oldószertől függően változik; például etanol és SnC12-H20 alkalmazása esetén az oldatot körülbelül 50-90 °C-on, előnyösen kb. 70 °C-on körülbelül 1-3 órán keresztül, előnyösen kb. 2 órán át melegítjük. A reakció előrehaladását TLC-vel (vékonyréteg-krómatográfia) követjük nyomon. Amikor a reakció lényegében teljesen lejátszódott, a terméket hagyományos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk, miáltal a kívánt, adott esetben szubsztituált p-amino-benzol vegyületet, azaz egy (2) képlet szerinti vegyületet kapunk.
• 4
A (3) képlet szerinti vegyületek előállítása
Egy (2) képlet szerinti, adott esetben szubsztituált pamino-benzol vegyület oldószerben, előnyösen DMF-ben készített oldatához oldószerben, előnyösen DMF-ben oldva részletekben 1 mólegyenérték halogénező szert, például Nbróm-szukcinimidet (NBS) vagy N-klór-szukcinimidet (NCS), előnyösen N-bróm-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet körülbelül szobahőmérsékleten kb. 1-5 órán keresztül, előnyösen kb. 3 órán át keverjük. Ha a reakció lényegében teljesen lejátszódott (amit TLC-vel határozunk meg), a terméket hagyományos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk, miáltal a kívánt, adott esetben szubsztituált p-amino-mhalogén-benzol vegyületet, azaz egy (3) képlet szerinti vegyületet kapunk.
A (4) képlet szerinti vegyületek előállítása
Egy (3) képlet szerinti, adott esetben szubsztituált pamino-rí-halogén-benzol vegyületet kb. 1-5 mólegyenénérték, előnyösen kb. 2 mólegyenérték adott esetben szubsztituált (3B) képlet szerinti benzol-bórsavval (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport), 2M Na2C03 oldattal (kb. 4 mólegyenérték), metanollal vagy etanollal, előnyösen etanollal és benzollal vagy toluollal, előnyösen benzollal elegyítünk. Ehhez az oldathoz kb. 0,01-0,1 mólegyenérték, előnyösen kb. 0,035 mólegyenérték palládiumtetrakisz-trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet körülbelül refluxálási hőmérsékleten körülbelül 3-9 órán keresztül, előnyösen kb. 6 órán át melegítjük. Amikor a reakció lényegében teljesen lejátszódott (amit TLC-vel határozunk meg), a terméket hagyományos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk, miáltal a kívánt, adott esetben szubsztituált p-amino-zn-aril-benzol vegyületet, azaz egy (4) képlet szerinti vegyületet kapunk.
Az (I) képlet szerinti vegyületek előállítása
Egy (4) képlet szerinti, adott esetben szubsztituált p-amino-m-aril-benzol vegyületet inért atmoszféra alatt körülbelül 1 mólegyénérték oxidálószerrel, mint például vas(III)-oxiddal, zff-nitrobenzol-szulfonsawal, nitrobenzollal, vas(II)-szulfát-(heptahidrát)/nitrobenzollal vagy arzén-pentoxiddal, előnyösen arzén-pentoxiddal és 3 mólegyenérték glicerinnel elegyítünk. Az elegyet kb. 75-125 °C-on, előnyösen kb. 100 ’C-on kb. 15-45 percig, előnyösen kb. 30 percig melegítjük, majd az elegyhez részletekben kb.
mólegyenérték koncentrált savat (előnyösen tömény kénsavat) adunk, és az elegyet kb. 100-200 ’C-on, előnyösen 150 ‘C-on kb. 1-3 órán keresztül, előnyösen kb. 2 óráig melegítjük. A reakció előrehaladását TLC-vel (hexán/etilacetát elegy, 9:1) követjük nyomon, majd amikor a reakció lényegében teljesen lejátszódott, a terméket hagyományos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk, miáltal a kívánt, 6-os helyen adott esetben szubsztituált 8-aril-kinolin vegyületet (egy (I) képlet szerinti vegyület) kapjuk.
[B] reakcióvázlat
OH
C3J
(melyben X jelentése klór-, bróm vagy jódatom)
R - OTf
C3CJ jelentése adott vagy R2-X bróm- vagy jódatom) esetben szubsztituált fenilcsoport)
« ♦ · ···· ·· • V·· • · ·· ♦·· • ·· ♦··· ·· «· [B-2] reakcióvázlat
(X jelentése (R jelentése kis szén(R2 jelentése klór-, brómatomszámú alkil-, egymástól fügvagy jódatom) cikloalkil-, arilgetlenül kis heterociklusos csoport) szénatomszámú alkilarilcsop.;
v.
NR2 = heterociklusos csop.) • 9 ··· • · · ··· • ··· • ·· » ···· ····· ···· ··♦
ΓΒ-3] reakcióvázlat
C5) ¢5) (R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, cikloalkil-, arilvagy heterocilusos csoport; és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom)
Az (5) képlet szerinti vegyületek előállítása
Egy adott esetben szubsztituált p-amino-jn-halogén-benzol vegyületet ((3) képlet) inért atmoszféra alatt kb. 1 mólegyenérték arzén-pentoxiddal és kb. 3 mólegyenérték glicerinnel elegyítünk. Az elegyet kb. 75-125 ’C-on, előnyösen kb. 100 ’C-on kb. 15-45 percig, előnyösen kb. 30 percig melegítjük. Az elegyhez részletekben kb. 12 ί«· mólegyenérték koncentrált savat (előnyösen tömény kénsavat) adunk, és az elegyet kb. 100-200 ’C-on, előnyösen 150 ’C-on kb. 1-3 órán keresztül, előnyösen kb. 2 óráig melegítjük. Amikor a reakció lényegében teljesen lejátszódott (amit TLC-vel állapítunk meg), a terméket hagyományos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk, miáltal a kívánt, 6-os helyzetben adott esetben szubsztituált 8-halogén-kinolin vegyületet (egy (5) képlet szerinti vegyület) kapjuk.
A (3B) képlet szerinti vegyületek előállítása
Körülbelül 2 mólegyenérték trimetil-borátot apoláros oldószerben (mint pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen dietil-éterben) feloldunk, s az oldatot kb. -50 ’C és -80 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb -65 °C-ra hűtjük.
Az oldathoz részletekben (pl- csepegtetve) 20 perc/mólegyenérték időtartamban adott esetben szubsztituált fenil-Grignard reagenst adunk. Az elegyet ezután kb. -50 ’C és -80 ’C közötti hőmérsékleten kb. 15-45 percig, előnyösen 30 percig keverjük. Az elegyet hagyjuk kb. -10 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékletre, előnyösen 0 ‘C-ra melegedni, majd kb. 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd további kb. egy órán keresztül keverjük. A szerves fázist eltávolítjuk, és a maradékot extraháljuk (pl. háromszor etil-acetáttal).
- 29 A szerves fázisokat összekeverjük, és szárítóanyagon (pl.
magnézium-szulfáton) szárítjuk.
Az oldatot bekoncentráljuk, hexánt adunk hozzá, s kb.
egy óráig keverjük, míg könnyen folyó szuszpenzió nem képződik. A szuszpenziót leszűrjük és levegőn szárítjuk. A képződött, adott esetben szubsztituált benzol-bórsavat (egy (3B) képlet szerinti vegyület) a következő lépésben használjuk fel.
A (3C) képlet szerinti vegyületek előállítása
Egy adott esetben szubsztituált fenolt aprótikus oldószerben (mint például diklór-metánban vagy THF-ben, előnyösen diklór-metánban) oldunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd kb. 5 mólegyenérték trietil-amint, majd nitrogéngáz alatt adagolótölcséren keresztül 15-60 percen, előnyösen 30 percen át kb. 1,5 mólegyenérték trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk hozzá. Az oldatot telített NaHCOs oldatba öntjük, és aprotikus oldószerrel, mint például diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel (kétszer) és sóoldattal (100 ml) mossuk, szárítóanyagon (pl. magnézium-szulfát) szárítjuk, előnyösen %-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával végzett kromatográfiával csekély mértékben szennyezett barna olajat kapunk, melyet vákuum alatt desztillálva sárga folyadékként a trifluor-metánszulfonil oxi-származékot (triflát) kapjuk.
Az (I) képlet szerinti vegyületek előállítása
Egy (5) képlet szerinti, 6-os helyen adott esetben szubsztituált
8-halogén-kinolin vegyületet kb. 2 mólegyenérték (3B) képlet szerinti, adott' esetben szubsztituált benzol-bórsavval,
M Na2C03 oldattal (kb. 4 mólegyenérték), metanollal és benzollal elegyítünk. A kapott oldathoz kb. 0,1 mólegyenérték palládium-tetrakisz-trifenilfoszfint adunk. A reakcióelegyet kb. reflux hőmérsékleten kb. 3-9 órán át, előnyösen kb. 6 óráig melegítjük. A reakció előrehaladását TLC-vel követjük nyomon. A reakció teljes lejátszódása után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és az oldószereket eltávolítjuk. A maradékhoz kb.
ml/mólegyenérték etil-acetátot adunk, és szárítóanyagon (pl. magnézium-szulfáton) szárítjuk. A terméket kromatográfiával, előnyösen vékonyréteg-kromatográfiával izoláljuk, miáltal a kívánt (I) képlet szerinti, 6-os helyen adott esetben szubsztituált S-aril-kinolin vegyületet kapjuk.
EC] reakcióvázlat
X és/vagy
(I) képlet (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált (I) képlet (melyben X jelentése klór-,
-bróm- vagy jódatom) fenilcsoport)
(I) képlet (melyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) (I) képlet (melyben R1 = formilcsop.) (I) képlet (melyben R1 = formilcsoport)
(melyben R1 - -C(OH)-R, és
R - kis szénatomszámú alkilcsop.) rc-l] reakcióvázlat
R-BCOH}2
C3BZ)
-
(I) (melyben X jelentése klór-, (melyben R jelentése ciklobróm- vagy jódatom) alkenil-, aril- vagy heterociklusos csoport) [C-2] reakcióvázlat
(X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom)
(melyben R jelentése alkil-, cikloalkil- v. heterociklusos csoport)
(I) képlet (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsop.) (R = alkil-, cikloalkilv. heterociklusos csoport)
EC-3] reakcióvázlat
NHR vagy
(X klór(R = kis szénatomszámú (R2 = egymástól brómatom) alkilcsop., cikloalkilfüggetlenül, kis aril- vagy heterociklusos szénatomszámú csoport) alkil- vagy arilcsoport,
v.
NRs heterociklusos csop.) (I) képlet szerinti vegyületek előállítása, melyekben Rx jelentése -CH2-X és/vagy —CH—Xs
Egy 6-metil-8-(adott esetben szubsztituált)-fenil-kinolint (azaz egy olyan, az [A] vagy [B] reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint előállított (I) képlet szerinti vegyületet, melyben R1 jelentése metilcsoport) oldószerben, mint például szén-tetrakloridban oldunk, és refluxálással melegítünk. A refluxáló oldathoz kb. 1 mólegyenérték halogénező szert, mint például N-bróm-szukcinamidot (NBS) vagy N-klórszukcinamidot (NCS), előnyösen N-bróm-szukcinamidot és kb. 0,2 mólegyenérték 2,2'-azo-bisz-(2-métil-propionitrilt) adunk. A reakcióelegyet adott esetben kb. 30-90 percig, előnyösen kb. 1 óráig fény hatásának tesszük ki (pl. 250 W-
os izzóval). A reakcióelegyet ezután kb. 1-3 órán keresztül, előnyösen kb. 2 órán át keverjük. A reakció előrehaladását TLC-vel követjük nyomon. Miután a kiindulási anyag több, mint kb. 90 %-a átalakult, a reakcióelegyet kb. 0 °C-ra hűtjük, majd szárítóanyagra, például öntjük. Az oldatot bekoncentrálva mono nátrium-szulfátra és dihalogénezett termékeket kapunk (azaz olyan (I) képlet szerinti vegyületeket, melyekben R1 jelentése -CH2-X és
-CH2-X2), melyeket további tisztítás és izolálás nélkül viszünk a következő lépésbe.
(I) képlet szerinti vegyületek előállítása, melyekben Kijelentése formilcsoport
Az előző lépésben kapott mono- és dihalogénezett kinolinok elegyet oldószerben, mint például diklór-metánban vagy kloroformban, előnyösen kloroformban oldjuk, s részletekben oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban, előnyösen kloroformban oldott oxidálószerhez, például kb. 5 mólegyenérték tetra-n-butil-ammónium-dikromáthoz adjuk. A reakcióelegyet kb. reflux hőmérsékletre melegítjük, és kb.
2-6 órán keresztül, előnyösen 4 órán át refluxáljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd leszűrjük, előnyösen szilikagél lapon. A maradékot éterrel, előnyösen dietil-éterrel eluáljuk, majd kromatográfiával izoláljuk és tisztítjuk, hogy a kívánt 6-formil-8-(adott esetben szubsztituált fenil)-kinolint (azaz olyan (I) képlet szerinti vegyület, melyben R1 jelentése formilcsoport) • · ·· kapjuk.
Más lehetőség szerint, a mono- és dihalogénezett kinolinok elegyét Kornblum oxidációval (Chem. Rév., 67. kötet, 3. szám, 247-260. old., 1967) vagy Sommelet oxidációval (Org. React., fi, 197-217, 1954) oxidálhatjuk.
(I) képlet szerinti vegyületek előállítása, melyekben lejelentése -CH(OH)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport
6-formi1-8-(adott esetben szubsztituált fenil)-kinolint apoláris oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot kb. -50 ’C és -100 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. -78 ’C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz részletekben (kb. 1-3 mólegyenérték, előnyösen kb. 2 mólegyenérték) alkilezőszert, például (kis szénatomszámú alkil)-Grignard reagenst vagy kis szénatomszámú alkil)lítium reagenst adunk. A reakcióelegyet kb. 10-30 percig, előnyösen kb. 20 percig keverjük, majd a reakciót vizes sóoldat, előnyösen telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával elfojtjuk. A kívánt terméket extrakcióval (előnyösen etil-acetáttal) és szárítással (előnyösen magnézium-szulfáton) tisztítjuk. A visszamaradt anyagot kromatográfiával tisztítjuk és izoláljuk, miáltal a kívánt, adott . esetben szubsztituált 6-[(kis szénatomszámú alkil)-(hidroxi)-metil]-8-(adott esetben szubsztituált fenil)-kinolint (azaz olyan (I) képlet szerinti vegyületet, melyben R1 jelentése (kis szénatomszámú alkil)-(hidroxi)36 metil-csöpört) kapunk.
Az (I) képlet szerinti vegyületek sóinak előállítása
Az (I) képlet szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (I) képlet szerinti vegyületet megfelelő oldószerben (mint pl.
metanolban, dioxánban vagy dietil-éterben) feloldunk, az oldathoz 1-3 mólegyenérték (előnyösen kb. 2 mólegyenérték) megfelelő savat (mint például hidrogén-klorid gázt) vagy bázist (mint pl. alkáliföldfém-hidroxidot, pl. lítium-, kalcium-, kálium- vagy nátrium-hidroxidot vagy hasonlót, előnyösen nátrium-hidroxidot) adunk, és a reakcióelegyet keverjük.
A sót a szakember számára ismert technikákat alkalmazva liofilizálással vagy kicsapással izoláljuk.
Az (I) képlet szerinti vegyületek N-oxidjainak előállítása
Egy (I) képlet szerinti vegyületet, melyben R1 jelentése piridil-metil-csoport (pl. 4-piridil-metil-, 3-piridilmetil- vagy 2-piridil-metil-csoport), úgy alakítunk Noxidjává, hogy oldószerben (pl. metilén-kloridban) oxidálószerrel (pl. jr-klór-peroxi-benzoesawal) kezeljük. Az oldatot kb. 30-90 percig, előnyösen kb. 60 percig kb. 0-50 °C-on, előnyösen kb. szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a kívánt terméket preparatív vékonyréteg- 37 kromatográfiával izoláljuk és tisztítjuk.
Előnyben részesített vegyületek
Jelenleg azokat az (I) képlet szerinti vegyületeket részesítjük előnyben, melyekben R2 jelentése 3-klór-fenil-,
3-nitro-fenil-, 3-ciano-fenil- vagy 3-klór-4-fluor-fenilcsoport.
Azon vegyületek közül, melyekben R2 jelentése 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil- vagy 3-ciano-fenil-csoport, azok az (I) képlet szerinti vegyületek a legelőnyösebbek, melyekben R1 jelentése 4-piridil-metil-, benzil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy 1-hidroxi-l-metil-etil-csoport.
Azon vegyületek közül, melyekben R2 jelentése 3-klór-4fluor-fenil-csoport, azok az (I) képlet szerinti vegyületek a legelőnyösebbek, melyekben R1 jelentése 4-piridil-metil-, benzil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy 1hidroxi-l-metil-etil-csoport.
Előnyben részesített eljárások
A 6-os helyzetben adott esetben szubsztituált 8-arilkinolinok előnyben részesített előállítási eljárása szerint a megfelelő, adott esetben szubsztituált benzol-bórsavat a megfelelő, 6-os helyzetben adott esetben szubsztituált kinolinnal reagáltatjuk.
A 6-os helyzetben, adott esetben szubsztituált 8-arilkinolinok egy másik előnyben részesített előállítási eljárása szerint a megfelelő, adott esetben szubsztituált p-amino-/??-benzOlt glicerinnel és arzén-pentoxiddal reagáltatjukA 6-os helyzetben adott esetben szubsztituált 8-arilkinolinok egyéb előnyben részesített előállítási eljárásait a [C], [C-l], [C-2] és [C-3] reakcióvázlatban mutatjuk be.
Befejező lépések
A találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárások szerint állítjuk elő.
melyben alkilcsoport;
(I) jelentése hidrogénatom; kis szénatomszámú cikloalkilcsoport; cikloalkil-oxi-csoport;
cikloalkil-amino-csoport;
cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; formil csoport; hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxi alkil-csoport; adott esetben szubsztituált aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
adott esetben szubsztituált heterociklus-, heterociklus- 39 -
oxi-, heterociklus-amino- vagy heterociklus-(kis szématomszámú alkil)-csoport; és
R2 Jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport);
(azzal a kikötéssel, hogy amennyiben R1 Jelentése metoxicsoport, ' úgy R2 nem lehet 4-nitro-fenil- vagy
4-amino-fenil-csoport) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidJa előállítási eljárása során (a) egy (4) képlet szerinti vegyületet
(4) (melyben R1 é3 R2 Jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) oxidálószer Jelenlétében glicerinnel reagáltatunk; vagy (b) egy (5) képlet szerinti vegyületet
(melyben R1 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal, és
X Jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) egy (3B) képlet szerinti bórsavval reagáltatunk
R2-B(0H)2 (3B) (melyben
R2 Jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport); vagy ·· ·♦ · *
• ··· ··-« « (c) egy alábbi képlet szerinti vegyületet
(melyben R1 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) egy (3C) képlet szerinti trifluor-metánszulfonil-oxibenzollal reagáltatunk
R2-OTf (30 (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, -OTf jelentése pedig trifluor-metánszulfoniloxi-csoport); vagy (d) egy (5) képlet szerinti vegyületet (melyben R cikloalkil-,
jelentése aril- vagy (5) kis szénatomszámú alkilcsoport, heterociklusos csoport) egy (3B) képlet szerinti bórsavval reagáltatunk
R2-B(0H)2 (3B) (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport); vagy (e) egy (I) képlet szerinti vegyületet • · »
• · ···· • «··
- 41 • ·· · (melyben
szubsztituált (I) fenilcsoport) (kis szénatomszámú alkil)-Grignard reagenssel vagy (kis szénatomszámú alkil)-litium reagenssel reagáltatunk; vagy (f) egy alábbi képlet szerinti vegyületet (melyben R2 fenilcsoport)
jelentése adott esetben szubsztituált egy (3B) képlet szerinti bórsavval
R-B(OH)2 (3B) (melyben R jelentése cikloalkenil-, aril- vagy heterociklusos csoport) reagáltatunk; vagy (g) egy alábbi képlet szerinti vegyületet (melyben R2
adott jelentése szubsztituált fenilcsoport, és R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport) tömény savval reagáltatunk; vagy ·« (h) egy alábbi képlet szerinti vegyületet
(melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) egy NH2R vagy NHRs képlet szerinti vegyülettel (melyekben R jelentése kis szénátomszámű alkilcsoport, cikloalkil-, aril- vagy heterociklusos csoport, és R2 jelentése, egymástól függetlenül, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport, vagy NR2 jelentése heterociklusos csoport) reagáltatunk; vagy (i) egy (I) képlet szerinti vegyület szabad bázisát egy savval reagáltatjuk, hogy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót kapjunk; vagy (j) egy (I) képlet szerinti vegyület savaddíciós sóját bázissal reagáltatjuk, hogy a megfelelő szabad bázist kapjuk; vagy (k) egy (I) képlet szerinti vegyület savaddíciós sóját egy másik (I) képlet szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
·· ·
Alkalmazhatóság, tesztelés és beadás
Általános alkalmazhatóság találmány szerinti vegyületek, beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és
N-oxidj aikat, valamint az ezeket tartalmazó készítmények szerként, immunszuppresszív szerként, átültetett idegen szövet kilökődését gátló szerként, graftversus-host betegség elleni szerként, allergia (pl. asztma, nátha és atopiás bőrgyulladás) elleni szerként, hörgőtágító szerként, autoimmun betegségek elleni szerként vagy fájdalomcsillapítóként különösen alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek a
PDE IV szelektív inhibitoraiként működnek, miáltal módosítják a cAMP szintjét.
Ilyenformán, ezek a vegyületek alkalmasak a cAMP-vel kapcsolatos, különösen a leukocita cAMP által befolyásolt állapotok és betegségek kezelésére.
Például a gyulladás, autoimmun betegségek, graft-versus-host betegség és az átültetett idegen szövet kilökődése olyan állapotok, melyek a limfociták proliferáclójában nyilvánulnak meg. A proliferációt a cAMP specifikus szinten való jelenléte idézi elő. A limfocita proliferáció a cAMP szintjének (a limfocita foszfodiészteráz gátlása eredményeként megvalósított) növelésével gátolható.
·· ·
- 44 Tesztelés
A vegyületek PDE IV inhibitoraiként mutatott hatékonyságát és szelektivitását például a 22. példában leírt eljárással vagy annak módosításaival határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületek immunszabályozó és gyulladáscsökkentő aktivitása in vitro és in vivő eljárásokat alkalmazó különféle vizsgálatokkal határozható meg.
A limfociták mitogén stimuláció hatására beindult proliferációjának gátlását Greaves és mtsi. által leírt eljárással (Activation of humán T and B lymphocytes by polyclonal mitogens, Natúré, 248. 698-701, 1974) vagy annak módosításával határozzuk meg.
Az antigének hatására kialakult limfocita aktiválás gátlását a Wunderlich és mtsi. által leírt in vitro citolitikus Tsejt gátlási vizsálattal (Natúré, 228. 62, 1970) vagy annak módosításával határozzuk meg.
Az immunszabályozást a Jerne-féle vizsgálat (Jerne és mtsi, The agar hemolitikus plakk plaque technique fór recognizing antibody producing cells,
Cell-bound
Antibodies, szerk.: Amos, B. és Kaprowski,
H., Wistar
Institute
Press, Philadelphia, 109. old.,
1963) vagy módosításának alkalmazásával in vivő eljárással határozzuk • · • « · · ·· · • · · · · · · • · · · ···· · ···« ·· ··* · · ·
- 45 meg (24. példa).
A gyulladáscsökkentő aktivitást az arachidonsav-indukálta egér fülödéma (Young és mtsi, J. Invest. Derm. , 02, 367-371, 1984) vizsgálattal határozzuk meg (25. példa).
A gyulladáscsökkentő aktivitást az adjuváns arthritis vizsgálattal (Pearson, C.M., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., SÍ, 95-101, 1956) vagy módosításaival is meghatározzuk (26.
példa).
Az autoimmun betegség kezelésekor megmutatkozó autoimmun betegség elleni aktivitást az MRL/lpr egerek túlélési képességét felhasználó vizsgálattal (Theofilopulos és mtsi, Advances in Immunology, 21, 269-390, 274-276. old., 1985) vagy annak módosításával határozhatjuk meg (27. példa).
A fájdalomcsillapító aktivitást a fenil-kinon-indukálta egér vonaglási vizsgálattal (Hendershot -.és mtsi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125. 237-240, 1959) határozzuk meg (28. példa).
Beadás
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag hatásos adagolásban adjuk be, azaz olyan mennyiségben, amely a kezelésre szoruló emlősnek beadva elégséges a fentebb leírt kezelés (például gyulladás, fájdalom és/vagy láz csökkentése vagy más módon történő kezelése) elvégzéséhez.
- 46 Az itt
leírt aktív vegyületeket és sókat a hasonló alkalmazhatósága szerek beadásához elfogadott bármely módon beadhatjuk.
A készítményben a hatóanyag mennyisége a szakemberek által alkalmazott teljes tartományon belül változhat, például a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,01 tömeg%-tól (m/m%) körülbelül 99,99 tömeg%-ig, a kötőanyag (vehiculum) mennyisége pedig szintén 0,01 tömeg%-tól 99,99 tömeg%-ig terjedhet. A hatóanyag előnyösen kb. 10-70 tömeg% mennyiségben van jelen a készítményben.
Általában az elfogadható napi dózis kb.
napi
0,001-50 mg/testtömeg-kilogramm, előnyösen kb.
napi
0,05-25 mg/testtömeg-kilogramm, legelőnyösebben kb.
napi
0,01-10 mg/testtömeg-kilogramm.
Ilyenformán, egy 70 kg testtömegű személynek a beadást függően) kb.
napi 3,5 mg
0,7 mg és 0,7 napi 0,07 mg és 3,5 g közötti, előnyösen kb.
és 1,75 g közötti, s legelőnyösebben kb. napi g közötti dózisban végezzük. A pontos dózisok megállapítása a szakember hatáskörébe tartozik.
A beadás történhet bármely elfogadott szisztémás vagy helyi beadási módon, például parenterálisan, orálisan (elsősorban gyermekeknek való készítmények esetében), intravénásán, nazálisán, inhalálással (aeroszolos készítmények esetében), transzdermálisan vagy helyi beadási módokon, szilárd, félszilárd vagy folyékony dózisalakokban, mint például • «
- 47 tabletták, végbélkúpok, pirulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok, emulziók vagy hasonlók formájában, előnyösen a pontos adagok egyszerű beadásához alkalmas
egységdózisok alakjában. A készítmények hagyományos
gyógyszerészeti hordozót vagy kötőanyagot és egy (I) képlet
szerinti aktív vegyületet, valamint egyéb gyógyszereket,
gyógyszerészeti anyagokat, vivőanyagokat, adjuvánsokat, stb. tartalmazhatnak. A hordozók lehetnek különböző olajok, beleértve a kőolaj eredetű olajokat, valamint az állati, növényi és szintetikus eredetű olajokat, mint például a földimogyoróolaj, szójababolaj, ásványi olaj, szezámmagolaj és hasonlók. Az előnyben részesített hordozók (különösen injektálható oldatokhoz) a víz, sóoldat, vizes dextróz és a glikolok. Az alkalmas gyógyszerészeti hordozók közé tartozik a keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, krétapor, szilikagél, magnézium-sztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátrium-klorid, soványtejpor, glicerin, propilén-glikol, víz, etanol és hasonlók. Egyéb alkalmas gyógyszerészeti hordozókat és a nekik megfelelő készítményeket ld. E.W. Martin: Remington's Pharmaceutical Sciences”.
A beadni kívánt gyógyszerészeti készítmény kívánt esetben tartalmazhat kis mennyiségű nem toxikus segédanyagot, például nedvesítő szereket vagy emulgeátorokat, puffereket és hasonlókat, mint például nátrium-acetátot, szorbitánmonolaurátot, trietanol-amin-oleátot, stb.
·· ·· ♦ · · • · « · 99· • · · 9 · 99 « · > ··«*· • 9 99 ·· ««· ···»
A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerészeti készítményként adjuk be, amely gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt egy (I) képlet szerinti vegyületet tartalmaz. A készítményben a hatóanyag mennyisége a szakemberek által alkalmazott teljes tartományon belül változhat, például a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,01 tömeg%-tól (m/m%) körülbelül 99,99 tömeg%-ig, a vivőanyag (vehiculum) mennyisége pedig szintén 0,01 tömeg%-tól 99,99 tömeg%-ig terjed. A készítmény előnyösen 3,5-60 tömeg% gyógyszerészetileg aktív vegyületet tartalmaz, míg a fennmaradó hányadot megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagok teszik ki.
Intravénás beadás
A gyógyszerek fontos beadási módja az intravénás injekció. A találmány szerinti vegyületek beadhatók ezzel a módszerrel, például oly módon, hogy a vegyületet (észter, éter, N-oxid vagy só) megfelelő oldószerben, mint például vízben vagy sóoldatban oldjuk, vagy liposzóma készítménybe foglaljuk, majd megfelelő infúziós folyadékban diszpergáljuk. Egy találmány szerinti vegyület jellemző napi dózisa egyaránt beadható egy infúzióban vagy szabályos időközönként alkalmazott több infúzióban.
Orális beadás
Az orális beadás az (I) képlet szerinti vegyületek kényelmes napi adagolási rend alkalmazásával történő beviteléhez alkalmazhatók, mely a betegség súlyosságának vagy a veseelégtelenség mértékének megfelelően, illetve az egyidejűleg beadott egyéb gyógyszerek toxikus hatásainak kompenzálása érdekében szabályozható. Az ilyen orális beadáshoz gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus készítményt állítunk elő, melyben hagyományosan alkalmazott kötőanyagokat, mint például gyógyszerészeti tisztaságú mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharint, talkumot, cellulózt, glükózt, zselatint, sacharózt, magnézium-karbonátot és hasonlókat alkalmazunk. Az ilyen készítményeket oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, porok, tartós kibocsátású készítmények és hasonlók formájában állítjuk elő. Az ilyen készítmények az (I) képlet szerinti vegyületet 0,01 tömeg% és 99,99 tömeg% közötti mennyiségben, előnyösen 25-80 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
A készítményeket előnyösen kapszula, pirula vagy tabletta alakban készítjük, s így a készítmény az aktív összetevővel
együtt diluenst, mint például laktózt, szacharózt,
diklacium-foszfátot és hasonlókat; lazító anyagot, mint
például keményítőt vagy származékait; kötőanyagot, mint
például keményítőt, polivinil-pirrolidont, akácmézgát, zselatint, cellulózt vagy származékait és hasonlókat tartalmaz. Gyermekeknek való orális készítmények esetében a folyékony készítmények (szirup vagy szuszpenzió) előnyösek.
• · ···· ·· *· φ • * · · «· • ·« · • · * · ·«·· «« ««· « «<·
- 50 Aeroszolos készítmények
Az aeroszolos készítményekkel végzett beadás a gyógyszer közvetlenül légutakba történő beadásának hatásos módja. E módszer előnyei, többek között: (1) kiküszöbölhető az enzimatikus lebontás hatása, a gyomor-béltraktusból történő gyenge felszívódás vagy a máj méregtelenítő hatása; (2) olyan gyógyszerek beadása válik lehetővé, melyek molekulaméretük, töltésük vagy tüdőn kívüli helyekhez való affinitásuk miatt egyébként nem érnék el céljukat a légzési rendszerben; (3) a tüdő alveolusokon keresztül a hatóanyag gyors felszívódását teszi lehetővé; és (4) elkerülhető, hogy más szervrendszereket tegyünk ki a gyógyszer hatásának, ami olyan esetekben fontos, ha az nem kívánatos mellékhatásokat okozhat. Ezen okok miatt az aeroszolos készítménnyel történő beadás különösen előnyös az asztma, a tüdő helyi fertőzéseinek, valamint a tüdő és légzési rendszer egyéb betegségeinek vagy beteg állapotainak kezelésére.
A gyógyszerészeti inhaláló készülékek három típusa létezik: az aeroszolos inhaláló készülékek, a kimért dózisú inhaláló készülékek (MDI) és a száraz poros inhaláló készülékek (DPI). Az aeroszolos inhaláló készülékek nagysebességű légáramot hoznak létre, amely a folyékony alakban elkészített gyógyszert permetként a páciens légzőjárataiba juttatja. A kimért dózisú inhaláló készülékek a készítményt rendszerint sűrített gázzal együtt tartalmazzák. Működtetéskor a készülék a sűrített gázzal kimért mennyiségű »♦· • · ···· gyógyszert bocsát ki, miáltal a hatóanyag meghatározott mennyiségben történő beadásának megbízható módját biztosítja.
A száraz poros inhaláló készülékekkel a gyógyszereket könnyen folyó por alakjában adjuk be, amely a a készülékkel végzett belégzés során szétoszlik a páciens által belélegzett levegőáramban. Könnyen folyó por előállítása érdekében a gyógyszert vivőanyaggal, például laktózzal készítjük el. A gyógyszer kimért mennyiségét egy kapszulában tároljuk, s az egyes működtetésekkel adagoljuk. A száraz poros inhaláló készülékek közé tartozik a Spinhaler (dinátrium-kromoglikát beadásához), a Rotahaaler (albuterolhoz) és a Turbuhaler (terbutalin-szulfáthoz). A fenti módszerek mindegyike alkalmazható a találmány szerinti vegyületek beadásához, különösen asztma és egyéb hasonló vagy rokon légzőrendszeri rendellenességek kezeléséhez.
Liposzómális készítmények
A liposzómákon alapuló gyógyszerészeti készítmények az utóbbi időben jutottak a humán klinikai kísérletek stádiumába. Ogy tarják, előnyük a szövetekben való szétoszlás változása és a farmakokinetikai paraméterek, melyek a hatóanyag liposzómába való foglalásából erednek. A liposzómák alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületekhez is.
···· ··· ·· ·· • · · · • ·· • Λ · ···· ·· ««· «
- 52 A készítmények kialakíthatók a hatóanyag beteg helyekhez (ld. Lopez-Berestein és mtsi, J. Infect. Dis., 704-710,
1985; Gotfredsen és mtsi, Biochemical Pharmacology, 32, 3389-3396, 1983) vagy a retikuloendoteliális rendszerhez való irányítására (ld. Eppstein és mtsi, Int. J. Immunotherapy, 2, 115-126, 1986); továbbá a hatóanyag működési idejének növelése (ld. Gabizon és mtsi, Cancer Rés., 42, 4734, 1982; Eppstein és mtsi, Delivery Systems fór Peptide Drugs, szerk.: S.S. Davis, L. Illum és E. Tomlinson, Plenum Pub. Corp., New York, 277-283. old.; C.A. Hunt, Biochemica et Biophysica Acta., 719. 450-463, 1982; és
Senior és mtsi, Biochemica et Biophysica Acta., 839. 1-8, 1985); vagy a hatóanyag olyan szervektől való távoltartása céljából, melyek különösen érzékenyek annak toxikus hatásaira (ld. Weinstein és mtsi, Pharmac. Ther., 24, 207-233, 1983; Olson és msi, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 18, 167-176, 1982; és Gabizon és mtsi, ld. fentebb).
A injektáláshoz vagy orális beadáshoz való kontrollált kibocsátású folyékony liposzomális gyógyszerészeti készítményeket a 4 016 100 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalomban írják le. A bélben oldódó kapszulákba törtött liofilizált liposzoma/peptid hatóanyag elegy orális beadásához való alkalmazását szintén javasolták, ld. a 4 348 384 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmat.
*
V · ···»
Végbélkúpok
A végbélkúpok útján történő szisztémás beadáshoz való hagyományos kötőanyagok és hordozók közé tartozik például a polialkilén-glikol vagy a trigliceridek [pl. PEG 1000 (96 %). és PEG 4000 (4 %)]. A végbélkúpok az aktív hatóanyagot kb. 0,5-10 tömeg%, előnyösen kb. 1-2 tömeg% mennyiségben tartalmazó elegyekből állíthatók elő.
Folyadékok
A folyékony gyógyszerészeti készítmények például egy fentebb leírt aktív hatóanyag (kb. 0,5-20 %) és adott esetben egy adjuváns vivőanyagban, mint például vízben, sóoldatban, vizes dextrózban, glicerinben, etanolban és hasonlókban való oldásával, diszpergálásával, stb. állíthatók elő, miáltal oldatot vagy szuszpenziót kapunk.
Az ilyen dózisalakok aktuális előállítási eljárásai ismertek, illetve a szakemberek számára ismertek; ld. pl.: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, -Pennsylvania, 16. kiadás, 1980. A beadni kívánt készítmény minden esetben az aktív vegyület(ek) olyan mennyiségét tartalmazza, amely elégséges a találmány útmutatásai értelmében kezelt adott állapot enyhítéséhez.
Az alábbi példákat a találmány jobb megértése és gyakorlati megvalósíthatósága érdkében, s nem a találmány tárgykörének korlátozásaként írjuk le.
1. példa
4-(4-amino-benzil)-píridin előállítása
1/A) (2) képlet szerinti vegyület. melyben R1 .jelentése
4-piridil-metil-csoport
4-(4-nitro-benzil)-piridint (214,22 mg) abszolút etanollal (10 ml) és SnC12-HzO-val (225,63 mg) elegyítettünk. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt óráig 70 °C-on melegítettük.
A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követtük nyomon (pl. az elegy egy részét telített NaHCŰ3 oldattal pH
7-8-ra semlegesítettük és etil-acetáttal extraháltuk). Amikor az anyag átalakult, a reakcióelegyet hagytuk összes kiindulási szobahőmérsékletre hűlni, telített NaHC03 oldattal pH = 7-8-ra semlegesítettük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat összegyűjtöttük és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot etil-éterrel trituráltuk. A kívánt terméket, azaz a 4-(4-aminobenzil ) -pir idint krémszínű kristályokként szűrtük ki az oldatból, majd levegőn szárítottuk (op.: 159,1-160,3 *C).
Elemi összetétel analízis: számított (tapasztalati):
C: 78,2 (78,12); H: 6,56 (6,45); N: 15,20 (15,33).
1/Β) (2) képlet szerinti vegyületek. melvekben-R1 jelentése változó
Egyéb (2) képlet szerinti vegyületek az 1/A példában leírt eljárást követve és különböző kiindulási vegyületeket alkalmazva állíthatók elő. Például, a 4-izopropil-nitrobenzolt, 4-metil-nitro-benzolt, 4-benzil-nitro-benzolt, 4etil-nitro-benzolt, 4-(3-propenil)-nitro-benzolt, 4-propilnitro-benzolt, 4-butil-nitro-benzolt, 4-pentil-nitrobenzolt, 4-hexil-nitro-benzolt, 4-metoxi-nitro-benzolt, 4etoxi-nitro-benzolt, 4-(trifluor-metil)-nitro-benzolt, 4(3-piridil-metil)-nitro-benzolt, 4-(2-piridil-metil)- nitrobenzolt, 4-(ciklopentil-metil)-nitro-benzolt, 4(ciklopropil-metil)-nitro-benzolt, 4-(tio-metil)-nitrobenzolt és 4-(metil-szulfonil-metil)-nitro-benzolt a megfelelő (szubsztituált) anilinekké alakíthatjuk.
2. példa
4-(4-amino-3-bróm-benzil)-piridin előállítása
2/A.)__C2J__képlet__szerinti__yegyüiet___melyben R1 Jelentése
4-piridil-metil-csoport
4-(4-amino-benzil)-piridin (1,5 g) 10 ml dimetil-formamidban készített oldatához részletekben 10 ml dimetil-formamidban oldott N-bróm-szukcinimidet (1,4 g) adtunk. Annak érdekében, hogy a reagenseket ne érje fény, a reakcióedényt alufóliába burkoltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át • ·· • · ·· * ·· •· • * · ·· kevertük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követtük nyomon. A reakció teljes lejátszódása után a reakcióelegyet keverés közben 100 ml vízzel elegyítettük, miáltal vörösbarna csapadék képződött, melyet kiszűrtünk az oldatból, vízzel mostunk, majd levegőn megszárítottuk. A szilárd anyagot etil-acetátban feloldottuk, telített NaCl oldattal újramostuk, MgS04-on szárítottuk és etil-éterrel trituráltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük az oldatból és levegőn szárítottuk, miáltal vöröses/rozsdabarna kristályok formájában 1,6 g 4-(4amino-3-bróm-benzil)-piridint kaptunk (op.: 102,7-103,9 °C).
2/B) Egyéb (3) kénlet__szerinti vegyületek. melyekben R1 jelentése -változó
A 2/A példában leírt eljárást követve, és a
4-(4-amino-benzil)-piridint más kiindulási vegyületekkel helyettesítve egyéb (3) képlet szerinti vegyületeket is előállítottunk. Az alábbiakban felsoroljuk az alkalmazott kiindulási vegyületeket és a megfelelő termék vegyületeket, melyeket a fenti eljárással állítottunk elő.
4-izopropil-anilinből 2-bróm-4-izopropil-anilint, 4-metil-anilinből 2-bróm-4-metil-anilint, 4-benzil-anilinből 4-benzil-2-bróm-anilint, és
4-(4-piridil-metil)-anilinből 2-bróm-4-(4-piridil-metil)anilint állítottunk elő.
2/0 Egyéb (3) képlet__szerinti__vegyüLetelimelyekben ..RÍ jelentése változó
A 2/A példában leírt eljárást követve, és más kiindulási vegyületeket alkalmazva a fentieken kívül egyéb (3) képlet szerinti vegyületek is előállíthatok; például a 4-etilani 1 in,
4-(3-propenil)-anilin, 4-propil-anilin, 4-butilanilin,
4-pentil-anilin, 4-hexil-anilin,
4-(trifluormetil)-anilin,
4-(3-piridil-metil)-anilin,
4-(2-piridilmetil)-anilin,
4-(ciklopentil-metil)-anilin,
4-ciklopropilmetil)-anilin,
4-(metil-tio-metil)-anilin és 4-(metilszulfonil-metil)-anilin a megfelelő 2-bróm-4-(szubsztituált) anilinné alakítható át.
3. példa
3-klór-benzol-bórsav előállítása
3/A)__(3B.)__képlet__szerinti__vegyület. melyben R2 jelentése
3-klór-fenilcsooort
200 ml etil-acetátban készített trimetil-borát oldatot -65 ’C-ra hűtöttünk. Az oldathoz 20 percen keresztül cseppenként 3-klór-benzol-magnézium-kloridot (0,8 M, 60 ml) (azaz egy Grignard-reagenst) adtunk. Az elegyet keverés közben -60 °C és -70 ’C között tartottuk. 30 perc elteltével az elegyet hagytuk 0 ’C-ra felmelegedni, és 1 óra hoszat kevertük. Az elegyet vízzel (25 ml) elfojtottuk, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertük. Az oldószert eltávolítottuk, s a visszamaradt anyagot etil-éterrel (3 x 100 ml) extraháltuk. A szerves fázisokat elegyítettük és vízzel (2 x 50 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, bekoncentráltuk és állni hagytuk, majd 100 ml hexánt adtunk hozzá, és 1 óra hosszat kevertük. Az oldatot szűrtük és levegőn száradni hagytuk, miáltal fehér, szilárd anyagként
4,6 g 3-klór-benzol-bórsavat kaptunk.
3ZB).......(3B).-képlet szerinti vegyületek. melyekben R2 jelentése változó
A 3/A példában leírt eljárást követve, és más kiindulási vegyületeket alkalmazva a fentieken kívül egyéb (3B) képlet szerinti vegyületek is előállíthatók; például a 3-klór4-fluor-benzol-magnézium-klorid, 4-klór-benzol-magnéziumklorid, benzol-magnézium-bromid, 3,4-diklór-benzolmagnézium-bromid, 3-bróm-benzol-magnézium-bromid, és
3- (trifluor-metil)-benzol-magnézium-bromid, a megfelelő (szubsztituált) benzol-bórsavvá alakítható.
4. példa
4-[4-amino-3-(3-nitro-fenil)-benzi1]-piridin előállítása
4/A)—C41—képlet—szerinti__vegyület,__melyben R1 jelentése
4- piridil-metil-C.SQ.P.ort,_R?_jelentése pedig 3-nitro-fenil- csoport
4-(4-amino-3-bróm-benzil)-piridint (1,0 g), 3-nitro-benzol-
bórsavat (0,63 g), palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint (0,47 g), metanolt (6,5 ml), 2,0 M Na2CO3 oldatot (1,9 ml) és benzolt (32 ml) egy lombikban elegyítettünk, melyet annak megakadályozása érdekében, hogy a reagenseket fény érje, alufóliába burkoltunk. A reakcióelegyet refluxálással 6 órán keresztül melegítettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (9:1 arányú hexán/etil-acetát elegy) követtük nyomon. Amikor a kiindulási anyagok átalakultak, a reakcióelegyet hagytuk lehűlni, és az oldószereket eltávolítottuk. A maradékhoz atil-acetátot adtunk, a kapott oldatot NazSCU lapon keresztül szűrtük és bekoncentráltuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával (9:1 arányú hexán/etil-acetát elegy) izoláltuk, miáltal narancssárga olajként 983 mg 4-[4-amino-3-(3-nitro-fenil)-benzil]-piridint kaptunk.
Analitikai adatok: ms m/e 305 (M+); XH NMR (CDCle) delta
3,74 (bs. , 2H), , 3,92 (s, . 2H) , 6 ,77 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,95
(d, 1H, J=2,l Hz), 7,03 (dd, 1H , J=2,l Hz, J=8,l Hz), 7,14
(d, 1H, J=5,7 Hz), 7,62 (dd, 1H , J=8,2 Hz, J=7,7 Hz), 7,82
(ddd, 1H. , J=7; ,7 Hz, J= :1,9 Hz , J=2,5 Hz) , 8,21 (ddd, 1H,
J=8,2 Hz, J=2,5 Hz, J=l,9 Hz), 8, 34 (dd, 1H, J=l,9 Hz, J=l,9
Hz) és 8,5 (dd, 1H, J=5,7 Hz).
4/B Egyéb (4) képlet· szerinti vegyületek. melyekben R1 és R2 jelentése, .válípzá
A 4/A példában leírt eljárást követve, és a • ·
- 60 4-(4-amino-3-bróm-benzil)-piridint és a 3-nitro-benzolbórsavat más kiindulási vegyületekkel helyettesítve egyéb (4) képlet szerinti vegyületeket is előállítottunk. Az alábbiakban felsoroljuk az alkalmazott kiindulási vegyületeket és a megfelelő termék vegyületeket, melyeket a fenti eljárással állítottunk elő.
2-bróm-4-izopropil-anilint és benzol-bórsavat reagáltatva 2-fenil-4-izopropil-anilint;
2-bróm-4-izopropil-anilint és 3-nitro-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(3-nitro-fenil)-4-izopropil-anilint;
4-benzil-2-bróm-anilint és 3-nitro-benzol-bórsavat reagáltatva 4-benzil-2-(3-nitro-fenil)-anilint;
2-bróm-4-metil-anilint és 3-klór-4-fluor-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-metil-anilint;
2-bróm-4-izopropil-anilint 3-klór-4-fluor-benzol- bórsawal reagáltatva 2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-izopropilanilint;
4-benzil-2-bróm-anilint 3-klór-4-fluor-benzol-bórsawal reagáltatva 4-benzil-2-(3-klór-4-fluor-fenil)-anilint;
2-bróm-4-(4-piridil-metil)-anilint és 3-klór-4-fluorbenzol-bór savat reagáltatva 2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-(4piridil-metil)-anilint;
2-bróm-4-metil-anilint és 4-klór-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(4-klór-fenil)-4-metil-anilint;
2-bróm-4-izopropil-anilint és 4-klór-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(4-klór-fenil)-4-izopropil-anilint; és
2-bróm-4-benzil-anilint és 4-klór-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(4-klór-fenil)-4-benzil-anilint állítottunk • · · · · • · · ·· ·· · » · « • · · ···· · • ·· ··· · ·«· elő.
4/B Egyéb (4) képlet szerinti vegyületek, melyekben R1 és.R?
jelentése változó
A 4/A példában leírt eljárást követve, és más kiindulási vegyületeket alkalmazva a fentieken kívül egyéb (4) képlet szerinti vegyületek is előállíthatok; például:
2-bróm-4-etil-anilint és 3-(trifluor-metil)-benzol- bórsavat reagáltatva 2-(3-(trifluor-metil)-fenil)-4-etilanilint;
2-bróm-4-izopropil-anilint és 3,4-diklór-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(3,4-diklór-fenil)-4-izopropíl-anilint;
2-bróm-4-(3-propenil)-anilint és 3-nitrobenzol-bórsavat reagáltatva 2-(3-nitro-fenil)-3-propenil-anilint;
2-bróm-4-propil-anilint és 3-nitro-benzol-bőrsavat reagáltatva 2-(3-nitro-fenil)-4-propil-anilint;
2-bróm-4-(n-butil)-anilint és 3-nitro-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(3-nitrofenil)-4-(n-butil)-anilint;
2-bróm-4-(n-hexil)-anilint és benzol-bórsavat reagáltatva 2-feni1-4-(n-hexil)-anilint;
2-bróm-4-pentil-anilint és 3-nitro-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(3-nitro-fenil)-4-pentil-anilint;
2-bróm-4-benzil-anilint és 3,4-diklór-benzol-bórsavat reagáltatva 2-(3,4-diklór-fenil)-4-benzil-anilint;
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilint és 3-klór-benzolbórsavat reagáltatva 2-(3-klór-fenil)-4-(ciklopentil-metil)~ anilint;
• w
-622-bróm-4-(ciklopropil-metil)-anilint és 3-nitro-benzolbórsavat reagáltatva 2-bróm-4-ciklopropil-metil-anilint;
2-bróm-4-(metil-tio-metil)-anilint és 3-klór-benzolbórsavat reagáltatva 2-(3-klór-fenil)-4-(metil-tio-metil)anilint;
2-bróm-4-(metil-szulfonil-metil)-anilint és ' benzolbórsavat reagáltatva 2-fenil-4-(metil-szulfonil-metil)anilint;
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilint és 2,3-diklórbenzol-bórsavat reagáltatva 2-(2,3-diklór-fenil)-4(ciklopentil-metil)-anilint; és
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilint és 3-nitro-benzolbórsavat reagáltatva 2-(3-nitro-fenil)-4-(ciklopentilmetil)-anilint állíthatunk elő.
5. példa
6-(4-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása
5/A) (I) képlet__szerinti__vegyület,__melyben R1 .jelentése 4-piridil-metil-csoport.__R?__,j .elöntése pedig 3-nitro-fenilcaoport
4-[4-amino-3-(3-nitro-fenil)-benzil]-piridint (600 mg) nitrogéngáz alatt glicerinnel (489 mg) és arzén-pentoxiddal (325 mg) elegyítünk. A reakcióelegyet 100 ’C-on 30 percig melegítettük, majd cseppenként tömény kénsavat (406 mg) adtunk hozzá, és további 2 órán keresztül 150 ‘C-on melegítettük. A reakció előrehaladását TLC-vel követtük • · · nyomon (9:1 arányú hexán/etil-acetát elegy). Amikor a TLC alapján megállapítottuk, hogy a kiindulási anyag több, mint 90 %-a átalakult, a reakcióelegy melegítését megszüntettük, majd jeget (kb. lg), és az elegy lúgosítása érdekében ammónium-hidroxidot adtunk hozzá. A csapadékot kiszűrtük az elegyből, vízzel mostuk és levegőn szárítottuk.
A képződött szilárd anyagot forró etil-acetátban szuszpendáltuk és leszűrtük. A szűrletet bekoncentráltuk és preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (hexán/etil-acetát 4:1) kromatografáltuk, és a legnagyobb Rr értékkel rendelkező sávot izoláltuk, miáltal viszkózus sárga olajént
181 mg 6-(4-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint kaptunk.
A terméket dietil-éterből átkristályosítva világossárga szilárd anyagot kaptunk.
Jellemző analitikai adatok: op.: 131-143 °C; elemi analízis: számított (tapasztalati): C: 73,89 (73,90), H: 4,43 (4,50), N: 12,31 (12,30);
1H NMR (CDCla) delta: 4,21 (s, 2H), 7,21 (d, 2H, J=5,9 Hz),
7,48 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=4,2 Hz), 7,6 (d, 1H, J=2 Hz), 7,66 (dd, 1H, J=8 Hz,J=7,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J=2Hz), 8,03 (ddd, 1H, J=7,7 Hz, J=l,4 Hz, J=l,2 Hz), 8,2 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=l,7 Hz, J=l,2 Hz), 8,28 (ddd, 1H, J=8 Hz, J=l,44 Hz, J=l,2 Hz), 8,55 (m, 3H), 8,93 (dd, 1H, J-4,2 Hz, J=l,7 Hz).
5/BJ__Egyéb__(I) képlet szerinti vegyületek. melyekben R1 és
R2 jelentése., változó ·· · · ·« ·
- 64 Az 5/A példában leírt eljárást követve, és a 4-[4amino-3-(3-nitro-fenil)-benzil]-piridint más kiindulási vegyületekkel helyettesítve egyéb (I) képlet szerinti vegyületeket is előállítottunk. Az alábbiakban felsoroljuk az alkalmazott kiindulási vegyületeket és a megfelelő termék vegyületeket, melyeket a fenti eljárással állítottunk elő.
2-fenil-4-izopropil-anilinból 6-izopropil-8-fenilkinolint (olaj);
2-(3-nitro-fenil)-4-izopropil-anilinból 6-izopropil-8(3-nitro-fenll)-kinolint (olaj);
4-benzil-2-(3-nitro-fenil)-anilinból 6-benzil-8-(3nitro-fenil)-kinolint (op.: 101-103 ’C);
2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-metil-anilinból 6-metil-8-(3klór-4-fluor-fenil)-kinolint (op.: 96-114 ’C);
2-(3-klór-4-fluor)-4-izopropil-anilinból 6-izopropil-8(3-klőr-4-fluor-fenil)-kinolint (olaj);
4-benzil-2-(3-klór-4-fluor-fenil)-anilinból 6-benzil-8(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolint (olaj);
2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-(4-piridil-metil)-anilinból
6-(4-piridil-metil)-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolint (olaj);
2-(4-klór-fenil)-4-metil-anilinból 6-metil-8-(4-klórfenil )-kinolint (op.: 96-98 °C);
2-(4-klór-fenil)-4-izopropil-anilinból 6-izopropil-8-(4klór-fenil)-kinolint (olaj);
4-benzil-2-(4-klór-fenil)-anilinból 6-benzil-8-(4-klórfenil )-kinolint (olaj) állítottunk elő.
* · · · ·· ·
- 65 5/C Egyéb (I) képlet szerinti vegyületek. melyekben R1és_R2 jelentése változó
Az 5/A példában leírt eljárást követve és más kiindulási vegyületeket alkalmazva a fentieken kívül egyéb (I) képlet szerinti vegyületek is előállíthatok; például:
2-(3-(trifluor-metil)-fenil)-4-etil-anilinból 6-etil-8(3-(trifluor-metil)-fenil)-kinőlint;
2-(3,4-diklór-fenil)-4-izopropil-anilinból 6-izopropil-
8-(3,4-diklór-fenil)-kinolint;
2-(3-nitro-fenil)-3-propenil-anilinból 6-(3-propenil)-8(3-nitrofenil)-kinolint;
2-(3-nitro-fenil)-4-propil-anilinból 6-propil-8-(3-nitrofenil)-kinolint;
2-(3-nitrofeni1)-4-butil-anilinból 6-butil-8-(3-nitrofeni1)-kinő1int;
2-fenil-4-hexil-anilinból 6-hexil-8-fenil-kinolint;
2-(3-nitro-feni1)-4-pentil-anilinból 6-pentil-8-(3-nitrofeni 1 )-kinő1int;
2-(3,4-diklór-fenil)-4-benzil-anilinból 6-benzil-8-(3,4diklór-fenil)-kinő1int;
2-(3-metoxi-karbonil-fenil-4-(3-piridil-metil)-anilinból
6-(3-piridil-metil)-8-(3-metoxi-karbonil-fenil)-kinolint;
2-(3-metoxi-karbonil-fenil-4-(2-piridil-metil)-anilinból
6-(2-piridil-metil)-8-(3-metoxi-karbonil-feni1)-kinolint;
2-(3-klór-fenil)-6-(ciklopentil-metil)-anilinból βίο iklopentil-met il)-8-(3-klór-fenil)-kinolint;
2-(3-nitro-fenil)-4-(ciklopropil-metil)-anilinból 6• · • · · · ·· · • ·· » · · · • ·· · ···» · ··♦* ·· ··· ♦ ···
- 66 (cikloporpil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinő1int;
2-(3-klór-fenil)-4-(metil-tio-metil)-anilinból 6-(metiltio-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinő1int;
2-fenil-4-(metil-szulfonil-metil)-anilinból 6-(metilszulfonil-metil)-8-fenil-kinolint;
2-(3,4-diklór-fenil)-4-(ciklopentil-metil)-anilinból 6(ciklopentil-metil)-8-(3,4-dlklór-fenil)-kinolint; és
2-(3-nitro-fenil)-4-(ciklohexil-metil)-anilinból 6(ciklohexil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinőlint állíthatunk elő.
6. példa
6-izopropll-8-bróm-kinolin előállítása
6ΖΔ__CD__képifit__azfirinti__y_sfiyüle.t,__melyben__R1 jelentése izopropilesöpört
Az Aldrich Chemical Co.-tól kapott 2-bróm-4-izopropilanilint (3,0 g), glicerint (2,8 ml) ée arzén-pentoxidot (3,22 g) elegyítettünk, és az elegyet 100 °C-ra melegítettük. A reakcióelegyhez cseppenként tömény kénsavat (1,9 ml) adtunk, majd 150 ’C-on 2,5 órán keresztül melegítettük. A képződött fekete olajat cseppenként telített NaHCOs oldat (300 ml) és etil-acetát (100 ml) kevert elegyéhez adtuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd etil-acetáttal (2 x 200 ml) extraháltuk. A szerves fázisokat sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk.
» · · · ·ν · • · · · ·· · • · · ♦ · φ · • · · · ···· · ···· ·· ··· φ ·Φ ·
A kapott anyagot szilikagélen végzett kromatografálással (30:70 arányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva) tovább tisztítottuk és izoláltuk, miáltal barna olajként 2,5 g 6-izopropil-8-brőm-kinolint kaptunk.
Jellemző analitikai adatok; elemi összetétel analízis: számított (tapasztalati): C: 57,62 (57,65), H: 4,84 (4,78), N: 5,60 (5,57);
XH NMR (CDCls) delta: 1,34 (d, 6H, J=6,9 Hz), 3,05 (m, 1H, J=6,9 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=4,2 Hz, J=8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J=l,,8 Hz), 8,1 (dd, 1H) J=8,3 Hz, J=l,7 Hz) és 8,9 (dd, 1H, J=4,2 Hz, J=l,7 Hz).
7. példa
6-izopropil-8- (3-nitro-fenil) -kinolin-hidroklorid
7/A (I) képlet szerinti vegyület.__melyben__R1 Jelentése izopropilcsoport. és R2 Jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-izopropil-8-bróm-kinolint (1,15 g) 46 ml etanol/benzol (1:1) elegyben oldottunk. A kapott oldathoz egymás után
3-nitro-benzol-bórsavat (1,4 g), Na2C03 oldatot (2M, 9,2 ml) és tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot (0,23 g) adtunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül refluxáltuk, majd lehűtöttük és bekoncentráltuk. A kapott maradékot 75 ml víz és 100 ml etil-acetát között osztottuk meg, és etilacetáttal (2 x 100 ml) extraháltuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, bekoncentráltuk, majd szilikagélen alkalmazásával)
(20:80 arányú etil-acetát/hexán elegy kromatografáltuk, miáltal némileg szennyezett sárga olajként 1,2 g 6-izopropil-8-(3-nitro fenil)-kinő1int kaptunk. A kívánt terméket tiszta alakjában hidroklorid sójának átkristályősításával kaptuk. Az olajat 25 ml 10 %-os metanol/metilén-klorid elegyben feloldottuk, melyhez 1 M HCl/Et20 oldatot (100 ml) adtunk. Az oldatot 10 percig kevertük, majd bekoncentráltuk. A képződött fehér szilárd anyagot etil-acetát/etanol elegyből átkristályosítottuk, miáltal halványsárga kristályokként 0,74 g 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint kaptunk.
Jellemző analitikai adatok: elemi összetétel analízis: számított (mért): C: 65,75 (65,92), H: 5,21 (5,21), N: 8,52 (8,67);
iH NMR (DMS0) delta: 1,37 (d, 6H, J=6,9 Hz), 3,2 (m, 1H,
J=6,9 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J=l,9 Hz), 8,09 (d,
1H, J=l,9 Hz), 8,11 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,7 (dd, 1H, J=l,5 Hz,. J=8,3 Hz), 8,9 (dd, 1H, J=4,7 Hz, J=8,3
Hz).
8. példa
6-metil-8-bróm-klnolin előállítása
8ΖΔ__C5J__képlet__szLerintl__vegyület,__melyben R1 jelentése metilcsoport. X jelentése pedig brómatom
2-bróm-4-metil-anilinból (5 g), glicerinből (6,7 g) és • · «· « arzén-pentoxidból (3,9 g) sűrű szuszpenziót készítettünk, s azt 100 °C-on 30 percig melegítettük. Az elegyhez cseppenként tömény kénsavat (4,9 g) adtunk, s 150 °C-on két óra hosszat melegítettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (9:1 arányú hexán/etil-acetát elegy alkalmazásával) követtük nyomon. A reakció lejátszódása után az elegyhez vizet adtunk, telített NaHC03 oldattal lúgosítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, s a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk. A kívánt terméket oszlopkrómatográfiával (9:1 arányú hexán/etilacetát elegy) izoláltuk és tisztítottuk, miáltal sárga folyadékként 1,6 g 6-metil-8-bróm-kinolint kaptunk.
Jellemző analitikai adatok: XH NMR (CDCI3) delta: 2,5 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=4,3 Hz), 7,52 (bs, 1H), 7,9 (d, 1H, J=l,8 Hz), 8,07 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=l,7 Hz), 8,88 (dd, 1H, J=4,3 Hz, J=l,7 Hz).
8/B) (5) kénlet szerinti vegyületek, melyekben R1 jelentése változó
A 8/A példában leírt eljárást követve a megadott kiindulási vegyületekből az alábbi termék vegyületek állíthatók elő; például, előállíthatunk:
2-bróm-4-izopropil-anilint és glicerint reagáltatva 6izopropil-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-metil-anilint és glicerint reagáltatva 6-metil-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-benzil-anilint és glicerint reagáltatva 6-benz i1-8-bróm-kino1int;
2-bróm-4-(4-piridil-metil)-anilint és glicerint reagáltatva 6-(4-piridil-metil)-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-etil-anilint és glicerint reagáltatva 6-etil-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-(3-propenil)-anilint és glicerint reagáltatva
6-(3-propenil)-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-propil-anilint és glicerint reagáltatva 6 propil-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-(n-butil)-anilint és glicerint reagáltatva 6(n-butil)-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-pentil-anilint és glicerint reagáltatva
6-pentil-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-hexil-anilint és glicerint reagáltatva
6-hexil-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-(3-piridil-metil)-anilint és glicerint reagáltatva 6-(3-piridil-metil)-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-(2-piridil-metil)-anilint és glicerint reagáltatva 6-(2-piridil-metil)-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilint és glicerint reagáltatva 6-(ciklopentil-metil)-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-(ciklopropil-metll)-anilint és glicerint reagáltatva 6-(ciklopropil-metil)-8-bróm-kinolint;
2-bróm-4-(metil-tio-metil)-anilint és glicerint reagáltatva 6-(metil-tio-metil)-8-bróm-kinolint; és
2-bróm-4-(metil-szulfonil-metil)-anilint és glicerint reagáltatva 6-(metil-szulfonil-metil)-8-bróm-kinolint.
9. példa
6-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolln előállítása
9/A) (I)__képlet__szerinti__vegyület,__melyben.R1 jelentése metilcsoport. R2 jelentése pedig 3-nitro-fenil-csoport
6-metil-8-bróm-kinolin (1,0 g), 3-nitro-benzol-bórsav (0,63 g) (melyet a Lancaster Chemicals-től vásároltunk), 2 M NaCO3 oldat (1,9 ml), metanol (6,5 ml) és benzol (32 ml) elegyéhez palládium-tetraklsz-trifenil-foszfint (0,47 g) adtunk. Az elegyet refluxálással 6 órán keresztül melegítettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követtük nyomon. A reakció teljes lejátszódása után az elegyet lehűtöttük és az oldószereket eltávolítottuk. A maradékhoz etil-acetátot adtunk, s az oldatot nátrium-szulfát lapon szűrtük. Az oldatot bekoncentráltuk, s a kívánt terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítottuk és izoláltuk, miáltal sárga olajként 6-metil-8-(3-nitro-fenil)kinolint (983 mg) kaptunk.
Elemi' összetétel analízis: [számított (tapasztalati)]:
C: 72,72 (72,63), H: 4,58 (4,32), N: 10,60 (10,72).
9/B (I)__képlet__szerinti__vegyületek,__melyekben__R1 és R2 jelentése változó
Azok az (I) képlet szerinti vegyületek, melyeket az 1., 2.,
3., 4. és 5. példában leírt eljárásokat követve (azaz az [A] reakcióvázlat szerint) állítottunk elő, a 6., 7., 8. és 9. példában leírt eljárásokat követve (vagyis a [B] reakcióvázlat szerint) szintén előállíthatok. Például:
6-izopropil-8-bróm-kinolint benzol-bórsavval reagáltatva 6-lzopropil-8-fenil-kinolint;
6-izopropil-8-bróm-kinolint 3-nitro-benzol-bórsawal reagáltatva 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint;
6-benzil-8-bróm-kinolint 3-nitro-benzol-bórsawal reagáltatva 6-benzil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint;
6-metil-8-bróm-kinolint 3-klór-4-fluor-benzol-bórsawal reagáltatva 6-metil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolint;
6-izopropil-8-bróm-kinolint 3-klór-4-fluor-benzolbórsawal reagáltatva 6-izopropil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)kinolint;
6-benzil-8-bróm-kinolint 3-klór-4-fluor-benzol-bórsawal reagáltatva 6-benzil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolint;
6-(4-piridil-metil)-8-bróm-kinolint 3-klór-4-fluorbenzol-bórsawal reagáltatva 6-(4-piridil-metil)-8-(3-klór-
4-fluor-fenil)-kinolint;
6-metil-8-bróm-kinolint 4-klór-benzol-bórsawal reagáltatva 6-metil-8-(4-klór-fenil)-kinolint;
6-izopropil-8-bróm-kinolint .4-klór-benzol-bórsawal reagáltatva 6-izopropil-8-(4-klór-fenil)-kinolint;
6-benzil-8-bróm-kinolint 4-klór-benzol-bórsawal reagáltatva 6-benzil-8-(4-klór-fenil)-kinolint állíthatunk elő.
♦ · ♦
- 73 9/0 (I) képlet szerinti__vegyületek.__melyekben R1 és ,R2 .jelentése változó
A 9/A példában leírt eljárást követve, és eltérő kiindulási vegyületeket alkalmazva a fentieken kívül egyéb (I) képlet szerinti vegyületek is előállíthatók. Például:
6-etil-8-bróm-kinolint és 3,4-diklór-benzol-bórsavat reagáltatva 6-et11-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolint;
6-(3-propenil)-8-bróm-kinolint és 3-(trifluor-metil)benzol-bórsavat reagáltatva 6-(3-propenil)-8-[3-(trifluormetil )-fenil]-kinolint;
6-propil-8-bróm-kinolint és 3-nitro-benzol-bórsavat reagáltatva 6-propil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint;
6-(z2-butil)-8-bróm-kinollnt és 3-klór-benzol-bórsavat reagáltatva 6-(n-butil)-8-(3-klór-fenil)-kinolint;
6-pentil-8-bróm-kinolint és 3,4-diklór-benzol-bórsavat reagáltatva 6-pentil-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolint;
6-hexil-8-bróm-kinolint és 3-nitro-benzol-bórsavat reagáltatva 6-hexil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint;
6-(3-piridil-metil)-8-bróm-kinolint és 3-nitro-benzolbórsavat reagáltatva 6-(3-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)kinolint;
6-(2-piridil-metil)-8-bróm-kinolint és 3-klór-benzolbórsavat reagáltatva 6-(2-piridil-metil)-8-(3-klór-fenil)kinolint;
6-(ciklopentil-metil)-8-bróm-kinolint és 3-klór-4-fluorbenzol-bórsavat reagáltatva 6-(ciklopentil-metil)-8-(3-klór4-fluor-fenil)-kinolint;
6-(ciklopropil-metil)-8-bróm-kinolint és benzol-bórsavat reagáltatva 6-(ciklopropil-metil)-8-fenil-kinolint;
6-(metil-tio-metil)-8-bróm-kinolint és benzol-bórsavat reagáltatva 6-(metil-tio-metil)-8-fenil-kinolint; és
6-(metil-szulfonil-metil)-8-bróm-kinolint és 3-nitrobenzol-bórsavat reagáltatva 6-(metil-szulfonil-metil)-8(3-nitro-fenil)-kinolint állíthatunk elő.
10. példa
8- ( 3-klór-fenil) -6-kinolin-karboxi-aldehid előállítása
10/A (I) képlet szerinti__vegyület, melyben.. R1 jelentése bróm-metil-csonort
A 9. példában leírt és [B] reakcióvázlatban bemutatott eljárás alapján előállított 6-metil-8-(3-klór-fenil)kinolint (1,64 g) 30 ml szén-tetrakloriddal elegyítettük, és az elegyet refluxálási hőmérsékletre melegítettük. A reakcióelegyhez N-bróm-szűkeinimidet (1,34 g) és 2,2'-azobisz-(2-metil-propionitrilt) (0,025 g) adtunk, s 250 W-os izzóval egy órán keresztül megvilágítottuk. A reakcióelegyet ezután további két óra hosszat kevertük. A reakció előrehaladását (9:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva) vékonyréteg-kromatográfiával követtük nyomon. A reakció teljes lejátszódása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtöttük, s 1 cm-es szilikagél rétegen lévő 2 cm-es nátriumszulfát rétegen keresztül leszűrtük. A szűrletet bekoncentráltuk, miáltal fő hányadában dibrómozott ♦ · « vegyületből és kisebb hányadában monobrómozott vegyületböl álló elégyként 2,26 g sárga olajat kaptunk. A nyers olajat (1,84 g) 25 ml kloroformban feloldottuk, s cseppenként metilén-kloridban (30 ml) oldott n-butil-ammóniumdikromáthoz (19,4 g) adtuk, s az elegyet 4 órán keresztül refluxáltuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, szilikagélen leszűrtük, éterrel eluáltuk és bekoncentráltuk. A maradékot 70:30 arányú hexán/etil-acetát elegyben kromatografáltuk, miáltal 8-(3-klór-fenil)-6kinolin-karboxi-aldehidet (0,93 g) kaptunk.
Jellemző analitikai adatok: XH NMR (CDCI3) delta: 7,41 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H, J=5,2 Hz, J=4,2 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,19 (d, 1H, J=l,9 Hz), 8,38 (d, 1H, J=l,9 Hz), 8,4 (dd, 1H, J=5,2 Hz, J=l,8 Hz), 9,6 (dd, 1H, J=4,2 Hz, J=l,8 Hz), 10,22 (s, 1H);
elemi összetétel analízis CieHioClNO-ra [számított (tapasztalati)]: C: 71,78 (71,79), H: 3,77 (3,81), N: 5,23 (5,39).
10/B (I) képlet szerinti vegyületek. melyekben R1 Jelentése bróm-metil-csoport. R2 . JeJLentése. pedig változó
A 10/A példában leírt eljárást követve az alábbiakban megadott kiindulási vegyületekből a következő (I) képlet szerinti vegyületek állíthatók elő (melyekben R1 jelentése bróm-metil-csoport). Például:
6-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinő1int 8-(3-nitro-fenil)-676 kinolin-karboxi-aldehiddé;
6-metil-8-fenil-kinolint 8-fenil-6-kinolin-karboxialdehiddé;
6-metil-8-(3-klór-fenil)-kinolint 8-(3-klór-fenil)-6kinolin-karboxi-aldehiddé;
6-metil-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-kinolint 8-[3(trifluor-metil)-fenil]-6-kinolin-karboxi-aldehiddé;
6-metil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolint 8-(3-klór-4fluor-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehiddé;
6-metil-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolint 8-(3,4-diklórfenil)-6-kinolin-karboxi-aldehiddé; és
6-metil-8-(4-klór-fenil)-kinolint 8-(4-klór-fenil)-6kinolin-karboxi-aldehiddé alakíthatunk.
11. példa
6-(1-hidroxi-etil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin előállítása
11ZAJ__LU__képlet__szerinti__vegyület. melyben R1 jelentése
1-hidroxi-e.til-caoport
8-(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehidet (0,8 g) 20 ml tetrahidrofuránban oldottunk, s az oldatot -78 ’C-ra hűtöttük. Az oldathoz 5 percen keresztül dietil-éterben metil-lítiumot (4,5 ml, 1,4 M) csepegtettünk. Az oldatot 20 percig kevertük, 50 ml telített ammónium-klorid oldatba öntöttük, 5 percig kevertük, majd etil-acetáttal (2 x 75 ml) extraháltuk. Az extraktumokat elegyítettük, magnéziumszulfáton szárítottuk és bekoncentráltuk. A maradékot • · · · · · · • · · ·· · • ·· ♦ · · · • · · · ···♦ · ··♦ ·· ··♦ · * · · szilikagélen (30:70 arányú etil-acetát/hexán eleggyel) kromatográfáltűk, miáltal sárga olajként 0,72 g 6-(lhidroxi-eti1)-8-(3-klór-fenil)-kinolint kaptunk.
Jellemző analitikai adatok: 1H NMR (CDCI3) delta: 1,6 (d, 3H, J=6,5 Hz), 5,1 (q, 1H, J=6,5 Hz), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,7 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,8 (d, 1H, J=l,9 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=l,8 Hz), 8,9 (dd, 1H, J=4,2 Hz, J=l,8 Hz).
11/B) (I) képlet szerinti__vegyület. melyben R1 jelentése formilcsoport. R2 jelentése pedig változó
A 11/A példában leírt eljárást követve az alábbiakban megadott kiindulási vegyületekből a következő (I) képlet szerinti vegyületek állíthatók elő (melyekben R1 jelentése formil-csoport). Például:
8-(3-nitro-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehidből és metillitiumból 6-(1-hidroxi-etil)-8-(3-nitro-fenil)-kinőlint;
8-fenil-6-kinolin-karboxi-aldehidből és Λ-butilmagnézium-kloridból 6-(1-hidroxi-pentil)-8-fenil-kinolint;
8-(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehidből és etillítiumból 6-(1-hidroxi-propil)-8-(3-klór-fenil)-kinolint;
8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-6-kinolin-karboxi-aldehidből és hexil-magnézium-klordiból 6-(1-hidroxi-heptil)-8-[3(trifluor-metil)-fenil]-kinőlint;
8-(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehidből és metilmagnézium-kloridból 6-(l-hidroxi-etil)-8-(3-klór-fenil)- 78 kinolint;
8-(3-klór-4-fluor-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehidből és metil-lítiumból 6-(1-hidroxi-etil)-8-(3-klór-4-fluor-fenil)kinolint;
8-(3,4-diklór-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehidből és” propil-lítiumból 6-(1-hidroxi-butil)-8-(3,4-diklór-fenil)kinolint; és
8-(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxi-aldehidből és hexillítiumból 6-(1-hidroxi-heptil)-8-(4-klór-fenil)-kinolint állíthatunk elő.
12. példa
6- ( 4-piridil-N-oxid-metll) -8- ( 3-nitro-f enil) -kinolin előállítása
6-(4-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin (100 mg) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten m-klór-peroxi-benzoesavat (59 mg) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül kevertük. A reakció előrehaladását TLC-vel követtük nyomon. A reakció teljes lejátszódása után a reakcióelegyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával feldolgoztuk, miáltal krémszínű kristályokként 6-(4-piridilN-oxid-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (87 mg) kaptunk.
Jellemző analitikai adatok: ΧΗ NMR (CDCI3) delta: 4,21 (s, 2H), 7,13 (d, 2H, J=5,2 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=8,2 Hz, J=4,2
Hz), 7,5 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,6 (dd, 1H, J=8 Hz, J=8 Hz), • · · • · · · • ···· · • ·♦ · · · ·
7,7 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,95 (ddd, 1H, J=7,7 Hz, J=l,4 Hz,
J=l,3 Hz) , 8,13 (d, 2H, J=5,2 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=8,2 Hz,
J=l,7 Hz) , 8,21 (ddd, 1H, J=8,2 Hz, J=l,4 Hz, J=l,3 ] Hz),
8,55 (dd, 1H, J=l,3 Hz, J=l,3 Hz), 8,92 (dd, 1H, J=4,2 Hz,
J=l,7 Hz).
13. példa (EB-1] és [B] reakciővázlat)
6- (br óm-meti 1) -8-bróm-kinolin előállítása (5) képlet szerinti___vegyület,___melyben__El__jelentése brőm-metil-csoport. és R2 jelentése brómatom
3,7 g (16,66 mmól) 6-metil-8-bróm-kinolint 85 ml széntetrakloridban feloldottunk, és az oldathoz 3 g N-brómszukcinamidot (16,66 mmól), majd katalitikus mennyiségű azobisz-izobutironitrilt (AIBN) adtunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt refluxálással 1,5 órán át melegítettük, lámpával megvilágítottuk, lehűtöttük, majd 100 ml vízbe öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk, miáltal barna szilárd anyagot kaptunk. Etil-acetát/hexán elégyből . kikristályosítva
2,84 g (9,44 mmól) . világosbarna kristályokat kaptunk. A szűrletet bekoncentráltuk, és a maradékot az előzővel megegyező oldószer-rendszerből kikristályosítottuk, miáltal egy második adag barna kristályt (0,77 g, 2,56 mmól) kaptunk. A bekoncentrált szűrlet szilikagélen 20 %-os etil-acetát/hexán eleggyel végzett kromatografálásával barna szilárd anyagként 0,59 g (1,96 mmól) 6-(bróm-metil)-8-bróm-kinolint (összesen 4,2 g, 13,95 mmól, 84 %-os kitermelés) kaptunk (op.: 156,2-157,8 ’C).
6-(N-pirrolidinil-meti1)-8-bróm-kino1in előál1ítása
L5J___képlet___szerinti___vegyület,___melyben__RÍ__Jelentése pirrolidinil-metil-csoport. R2 Jelentése pedig brómatom
0,62 g (2,1 mmól) 6-(bróm-metil)-8-bróm-kinolint 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, majd nitrogéngáz alatt pirrolidint (0,38 ml, 4,6 mmól) csepegtettünk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük, majd 50 ml félig telített NaHC03 oldatba és 25 ml etil-acetátba öntöttük. A szerves fázist vízzel (20 ml) és sóoldattal (25 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. A maradék szilikagélen 5 %-os MeOH/CHzClz eleggyel végzett flash kromatografálásával sötét olajként
0,44 g (1,51 mmól, 72 %) 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-brómkinolint kaptunk.
6-(N-pirrolidinil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása
L5J___képlet___szerinti___vegyület, melyben R1 Jelentése pirrol idinil-met il-CSQPQrt, RE Jelentése -pedig 3-nitro• · fenil-csonort
0,32 g (1,1 mmól) 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-bróm-kinolint nitrogéngáz alatt 10 ml 1:1 arányú EtOH/benzol elegyben oldottunk. Az oldathoz egymást követően 3-nitro-fenilbórsavat (0,37 g, 2,2 mmól), 2M NazC03 oldatot (2,2 ml, 4,4 mmól) és tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot [Pd(PPh3)4] (0,05 g, 0,044 mmól) adtunk, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül refluxáltuk, majd lehűtöttük, vízbe (15 ml) öntöttük, s etil-acetáttal (15 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel (10 ml) és sóoldattal (10 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot 10 %-os metanol/diklór-metán eleggyel kromatografáltuk, miáltal sárga olajként 0,29 g (0,87 mmól) 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-(3-nitro-fenil)kinolint kaptunk. Ezt az olajat 15 ml etil-acetátban feloldottuk, s telített HCl/EtOAc eleggyel hidroklorid sót alakítottunk ki. A maradékot bekoncentráltuk és etanol/etil-acetát/éter/hexán elegyből kikristályosítottuk, miáltal sárga kristályokként 0,29 g (0,71 mmól, 65 %) 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin-dihidrokloridot kaptunk (op.: 223-225 ’C).
6-(N-pirrο1idinonil-met11)-8-bróm-kino1in előállítása (5) képlet___szerinti___vegyület,___melyben R1 Jelentése pirrolidlnonil-metil-csoport. R2 Jelentése pedig brómatom • · • · · · ·· · • ·· · · · · • · · · ·«·· · • · · · ·· ··· · ·«· -828-bróm-6-(N-pirrolidinonil-metil)-kinolint (1,05 mmól)
3-nitro-bórsawal (2,1 mmól), 2M Na2C03 oldattal (4,2 mmól) és Pd(PPh3)4-nal (0,04 mmól) reagáltattunk, miáltal fehér kristályokként 8-(3-nitro-fenil)-6-(N-pirrolidinonilmetil)-kinolint (0,55 mmól; 52 %) kaptunk (op.: 127,4-128,3 °C).
14. példa ([C~3] reakcióvázlat)
6-(pirrolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet szerinti vegyület. melyben__Ri__.jelentése pirrolil-metil-csoport. R2 Jelentése__pedig 3-nitro-fenilcsoport
NaH (0,046 g, 1,9 mmól) 5 ml vízmentes DMF-ben készített sűrű szuszpenziójához 0,6 g (1,75 mmól) frissen desztillált pirrolt adtunk. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd 5 ml DMF-ben oldott 0,6 g (1,75 mmól) 6-(bróm-metil)-8(3-nitro-fenil)-kinolint adtunk hozzá, miáltal sötét olsat képződött. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertük, majd 2 órán át 80 °C-on melegítettük. A reakcióelegyet lehűtöttük, 150 ml vízbe öntöttük és diklórmetánnal (4 x 25 ml) extraháltuk. Az elegyített szerves fázisokat vízzel (50 ml) és sóoldattal (50 ml) mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Szűréssel és bekoncentrálással szilárd anyagot kaptunk, melyet szilikagélen 30 %-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával • · flash kromatográfiával sárga olajat kaptunk.
Az olajat • ·· · · r · • · · ···· · • · · · · · ·> « ··» tisztítottunk, s termékként 0,3 g ml etil-acetátban feloldottuk, etil-acetát/Hcl elegyből hidroklorid sót választottunk ki.
Az oldatot bekoncentráltuk, s a képződött olajat etanol/éter elegyből kikristályosítottuk, és sárga kristályokként 0,26 g (0,64 mmól; 37 %) 6-(pirrolil-metil)-8-(3-nitro-fenil) kinőlin-dihidrokloridőt kaptunk (op.: 183,2-184,8 °C).
6-(fenil-amino-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet__szerinti__vegyületmelyben .R1 ..üelentése fenilamíno-met il-csoport.___ES___jelentése__pedig__STnltro-fenilcs.oport
0,5 g (1,46 mmól) 6-(bróm-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint ml etanolban feloldottunk, s az oldathoz 0,15 g (1,61 mmól) anilint és 0,3 g (2,2 mmól) KzC03-ot adtunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 24 óra hosszat refluxáltuk, majd víz (50 ml) és etil-acetát (50 ml) elegyébe öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (30 ml) és sóoldattal (30 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, bekoncentráltuk, és 30 %-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával flash kromatográfiával tisztítottuk.
Szennyezett sárga olajat kaptunk, melyet az előzővel azonos oldószer-rendszer alkalmazásával preparatív TLC-vel tovább tisztítottunk, miáltal 0,2 g sárga olajat kaptunk.
Etil-acetát/hexán elegyből kikristályosítva sárga kristályokként 0,1 g (0,28 mmól, 19 %) 6-(fenil-aminometil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (op.: 149,9-150,5 ’C) kaptunk.
6-(1,2,4-triazolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet szerinti vegyület.___melyben__El__.jelentése
1.2.4-triazolil-metil-csooort.__E?__.jelentése pedig.3-nitrofenil-csoport
6-(bróm-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (1,75 mmól) refluxáló etil-acetátban
1,2,4-triazollal (3,5 mmól), kálium-karbonáttal (4,38 mmól) és tetrabutil-ammóniumjodiddal (0,18 mmól) reagáltattunk, miáltal sárga kristályokként 6-(1,2,4-triazolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)kinolint (0,91 mmól, 57 %) kaptunk (op.: 160,7-161,5 ’C).
6-(1,2,4-triazolil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet___szerinti___vegyület.___melyben R1 .jelentése
1.2.4-triazolil-metil-csoport.__R2__.jelentése pedig 3-klór- fenil-csoport
6-(bróm-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolint (1,26 mmól) NaH (1,89 mmól) és 1,2,4-triazol (1,89 mmól) tetrahidrofuránban
- 85 • · · · ·· · • ·· 9 · · · • * · · 4 · ·« · ·«·« ·« ··« « ··* készített oldatával 24 órán keresztül reagáltattunk, miáltal világosbarna kristályokként 6-(1,2,4-triazolil-metil)-8(3-klór-fenil)-kinolin-dihidrokloridot (0,22 mmól, 18 %) kaptunk (op.: 208,1-208,5 ’C).
6-(imidazoli1-met11)-8-(3-klór—fenil)-kinő1in előál11tása
LD___képifit___szerinti___vegyület,___melyben__El__Jelentése imidazolil-meti.l-csQPQrt,__El__Jelentése .pedig 3-klór-fenilcsoport
6-(bróm-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolint (1,7 mmól) -78 ’C-on s-butil-lítium (1,7 mmól) és imidazol (1,87 mmól) tetrahidrofuránban készített oldatával reagáltattunk, majd a hőmérsékletet egy órára szobahőmérsékletre emeltük, s 6(imidazolil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin-dihidrokloridot (1,35 mmól, 79 %) (op.: 65-65,4 eC) kaptunk.
6-(imidazolil-metil)-8—(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása
LU___képlet___szerinti___vegyület.___melyben R1 Jelentése imidaZQlil-metil-csoPQrt,__R2 Jelentése pedig 3-nltro-fenilcsoport
6-(bróm-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (1,28 mmól) nbutil-lítium (1,92 tetrahidrofuránban először -78 °C-on, mmól) és imidazol (1,92 mmól) készített oldatával reagáltattunk, majd 24 órán át szobahőmérsékleten, • · · · ·· · • ·· * · 9 9 ♦ · · · «··« · ···· ·· 999 9 999
- 86 miáltal 6- ( imidazolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (0,52 mmól, 40 %) kaptunk (op.: 129,5-130,5 ’C).
15. példa ([C-l] reakcióvázlat)
6-(4-fluor-benz11)-8-(3-nitro-feni1)-kinő1in előállítása
I)__képlet szerinti vegyület. melyben R1 Jelentése 4-fluorbenzil-csoport. R2 Jelentése pedig 3-nitro-fenil-csoport
0,5 g (1,46 mmól) 6-(bróm-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint ml 1:1 arányú etanol/benzol elegyben oldottunk, majd 0,41 g (2,9 mmól) 4-fluor-fenil-bórsavat, 3 ml (5,8 mmól) 2M nátrium-karbonát oldatot és 0,07 g (0,06 mmól) Pd(PPh3)4-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt 20 percig refluxáltuk, lehűtöttük és vízbe (30 ml) öntöttük, majd etil-acetáttal (30 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízzel (25 ml) és sóoldattal (25 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot 30 %-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával flash kromatográfáltuk, miáltal 0,41 g szennyezett sárga olajat kaptunk, melyet az előzővel azonos oldószer-rendszer alkalmazásával preparatív TLC-vel tovább tisztítottunk. 0,33 g világos olajat kaptunk, amelyet 0 ’C-on etil-acetát/hexán elegyből kikristályositottunk, s-fehér kristályokként 0,2 g (0,56 mmól, 36 %) 6-(4-fluor-benzil)-8-(3-nitro-fenil)kinolint (op.: 97,7-98,5 eC) kaptunk.
·· ·
- 87 6-(4-metoxi-benzil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (1) kénlet szerinti vegyület. melyben R1 jelentése 4-metoxíbenzíl-csoport. R2 jelentése pedig 3-nitro-fenil-csoport
6-(bróm-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (1,17 mmól)
4-metoxi-bórsavval (3,24 mmól), 2M nátrium-karbonát oldattal (4,68 mmól) és Pd(PPh3)4-nal (0,05 mmól) reagáltattünk, miáltal rozsdabarna kristályokként 6-(4-metoxi-benzil)-8(3-nitro-fenil)-kinolint (0,49 mmól, 42 %; op.: 117,5-119,1 ’C). kaptunk.
16. példa ([B-l] reakcióvázlat)
6-izopropil-8-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet szerinti___vegyület,___melyben__Ri__jelentése izopropil-csoport.__ΕΞ__jelentése__pedig__3,4-metilén-dioxifenil-csop.Q.rí
0,84 g (3,36 mmól) 6-izopropil-8-bróm-kinolint 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot -78 °C-ra hűtöttük, és nitrogén alatt cseppenként s-butil-lítiumot (2,7 ml, 3,53 mmól) (1,3 M ciklohexános oldat) adtunk hozzá.
A reakcióelegyet 5 percig kevertük, majd ZnC12~ot (7 ml 0,5 M THF-os oldat, 3,53 mmól) acsepegtettünk hozzá. A reakcióelegyet egy óra alatt szobahőmérsékletre melegítettük, s cseppenként 0,44 ml (3,7 mmól) *· ·>· · · · • ····»· ♦ ·· * * ·> · * · · · ·4·* « ···· ·· 9·· · »·· l-bróm-3,4-metilén-dioxi-benzolt, majd 0,19 g 0,17 mmól) Pd(PPh3)4-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át refluxáltuk, lehűtöttük, víz (25 ml) és etil-acetát (25 ml) elegyébe öntöttük, majd a szerves fázist vízzel (20 ml) és sóoldattal (20 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. A kapott barna olajat 15 %-^os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával flash kromatografáltuk, miáltal 0,47 g tiszta, világos olajat kaptunk, melyet etil-acetát/hexán elegyből kikristályosítottunk, s fehér lemezek formájában 0,25 g (0,85 mmól, 25 %) 6-izopropil-8-(3,4-metilén-dioxi-fenil)kinolint (op.: 86,6-88,2 °C) kaptunk.
6-izopropil-8-(3-ciano-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet szerinti vegyület.___melyben__El__jelentése izopropil-csoport. R2 jelentése pedig ciano-fenil-csoport
6-izopropil-8-bróm-kinolint (3,8 mmól) 1,3 M s-butil-lítium oldattal (3,99 mmól), cink-kloriddal (3,8 mmól),
3-ciano-bróm-benzollal (3,8 mmól) és Pd(PPh3)4-nal (0,19 mmól) reagáltattunk, miáltal fehér kristályokként 6izopropil-8-(3-ciano-fenil)-kinőlin-dihidrokloridőt (1,1 mmól, 29 %) (op.: 194,8-197,6 ’C) kaptunk.
• ·
6-izopropil—8-(4-metoxi-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet szerinti vegyület. melyben__Ri__Jelentése izopropil-csoport. R2 Jelentése pedig 4-metoxi-fenil-csoPort
6-izopropil-8-bróm-kinolint (3 mmól) 1,3 M s-butil-lítium oldattal (3,03 mmól), cink-kloriddal (3 mmól), 4-metoxi-Jódbenzollal (3,6 mmól) és PdíPPhe)4-nal (0,15 mmól) reagáltattunk, miáltal világos olajként 6-izopropil8-(4-metoxi-fenil)-kinolint (0,67 mmól, 23 %) kaptunk.
6-izopropil-8-(4-trifluor-metil-fenil)-kinolin előállítása (I) képlet szerinti___vegyület,___melyben__Ei__Jelentése izopropil-csoport.___R5__Jelentése__Bedig__4-trifluor-metilfenil-csoport
6-izopropil-8-bróm-kinolint (2,7 mmól) 1,3 M s-butil-lítium oldattal (2,83 mmól), cink-kloriddal (2,83 mmól), 4trifluor-metil-jód-benzollal (4,05 mmól) és Pd(PPh3)4-nal (0,14 mmól) reagáltatjuk, miáltal piszkosfehér kristályokként 6-izopropil-8-(4-trifluor-metil-fenil)kinolin-hidrokloridot (0,97 mmól, 36 %) (op.: 167,5-168,4 ’C) kaptunk.
17. példa ([B] reakcióvázlat)
3-(trifluor-metánszulfoxi)-benzoesav-metilészter előállítása (30 képlet szerinti vegyület. melyben__R2__jelentése trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport g (65,73 mmól) 3-hidroxi-benzoesav-metilésztert 330 ml diklór-metánban oldottunk, s az oldatot 0 °C-ra hűtöttűk, majd 45,8 ml (328,65 mmól) trietilamint adtunk hozzá, miáltal világosbarna oldatot kaptunk. Az oldathoz nitrogéngáz alatt adagolótölcséren keresztül 0,5 óra alatt trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet (16,6 ml, 98,6 mmól) adtunk, miáltal sötétbarna oldatot kaptunk. A reakcióelegyet telített NaHC03 oldatba (200 ml) öntöttük és diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. 20 %-os etil-acetát/hexán eleggyel végzett flash” kromatográfiával csekély mértékben szennyezett barna olajat kaptunk, amit 1,6 x 102 Pa nyomáson és 92-94,5 °C hőmérsékleten desztillálva sárga folyadékként 13,79 g (48,52 mmól, 74 %) 3-(trifluor-metán-szulfoxi)benzoesav-metilésztert kaptunk.
6-izopropil-8-(3-karbometoxi-fenil)-kinő1in előállítása (I) képlet___szerinti___vegyület,___melyben R1 jelentése izopropil-csoport. R2 jelentése pedig 3-metil-benzoát
6-izopropil-8-bróm-kinolint (4,12 mmól) 1,3 M s-butil-lítium oldattal (4,33 mmól), cink-kloriddal (4,33 mmól), 3trifluor-szulfoxi-benzoesav-metilészterrel (4,33 mmól) és Pd(PPh3)4-nal (0,21 mmól) reagáltattunk, miáltal 6izopropil-8-(3-karbometoxi-fenil)-kinolin-hidrokloridot (0,56 g, 1,64 mmól, 40 %) kaptunk, melyet etanol/éter/hexán elegyből kikristályosítva világossárga kristályokat kaptunk (op.: 166,5-167,6 °C).
18. példa ([C-l] reakcióvázlat)
6-(ciano-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) kénlet szerinti___ve gyulát,___melyben__RÍ__jelentése ciano-metil-csoport.___RÍ___jelentése__pedig__3-nilrp-fenllcsöpört g 6-(bróm-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (2,91 mmól) 5 ml diklór-metánban feloldottunk, s ehhez az oldathoz 5 percen át 5 ml diklór-metánban feloldott 0,78 g (2,91 mmól) tetrabutil-ammónium-cianidot csepegtettünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertük, majd egy éjszakán keresztül refluxáltuk. Az elegyhez további 0,39 g (1,45 mmól) tetrabutil-ammónium-cianidot adtunk, s a refluxálást további 3 órán keresztül folytattuk. A reakcióelegyet bekoncentráltuk, majd etil-acetátot (30 ml) és vizet (30 ml) adtunk hozzá. A szerves fázist vízzel (2 x 30 ml) és sóoldattal (30 ml) mostuk, a szerves fázishoz a szuszpendált szilárd anyag oldhatóvá tétele érdekében diklór-metánt (50 ml) adtunk, majd az oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot minimális mennyiségű diklór-metánban feloldottuk, szilikagélen abszorbeáltuk, majd szilikagél oszlop tetejére vittük és 50 %-os etilacetát/hexán eleggyel eluáltuk. Termékként sárga szilárd anyag formájában 0,6 g (2,07 mmól, 71 %) 6-(ciano-metil)8-(3-nitro-fenil)-kinolint kaptunk (op.:178,0-180,5 °C).
6-[1-(4-klór-piridazinil)-1-ciano-meti1]-8-(3-nitrofeni1)-kinő1in előállítása m___káplei___szerinti___vegyület,___melyben__R1 jelentése Γ1-(4-klór-piridazinil)-l-ciano-metil!-csoport. R2 jelentése pedig 3-nitro-fenil-csoport
0,45 g (1,56 mmól) 6-(ciano-metil)-8-(3-nitro-fenil)kinolint és 0,49 g (3,28 mmól) 1,4-diklór-piridazint nitrogéngáz alatt 15 ml vízmentes DMF-bn oldottunk, s az oldatot 0 ’C-ra hűtöttük. A reakcióelegyhez részletekben NaH-et (0,078 g, 3,28 mmól) adtunk, s 0 ’C-on 45 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. A reakcióelegyet diklór-metánba (150 ml) öntöttük, s 150 ml félig telített NH^Cl oldatot adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, a vizes fázist pedig diklór-metánnal (100 ml) mostuk. Az elegyített szerves fázisokat vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk. 50 %-os etil-acetát/hexán • ·
eleggyel végzett kromatográfiával narancssárga habként 0,51 g (1,27 mmól, 81 %) 6-[l-(4-klór-piridazinil)-l-cianometil]-8-(3-nitro-fenil)-kinolint kaptunk.
6-(piridazinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinő1in előállítása (I) képlet szerinti___vegyület.,___melyben__ΕΞ__,jelentése piridazinonil-metil-csoport.__E2__.jelentése__pedig__3-nitrofenil-csoport
0,4 g (1 mmól) 6-[l-(4-klór-piridazin)-l-ciano-metil]-8-(3nitro-fenil)-kinolint 5 ml ecetsav, 5 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyében oldottunk. A reakcióelegyet 24 órán át refluxáltuk, majd bekoncentráltuk. A maradékot vízben (25 ml) feloldottuk, és telített NaHC03 oldatot (150 ml) és etil-acetátot (100 ml) adtunk hozzá. A szerves fázist vízzel (100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal 0,27 g barna szilárd anyagot kaptunk. A maradékot 5 %-os metanol/diklór-metán elegy alkalmazásával preparatív TLC-vel tisztítottuk, miáltal piszkosfehér, szilárd anyagként 0,25 g (0,7 mmól, 70 %) 6-(piridazinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)kinolint kaptunk (op.: 199,5-202,0 °C).
19. példa ([A-l] és [B] reakcióvázlat)
4-nitro-1-ciklopentilidini1-benzo1 előállítása (la) képlet___szerintj___vegyület,___melyben R jelentése ciklopentilosoport g (33,42 mmól) ciklopentil-trifenil-foszfin-bromidot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és 5 perc alatt 18,4 ml 1,8M fenil-lítiumot (33,09 mmól) adtunk hozzá.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertük, majd 15 percig refluxáltuk és szobahőmérsékletre hűtöttük, és cseppenként 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 5 g (33,09 mmól) 4-nitrofenil-karboxi-aldehidet adtunk hozzá. A reakcióelegyet 40 ’C-on 24 órán át kevertük, majd víz (100 ml) és etil-acetát (100 ml) elegyébe öntöttük.
A vizes fázist etil-acetáttal (3 x 50 ml) extraháltuk. Az elegyített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk. 50 %-os etilacetát/hexán szennyezett, eleggyel végzett flash kromatográfiával fekete olajként 4,7 g (23,13 mmól)
4-nitro-l-ciklopentilidinil-benzolt kaptunk.
Ciklopentilidinil-anilin előállítása (lb) képlet___szerinti___vegyület,___melyben R .jelentése ciklopent1lesöpört
4,7 g 4-nitro-l-ciklopentilidinil-benzolt etanolban (100 ml) feloldottunk, és 1 kPa nyomású hidrogéngázban 24 órán át katalitikusán (Pd/C) hidrogéneztük. A reakcióelegyet Celite filteren szűrtük, narancssárga félszilárd anyaggá sűrítettük, majd 10 %-os etil-acetát alkalmazásával kromatografáltuk, miáltal sárga, félszilárd anyagként 2,14 g (12,35 mmól) 4-ciklopentilidinil-anilint kaptunk.
4-ciklopentil-metil-anilin előállítása (2a) kénlet szerinti vegyület.___melyben__R__Jelentése ciklopentilcsoport
1,83 g (10,32 mmól) 4-ciklopentilidinil-anilint etanolban feloldottunk, és 1 kPa nyomású hidrogéngázban 30 percig át katalitikusán (PtO2) hidrogéneztük. A reakcióelegyet Celite filteren szűrtük és boncentráltuk. A maradékot 20 %-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával kromatografáltuk, miáltal a kiindulási anyag és a termék keverékeként 1,52 g sárga olajat kaptunk. Ezt a sárga olajat etanolban (25 ml) feloldottuk, és 1 kPa nyomású hidrogéngázban 5 órán keresztül katalitikusán (PtO2) hidrogéneztük. Az elegyet Celite filteren szűrtük, bekoncentráltuk és 20 %-os etilacetát/hexán elegy alkalmazásával kromatografáltuk, miáltal világos olajként 1,52 g (8,67 mmól, 84 %) 4-ciklopentilmetil-anilint kaptunk.
• ·
2-bróm-4-ciklopentil-metil-anilin előállítása (3a) képlet szerinti vegyület.___melyhen__E__islentéfie ciklopentilcsoport. X .jelentése pedig brómatom
1,07 g (6,1 mmól) 4-ciklopentil-metil-anilint DMF-ben (2,5 ml) oldottunk, és az oldatot nitrogéngáz alá helyeztük, majd DMF-ben (2,5 ml) oldott 1,09 g (6,1 mmól) N-brómszukciamidot csepegtettünk hozzá. A reakcióelegyet 5 óra hosszat kevertük, majd vízbe (100 ml) öntöttük és éterrel (3 x 25 ml) extraháltuk. Az elegyített éteres extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk és leszűrtük. Az oldat bekoncentrálásával és szilikagélen 10 %-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával végzett flash kromatográfálásával világosbarna olajként 0,98 g (3,86 mmól, 63 %) 2-bróm4-ciklopentil-metil-anilint kaptunk.
6-(ciklopent i1-meti1)-8-bróm-kino1in előál1ítása (5) képlet___szerinti___vegyület,___melyben R__jelentése ciklopentil-metil-csoport. X jelentése pedig brómatom
0,66 g (2,6 mmól) 2-bróm-4-ciklopentil-metil-anilint 0,094 g (0,34 mmól) vas(II)-szulfát-heptahidrát, 0,17 ml (1,66 mmól)
nitro-benzol és 1 g (10,4 mmól) glicerin elegyében
szuszpendáltunk, és nitrogéngáz alatt 115 eC-ra
melegítettük. A reakcióelegyhez cseppenként kénsavat (0,55
ml) adtunk, az elegyet 165 °C-ra melegítettük, két óra
hosszat kevertük, majd telített NaHCOö oldat (300 ml) és etil-acetát (50 ml) elegyébe öntöttük. Az oldatot üveggyapoton szűrtük, s a szűrletet etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az elegyített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítottuk és leszűrtük. Bekoncentrálással és 10 %-os etil-acetát/hexán eleggyel végzett flash kromatográfiával sárga olajként 0,58 g (2 mmól, 77 %) 6-(c iklopent i1-met i1)-8-bróm-kino1int kaptunk.
6-(ciklopentil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin előállítása í_U___képlet___szerint]___vegyület.___melyben__R1 jelentése ciklopentil-metil-csocort.__R2 jelentése pedig 3-klór-fenilGSQPort
0,19 g (0,65 mmól) 6-(ciklopentil-metil)-8-bróm-kinolint nitrogéngáz alatt 6,5 ml 1:1 arányú etanol/benzol elegyben oldottunk, s az oldathoz egymást követően 0,2 g (1,3 mmól)
3-klór-bórsavat, 1,3 ml (2,6 mmól) 2M nátrium-karbonát oldatot és 0,03 g (0,026 mmól) Pd(PPh3)4-t adtunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat refluxáltuk, majd lehűtöttük és víz (25 ml) és etil-acetát (25 ml) elegyébe öntöttük. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és leszűrtük, majd szilikagélen 20 %-os etil-acetát/hexán eleggyel flash kromatográfáltuk, miáltal 0,17 g szennyezett terméket kaptunk, amit az előzővel azonos oldószer-rendszerben preparatív TLC-vel tovább tisztítottunk, s 0,16 g sárga olajat kaptunk. Telített HCl/etil-acetát elegy hozzáadásával •« · · « · ♦ • * · ♦ · a • ·· » a · · • · * «*··· a *·· «· λ · a · ♦ · és a kapott maradék etanol/etil-acetát/éter elegyből végzett kikristályosításával fehér kristályok alakjában 0,14 g (0,4 mmól, 60 %) 6-(ciklopentil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolinhidrokloridot kaptunk (op.: 179,3-183,7 °C).
6-(ciklopentil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása í 1.)___képlat___szerinti___vegyület. melyben__El__Jelentése ciklopentil-metil-csoport. R2 Jelentése pedig 3-nitro-fenilcsoport
6-(ciklopentil-metil)-8-bróm-kinolint (0,55 mmól) 3-klórbórsawal (1,1 mmól), 2M nátrium-karbonát oldattal (2,2 mmól) és Pd(PPh3)4-nal (0,02 mmól) reagáltattunk, miáltal etanol/etil-acetát/dietil-éter elegyből kristályosítva rozsdabarna kristályokként 6-(ciklopentil-metil)-8-(3-nitrofenil)-kinolin-hidrokloridot (0,42 mmól, 77 %) kaptunk (op.:
185,8-190,4 ’C).
20. példa ([B-3] és [B] reakcióvázlat)
6-metoxi-8-amino-kino1in előállí t ása
L5J__képlet__szerintii vegyület. melyben R1 Jelentése metoxicsoport. X jelentése pedig aminocsoport g (19,6 mmól) (kereskedelemben beszerezhető) 6-metoxi-8nitro-kinolint etanolban (100 ml) és THF-ban (25 ml)
Λ · • · · · ·· · • ·· · · · · • · · · ···· · ···· ·· ··· · ··
- 99 feloldottunk, és 1 kPa nyomású hidrogéngázban 5 órán keresztül katalitikusán (Pd/C) hidrogéneztük. A reakcióelegyet Celite filteren szűrtük és bekoncentráltuk, és 5 %-os metanol/diklór-metán elegy alkalmazásával végzett flash kromatográfiával szennyezett terméket kaptunk, melyet 50 %-os etil-acetát/hexán eleggyel ismételten kromatografálva sárga olajként 2,76 g (15,84 mmól, 81 %) 6-metoxi-8-amino-kino1int kaptunk.
6-metoxi-8-bróm-kinolin előállítása
L5J__képlet__szerinti vegyület. melyben R1 Jelentése metoxicsoport, X Jelentése pedig brómatom
1,25 g (7,18 mmól) 6-metoxi-8-amino-kinolint 48 %-os HBr-dal (6 ml) és vízzel (6 ml) elegyítettünk, miáltal narancssárga, sűrű szuszpenziőt kaptunk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtöttük, és cseppenként 5 g NaNC>2 (9,33 mmól) 5 ml vízben készített oldatát adtuk hozzá. A kapott barna oldatot 15 percig kevertük, majd 75 °C-on keverés közben 1,24 g CuBr (8,6 mmól) 15 ml 48 %-os HBr-ban készített oldatába öntöttük. A reakcióelegyet 75 ’C-on 5,5 órán át kevertük, majd 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítottuk és szűrőpapíron leszűrtük. A szűrletet víz (50 ml) és etil-acetát (50 ml) között megosztottuk és etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az elegyített szerves extraktumokat magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük és bekoncentráltuk, miáltal 0,6 g sötét olajat kaptunk, melyet preparatív TLC-vel (20 » · · · · · · • ·· · · · · • · · · ···· · • · · · ·· ··· · ·«
100 %-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával) tisztítva rozsdabarna, szilárd anyagként 0,36 g (1,5 mmól, 21 %) 6-metoxi-8-bróm-kinolint kaptunk (op.: 64,5-65,6 °C).
6-hidroxi-8-bróm-kino1in előállítása (5) képlet szerinti vegyület. melyben R1 .jelentése hidroxilcsop.ort, X jelentése pedig brómatom
0,26 g (1,1 mmól) 6-metoxi-8-bróm-kinolint diklór-metánban (11 ml) oldottunk, és az oldatot -78 eC-ra hűtöttük. Diklór-metánban készített 2,7 ml 1M BBre oldatot (2,75 mmól) hozzáadva sárga sűrű szuszpenziót kaptunk. A reakcióelegyet -78 ’C-on 10 percig kevertük, majd a hűtőfürdőt eltávolítva az elegy hőmérsékletét hagytuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 1,5 órán át kevertük és a reakció elfojtása érdekében metanolt (20 ml) adtunk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bekoncentráltuk, 20 ml metanolt adtunk hozzá, és újra bekoncentráltuk (kétszer ismételtük). A maradékot etil-acetát és víz között megosztottuk, és a szerves fázist nátriüm-hidroxid oldattal (0,5N) kétszer mostuk. A lúgos extraktumokat telített ammónium-klorid oldattal semlegesítettük és etil-acetáttal (2 x 25 ml) extraháltuk. A szerves fázisokat sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk, miáltal piszkosfehér, szilárd anyagként 0,11 g (0,49 mmól, 45 %) 6-hidroxi-8-bróm-kinolint (op.: 249,5-250,6 °C) kaptunk.
• · • · • · · · ·· · • ·· · · · · • * · ····· · • · · · ♦· · ·♦ « · ·
- 101 6-(ciklopent11-oxi)-8-bróm-kinolin előál 1í t ása (5) képlet szerinti vegyület.___melyben__El__Jelentése ciklopnetil-oxi-csoport. X Jelentése, pedig,br-ómatom
0,2 g 6-hidroxi-8-bróm-kinolint (0,89 mmól) 5 ml DMF-ben oldottunk, s az oldathoz 0,25 g (1,78 mmól) porított kálium-karbonátot és 0,2 ml (1,78 mmól) ciklopentil-bromidot adtunk, majd a reakcióelegyet 1,5 óra hosszat 75 eC-on melegítettük. Az elegyet ezután lehűtöttük és vízbe (20 ml) öntöttük, majd éterrel (20 ml) extraháltuk. Az éteres fázist vízzel (30 ml) és sóoldattal (30 ml) mostuk, a vizes fázisokat éterrel (20 ml) újra extraháltuk, és az elegyített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bekoncentráltuk, miáltal nyers, sárga szilárd anyagként 0,26 g (0,89 mmól, 100 %) 6-(ciklopentil-oxi)-8-brómkinolint kaptunk (op.: 76,2-79,2 ’C).
6-(ciklopenti1-oxi)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) - képlet___szerintj___vegyület,___melyben__El__Jelentése ciklopentil-oxi-csoport.__E?__Jelentése pedig 3-nitro-fenilGSQPQrt
0,22 g (0,75 mmól) 6-(ciklopentil-oxi)-8-bróm-kinolint 7,5 ml 1:1 arányú etanol/benzol elegyben oldottunk, és egymást követően 0,25 g (1,5 mmól) 3-nitro-bórsavat, 1,5 ml (3 mmól) 2M nátrium-karbonát oldatot és 0,035 g (0,3 mmól) Pd(PPh3)-4• · • · · · »♦ · • ·· · · · · • · · ····· · ·»·· «· ··· « ··
- 102 t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat nitrogéngáz alatt refluxáltuk, majd víz és etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és leszűrtük. A szűrlet bekoncentrálásával és 15 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva preparatív TLC-vel végzett tisztításával 0,2 g sárga olajat kaptunk. A hidroklorid sót telített Hcl/etil-acetát eleggyel alakítottuk ki és etanol/etilacetát/éter elegyből kikristályosítottuk, miáltal fehér kristályok alakjában 0,21 g (0,56 mmól, 75 %) 6(ciklopentil-oxi)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint kaptunk (op. : 190-191,4 ’C).
21. példa
Az 1-20. példa eljárásait követve egyéb, a találmány tárgyába tartozó 6,8-kinolin származékok állíthatók elő. Például az alábbi, (I) képlet szerinti 6,8-diszubsztituált kinolin vegyületeket a fentiekben leírt eljárások alkalmazásával állítottuk elő:
6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 204,5-216 °C;
4-(piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (dihidro- klorid só), op.: 238-240 °C;
6-(1-(1,2,4-triazolil)]-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, op.: 160,7-162,5 °C;
6-(anilino-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, op.:
149,9-150,5 °C;
103
6-(4-piridazinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinő1in, op.: 199,5-202 °C;
6-(2-pirrolidinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, op.: 127,4-128,3 °C;
6-(ciklopentil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 186,3-191,2 eC;
6-(imidazolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, op.:
129,5-130,5 ’C;
6-ciklohexil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), 188,5-194,8 °C;
6-(ciklopentil-oxi)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 190-191,4 ’C;
6-etil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 193,1-193,6 ’C;
6-n-propil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 208,5-209,7 ’C;
6-n-butil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 194,1-198,5 ’C;
6-t-butil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 214-214,3 ’C;
6-n-pentil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 175,9-177,9 ’C;
6-(4-fluor-benzil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, op.:
97,7-98,5 ’C
6-pirrolidinil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (dihidroklorid só), op.: 223-225 ’C;
4-(piridil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (dihidroklorid só), op.: 243,0-246,4 ’C;
··«· •a • ·· • · · ·a • a a a a
104
6-[1-(1,2,4-triazolil)]-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (dihidroklorid só), op.: 208,1-208,5 °C;
6-(imidazolil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (dihidroklorid só), op.: 64-64,5 ’C;
6-etil-^8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid só),
184,8-185,9 °C;
6-n-propil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 206,4-210,4 °C;
6-n-butil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 202,3-208,7 ’C;
6-t-butil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid só) op.
: 197,5-198,5 ’C;
6-n-pentil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid só) op.
: 182,2-183,6 ’C;
6-ciklohexil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid só) op.
: 197,7-203,7 °C;
6-(1-hidroxi-l-metil-etil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 171,2-171,9 ’C;
6-izopropil-8-(3,4-(metilén-dioxi)-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 86,6-88,2 ’C;
6-izopropil-8-(3-karbometoxi-fenil)-kinolin (hidroklorid só), op.: 166,5-167,6 °C;
6-n-propil-8-fenil-kinolin, (hidroklorid só) ,
168-169 ’C;
6-izopropil-8-fenil-kinolin, (hidroklorid só)
155-158,9 ’C;
6-n-pentil-8-fenil-kinolin, (hidroklorid só)
151,5152,3 ’C;
- 105 ·· · · · · · • · · · ·· · * 99 999 · • « φ · *··· « ·«·· ·· ··· · ··»
6-izopropil-8-(4-(trifluor-metil)-fenil)-kinő1in, (hidroklorid só), op.: 167,5-168,6 ’C;
6-izopropil-8-(3-ciano-fenil)-kinolin, (hidroklorid só), op.: 206,5-207,6 ’C.
22. példa
A PDE IV inhibitorai hatékonyságának és szelektivitásának meghatározása
Humán vérlemezke foszfodiészteráz (PDE III) előállítása
Emberi vérből korábbi eljárások szerint (Alvarez, R., Taylor, A., Fazarri, J.J és Jacobs, J.R., Mól. Pharmacol., 20. 302-309, 1981) nagy affinitású vérlemezke cAMP foszfodiészterázt (PDE III) nyertünk.
A vért EDTA-t (7,7 mM végkoncentráció) tartalmazó légritkított csövekbe gyűjtöttük. A vért polikarbonát csövekben 4 ’C-on 200 x g-vel 15 percig centrifugálva PRP-t nyertünk. A vérlemezkéket tartalmazó üledéket 1 mM MgClz-ot tartalmazó nagy mennyiségű A pufferben (0,137 M NaCl, 12,3 mM Tris-HCl puffer, pH = 7,7) újraszuszpendáltuk. A hitpotóniásan lizálódott vérlemezke szuszpenziót 48000 g-vel 15 percig centrifugáltuk, és a felülúszót félretettük. Az üledéket szárazjégen fagyasztottuk, és 22 ’C-on gyorsan felolvasztottuk. A felülúszót elegyítettük az üledék frakcióval, s a kapott szuszpenziót 48000 x g-vel 30 percig centrifugáltuk. A felülúszó frakciót 0,5 ml-es részletekben *· · · · · · • · · · ·· · • ·· · · * • « · · ···· · ···· ·· ··· · ···
- 106 -20 °C-on tároltuk, és szolubilis foszfodiészterként (PDE) alkalmaztuk. Az enzimaktivitást 10 mM hideg Tris-HCl pufferrel (pH = 7,7) úgy állítottuk be, hogy 10 perces inkubálás után 10-20 %-os lízist eredményezzen.
Humán limfocita foszfodiészteráz (PDE IV) előállítása
43D humán B-sejt-vonalat 37 ’C-on 7 %-os CO2 tartalom mellett L-glutaminnal és 10 % Nu-szérummal kiegészített RPMI 1640 tápközegben tenyésztettünk. A vizsgálatot megelőzően kb. 1,5 x 10® sejtet 1000 percenkénti fordulattal asztali klinikai centrifugában 10 percig centrifugáltunk. Az üledéket 2-3 ml 45 mM Tris-HCl pufferben (pH = 7,4) újraszuszpendáltuk. A szuszpenziót homogenizáltuk és 4 ’C-on 10 percig 12000 x g-vel centrifugáltuk. A felülúszót Tris-HCl pufferrel 28 ml-re hígítottuk, és közvetlenül felhasználtuk a vizsgálatban vagy -20 ’C-on tároltuk. A PDE inkubáló közegben a DMSO végkoncentrációja 1 % volt. Viszonyítási standardként mindegyik vizsgálatban nitraquazont (10 és 100 ;M) alkalmaztunk.
Humán vérlemezke cAMP foszfodiészteráz vizsgálat
A vizsgálathoz alkalmazott foszfodiészteráz inkubáló tápközeg 1,0 ml végtérfogatban 10 mM Tris-HCl puffért (pH =
7,7), 10 mM MgS04-ot és 0,1-1 ^4 [3H]-AMP-t (0,2 yCi) tartalmazott.
Az enzim hozzáadása után a komponenseket összekevertük és ’C-on 10 percig inkubáltuk. A reakciót • · ····
- 107 úgy állítottuk le, hogy a csöveket 90 másodpercre forrásban lévő vízbe lehűtöttűk, kígyóméregből Sigma V-7000) 30 °C-on 30 állítottuk le, vízbe merítettük, eljárás alapján alumínium-oxid oszlopokról vizsgálatokat háromszori merítettük. Miután a csöveket minden egyes csőbe 0,1 származó 5'-nukleotidázt tettünk. A csövek percig inkubáltuk. hogy a csöveket Filburn, (Anal.
jeges vízfürdőben ml (100 pg), (Crotalus atrox, tartalmát összekevertük és A nukleotidáz reakciót úgy másodpercre forrásban lévő
C.R. és Karn, J. által leírt Biochem., 52, 505-516, 1973) jelölt adenozint izoláltunk. A ismétléssel végeztük. A cAMP volt. A tesztvegyületeket DMSO-ban hidrolízise 10-20 %-os oldottuk;
foszfodiészteráz vizsgálatban a DMSO végkoncentrációja (maximálisan 0,1 mM koncentrációjú vegyületekkel tesztelve) 1 % volt. 1 mM koncentrációnál tesztelve a DMSO koncentrációja 10 % volt, s az ebben az esetben kapott aktivitást a 10 % DMSO jelenlétében megfigyelt kontroll PDE aktivitással hasonlítottuk össze.
I. vegyület
PDE III aktivitás
ICbo: 53 /±1 (I. vegyület: 6-(4-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin)
Humán limfocita cAMP foszfodiészteráz vizsgálat
A vizsgálathoz alkalmazott foszfodiészteráz inkubáló tápközeg 1,0 ml végtérfogatban 40 mM Trís-HCl puffért (pH ·*· ·· · ♦ • · · » • ·· · · « • · · · ···* «··· ·· ««te ·
- 108 7,7), 0,1 mM MgS04-ot, 3,75 mM merkapto-etanolt és 0,1-1 juM [3H]-AMP-t (0,2 pCi) tartalmazott. A reakciót a humán vérlemezke PDE vizsgálathoz fentebb leírt eljárás szerint végeztük. A DMSO végkoncentrációja 1 % volt.
A találmány jellemző vegyületei a humán vérlemezke cAMP foszfodiészteráz és a humán limfocita cAMP foszfodiészteráz vizsgálatban tesztelve a PDE IV hatásos és szelektív inhibitorai.
Humán limfocita PDE IV gátlása
I. vegyület ICbo: 0,023 nM
II. vegyület ICbo : 0,11 mM
III. vegyület ICbo : 0,063 nM
Az I. vegyület az az (I) képlet szerinti vegyület, melyben Rx jelentése 4-piridil-metil-csoport, R2 jelentése pedig
3-nitro-fenil-csoport, nevezetesen a 6-(4-piridil-metil)-8(3-nitro-fenil)-kinolin.
A II. vegyület az az (I) képlet szerinti vegyület, melyben R1 jelentése 4-piridil-metil-csoport, R2 jelentése pedig
3-klór-fenil-csoport, nevezetesen a 6-(4-piridil-metil)-8(3-klór-fenil)-kinolin.
A III. vegyület az az (I) képlet szerinti vegyület, melyben Rx jelentése izopropil-csoport, R2 jelentése pedig 3-nitrofenil-csoport, nevezetesen a 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)109 kinolin.
23. példa
Az immunszuppresszív aktivitás meghatározása humán perifériás vér limfociták mitogénre adott reakcióinak felhasználásával
Ez az eljárás az eredetileg Greaves és mtsi által leírt (Activation of humán T and B lymphocytes by polyclonal mitogens, Natúré, 248. 698-701, 1974) eljárás módosítása.
Heparinnal kezelt teljes vérből Ficoll-Paque készülékkel (Pharmacia) végzett sűrűséggradiens centrifugálással humán egymagvú sejteket (PBL) különítettünk el. A sejtek mosása után mikrotiter lemezeken 1 % humán szérummal, géntamicinnel, nátrium-bikarbonáttal, 2-merkapto-etanollal, glutaminnal, nem esszenciális aminsavakkal és nátriumpiruváttal kiegészített minimál tápközegben üregenként 5 x 104 sejtet tenyésztettünk. A concavalin A mitogént (Sigma) 2 #g/ml koncentrációban alkalmaztuk. A tesztelt vegyületeket a tenyészethez 0 időpontban adva 10-4 M és 10-1° M közötti koncentrációban teszteltük. A tenyészeteket négy példányban készítettük, és 5 % C02-ot tartalmazó párásított levegőben 37 ’C-on 48 órán keresztül inkubáltuk. Az utolsó négy órában üregenként 1,0 juCi 3H-timidinnel impulzus jelölét végeztünk.
A sejteket üvegszálas szűrőn automata sejtbetakarító készülékkel összegyűjtöttük, és a radioaktivitást standard szcintillációs eljárással mértük. A mitogén stimulálásra
110 vonatkozó 50 %-os gátlási koncentrációt (ICco) grafikusan határoztuk meg.
A találmány jellemző vegyületei ezzel az eljárással tesztelve immunszuppresszív aktivitást mutattak.
24. példa
Az immunszuppresszív aktivitás meghatározd hemolitikus plakk-képző sejt vizsgálat alkalmazásával
Ez az eljárás az eredetileg Jerne és mtsi. által leírt módszer [Agár plakk technika antitesttermelő sejtek felismerésére (Cellbound Antibodies, szerk.: Amos és Kaprowski, Wistar Institute Press, Philadelphia, 109. old. 1963)] módosítása.
5-6 kifejlett nőstény C3H egérből álló csoportokat 1,25 x 108 juh vörösvérsejttel (SRBC) érzékenyí-tettünk, s egyidejűleg a tesztvegyület vizes hordozóban beadott orális dózisával kezeltünk. A kontroll csoportban az állatokna azonos térfogatú vivőanyagot adtunk. Az SRBC oltás után négy nappal az egerek lépét üveg homogenizáló készülékben diszpergáltuk. Meghatároztuk a sejtmaggal rendelkező sejtek (WBC) számát, és a lépsejt szuszpenziót SRBC-vel, tengerimalac komplementtel és 0,5 %-os agar-oldattal kevertük.
A fenti elegy 0,1 ml részleteit egy Petri-csésze négy külön negyedére cseppentettük, s fedőlemezekkel
111 befedtük. 37 °C-on két óráig végzett inkubálás után a plakkképző sejtek (PFC) körül kialakult hemolízises területeket boncoló mikroszkóp alatt megszámoltuk. Mindegyik egér lépére kiszámítottuk az összes WBC/lép, PFC/lép és PFC/10® WBC (PPM) értékeket, majd valamennyi kezelési csoport geometriai átlagait összehasonlítottuk a vivőanyaggal kezelt kontroll csoport értékeivel.
A találmány jellemző vegyületei ezzel az eljárással tesztelve immunszuppresszív aktivitást mutattak.
25. példa
A gyulladáscsökkentő aktivitás meghatározása egerekben az arachidonsav-indukálta fülödéma (AAEE) vizsgálat alkalmazásával
Ez az eljárás a Young és mtsi. által leírt (J. Invest. Derm., 82. 367-371, 1984) módszer módosítása.
23-27 gramm testtömegű nőstény Charles River ICR egerenek 0,2 ml tesztanyagot adtunk be. Az egereket topikálisan fülre felvitt 20 pl arachidonsavval ingereltük. Az ingerlés után egy órával a fülből kivágott 8 mm-es korong tömegét megmértük, és kiszámítottuk a korong tömegének átlagos növekedését.
A gyulladáscsökkentő hatású anyagok gátolják a fülkorong tömegének növekedését.
112
A találmány jellemző vegyületei ezzel az eljárással tesztelve gyulladáscsökkentő aktivitást mutattak.
Gyulladáscsökkentő aktivitás (AAEE)
I. vegyület EDbo : 0,01 mg/kg
II. vegyület EDbo: 0,2 mg/kg
III. vegyület EDbo : 4,5 mg/kg
26. példa
A gyulladáscsökkentő aktivitás meghatározása patkányokban adjuváns-indukálta arthritis alkalmazásával
Ez az eljárás az eredetileg Pearson C.M. és mtsi, (Proc.
Soc. Exp. Bioi. módosítása. Med., Hl, 95-101, 1956) által leírt eljárás
160-180 g testtömegű nőstény Charles River albínó
patkányoknak a vizsgálat 0. napj án farkuk elülső 1/4-ébe
adott intradermális injekcióval hővel elölt Mycobacteriiun butyricum (10 mg/ml) 0,1 ml paraffinos szuszpenzióját adtuk be. Az 1. naptól kezdve a tesztvegyületet vizes hordozóban (dózisonként 0,5 ml) 17 napon keresztül naponta egyszer adtuk be. A 18. napon meghatároztuk a patkányok négy lábának, illetve farkának duzzadását, melynek során egy értékelési rendszert alkalmaztunk, amelyben a négy láb duzzadtságát O-tól 4-ig terjedő, a farok duzzadtságát pedig O-tól 3-ig terjedő számmal értékeltük, miáltal maximálisan
113
19-es értéket kaptunk.
A találmány jellemző vegyületei ezzel az eljárással tesztelve gyulladáscsökkentő aktivitást mutattak.
27. példa
Autoimmun betegség elleni aktivitás meghatározása MRL/lpr egerek túlélési vizsgálatának alkalmazásával
MRL/lpr egerekben több szervrendszert érintő betegség fejlődik ki, melyre glomerulonephritis, arthritis, ártéritis és lymphoid hyperplasia jellemző. Az ilyen egerek élettartama hozzávetőleg egyharmada az ilyen betegségekben nem szenvedő MRL/n egerekének. Az MRL/lpr egerek nagy
mennyiségű autoantitesttel rendelkeznek, s a betegség
lefolyását a természsetben autoimmun betegségnek tartják,
amint azt Theofilopulos és mtsi. leírták (Advances in
Immunology, 31, 269-390, 1985).
A találmány jellemző vegyületei jelentősen megnövelték az
MRL/lpr egerek élettartamát.
2B. példa
A fájdalomcsillapító hatás meghatározása
Ez az eljárás a Hendershot és mtsi. által leírt (J.
Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237-240, 1959) eljárás módosítása.
• · · ·
114 nőstény CD-1 egérből álló csoportokat alakítottunk ki, és
az egereknek a tesztvegyületeket vizes hordozóban orálisan
adtuk be. A tesztvegyületek beadása után különböző idővel
az egereknek intraperitoneálisan 0,25 ml 0,02 %-os fenil-
kínon oldatot adtunk be. A fenil-kinon beadása után 10 perces időtartam alatt minden állat esetében feljegyeztük a vonaglások számát. A fájdalomcsillapító hatást a vonaglások átlagos számának csökkentése alapján határoztuk meg.
A találmány jellemző vegyületei ezzel a módszerrel tesztelve fájdalomcsillapító hatást mutattak.
29. példa
Kapszula készítmény
Ebben a példában egy (I) képlet szerinti vegyületet (pl. 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint) tartalmazó jellemző gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be.
összetevők Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív vegyület 200
Laktóz (porlasztva szárított) 148
Magnézium-sztearát 2
A fenti komponenseket összekeverjük és keményhéjú zselatin kapszulákba töltjük.
Az e példa szerinti orálisan alkalmazható készítményekben
115 aktív vegyületként egyéb (I) képlet szerinti vegyületek (mint például az 1-20. példa szerint előállítottak) is alkalmazhatók.
30. példa
Orálisan beadható készítmények
Ebben a példában egy (I) képlet szerinti vegyületet (pl.
6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint) tartalmazó jellemző gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be.
Az alábbi összetevőkből orálisan alkalmazható szuszpenziót készítünk:
összetevők
Mennyiség
Aktív vegyület
1,0
Fumársav
0,5
Nátrium-klorid
2,0
Metil-parabén
0,1
Granulált cukor
25,5
Szorbitol (70 %-os oldat)
12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0 g
0,035 ml
Színezék
0,5 mg
Desztillált víz kellő mennyiség 100 ml-re
Az e példa szerinti orálisan alkalmazható készítményekben aktív vegyületként egyéb (I) képlet szerinti vegyületek * · • · * ···» ·
116 (mint például az
1-20. példa szerint előállítottak) is alkalmazhatók.
31. példa
Tabletta készítmény
Ebben a példában egy (I) képlet szerinti vegyületet (pl.
6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint) tartalmazó jellemző gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be.
Az alábbi összetevőkből orálisan alkalmazható tablettákat készítünk.
összetevők
Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív vegyület
400
Kuko r i c akemé ny í t ő
Laktóz
145
Magnézium-sztearát alaposan összekeverjük és egy törőrovátkával ellátott tablettákká préseljük.
Az e példa szerinti tabletta készítményekben aktív vegyületként egyéb (I) képlet szerinti vegyületek (mint például az 1-20. példa szerint előállítottak) is alkalmazhatók.
• · ····
117
32. példa
Injektálható készítmények
Ebben a példában egy (I) képlet szerinti vegyületet (pl.
6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint) tartalmazó Jellemző gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be.
Az alábbi összetevőkből injektálható készítményt állítunk elő.
összetevők Mennyiség
Aktív vegyület 0,2
Desztillált víz (steril) kellő mennyiség 20,0 ml-re
Az e példa vegyületként szerinti injektálható készítményekben aktív egyéb (I) képlet szerinti vegyületek (mint például az
1-20.
példa szerint előállítottak) is alkalmazhatók.
33. példa
Végbélkúp készítmény
Ebben a példában egy (I) képlet szerinti vegyületet (pl. 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint) tartalmazó Jellemző gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be.
Az alábbi összetevőkből 2,5 gramm össztömegű végbélkúpot készítünk.
118
összetevők Mennyiség
Aktív vegyület 500 mg
Witepsol H-15* kellő mennyiség 2,5 g-hoz
(* Telített növényi zsírsavak trigliceridjei; a RlchesNelson, Inc., (New York, N.Y.) terméke)
Az e példa szerinti végbélkúp készítményekben aktív vegyületként egyéb (I) képlet szerinti vegyületek (mint például az 1-20. példa szerint előállítottak) is alkalmazhatók.
Toxikológia
A fentiekben leírt vizsgálatok során komoly toxikológiai hatásokat nem tapasztaltunk.
119
Szabadalmi igénypontok

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Egy (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidja melyben
    R1 jelentése hidrogénatom; kis szénatomszámú alkilcsoport; cikloalkilcsoport; cikloalkil-oxi-csoport; cikloalkil-amino-csoport; cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; formilcsoport; hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxialkil-csoport; adott esetben szubsztituált aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroxiklus-heterociklus-oxi-, heterociklus-amino- vagy heterociklus-(kis szématomszámú alkil)-csoport; és
    R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport; azzal a kikötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése metoxiesoport, R2 nem lehet 4-nitro-fenil- vagy 4-aminofeni1-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melyben R2 jelentése 3-as helyzetben halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-
    120 csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, melyben R2 Jelentése 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil- vagy 3-ciano-fenilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, melyben R1 Jelentése piridil-metil-, benzil-, kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)- vagy cikloalkil-metilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, melyben R1 Jelentése 4-piridil-metil-, benzil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, l-hidroxi-l-metil-etil-, ciklopropilmetil- vagy ciklopentil-metil-csoport.
  6. 6. Az
    1.
    igénypont szerinti vegyület, melyben R2
    Jelentése 3-as és 4-es helyzetben egymástól függetlenül halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoporttal, kis szénatomszámú alkilén-dioxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, melyben R2 Jelentése 3-klór-4-fluor-fenil- vagy 3,4-metilén-dioxifenil-csoport.
    121
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, melyben R1 jelentése piridil-metil-, benzil-, kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil·)- vagy cikloalkil-metilcsoport.
    /
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, melyben R1 jelentése 4-piridil-metil, benzil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, 1-hidroxi-l-metil-etil-, ciklopropilmetil- vagy ciklopentil-metil-csoport.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és egy (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidja melyben
    R1 jelentése hidrogénatom; kis szénatomszámú alkilcsoport; cikloalkilcsoport; cikloalkil-oxi-csoport; cikloalkil-amino-csoport; cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; formilcsoport; hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxialkil-csoport; adott esetben szubsztituált aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroxiklus-heterociklus-oxi-, ·♦·
    - 122 heterociklus-amino- vagy heterociklus-(kis szématomszámú alkil)-csoport; és
    R2 Jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    azzal a kikötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése metoxicsoport, Ή2 nem lehet 4-nitro-fenil- vagy 4-aminofenil-csoport;
    gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét tartalmazza.
  11. 11. Egy (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidJa alkalmazása (a képletben
    R1 Jelentése hidrogénatom;
    kis szénatomszámú alkilcsoport; cikloalkilcsoport; cikloalkil-oxi-csoport;
    cikloalkil-amino-csoport; cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; formilcsoport; hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxialkil-csoport; adott esetben szubsztituált aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; adott esetben szubsztituált heteroxiklus-heterociklus-.oxi-, heterociklus-amino- vagy heterociklus-(kis szématomszámú alkil)-csoport; és
    R2 Jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    azzal a kikötéssel, hogy amennyiben R1 Jelentése
    - 123 metoxicsoport, R2 nem lehet 4-nitro-fenil- vagy 4-aminofenil-csoport);
    asztma, allergia, nátha, atopiás bőrgyulladás, fájdalom, gyulladásos betegség, átültetett idegen szövet kilökődése, graft-versus-host betegség és autoimmun betegség kezelésére alkalmazható gyógyszer előállításában.
  12. 12. Eljárás egy (I) képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy N-oxidja előállítására (I) (a képletben
    R1 hidrogénatom;
    kis szénatomszámú alkilcsoport; cikloalkilcsoport; cikloalkil-oxi-csoport;
    cikloalkil-amino-csoport;
    cikloalkil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; kis szénatomszámú alkoxicsoport; formil csoport; hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; karboxi alkil-csoport; adott esetben szubsztituált aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
    adott esetben, jszubsztituált. 1he.teroxiklus-heter.pc.iklus-oxi- , heterociklus-amino- vagy heterociklus-(kis szématomszámú alkil)-csoport; és
    R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    azzal kikötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése • · »
    *· · ···♦ ♦ · «·»·· • ·
    124
    4-nitro-fenil- vagy 4-aminofenil-csoport);
    azzal jellemezve, hogy (a) egy (4) (melyben metoxicsoport, R2 nem glicerinnel (5) megadottakkal) reagáltatunk; vagy (melyben Rx jelentése
    X jelentése klór-, megegyezik a fentebb jelenlétében megegyezik a fentebb megadottakkal, és bróm- vagy jódatom) egy (3B) képlet szerinti bórsavval
    R2-B(0H)2 (3B) (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport) reagáltatunk; vagy (c) egy alábbi képlet szerinti vegyületet
    - 125 - (melyben R1 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal) egy (3C) képlet szerinti trifluor-metánszulfonil-oxibenzollal
    R2-OTf (3C) (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, -OTf jelentése pedig trifluor-metánszulfoniloxi-csoport) reagáltatunk; vagy (d) egy (5) képlet szerinti vegyületet (5) (melyben R jelentése cikloalkil-, aril- vagy képlet szerinti.bórsavval kis szénatomszámú alkilcsoport, heterociklusos csoport) egy (3B)
    R2-B(0H)2 (3B) (melyben R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport) reagáltatunk; vagy (e) egy (I) képlet szerinti vegyületet (melyben
    R2 fenilcsoport) vagy (kis reagáltatunk;
    126 jelentése esetben ··«9 • · * •·· • ·9 ····· (I) szubsztituált (kis szénatomszámú alkil)-Grignard reagenssel szénatomszámú alkil)-lítium reagenssel vagy (f) egy alábbi képlet szerinti vegyületet (melyben
    R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport) egy (3B) képlet szerinti bórsavval
    R-B(OH)s (3B) (melyben R jelentése c ikloalkenil-, aril- vagy heterociklusos csoport) reagáltatunk; vagy (g) egy alábbi képlet szerinti vegyületet (melyben R2 szubsztituált fenilcsoport, és R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport) tömény savval reagáltatunk; vagy ·· ·· • · · · ♦ ·· ♦ · · ···· ·· ···
    127 (h) egy alábbi képlet szerinti vegyületet (melyben
    R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) egy
    NHzR vagy NHR2 képlet szerinti vegyülettel (melyekben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, cikloalkil-, aril- vagy heterociklusos csoport, és R2 jelentése, egymástól függetlenül, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy arilcsoport, vagy NR2 jelentése heterociklusos csoport) reagáltatunk; vagy (i) egy (I) képlet szerinti vegyület szabad bázisát egy savval reagáltatjuk, hogy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sót kapjunk; vagy (j) egy (I) képlet szerinti vegyület savaddiciós sóját bázissal reagáltatjuk, hogy a megfelelő szabad bázist kapjuk; vagy (k) egy (I) képlet szerinti vegyület savaddiciós sóját egy másik (I) képlet szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
    A meghatalmazott:
    ADVOPATENT SZABADALMI IRODA 4CARÁGSON¥4-£,ÉLA szabadalmi ügyvivő^
HU9502845A 1993-03-31 1994-03-23 Quinolines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT73181A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/040,731 US5455252A (en) 1993-03-31 1993-03-31 Optionally substituted 6,8-quinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502845D0 HU9502845D0 (en) 1995-11-28
HUT73181A true HUT73181A (en) 1996-06-28

Family

ID=21912628

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502845A HUT73181A (en) 1993-03-31 1994-03-23 Quinolines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00111P HU210816A9 (en) 1993-03-31 1995-04-24 Optionally substituted 6,8-quinolines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00111P HU210816A9 (en) 1993-03-31 1995-04-24 Optionally substituted 6,8-quinolines

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5455252A (hu)
EP (1) EP0691966B1 (hu)
JP (1) JP3564133B2 (hu)
KR (1) KR100300275B1 (hu)
AT (1) ATE170855T1 (hu)
AU (1) AU679222B2 (hu)
DE (1) DE69413215T2 (hu)
DK (1) DK0691966T3 (hu)
ES (1) ES2120028T3 (hu)
FI (1) FI109692B (hu)
HU (2) HUT73181A (hu)
NO (1) NO305282B1 (hu)
NZ (1) NZ263436A (hu)
WO (1) WO1994022852A1 (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523267D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2000510866A (ja) * 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
CA2252531A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
GB9712761D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ATE294793T1 (de) * 1999-01-15 2005-05-15 Altana Pharma Ag Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
WO2000042017A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
AU2001261962B2 (en) 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6740666B2 (en) 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
CA2447619A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for accelerating bone fracture healing
MXPA03010672A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Composicion para el tratamiento regenerativo de enfermedades del cartilago.
EP1397359B1 (en) 2001-05-24 2005-08-31 Merck Frosst Canada &amp; Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
DE60204463T2 (de) * 2001-06-27 2006-05-18 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Substituierte 8-Arylchinoline als PDE4-Hemmer
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
ATE432261T1 (de) * 2002-03-18 2009-06-15 Merck Frosst Canada Ltd Pde4-inhibitoren mit heterobrückensubstituiertem 8-arylchinolin
ATE356808T1 (de) * 2002-06-25 2007-04-15 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
CN100441185C (zh) 2003-04-30 2008-12-10 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
ES2394971T3 (es) * 2006-08-03 2013-02-07 Rottapharm S.P.A. Derivados de quinolinas y 6-1H-imidazo-quinazolina, agentes antiinflamatorios y analgésicos potentes nuevos
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2728376C (en) 2008-06-20 2015-05-12 Rottapharm S.P.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives/mao inhibitors for treating depression
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
UY33372A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?análogos de quinolina bi?funcionales, su uso en la manufactura de medicamentos,composiciones que los comprenden y procesos de preparacion?.
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
WO2012018059A1 (ja) * 2010-08-04 2012-02-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2664873T3 (es) 2011-03-01 2018-04-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
KR20220147691A (ko) 2013-08-09 2022-11-03 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
US10398689B2 (en) 2015-12-22 2019-09-03 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Benzopiperidine derivative, preparation method thereof and medical use thereof
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4563460A (en) * 1984-01-13 1986-01-07 William H. Rorer, Inc. Quinoline and quinazoline derivatives for treating gastrointestinal motility dysfunctions
US4672029A (en) * 1984-12-06 1987-06-09 Eastman Kodak Company Color-forming couplers and their use in the analytical determination of hydrogen peroxide or other analytes
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3935491A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-carbonylharnstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08511238A (ja) 1996-11-26
WO1994022852A1 (en) 1994-10-13
JP3564133B2 (ja) 2004-09-08
DK0691966T3 (da) 1999-02-08
NO953879L (no) 1995-11-22
AU679222B2 (en) 1997-06-26
FI109692B (fi) 2002-09-30
DE69413215T2 (de) 1999-01-28
AU6412994A (en) 1994-10-24
EP0691966A1 (en) 1996-01-17
US5455252A (en) 1995-10-03
ES2120028T3 (es) 1998-10-16
EP0691966B1 (en) 1998-09-09
FI954651A0 (fi) 1995-09-29
NZ263436A (en) 1997-08-22
NO305282B1 (no) 1999-05-03
KR100300275B1 (ko) 2001-10-22
HU210816A9 (en) 1995-08-28
DE69413215D1 (en) 1998-10-15
NO953879D0 (no) 1995-09-29
HU9502845D0 (en) 1995-11-28
ATE170855T1 (de) 1998-09-15
FI954651A (fi) 1995-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73181A (en) Quinolines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2132297C (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP1357111B1 (en) 2-pyridone derivatives having affinity for cannabinoid type 2 receptor
JP3245165B2 (ja) ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物
US5466697A (en) 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
AU646007B2 (en) 3-substituted-1-(aryl or arylalkyl)-2(1h)-quinolinones
DK168534B1 (da) Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
JPH01279866A (ja) キノリン系メバロノラクトン類
NL8600596A (nl) Geneeskrachtige verbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen als actieve component bevattende preparaten.
WO2009158467A2 (en) Di-substituted phenyl compounds
PT97722A (pt) Processo de preparacao de derivados de aril fenol/piridinol condesados e de composicoes farmaceuticas que os contem
CS273190B2 (en) Method of substituted tetralin and chroman production
JPH05505619A (ja) 喘息、関節炎および関連疾患の治療におけるアザベンジミダゾール
US5475003A (en) 8-phenylcyclopentenoquinoline and 8-phenylcyclohexenoquinoline derivatives
NL8105652A (nl) Heterocyclische verbindingen.
CA2159603C (en) Quinolines as type iv phosphodiesterase inhibitors
AU654051B2 (en) Pyridinol derivatives as medicaments
JPS635078A (ja) 置換８−（フエニルチオ）テトラヒドロキノリン及びその塩、その製造法並びに薬剤
CZ176794A3 (en) 2,2-DIALKYL-2H-1-BENZOPYRANS AND 2,2-DIALKYL-3,4-DIHYDRO-3-HYDROXY-2h-1-BENZOPYRANS

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal