HU210816A9 - Optionally substituted 6,8-quinolines - Google Patents

Optionally substituted 6,8-quinolines Download PDF

Info

Publication number
HU210816A9
HU210816A9 HU95P/P00111P HU9500111P HU210816A9 HU 210816 A9 HU210816 A9 HU 210816A9 HU 9500111 P HU9500111 P HU 9500111P HU 210816 A9 HU210816 A9 HU 210816A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
optionally substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00111P
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Stephen Wilhelm
Ronnie Lipp Chin
Paul Ross Fatheree
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU210816A9 publication Critical patent/HU210816A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány gyulladásellenes szerekként, immunszuppresszív szerekként, átültetett szerv kilökődését gátló szerekként, átültetett szerv-befogadó szervezet között fellépő betegséggel szembeni szerekként, allergiaellenes (például asztma-, rhinitis- és atopiás dermatitis-ellenes) szerekként, hörgőtágító szerekként, autoimmunmegbetegedés-ellenes szerekként vagy analgetikus szerekként alkalmazható, adott esetben 6,8-helyettesített kinolinokra, prekurzoraikra, előállítási eljárásukra és a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A ciklus 3',5'-adenozin-monofoszfát (cAMP) az emlősökben számos celluláris és fiziológiás funkciót modulál, így a sejtosztódást, az endokrin funkciót és az immunválaszt. A cAMP koncentrációját, illetve menynyiségét az úgynevezett foszfodiészteráz enzimek osztálya kontrollálja; az enzimek ezen osztálya dezaktiválja a cAMP-t. A foszfodiészterázoknak öt fő típusa van, amelyek funkcióik és annak a sejttípusnak az alapján kategorizálnak, amelyből az enzimeket izolálják. Például nagy affinitású, olyan foszfodiészterázt (PDE III) izolálnak humán thrombocytasejtekből, amelyek modulálják a thrombocytaaggregációt. Egy másik foszfodiészteráz-típus (PDE IV) különféle szövetekben megtalálható, de a humán leukocytákban ez a predomináns forma. Ez az enzim modulálja az immunválasszal és a gyulladással kapcsolatos leukocytaaktiválást és -funkciót. Az előbbi két foszfodiészteráz mindegyike oly módon fejti ki szabályozó hatását, hogy a megfelelő sejtekben modulálják a cAMP celluláris koncentrációját, illetve mennyiségét. Ennek megfelelően a foszfodiészterázok gátlása lehetőséget, illetve módszert biztosít a cAMP által kontrollált bármely celluláris és testfunkció modulálására.
Ismertek olyan vegyületek, amelyek nemspecifikus foszfodiészteráz-inhibitorok, azaz az ilyen vegyületek a foszfodiészterázok valamennyi vagy több típusát gátolják. [Lásd: Beavo, J. A. and D. H. Reisyder, Trends in Phram. Science, 11:150-155 81990; és Nicholson, C. D., R. A. J. Challiss and M. Shahid, Trends in Pharm. Science, 12:19-27 (1991).] Tekintettel arra, hogy cAMP a test rendkívül sok funkciójában részt vesz, egy nemspecifikus foszfodiészterázinhibitor képes valamennyi, cAMP által modulált funkció megváltoztatására, s ennek következményeként - a nagyszámú mellékhatás miatt - a nemspecifikus foszfodiészteráz-inhibitorok felhasználhatósága erősen korlátozott.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos adott esetben helyettesített 6,8-kinolinok a IV típusú foszfodiészteráz (PDE IV) potens szelektív inhibitorai. Ezek a vegyületek igen jól felhasználhatók bármely olyan rendellesség kezelése során, amelyben a PDE IV funkció szerepet játszik, például ahol a folyamatban leukocytaaktivilás vagy -funkció vesz részt.
Közelebbről ezek a vegyületek különösen jól alkalmazhatók gyulladásellenes szerekként, immunszuppresszív szerekként, átültetett szerv kilökődését gátló szerekként, átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépőbetegséggel szembeni szerekként, allergiaellenes (például asztma-, rhinitis- és atopiás dermatitisellenes) szerekként, hörgőtágító szerekként, autoimmunmegbetegedés-ellenes szerekként vagy analgetikus szerekként.
A találmány egyik célkitűzését adott esetben helyettesített 6,8-kinolinok képezik, azaz egy olyan, (I) általános képletű vegyület,
amelynek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-oxi-csoport, cikloalkil-amino-csoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport, karboxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, adott esetben helyettesített heterociklil-, heterociklil-oxi-, heterociklil-amino- vagy heterociklil-(rövid szénláncú alkilj-csoport; és
R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója vagy N-oxidja.
Az előnyös megoldásokban R1 jelentése piridilmetil-, benzil-, ciklialkil-metil- és rövid szénláncú alkilcsoport.
Egy másik célkitűzés értelmében a találmány egy olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely egy (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának vagy N-oxidjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét legalább egy, gyógyszerészeti szempontból elfogadható kiegészítőanyaggal összekeverve tartalmazza.
Egy további célkitűzés szerint a találmány egy olyan, gyulladásellenes szerekként, immunszupresszív szerekként, átültetett szerv kilökődését gátló szerekként, átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépő betegséggel szembeni szerekként, allergiaellenes (például asztma-, rhinitis- és atopiás dermatitisellenes) szerekként, hörgőtágító szerekként, autoimmunmegbetegedés-ellenes szerekként vagy analgetikus szerekként történő alkalmazási eljárásra vonatkozik, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának vagy N-oxidjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány egy még további célkitűzése a fenti állapotoknak vagy betegségeknek a PDE IV szelektív gátlása útján történő kezelésére vonatkozik.
Ugyancsak a találmány részét képezik az olyan, emlősökben előforduló gyulladásos, átültetett szerv kilökődést, átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépő betegség, allergiás, autoimmun-megbetegedés vagy analgetikus állapotok vagy betegségek kezelésében felhasználható kompozíciók, amelyek egy (I) általános képletű
HU 210 816 A9 vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának vagy N-oxidjának terápiás szempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek, valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak és N-oxidjainak az előállítási eljárására is.
DEFINÍCIÓKÉS ÁLTALÁNOS PARAMÉTEREK
Az alábbi definíciók segítségével a találmány ismertetése során használt különféle fogalmak és kifejezések jelentését, illetve körét illusztrálni és meghatározni.
Az „alkilcsoport” kifejezés egy 1-20 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, egy vegyértékű, telített, ahfás szénhidrogéncsoportra vonatkozik.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés egy szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, egy vegyértékű alkilcsoportra vonatkozik, amilyen például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, izobutil-, n-butil- és a terc-butil-csoport.
A „cikloalkilcsoport” egy olyan, 3-6 szénatomos, egy vegyértékű karbociklusos csoportra, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportra vonatkozik, amely csoportot adott esetben - egymástól függetlenül - például hidroxi-, amino-, imino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, karboxi-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-, karbamoil-, acil-, arilcsoport, halogénatom és/vagy cianocsoport szubsztituálhat.
A „cikloalkil-oxi-csoporf ’ kifejezés egy olyan cikloalkilcsoportra vonatkozik, amely egy oxicsoporton, azaz -O- csoporton keresztül kapcsolódik egy alapszerkezethez; ilyen csoport például a ciklopentil-oxi-csoport.
A „cikloalkil-amino-csoport” kifejezés egy olyan cikloalkilcsoportra vonatkozik, amely egy iminocsoporton, azaz -NH- csoporton keresztül kapcsolódik egy alapszerkezethez; ilyen csoport például a ciklopropil-amino-csoport.
A „cikloalkil-(rövid szénláncú alkilj-csoport” kifejezés egy olyan cikloalkilcsoportra vonatkozik, amely egy rövid szénláncú alkiléncsoporton, például metiléncsoporton keresztül kapcsolódik egy alapszerkezethez; ilyen csoport például a ciklopropil-metil-, ciklopentil-etil-, ciklopentil-propil- vagy a ciklopentil-metil-csoport.
A „rövid szénláncú alkiléncsoport” kifejezés egy 1^4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó, telített, két vegyértékű szénhidrogénláncra vonatkozik, amilyen például a metilén- (-CH2-), etilén-, propilén-, izopropilén- és a butiléncsoport.
A „rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezés egy olyan, -O-R1 általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R1 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport.
A „karbonilcsoport” kifejezés a -C(O)- képletű csoportra vonatkozik.
A „karboxi-alkil-csoport” kifejezés az olyan -alkilC(O)OH általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben az „alkil” jelentése egy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó, egy vegyértékű alkilcsoport.
A „rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport” az olyan -ClOtOR1 általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az „acilcsoport” kifejezés az olyan -ClOí-R1 általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport (amilyen például az acetil- vagy a propionilcsoport) vagy egy adott esetben helyettesített fenil- vagy heterociklil-csoport (amilyen például a fenacilcsoport).
A „karbamoilcsoport ’ kifejezés egy olyan -C(O)NRR' általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R és R'jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, például ahol R jelentése hidrogénatom és R' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a csoport neve (rövid szénláncú alkilj-karbamoilcsoport, illetve ahol R és R' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a csoport neve di(rövid szénláncú alkil)karbamoil-csoport.
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, bróm- klór- és a jódatomra vonatkozik.
A „rövid szénláncú alkil-tio-csoport” az R-S- általános képletű csoportra vonatkozik.
A „rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport” kifejezés az R-S(O)- általános képletű csoportra vonatkozik.
A „rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport” kifejezés az R-S(O)2- általános képletű csoportra vonatkozik.
A „rövid szénláncú alkoxi-szulfonil-csoport” kifejezés az RO-S(O)2- általános képletű csoportra vonatkozik.
A „hidroxi-szulfonil-csoport” kifejezés a HOS(O)2— általános képletű csoportra vonatkozik.
Az „arilcsoport” kifejezés egy olyan, egy vegyértékű, karbociklusos, aromás csoportra (például fenilcsoportra) vagy két kondenzált, karbociklusos gyűrűre (például fenilcsoportra) vagy két kondenzált, karbociklusos gyűrűre (például naftilcsoportra) vonatkozik, amelyek adott esetben a következő csoportokkal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettek lehetnek: hidroxi-, merkapto-, aminocsoport, halogénatom, nitro-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkoxi-, mono(rövid szénláncú alkilj-amino-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, karboxi-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-, hidroxi-szulfonil-, rövid szénláncú alkoxi-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, trifluor-metil-, ciano-, tetrazolil-, karbamoil, (rövid szénláncú alkilj-karbamoil-, valamint di(rövid szénláncú alkilj-karbamoil-csoport.
Az „aril-oxi-csoport” kifejezés egy olyan, az előbbiekben definiált arilcsoportra vonatkozik, amely egy oxicsoporton keresztül kapcsolódik egy alap szerkezethez, azaz egy aril-O- általános képletű csoport.
Az „aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport” kifejezés egy olyan arilcsoportra vonatkozik, amely egy rövid szénláncú alkiléncsoporton, például egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik egy alapszerkezethez; ilyen például a benzilcsoport.
A „heterociklil-csoport” kifejezés egy olyan, legalább egy heteroatomot (például nitrogén-, oxigénvagy kénatomot) vagy ezek kombinációit tartalmazó, telített, telítetlen vagy aromás, egy vegyértékű gyűrűs csoportra vonatkozik, amely csoportot adott esetben a következő helyettesítők egymástól függetlenül szubsztituálhatnak: hidroxi-, amino-, imino-, rövid szénláncú
HU 210 816 A9 alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, karboxi-, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, acil-, arilcsoport, halogénatom és/vagy cianocsoport. Ezen túlmenó'en a kifejezés magában foglalja azokat az eseteket is, amelyekben egy heterociklus valamely atomja oxidált állapotban van, amilyenek például az N-oxidok, a szulfoxidok, a szulfonok vagy az oxocsoportok. Az egy vagy több nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó jellegzetes heterociklusos vegyületek például a következők: pírról, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, pirazin, pirrolidin, pirrolidinon, pirazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, piridin, piridon, triazol, oxazol, oxadiazol, tiazol stb.
A „heterociklil-oxi-csoport” kifejezés egy olyan heterociklil-csoportra vonatkozik, amely egy oxicsoporton keresztül kapcsolódik egy alapszerkezethez, azaz egy heterociklil-O- általános képletű csoport.
A „heterociklil-amino-csoport” kifejezés egy olyan heterociklil-csoportra vonatkozik, amely egy iminocsoporton keresztül kapcsolódik egy alapszerkezethez, azaz egy heterociklil-NH- általános képletű csoport.
A „heterociklil-(rövid szénláncú alkilj-csoport” kifejezés egy olyan heterociklil-csoportra vonatkozik, amely egy rövid szénláncú alkiléncsoporton, például metiléncsoporton keresztül kapcsolódik egy alap szerkezethez; ilyen csoport például a 4 piridil-metil-csoport.
A „tetrazolilcsoport” kifejezés a
N=N képletű csoportra vonatkozik.
Az „adott esetben helyettesített fenilcsoport” kifejezés olyan fenilcsoportra vagy egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen szubsztituált fenilcsoportra vonatkozik, amelyben az adott esetben jelen lévő' helyettesítők a következők lehetnek: rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, merkapto-, aminocsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil)-tio-, mono(rövid szénláncú alkoχι-, rövid szénláncú alkil-tio-, mono(rövid szénláncú alkilj-amino-, di(rövid szénláncú alkilj-amino-, karboxi-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-, rövid szénláncú alkilén-dioxi-, hidroxi-szulfonil-, rövid szénláncú alkoxi-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, trifluor-metil-, trifluor-metiloxi-, tetrazolil-, karbamoil-, (rövid szénláncú alkil)karbamoil-, valamint di(rövid szénláncú alkilj-karbamoil-csoport. Ennek a kifejezésnek a példaszerű bemutatását a következő' csoportokat soroljuk fel: 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-ciano-fenil-, 4(trifluor-metilj-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil- és 3,4-(metilén-dioxij-fenil-csoport.
Az „N-oxid” meghatározás olyan, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportra vonatkozik, amelyben egy a gyűrűben lévő' nitrogénatom oxidált állapotban van; ilyenek például a következők: 4-piridil-N-oxid, 3-piridil-N-oxid vagy 2-piridil-N-oxid.
A „hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport” egy olyan, rövid szénláncú alkilcsoportra vonatkozik, amelyet egy hidroxicsoport helyettesít; ilyenek például a következő' képletű csoportok: -CH(OH)CH2CH3 vagy -C(OH) (CH3)2.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható só” kifejezés egy szervetlen vagy szerves savból, illetve bázisból származó sóra vonatkozik.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható anion” kifejezés egy ilyen savaddíciós só anionjára vonatkozik.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható kation” kifejezés egy ilyen bázisaddíciós só kationjára vonatkozik.
A só, az anion és/vagy a kation megválasztásánál figyelemmel kell lenni arra, hogy az biológiai vagy más szempontok alapján ne legyen káros hatású.
Az anionok szervetlen savakból, például hidrogénkloridból, hidrogén-bromidból, (szulfát- és hidrogénszulfát sókat eredményező) kénsavból, salétromsavból, foszforsavból, stb. és szerves savakból, például ecetsavból, propionsavból, glikolsavból, piroszóTősavból, oxálsavból, almasavból, malonsavból, borostyánkó'savból, maleinsavból, fumársavból, borkó'savból, citromsavból, metánszulfonsavból, etánszulfonsavból, szalicilsavból, p-toluolszulfonsavból stb. származnak.
A kationok bázisokból, például alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokból, például kalcium-hidroxidbói, kálium-hidroxidból, nátrium-hidroxidból, lítium-hidroxidból stb. származnak.
Az „átültetett szerv kilökődése” vagy „allograft kilökődés” kifejezés az emlős szervet immunrendszere által azt követó'en kiváltott humorális vagy celluláris immunválaszra vonatkozik, amikor az emlős szervezetbe eló'zetesen egy ugyanolyan speciesbe tartozó másik emlősből származó, szövettanilag inkompatibilis szövetet ültetnek, miáltal a befogadószervezetben a beültetett szövet mellett szöveti sérülés jön létre.
Az „átültetett szerv-befogadó szervezet között fellépő betegség” kifejezés az olyan immunválaszra vonatkozik, ami a transzplantált szövetből, különösen transzplantált csontvelőszövetból származik, s amely a befogadószervezet szövetére irányul, miáltal a gazdaszervezetben szöveti sérülés jön létre.
Az „autoimmun-megbetegedés” kifejezés olyan rendellenességekre vonatkozik, amelyekben egy emló's immunrendszere humorális vagy celluláris immunkreakciót mutat az emló's saját szövetével vagy olyan antigén ágensekkel szemben, amely antigén ágensek tulajdonképpen nem ártalmasak az emlősre nézve, miáltal egy ilyen emlősben szöveti sérülés lép fel. Az ilyen jellegű rendellenességek közé tartoznak - egyebek mellett - például a kővetkezők: szisztémás lupus erythematosus, arthiritis deformans, valamint az I. típusú diabetes.
Egy emlősben előforduló állapottal és/vagy betegséggel kapcsolatban említett „kezelés” alatt a következőket értjük:
(i) az állapot vagy a betegség megelőzése, azaz a betegség klinikai tüneteinek elkerülése;
(ii) az állapot vagy a betegség gátlása, azaz a klini4
HU 210 816 A9 kai tünetek kifejlődésének vagy előrehaladásának feltartóztatása; és/vagy (iii) az állapot vagy a betegség enyhítése, azaz a klinikai tünetek visszafejlődésének kiváltása.
A jelen találmány szerinti megoldás alkalmazásával kezelt állapotok és betegségek magukban foglalják egyebek mellett - például a kővetkezőket: gyulladás, fájdalom, lázas állapot (pyrexia), autoimmun-megbetegedés, átültetett szerv kilökődése, átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépő' betegség, allergiák és uveagyulladás (uveitis).
A „terápiás szempontból hatásos mennyiség” kifejezés egy (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségére vonatkozik, amit gyulladásellenes szerként, immunszuppresszív szerként, átültetett szerv kilökó'dését gátló szerként, átültetett szer/befogadó szervezet között fellépő betegséggel szembeni szerként, allergiaellenes szerként, autoimmunmegbetegedés-ellenes szerként vagy analgetikus szerként az arra rászoruló betegnek beadva elegendő a (fentiekben definiált) kezelés hatásának kiváltására. A „terápiás szempontból hatásos mennyiség” konkrét értéke az adott vegyülettól, az állapottól vagy megbetegedéstóT és annak súlyosságától, valamint a kezelendő emlőstől függően változik, azonban a jelenleg rendelkezésre álló és a jelen leírásban közölt ismeretek alapján az ezen a területen jártas szakember számára az adott esetben alkalmazandó mennyiség meghatározása szokásos feladat.
A „q. s.” (quantum satis) kitétel azt jelenti, hogy olyan mennyiséget adagolunk, ami elegendő egy adott funkció eléréséhez, például egy oldatot kívánt térfogatra (például 100 ml-re) egészítünk ki.
Az „op.” rövidítés az olvadáspontot jelenti.
Valamennyi hó'mérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg.
Amennyiben nem szerepel ettől eltérő megjegyzés, az alábbiakban ismertetett reakciókat atmoszferikus nyomáson, körülbelül -78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösebben körülbelül szobahó'mérsékleten (vagy környezeti hó'mérsékleten), azaz körülbelül 20 °C-os hó'mérsékleten hajtjuk végre.
Amennyiben nem szerepel ettől eltérő megjegyzés, a jelen leírásban megadott idó'intervallum- és hó'mérsékleti értékek hozzávetőlegesek, például a „8-24 órán keresztül 10-100 °C hó'mérsékleten” kifejezés azt jelenti, hogy körülbelül 8 órától körülbelül 24 óráig terjedő időtartamban, valamint körülbelül 10 °C és körülbelül 100 °C között hó'mérséklet-tartományban” végzünk egy adott műveletet.
A jelen leírásban ismertetett vegyületek és köztitermékek elkülönítését és tisztítását - kívánt esetben bármely alkalmas elválasztási és tisztítási eljárás segítségével végrehajthatjuk; ilyen - egyebek mellett - például a következó'k: szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfia, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia (preparatív HPLC), vékonyrétegkromatográfia vagy vastagréteg-kromatográfia (preparatív rétegkromatográfia), illetve az előbbi eljárások kombinációi. Az alkalmas elválasztási és izolációs eljárások egyedi példái megtalálhatók az alábbi példákban.
Magától értetődően az előbbiekben felsoroltaktól, illetve a példákban ismertetettektől eltérő egyéb elválasztási és izolálási módszerek is felhasználhatók.
A találmány szerinti vegyületek elnevezése során a következő számozást és nevezéktani rendszert alkalmazunk.
Például az olyan, (I) általános képletű vegyületnek a neve, amelyben R1 jelentése 4-piridil-metil-csoport és R2 jelentése 3-klór-4-fluor-fenil-csoport: 6-(4-piridil-metil)-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolin.
Az olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 jelentése izopropilcsoport és R2 jelentése 4-klór-fenil-csoport, 6-izopropil-8-(4-klór-fenil)kinolinként nevezhető' el.
AZ (I) ÁLTALÁNOS KÉPLETŰ VEGYÜLETEK SZINTÉZISE
Az alábbi reakcióvázlatokban alkalmazott R1 és R2 helyettesítők jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal.
Az A. reakcióvázlat 6,8-diszubsztituált-kinolinok, azaz az (I) általános képletű vegyület előállítási eljárását mutatja be.
Az A-l. reakcióvázlat az olyan (3a) általános képletű intermedierek előállítását illusztrálja, amelyeket az A. reakcióvázlaton bemutatott reakciók alkalmazásával olyan (I) általános képletű vegyületekké lehet átalakítani, amelyekben R1 jelentése cikloalkil-metil-csoport, aril-metil-csoport, vagy heterociklil-metil-csoport.
A B. reakcióvázlat 6,8-diszubsztituált kinolinok, azaz az (I) általános képletű vegyületek egy módosított előállítási eljárását mutatja be, amelyben a két utolsó lépést fordított sorrendben hajtjuk végre.
A B-l. reakcióvázlat 6,8-diszubsztituált kinolinok, azaz az (I) általános képletű vegyületek egy módosított előállítási eljárást mutatja be, amely eljárás 8-ZnCl-kinolin intermediert alkalmazunk.
A B-2. reakcióvázlat 6-szubsztituált-8-halogén-kinolinok, közelebbről az olyan, (5) általános képletű vegyületek előállítási eljárását mutatja be, amelyek képletében X jelentése halogénatom és R1 jelentése cikloalkil-amino-metil-, aril-amino-metil-, heterociklilamino-metil- vagy heterociklil-metil-csoport, azaz amelyekben a metiléncsoport egy heterogyürű nitrogénatomjához kapcsolódik.
A B-3. reakcióvázlat 6,8-diszubsztituált-kinolinok, közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását mutatja be, amelyek képletében R1 jelentése cikloalkil-oxi-, aril-oxi- vagy heterocikhl-oxi-csoport.
A C. reakcióvázlat 6-[(rövid szénláncú alkil)-(hidroxi)-metil]-8-kinolinok és 6-formil-8-kinolinok, azaz
HU 210 816 A9 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását mutatja be, amelyek képletében R1 jelentése formilcsoport vagy (rövid szénláncú alkil)-(hidroxi)-metil-csoport.
A C-l. és a C-2. reakcióvázlat 6,8-(diszubsztituált)kinolinok, közelebbről olyan (I) általános képletű vegyü- 5 letek módosított előállítási eljárását mutatja be, amelyek képletében R1 jelentése cikloalkil-metil-, cikloalkil-metil-„ aril-metil- vagy heterociklil-metil-csoport.
A C-3. reakcióvázlat 6,8-(diszubsztituált)-kinolinok, közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek alternatív előállítási eljárását mutatja be, amely (I) általános képletű vegyületek képletében R1 jelentése mono- vagy dialkil-amino-metil-, cikloalkil-amino-metil-, aril-amino-metil-, heterociklil-amino-metil- vagy heterociklil-metil-csoport, azaz amelyekben a metiléncsoport egy heterogyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik.
A. REAKCIÓVÁZ LAT
(1) (2) (3) ahol X jelentése klór- vagy brómatom
<3B) ahol R;’ adott esetben helyettesített fenilcsoport (4) t
OH OH
-Cr/
R2
A-l. REAKCIOVAZLAT
(la) (2a) ahol R jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-(rövid szénláncú alkil)- vagy heterociklil-(rövid szénláncú alkil)-csoport
HU 210 816 A9
Kiindulási anyagok
A reakcióvázlatok jelöléseit figyelembe véve az (1) általános képletű vegyületek (azaz az adott esetben 4-helyettesített nitro-benzolok) és a (2) általános képletű vegyületek (azaz az adott esetben 4-helyettesített anilinek) kereskedelmi forgalomban beszerezhetők például a következő forrásokból: Aldrich Chemicals Co., Inc., Fluka Chemical Corporation, Lancaster Synthesis Ltd., Kari Industries, Maybridge Chemical Co. Ltd. vagy Tokyo Kasai International. A (3A) általános képletű vegyületek, azaz az adott esetben helyettesített benzolboronsavak beszerezhetők a Lancaster Synthesis Ltd.-től, illetve előállíthatok a következő szakirodalmi helyen megadottak szerint: Organic Synhesis, Coll Vol 4. A kereskedelmi forgalomban nem hozzáférhető vegyületeket következő szakirodalmi helyeken megtalálható eljárások segítségével az ezen a területen jártas szakember könnyen elő tudja állítani: „Fieser and Fieser’s Reagenst fór Organic Synthesis”, Volumes 1-15, John Wiley and Sons, 1991; „Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier, Science Publishers, 1989; valamint „Organic Reactions”, Volumes 1—40, John Wiley and Sons, 1991.
A (2) általános képletű vegyületek előállítása
Egy adott esetben helyettesített p-nitro-benzolt oldószerben, például etanolban vagy etil-acetátban, előnyösen etanolban összekeverünk körülbelül 5 mólekvivalens redukáló szerrel, például a következó'k valamelyikével: SnCl2H2O, Fe/ecetsav vagy palládiumszén/H2.
Az oldatot melegítjük. A hőmérséklet és a melegítés időtartama függ a reagenstől és az oldószertől, például etanol és SnCl2 H2O alkalmazása mellett az oldatot körülbelül 50-90 °C-os hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 70 ’Con és körülbelül 1-3 órán keresztül, előnyösen körülbelül 2 órán át melegítjük. A reakció előrehaladását VRK (vékonyréteg-kromatográfia) segítségével folyamatosan ellenőrizzük. Amikor a reakció teljesen kész, a terméket hagyományos eszközök alkalmazásával izoláljuk és tisztítjuk, s így a kívánt, tetszés szerint helyettesített p-amino-benzol-vegyületet nyerjük.
A (3) általános képletű vegyületek előállítása Egy (2) általános képletű, adott esetben helyettesített p-amino-benzol-származék oldószeres, például Ν,Ν-dimetil-formamidos, előnyösen N,N-dimetil-formamidos oldatához fokozatosan egy halogénezőszer, például N-bróm-szukcinimid (NBS) vagy N-klór-szukcinimid (NCS), előnyösen Nbróm-szukcinimid körülbelül 1 mólekvivalensnyi mennyiségének egy oldószerrel, előnyösen Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakciókeveréket körülbelül szobahőmérsékleten, körülbelül 1-5, előnyösen körülbelül 3 órán keresztül kevertetjük. Amikorareakció teljesenkész (VRK), a terméket hagyományos eszközök alkalmazásával izoláljuk és tisztítjuk, s így a kívánt, tetszés szerint helyettesített p-amino-m-halogén-benzol-vegyületet nyerjük [azaz egy olyan (3) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése klóratom vagy brómatom],
A (4) általános képletű vegyületek előállítása Egy (3) általános képletű, adott esetben helyettesített p-amino-m-halogén-benzol-vegyületet összekeverünk körülbelül 1-5 mólekvivalensnyi, előnyösen körülbelül 2 mólekvivalensnyi mennyiségű, adott esetben helyettesített benzolboronsavval [azaz egy olyan (3B) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport], körülbelül 4 mólekvivalensnyi mennyiségű 2 M Na2CO3-tal, metanollal vagy etanollal, előnyösen etanollal, valamint benzollal vagy toluollal, előnyösen benzollal. Ehhez az oldathoz palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) körülbelül 0,010,1 mólekvivalensnyi, előnyösen körülbelül 0,035 mólekvivalensnyi mennyiségét adjuk. A reakciókeveréket körülbelül 3-9 órás, előnyösen körülbelül 6 órás időtartamra körülbelül refluxhőmérsékletre melegítjük. Amikor a reakció teljesen kész (VRK), a terméket hagyományos eszközök alkalmazásával izoláljuk és tisztítjuk, s így a kívánt, tetszés szerint helyettesített p-amino-m-aril-benzol-vegyületet nyerjük [azaz egy (4) általános képletű vegyületet állítunk elő].
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása Egy (4) általános képletű, adott esetben helyettesített p-amino-m-aril-benzol-vegyületet inért atmoszféra alatt összekeverünk egy oxidálószer, például vas(III)-oxid, m-nitro-benzolszulfonsav, nitro-benzol, vas(II)-szulfátheptahidrát/nitro-benzol vagy arzén(V)-oxid körülbelül 1 mólekvivalens mennyiségével és 3 mólekvivalensnyi mennyiségű glicerinnel. A keveréket körülbelül 15—45 percen keresztül, előnyösen körülbelül 30 percen át körülbelül 75 °C és 125 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A keverékhez fokozatosan hozzáadjuk egy tömény sav (előnyösen tömény kénsav) körülbelül 12 mólekvivalensnyi mennyiségét, majd a keveréket körülbelül 1-3 órán keresztül, előnyösen körülbelül 2 órán át körülbelül 100 °C és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakció előrehaladását VRK (9:1 térfogatarány hexán/etil-acetát) segítségével folyamatosan figyeljük. Amikor a reakció teljesen kész (VRK), a terméket hagyományos eszközök alkalmazásával izoláljuk és tisztítjuk, s így a kívánt, 6-(tetszőlegesen helyettesített)-8-aril-kinolin-származékot nyerjük [azaz egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő].
HU 210 816 A9
B. REAKCIÓVÁZLAT
(3) (5) ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom (5) + (3B)
R2-B(OH)2
R1
B-l. REAKCIÓVÁZLAT
(5) ahol X jelentése klór-, bróm- vagy j ódatom (I) ahol R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport
HU 210 816 A9
B-2. REAKCIÓVÁZLAT
NR,
X jelentése klór-, brómvagy jódatom
R jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, arilvagy heterociklil
R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport; vagy NR2
(5)
Br
Br
Br (5) (5)
R jelentése rövid szánláncú alkil-, cikloalkil-, aril vagy heterociklil-csoport, és X jelentése klór-, bróm vagy jódatom.
HU 210 816 A9
Az (5) általános képletű vegyületek előállítása
Egy (3) általános képletű, adott esetben helyettesített ' p-amino-m-halogén-benzol-származékot inért atmoszféra alatt összekeverünk arzén(V)-oxid körülbelül 1 mólekvivalensnyi mennyiségével és 3 mólekvivalensnyi mennyiségű glicerinnel. A keveréket körülbelül 15—45 percen keresztül, előnyösen körülbelül 30 percen át kö- 1 rülbelül 75 °C és 125 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A keverékhez fokozatosan hozzáadjuk egy tömény sav (előnyösen tömény kénsav) körülbelül 12 mólekvivalensnyi mennyiségét, majd a keveréket körülbelül 1-3 órán keresztül, előnyösen körülbelül 2 órán át körülbelül 100 °C és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, eló'nyösen körülbelül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. Amikor a reakció teljesen kész (VRK), a terméket hagyományos eszközök alkalmazásával izoláljuk és tisztítjuk, s így a kívánt, 6-(tetszó3egesen helyettesített)-8-halogén-kinolin-származékot nyerjük [azaz egy (5) általános képletű vegyületet állatunk eló'].
p
A(3B) általános képletű vegyületek előállítása
Trimetil-borát körülbelül 2 mólekvivalensnyi mennyiségét egy apoláros oldószerben (például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, eló'nyösen dietil-éterben) oldjuk, majd a reakciókeveréket körülbelül -50 °C és -80 °C közötti hó'mérséklet-tartományba, eló'nyösen θ körülbelül -65 °C hőmérsékletre hűtjük.
Az oldathoz fokozatosan (például cseppenként), körülbelül 20 perc/mólekvivalens sebességgel egy (adott esetben helyettesített fenil)-Grignard-reagenst adunk, a keveréket ezt követó'en körülbelül 15—45 perces idó'tartamban, eló'nyösen körülbelül 30 percen keresztül körülbelül -50 °C és -80 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetjük. A keveréket hagyjuk körülbelül -10 °C és 10 °C közötti hó'mérsékletre, eló'nyösen körülbelül 0 °C hó'mérsékletre melegedni, majd egy órán keresztül 4 kevertetjük. Vizet adunk a reakciókeverékhez, és az így nyert keveréket egy órán keresztül kevertetjük. A szerves réteget eltávolítjuk és a maradékot (például három alkalommal etil-acetáttal) extraháljuk.
A szerves fázisokat egyesítjük és szárítószer (pl. MgSO4) felett szárítjuk. Az oldatot betöményítjük, hexánt adunk az oldathoz, majd az oldatot körülbelül egy órán keresztül mindaddig kevertetjük, míg egy szabadon áramló szuszpenzió képzó'dik. A szuszpenziót szűrjük és levegó'n szárítjuk. Az így nyert, adott esetben helyettesített benzolboronsavat [azaz (3B) általános képletű vegyületet] továbbvisszük az eljárás következő' lépésébe.
A (3C) általános képletű vegyületek előállítása Egy adott esetben helyettesített fenolt aprotikus oldószerben (például metilén-kloridban vagy tetrahidro0 furáiiban. eló'nyösen metilén-kloridban) oldunk, majd az oldatot 0 °C hó'mérsékletre hűtjük. Eló'bb körülbelül 5 mólekvivalensnyi mennyiségű trietil-amint, majd (például csepegtetó'tölcséren keresztül) 15-60 perces idó'tartam alatt, eló'nyösen 30 perc alatt trifluor-metán5 szulfonsavanhidrid körülbelül 1,5 mólekvivalensnyi mennyiségét adjuk az oldathoz. Az így nyert oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és aprotikus oldószerrel, például metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel (2x), majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, szárítószer (például MgSO4) felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A 10:90-50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán alkalmazásával végzett gyorskromatográfia egy némileg szennyezett barna olajat eredményez, amelyet vákuum alatt desztillálhatunk, s így sárga folyadék formájában nyerjük a trifluor-metán-szulfoniloxi-származékot (vagy más néven triflátszármazékot).
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
Egy (5) általános képletű 6-(adott esetben helyettesített)-8-halogén-kinolin-vegyületet összekeverünk egy (3A) általános képletű, adott esetben helyettesített benzolboronsav körülbelül 2 mólekvivalensnyi mennyiségű 2 M nátrium-karbonát-oldattal, metanollal és benzollal.
Ehhez az oldathoz 0,1 mólekvivalensnyi mennyiségű palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin)-t adunk. A reakciókeveréket körülbelül 3 óra és körülbelül 9 óra közötti időtartamban, eló'nyösen körülbelül 6 órán keresztül refluxhó'mérsékleten melegítjük. A reakció előrehaladását
VRK segítségével figyeljük meg. Amikor a reakció teljesen végbement, a keveréket lehűtjük körülbelül szobahó'mérsékletre, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékhoz körülbelül 40 ml/mólekvivalens mennyiségű etilacetátot adunk, majd az oldatot átszűrjük egy szárítósze5 ren (például nátrium-szulfáton). A terméket kromatográfiás, eló'nyösen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás, eló'nyösen preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton
C. REAKCIÓVÁZLAT
(I)
R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport
Jf
R2 (I)
X jelentése klót-, bróm- vagy jódatom
HU 210 816 A9
X jelentése klór-, túróm- vagy jód-atom
R' jelentése forrnilesöpört
O
OH
R1 jelentése forrni lesöpört
Rl jelentése -C(OHJ-R é
R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport
C-l. REAKCIÓVÁZLAT
R-B (OH)2 (3B)
N(I) x jelentése klór-, bróm- vagy jódatom (I)
R jelentése cikloalkenil-, aril- vagy heterociklil-csoport
C-2. REAKCIÓVÁZLAT
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom
R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy he terociklil-csoport
CN
(I)
Fd jelentése adott R jelentése alkil-, esetben helyettesített cikloalkil- vagy fenilcsoport heterociklil-csoport
HU 210 816 A9
C-3. REAKCIÓVÁZLAT
OCf R2 vagy (I)
X jelentése klór- vagy brómatom (I)
R jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, arilvagy hetercciklil-csoport (I)
R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport; vagy
NHR2 jelentése heterociklil-csopor t izoláljuk, s így a kívánt 6-(adott esetben helyettesített)-8aril-kinolin-vegyületet nyerjük [azaz egy (I) általános 25 képletű vegyületet állítunk elő].
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek képletében IV jelentése —CH—X és/vagy -CH-X2 általános képletű csoport Egy 6-metil-8-(adott esetben helyettesített fenil)-kinolint (azaz egy az A. vagy B. reakcióvázlatban ismertetett eljárással előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése metilcsoport) feloldunk egy oldószerben, például szén-tetrakloridban, majd az oldatot visszafolyatás mellett forraljuk.
A refluxáló oldathoz hozzáadjuk egy halogénezőszer, például N-bróm-szukcinimid (NBS) vagy N-klór-szukcinimid (NCS), előnyösen N-bróm-szukcinimid körülbelül 1 mólekvivalensnyi mennyiségét, valamint 2,2'azo-bisz(2-metil-propionitril) körülbelül 0,2 mólekvivalensnyi mennyiségét. A reakciókeveréket adott esetben körülbelül 30 perc és 90 perc közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 1 órán keresztül fény (például 250 W-os villanykörte) hatásának tesszük ki. A reakciókeveréket ezt követően körülbelül 1-3 óra időtartamban, előnyösen 2 órán keresztül kevertetjük. A reakció előrehaladását VRK segítségével követjük nyomon. Amikor a kiindulási anyag konverziója 90%-nál nagyobb éréket ér el, a reakcióelegyet körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keresztülöntjük egy szárítószeren, például nátrium-szulfáton. Az oldatot bepároljuk, s így a mono- és dihalogénezett termékeket nyerjük [azaz olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R1 jelentése -CH2-X és -CH-X2 általános képletű csoport], A termékeket további tisztítás vagy elválasztás nélkül továbbvisszük az eljárás következő lépésébe.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek képletében R1 jelentése formilcsoport Az előző eljárási lépésben nyert mono- és dihalogénezett kinolinkeveréket feloldjuk egy oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, előnyösen kloroformban, majd az így nyert oldatot fokozatosan hozzáadjuk egy oxidálóreagenshez, például tetra(n-butil)-ammónium-dikromát körülbelül 5 mólekvivalensnyi mennyiségének oldószeres, például metilén-kloridos vagy kloroformos, előnyösen kloroformos oldatához. A reakciókeveréket felmelegítjük (előnyösen refluxhőmérsékletre), majd körülbelül 2-6 órán keresztül, előnyösen 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakciókeveréket hagyjuk körülbelül szobahőmérsékletre hűlni, majd szűrjük, mégpedig előnyösen egy szilikagélrétegen keresztül.
A maradékot egy éterrel, előnyösen dietil-éterrel eluáljuk, majd kromatográfiás úton izoláljuk és tisztítjuk. Ennek eredményeképpen a kívánt 6-formil-8-(adott esetben helyettesített fenil)-kinolint nyerjük [azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R1 jelentése formilcsoport].
Alternatív módon a mono- és dihalogénezett kinolinkeveréket a Kornblum-oxidáció [Chem. Rév., Vol. 67, No. 3, (1967), pp. 247-260] vagy a Sommelet-oxidáció [Org. React., Vol. 8, pp. 197-217 (1954)] alkalmazásával is oxidálhatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek képletében R1 jelentése -CH(OH)—! rövid szénláncú alkil)-csoport
Egy 6-formil-8-(adott esetben helyettesített fenil)kinolint feloldunk egy nempoláros oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, majd az oldatot körülbelül -50 °C és körülbelül -100 °C közötti hőmérséklet-tartományba, előnyösen -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz fokozatosan körülbelül 1-3 mólekvi60
HU 210 816 A9 valens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségben egy (rövid szénláncú alkil)-Grignard-reagenst vagy egy (rövid szénláncú alil)-lítium-reagenst adunk. A reakciókeveréket körülbelül 10-30 perces időtartamban, előnyösen körülbelül 20 percen keresztül kevertetjük, majd egy vizes sóoldattal, előnyösen telített ammónium-klorid-oldattal kvencseljtik. A kívánt terméket extrakcióval (előnyösen etil-acetáttal végzett extrakcióval) tisztítjuk, majd szárítjuk (előnyösen magnéziumszulfát felett). A maradékot kromatográfiás úton tovább tisztítjuk és izoláljuk s ennek eredményeképpen a kívánt, adott esetben helyettesített 6-[(rövid szénláncú alkil)(hidroxi)-metil]-8-(adott esetben helyettesített fenil)-kinolint nyerjük, azaz egy olyan (I) általános képletú vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R1 jelentése (rövid szénláncú alkil)-(hidroxi)-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása
Az (I) általános képletú vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (I) általános képletú vegyületet feloldunk egy alkalmas oldószerben (például metanolban, dioxánban vagy dietil-éterben), majd az oldathoz egy megfelelő sav (például hidrogén-klorid-gáz) vagy bázis (például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, így lítium-hidroxid, kalcium-hidroxid, káliumhidroxid, nátrium-hidroxid stb., előnyösen nátriumhidroxid) 1-3 mólekvivalensnyi mennyiségét adjuk, és az így nyert keveréket kevertetjük.
A sók izolálását az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módszerek alkalmazásával liofilizálás vagy precipitáció útján végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjainak előállítása
Egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése piridil-metil-csoport (például 4-piridil-metil-, 3-piridil-metil- vagy 2-piridil-metil-csoport), oly módon alakíthatunk a megfelelő Noxid-származékká, hogy a vegyület oldószeres (például metilén-kloridos) oldatát egy oxidálószerrel (például m-klór-perbenzoesavval) reagáltatjuk. Az oldatot körülbelül 30 perc és körülbelül 90 perc közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 60 percen keresztül 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció után a kívánt terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével izoláljuk és tisztítjuk.
AZ ELŐNYÖS VEGYÜLETEK
Előnyösek azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése 3-klór-fenil-, 3-nitrofenil-, 3-ciano-fenil- vagy 3-klór-4-fluor-fenil-csoport.
Azok közül a vegyületek közül, amelyek képletében R2 jelentése 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil- vagy 3-ciano-fenil-csoport, a legelőnyösebbek azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 4-piridil-metil-, benzil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy 1-hidroxi-l-metil-etil-csoport.
Azok közül a vegyületek közül, amelyek képletében R2 jelentése 3-klór-4-fluor-fenil-csoport, a legelőnyösebbek azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 4-piridil-metil-, benzil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy 1-hidroxi1 -metil-etil-csoport.
AZ ELŐNYÖS ELJÁRÁSOK
A 6-(adott esetben helyettesített)-8-aril-kinolinok előállítására szolgáló előnyös eljárás értelmében a megfelelő, adott esetben helyettesített benzolboronsavat a megfelelő 6-(adott esetben helyettesített)-kinolinnal reagáltatjuk.
A 6-(adott esetben helyettesített)-8-aril-kinolinok egy másik, ugyancsak előnyös előállítási eljárása szerint a megfelelő, adott esetben helyettesített p-aminom-benzolt glicerinnel és arzén(V)-oxiddal reagáltatjuk.
A 6-(adott esetben helyettesített)-8-aril-kinolinok további előnyös előállítási eljárásai a C., C-l., C-2. és
(i)
C-3. reakció vázlaton láthatók.
A BEFEJEZŐ ELJÁRÁSI LÉPÉSEK A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárások szerint állítjuk elő.
Eljárás egy (I) általános képletú vegyület
- amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-oxi-csoport, cikloalkil-amino-csoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport, karboxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport, adott esetben helyettesített heterociklil-, heterociklil-oxi-, heterociklil-amino- vagy heterociklil-(rövid szénláncú alkil)-csoport; és
R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése metoxicsöpört, akkor R2 jelentése nem lehet 4-nitro-feR1
nh2 (4) nil-csoport vagy 4-amino-fenil-csoport vagy az (I) általános képletú vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója vagy N-oxidja előállítására, amely eljárás a következő lépéseket foglalja magában:
HU 210 816 A9
x (3B)
- amelynek képletében R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - reagáltatunk; vagy (e) egy (I) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében R2 jelentése adott esetben he(5) (a) egy (4) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - egy oxidálószer jelenlétében glicerinnel reagáltatunk; vagy (b) egy (5) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében R1 jelentése a fentiekben meghatározott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom egy (3B) általános képletű boronsavval
R2-B(OH)2
- amelynek képletében R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - reagáltatunk; vagy (C) egy általános képletű vegyületet - amelyben R1 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (3C) általános képletű trifluor-metánszulfonil-oxi-benzol-származékkal
R2-OTf (3C)
Br (5)
- amelynek képletében R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, és OTf jelentése trifluor-metánszulfoniloxi-csoport - reagáltatunk; vagy (d) egy (5) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében R jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, aril- vagy heterociklil-csoport - egy (3B) általános képletű boronsavval.
R2-B(OH)2
lyettesített fenilcsoport - egy (rövid szénláncú alkil)Grignard-reagenssel vagy egy (rövid szénláncú alkil)lítium-reagenssel reagáltatunk; vagy (f)egy általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - egy (3B) általános képletű boronsavval
R2-B(OH)2
- amelynek képletében R2 jelentése cikloalkenil-, arilvagy heterociklil-csoport - reagáltatunk; vagy (g) egy általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése
adott esetben helyettesített fenilcsoport, és R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy heterociklil-csoport - egy koncentrált savval reagáltatunk; vagy (h) egy általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, és X jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom - egy
NH2R vagy NHR2 általános képletű vegyülettel - amelyek képletében R jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, aril- vagy heterociklil-csoport; és R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport; vagy NR2 jelentése heterociklil-csoport - reagáltatunk; vagy (i) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós só előállítása érdekében egy (I) általános képletű vegyület szabad bázisát egy savval reagáltatjuk; vagy (j) a megfelelő' szabad bázis eló'állítása érdekében egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját egy bázissal reagáltatjuk; vagy
HU 210 816 A9 (k) egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (I) általános képletű vegyület egy másik, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át.
FELHASZNÁLÁS, TESZTELÉS ÉS BEADÁS
Általános felhasználás
A találmány szerinti vegyületek, köztük a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és N-oxidjai, továbbá a vegyületeket és vegyületek előbb említett származékait tartalmazó kompozíciók különösen jól felhasználhatók gyulladásellenes szerekként, immunszuppresszív szerekként, átültetett szerv kilökődését gátló szerekként, átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépőbetegséggel szembeni szerekként, allergiaellenes (például asztma-, rhinitis- és atopiás dermatitisellenes) szerekként, hörgőtágító szerekként, autoimmunbetegedésellenes szerekként vagy analgetikus szerekként. A találmány szerinti vegyületek szelektív PDE IV inhibitorokként hatnak, s ezáltal modulálják a cAMP koncentrációját, illetve mennyiségét. Ennek megfelelően a vegyületek igen jól alkalmazhatók a cAMP-vel összefüggésben álló, különösen a leukocyta cAMP által modulált állapotok és betegségek kezelése során.
Például a gyulladás, az autoimmun-megbetegedés, az átültetett szerv kilökődése és az átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépő betegség olyan állapot, amely a lymphocyták proliferációja révén manifesztálódik. A profilerációt a cAMP specifikus (meghatározott) mennyiségeinek, illetve koncentrációinak jelenléte váltja ki. A lymphocyták proliferációjának gátlását a cAMP-nek a lymphocyta-foszfodiészteráz gátlásából származó megnövekedett mennyiségei végzik.
Tesztelés
A találmány szerinti vegyületek PDE IV inhibitorokként! potenciáját és szelektivitását a következő, például a 22. példában ismertetett eljárások, vagy az eljárás valamely módosított változata szerint határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületek immunmoduláló és gyulladásellenes aktivitását in vitro és in vivő eljárások alkalmazásával végzett, különféle vizsgálatokkal határozhatjuk meg.
A mitogén stimulációra adott válaszban a lympocyták proliferációjának gátlását a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszernek megfelelően, illetve ennek a módszernek egy a 23. példában ismertetett módosított változata szerint határozzuk meg: Greaves et al., „Activation of humán T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”, Natúré, 248, 698-701 (1974).
Az antigén jellegű hatásra adott válaszban a lympocyta-aktivitás gátlását in vitro egy cytolytikus T-sejt gátlási vizsgálat (CTL) szerint határozzuk meg, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Wunderlich, et el., Natúré (1970), Vol, 228, p. 63; a kísérletek során esetenként módosítottuk az eredeti módszert.
Az immunmodulációt in vivő eljárásokkal, a Jerne Hemilytic Plaque Assay néven ismert módszer [Jerne, et al., „The agar plaque technique fór recognizing antibody producing cells”, Cell-bound Antibodies, Amos, B. and Karovski, H. editors (Wistar Institute Press, Philadelphia) 1963, p. 109] felhasználásával, illetve ennek módosításaival (24. példa) határozzuk meg.
A gyulladásellenes aktivitást az Arachidonic AcidInduced Mouse Ear Edema Assay néven ismert módszer [Young, et el., J. Invest. Derm., 82: 367-371 (1984] segítségével határozzuk meg (25. példa).
A gyulladásellenes aktivitást az Adjuvant Arthritis Assay néven ismert módszer [Pearson, C: M„ Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 91: 95-101 (1956)] felhasználásával, illetve ennek módosításaival (26. példa) határozzuk meg.
Az autoimmun-betegség kezelésében az anti-autoimmun aktivitást MRL/lpr egerek túlélőképességének vizsgálata útján határozzuk meg, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Theofilopoulos, et el., Advances in Immunology, Vol. 37, pp. 269-390 (1985); pp. 274-276; a kísérletek során esetenként módosítottuk az eredeti módszert (27. példa).
Az analgetikus aktivitást a Phenylquinon-induced Mouse Writhing Assay néven vizsgálati módszer [Hendershot, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 125: 237-240 (1959)] alkalmazásával határozzuk meg (28. példa).
Beadás
A találmány szerinti vegyületeket terápiás szempontból hatásos dózisban adjuk be, azaz olyan mennyiségben, ami elegendő ahhoz, hogy amikor egy arra rászoruló emlősnek beadjuk, hatásos kezelést (lásd fentebb) eredményezzen (például csökkentse vagy hasonló módon befolyásolja az emlősben fellépő gyulladást, fájdalmat és/vagy pyrexiát). A jelen leírásban ismertetett aktív vegyületek és sók beadását bármely ismert, a hasonló felhasználást szolgáló szerek beadására elfogadott módszer alkalmazásával elvégezhetjük.
Egy készítményben a hatóanyag mennyisége az ezen a területen jártas szakember által alkalmazott teljes tartományra kiterjedhet. Ennek megfelelően a kompozíció össztömegére vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége körülbelül 0,01 tömeg%-tól körülbelül 99,99 tömeg%-ig terjedhet, s értelemszerűen a további kiegészítőanyagok mennyisége 99,99 tömeg% és 0,01 tömeg% között változhat. A készítményben a hatóanyag mennyisége előnyösen körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti értékű.
Egy elfogadható naponkénti dózis a befogadó személy testtömegének 1 kilogrammjára vonatkoztatva általában napi körülbelül 0,001-50 mg, előnyösen körülbelül 0,05-25 mg per testtömeg-kilogramm per nap, és legelőnyösebben körülbelül 0,01-10 mg per testtömegkilogramm per nap. így például egy 70 kg testtömegű személy esetén a beadási dózistartomány - az egyéntől és kelendő betegségtől függően - naponta körülbelül 0,07 mg és körülbelül 3,5 g közötti értékű, előnyösen naponta körülbelül 3,5 mg és körülbelül 1,75 g közötti értékű, és legelőnyösebben naponta körülbelül 0,7 mg és körülbelül 0,7 g közötti értékű. Az alkalmazás során
HU 210 816 A9 a dózis optimalizálása az ezen a területen jártas szakember köteles tudásának részét képezi.
A beadást elvégezhetjük bármely elfogadott szisztémás vagy helyi úton, például parenterális, orális (különösen a gyermekek részére készült készítmények esetén), intravénás, nasalis, bronchialis inhalálás (például aeroszol-készítmények esetén), transdermalis vagy topikalis úton, szilárd, félszilárd vagy folyékony dózisformák formájában, amilyenek például a tabletták, kúpok, pirulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok, emulziók stb. Eló'nyösen a beadást pontos adagok egyszerű beadására lehetó'séget nyújtó egységdózisformák felhasználásával végezzük. A kompozíciók hagyományos gyógyszerészeti hordozóanyagot vagy vivőanyagot egy egy (I) általános képletű hatóanyagot vagy vivó'anyagot és egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, mimellett a készítmény magában foglalhat még további hatóanyagokat, gyógyszerészeti anyagokat, hordozóanyagokat, adjuvánsokat stb. A hordozóanyagokat a következő' anyagok közül választjuk ki: különféle olajok, például az ásványolajból, állati, növényi vagy szintetikus olajokból származó olajok, így mogyoróolaj, szójababolaj, petróleum, szezámolaj stb. A különösen az injekciós oldatok számára eló'nyös cseppfolyós hordozóanyagok közé tartoznak a következők: víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextrózoldat és glikolok. Az alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok magukban foglalják továbbá a következő anyagokat: keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, kréta, szilikagél, magnézium-sztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátrium-klorid, szárított lefölözött tej, glicerin, propiléngbkol, víz, etanol stb. További alkalmas gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokat és ezek készítményeit ismertetik a következő szakirodalmi helyen: „Remington’s Pharmaceutical Sciences” (by E. W. Martin).
Amennyiben szükség van rá, a beadandó, találmány szerinti kompozíciók kis mennyiségekben tartalmazhatnak nemtoxikus kiegészítő anyagokat is, amilyenek a nedvesítő- vagy emulgeálószerek, a pH-pufferelő szerek stb.; ezek példái között megemlítjük a nátriumacetátot, a szorbitán-monolaurátot, a trietanol-aminoleátot stb.
A találmány szerinti vegyületeket általában egy olyan gyógyszerkészítmény formájában adjuk be, amely gyógyszerkészítmény egy (I) általános képletű vegyület és egy gyógyszerészeti excipiens kombinációjából áll. A készítmény hatóanyag-tartalma az ezen a területen jártas szakember által alkalmazott teljes tartomány felölelheti, például a készítmény össztömegére vonatkoztatva a hatóanyag koncentrációja körülbelül 0,01 tömeg%-tól körülbelül 99,99 tömeg%-ig terjedhet, s ebből következően a gyógyszerészeti excipiens mennyisége körülbelül 99,99 tömeg% és körülbelül 0,01 tömeg% között változhat. A kompozíció előnyösen körülbelül 3,5 tömeg% és körülbelül 60 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza a gyógyszerészeti szempontból aktív vegyületet, míg a készítmény további részét az alkalmas kiegészítőanyagok alkotják.
Intravénás beadás
Az intravénás injekció a terápiás ágensek egyik legfontosabb beadási módjának bizonyult. A találmány szerinti vegyületeket ezen az úton úgy adhatjuk be, hogy például a vegyületet, észtert, étert, N-oxidot vagy sót feloldjuk egy alkalmas oldószerben (például vízben vagy fiziológiás sóoldatban) vagy beépítjük egy liposzomális készítménybe, amelyet egy elfogadható infúziós folyadékban diszpergálunk. A találmány szerinti vegyületek jellegzetes napi dózisát beadhatjuk egyetlen infúzió útján, vagy meghatározott időközönként alkalmazott infúziósorozat segítségével.
Orális beadás
Az orális beadás jól alkalmazható az (I) általános képletű vegyület napi dózismennyiségben szokásos előírások szerint történő bejuttatására. A napi dózismennyiséget a károsodás vagy a veseelégtelenség mértékétől függően, illetve más gyógyszerek egyidejű adagolása esetén a toxikus hatások mérséklése vagy kompenzálása szempontjából szükséges mennyiség figyelembevételével állapítjuk meg. Az ilyen típusú, orábs alkalmazásra szánt, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nemtoxikus kompozíciókat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag mellé beépítünk egy szokásosan alkalmazott kiegészítőanyagot, amilyen például a gyógyszer minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szacharóz, magnézium-karbonát stb. Ezek a készítmények oldatok szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok késleltetett felszabadulású készítmények stb. formájában lehetnek. Az orális felhasználásra szánt készítmények az (I) általános képletű vegyületet 0,01 tömeg% és 99,99 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazhatják, de eló'nyösen az ilyen kompozíciók hatóanyag-tartalma 25 tömeg% és körülbelül 80 tömeg% közötti értékű.
A kompozíciók eló'nyösen kapszula-, pilula- vagy tablettaformában vannak, s ennek megfelelően a készítmények a hatóanyag mellett a következő összetevőket tartalmazhatják: hígítószer, például laktóz, szacharóz, dikalcium-foszfát stb.; szétesést elősegítő szer, például keményítő vagy keményítőszármazékok; kenőanyag (lubrikáns), például magnézium-sztearát stb.; valamint kötőanyag, például keményítő, polivinil-pirrolidon), akácmézga, zselatin, cellulóz és cellulózszármazékok stb. A gyermekeknek szánt, orábs beadásra szolgáló készítmény eló'nyösen folyékony halmazállapotú kompozíció (például szirup vagy szuszpenzió).
Aeroszol segítségével történő beadás
Az aeroszolos beadás igen hatékony eszköz egy terápiás ágensek közvetlenül a légutakba történő bejuttatására. Ez a módszer számos előnnyel rendelkezik: 1) elkerüli az enzimatikus degradáció hatásait, a gastrointestinalis traktusban történő gyenge abszorpciót vagy hepaticus „first-pass” effektust; 2) ily módon azok a terápiás ágensek is hatékonyan bejuttathatok a légutakba, amelyek egyébként molekulaméretük, töltésük vagy a légutakon kívüli helyekhez kapcsolódó vagy
HU 210 816 A9 affinitásuk miatt nem jutnának el a légutakban lévő megcélzott helyekre; 3) a tüdőelvaolusok útján gyors felszívódás érhető el; valamint 4) más szervrendszerek nincsenek kitéve a terápiás ágens hatásának, ami igen lényeges, ha a hatóanyag nemkívánatos mellékhatásokat okozhat. Az előbbi okok miatt az aeroszol készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók az asztma, a tüdő lokális fertőzéseinek, továbbá a tüdő és a légutak más megbetegedéseinek vagy kóros állapotainak a kezelése során.
A gyógyszerészeti inhalációs eszközöknek három típusa van: a porlasztó inhalátorok, a dózisadagoló inhalátorok (metered-dose inhalers; MDI) és a száraz por inhalátorok (dry powder inhalers; PDI). A porlasztó inhalátorok nagysebességű légáramot hoznak létre, ami (az előzetesen folyadék állapotban megformált) terápiás ágens ködszerűen szétporlasztja, amely köd ezt követően bejut a páciens légúti rendszerébe. A dózisadagoló inhalátorok (MDI) a készítményt sűrített gázzal együttesen megformált állapotban tartalmazzák. A felhasználás során az eszköz - a sűrített gáz segítségével meghatározott mennyiségű hatóanyagot tesz szabaddá. Ennek a módszernek a segítségével megbízható eszköz áll a rendelkezésünkre a hatóanyag pontos adagolásához.
A szárazpor-inhalátorok olyan, szabadon áramló por formájában juttatják be a terápiás szert, amely por az eszközzel végzett lélegzés ideje képes diszpergálódni a beteg belégzési légáramában. A szabadon áramló por előállítása érdekében a terápiás hatóanyagot egy excipienssel, például laktózzal formáljuk. A hatóanyag pontosan mért mennyiségét kapszulában tároljuk, s így nem szükséges minden egyes alkalmazáskor elvégezni a bemérést. Az alkalmazható szárazpor-inhalátorok példái közül megemlítjük a következőket: Spinhaler® (dinátrium-cromoglycate beadására), Rotahaler ® (albuterol beadására), valamint Turbuhaler® (terbutalineszulfát beadására).
A fentiekben említett módszerek mindegyike felhasználható a találmány szerinti vegyületek, illetve készítmények beadására, különösen az asztma és más hasonló vagy a légúti kapcsolatos megbetegedések kezelése során.
Liposzómális készítmények
A liposzómákon alapuló gyógyszerkészítmények az utóbbi időben jutottak el a klinikai kipróbálás szakaszába.
Ezek a készítmények azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy a hatóanyagok liposzómamegkötése eredményeként előnyösen megváltoztatják a szöveti eloszlást és a farmakokinetikai tulajdonságokat. Az ezen a területen jártas szakember segítségével az ilyen készítmények eredményesen felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek esetében is.
A készítmények összeállításakor figyelembe lehet venni a hatóanyagok célpontjaiként a megbetegedési helyeket [lásd: Lopez-Berestein et al., J. Infect. Dis, 151: 704-710 (1985); Gotfredsen et al., Biochemical Pharmacology, 32: 3389-3396 (1983)]; vagy a rerticuloendothelialis rendszert [lásd: Eppstein et al. Int. J. Immunotherapy, 2: 115-126 (1986)]; a hatóanyag hatásidejének növelését [lásd: Gabizon et al, Cancer Rés, 42: 4737 (1982); Eppstein et al, Delivery Systems fór Peptide Drugs, Eds. S. S. Davis, L. Illum and E. Tomlinson, Plenum Pub. Corp, New Yorkpp. 277-283; C. A. Hunt, Biochemica et Biophysica Acta, 719: 450-463 (1982); valamint Senior et al, Biochemica et Biophysica Acta, 839: 1-8 (1985)], vagy a hatóanyag eltérítését az olyan szervektől, amelyek különösen érzékenyek a hatóanyag toxikus mellékhatásaira [lásd: Weinstein et el, Pharmac. Ther, 24: 207-233 (1983); Olson et al, Eur. J. Cancer Clin. Oncol, 18: 167-176 (1982); és Gabizon et al, Cancer Rés, 42:4734 (1982)]..
Injekciós vagy orális beadásra szolgáló, szabályozott felszabadulású, cseppfolyós liposzómális gyógyszerkészítményeket ismertetnek a 4 016 100. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Intestinalis kapszulákba töltött liofilizált liposzóma/peptid hatóanyag-keverék orális beadásra szolgáló liposzómális készítmények felhasználására is történt már javaslat (lásd: 4 348 384 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Kúpok
A szisztémás beadásra szolgáló kúpok hagyományos kötőanyagokat és hordozóanyagokat tartalmaznak, például polialkilénglikolt vagy triglicerideket [amilyen a polietilén-glikol (PEG) 1000 (96%) és polietilénglikol 4000 (4%) keveréke], A kúpokat olyan keverékekből formáljuk, amelyek a hatóanyagot körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 2 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák.
Folyadékok
A. gyógyszerészeti szempontból beadható cseppfolyós halmazállapotú kompozíciókat például úgy állítjuk elő, hogy egy hatóanyagot (körülbelül 30 tömeg% közötti mennyiségben) és adott esetben gyógyszerészeti adjuvánsokat (hatásfokozókat) a fentiekben ismertetett módon vízben, fiziológiás sóoldatban, vizes dextrózoldatban, glicerinben, etanolban stb. feloldunk, diszpergálunk stb. Ennek eredményeképpen egy megfelelő oldatot vagy szuszpenziót nyerünk.
Az ilyen dózisformákjelenleg alkalmazott előállítási módszerei az ezen a területen jártas szakember számára ismertek, illetve megismerhetők. Lásd például: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16th Ed, 1980. A beadandó készítmények minden esetben gyógyszerészeti szempontból hatásos mennyiségben tartalmazza a hatóanyago(ka)t, azaz olyan mennyiségben, ami - a fenti kitanításnak megfelelően - elegendő a kezelendő egyedi állapot kívánt befolyásolására.
PÉLDÁK
A következő példák - az ezen a területen jártas szakember számára - a találmányt jobb megértésének
HU 210 816 A9 elősegítését és gyakorlati megvalósításának bemutatását célozzák. A példák semmilyen szempontból nem korlátozzák a találmány oltalmi körét; a példák néhány reprezentatív megoldáson keresztül csak a találmányi illusztrálását szolgálják.
1. példa
A 4-(4-amino-benzil)-piridin előállítása
1A. (2) általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése 4-piridil-metil-csoport
4-(4-Nitro-benzil)-piridint (214,22 mg) összekevertünk abszolút etanollal (10 ml) és SnCl2-2H2O-val (225,63 mg). A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük nyomon (például úgy, hogy mintát vettünk a reakciókeverékből, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 7-8 értékre semlegesítettük, majd etil-acetátba extraháltuk). Amikor az összes kiindulási anyag átalakult, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal pH 7-8 értékre semlegesítettük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószereket eltávolítottuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. A kívánt terméket azaz a 4-(4amino-benzil)-piridimint krémszínű kristályok formájában kiszűrtük az oldatból. Olvadáspont: 159,1 °C160,3 °C. Elementáranalízis: számított% (talált%): C = 78,2 (78,12); H = 6,56 (6,45); és N = 15,20 (15,33).
IB. (2) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése változó
Az 1A. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, különféle kiindulási vegyületek alkalmazásával további más (2) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Például a következő vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő (helyettesített) anilinszármazékokká: 4-izopropilnitro-benzol, 4-metil-nitro-benzol, 4-benzil-nitro-benzol, 4-etil-nitro-benzol, 4-(3-propenil)-nitro-benzol, 4-propilnitro-benzol, 4-butil-nitro-benzol, 4-pentil-nitro-benzol, 4-hexil-nitro-benzol, 4-metoxi-nitro-benzol, 4-etoxi-nitro-benzol, 4-(trifluor-(metil)-nitro-benzol, 4-(3-piridilmetil)-nitro-benzol, 4-(2-piridil-metil)-nitro-benzol, 4(ciklopentil-metil)-nitro-benzol, 4-(ciklopropil-metil)nitro-benzol, 4-(tio-metil)-nitro-benzol valamint 4-(metil-szulfonil-metil)-nitro-benzol.
2. példa
A 4-(4-amino-3-bróm-benzil)-piridin előállítása
2A. (3) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 4-piridil-metil-csoport N-Bróm-szukcinimid (1,4 g) N,N-dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatát cseppenként hozzáadunk 4-(4-amino-benzil)-piridin (1,5 g) N,N-dimetilformamiddal (10 ml) készült oldatához. A reagenseknek a fény hatásától történő megóvása érdekében a reakcióedényt alumíniumfóliával burkoltuk be. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük nyomon. Amikor a reakció teljessé vált, a reakciókeverékhez kevertetés közben vizet (100 ml) adtunk. Vöröses barna csapadék képződött, amelyek kiszűrtünk az oldatból, a kiszűrt anyagot vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. A szilárd anyagot feloldottuk etil-acetátban, visszamostuk telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk és dietil-éterrel trituráltuk. A szilárd anyagot kiszűrtük az oldatból és levegőn szárítottuk. Ennek eredményeképpen vöröses/cserszínű kristályok formájában és 1,6 g mennyiségben nyertük a 4-(4-amino-3-bróm-benzil)-piridint.
Olvadáspont: 102,7-103,9 °C.
2B. További (3) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R1 jelentése változó
A 2A. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, azonban a 4-(4-amino-benzil)-piridint különféle kiindulási vegyületekkel helyettesítve további, (3) általános képletű vegyületekkel állítottuk elő. Például a következőkben felsorolunk néhány további kiindulási anyagot, megadva azt is, hogy az adott kiindulási anyagot a fenti eljárás alkalmazásával milyen termékké alakítottuk át:
4-izopropil-anilint átalakítottunk 2-bróm-4-izopropilani linná;
4-metil-anilint átalakítottunk 2-bróm-4-metil-anilinná; 4-benzil-anilint átalakítottunk 4-benzil-2-bróm-anilinná; valamint
4-(4-piridil-metil)-anilint átalakítottunk 2-bróm-4-(4piridil-metil)-ani linná.
2C. (3) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése változó
A fentieken túlmenően, további (3) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő a 2A. példa szerinti eljárás és különféle kiindulási anyagok alkalmazásával.
A megfelelő 2-bróm-4-(helyettesített)-anilinekké konvertálhatjuk például a következő vegyületeket: 4etil-anilin, 4-(3-propenil)-anilin, 4-propil-anilin, 4-butil-anilin, 4-pentil-anilin, 4-hexil-anilin, 4-(trifluor-metil)-anilin, 4-(3-piridil-metil)-anilin, 4-(2-piridil-metil)anilin, 4-(ciklopentil-metil)-anilin, 4-(ciklopropil-metil)-anilin, 4-(metil-tio-metil)-anilin valamint 4-(metilszulfonil-metil)-anilin.
3. példa
A 3-klór-benzolboronsav előállítása
3A. Az olyan (3b) általános képletű vegyület, ahol
R2 jelentése 3-klór-fenil-csoport
Trimetil-borát etil-acetáttal (200 ml) készült oldatát -65 °C hőmérsékletre hűtöttük. 3-Klór-benzolmagnézium-kloridot (0,8 M, 60 ml), azaz egy Grignard-reagenst adtunk 20 perc alatt cseppenként az oldathoz. A keverék hőmérsékletét -60 °C és -70 °C közötti értéken tartottuk, miközben a keveréket kevertettük. Harminc perc elteltével a keveréket hagytuk 0 °C hőmérsékletre melegedni és további egy órán keresztül folytattuk a kevertetést. A reakciókeveréket vízzel (25 ml) kvencseltük és a kevertetést
HU 210 816 A9 szobahőmérsékleten további egy órán keresztül folytattuk. Az oldószert eltávolítottuk, és a visszamaradt anyagot etil-acetáttal (3x100 ml) extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és egymás után mostuk vízzel (2x50 ml), híg hidrogén-klorid-oldattal (2x100 ml), vízzel (2x50 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (1x50 ml). A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk, betöményítettük és állni hagytuk. Hexánt (100 ml) adtunk hozzá és az oldatot egy órán keresztül kevertettük. Az oldatot szűrtük, és a kiszűrt anyagot levegó'n szárítottuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 4,6 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket, nevezetesen a 3-klór-benzolboronsavat.
3B. Olyan (3B) általános képletű vegyületek, ahol R2 adott esetben helyettesített
További (3) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő a 2A. példa szerinti eljárás és különféle kiindulási anyagok alkalmazásával.
A megfelelő' (helyettesített) benzolboronsavakká konvertálhatjuk például a következő' vegyületeket: 3klór-4-fluor-benzol-magnézium-klorid, 4-klór-benzolmagnézium-klorid, benzol-magnézium-bromid, 3,4diklór-magnézium-bromid, 3-bróm-benzol-magnézium-bromid, valamint 3-(trifluor-metil)-benzol-magnézium-bromid.
4. példa
A 4-[4-amino-3-(3-nitro-fenilfbenzil]-piridin előállítása
4A. (4) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 4-piridil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitrofenil-csoport
4-(4-Amino-3-bróm-benzil)-piridint (1,0 g), 3-nitro-benzolboronsavat (0,63 g), palládium-tetrakisz(trifenil-foszfon)-t (0,47 g), metanolt (6,5 ml), 2,0 M nátrium-karbonát-oldatot (1,9 ml) és benzolt (32 ml) mértünk be egy lombikba, amelyet - a reagensek fénytől történő megóvásának érdekében - előzetesen alumíniumfóliával burkoltunk be. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia (9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát) segítségével követtük nyomon. Amikor a kiindulási anyag átalakult, a reakciókeveréket hagytuk lehűlni, majd az oldószereket eltávolítottuk. A maradékhoz etil-acetátot adtunk, az így nyert oldatot nátrium-szulfát-rétegen szűrtük át és betöményítettük. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfia (9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát) segítségével izoláltuk. Ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 983 mg mennyiségben nyertük a 4-[4-amino-3-(3-nitro-fenil)-benzil]-piridint.
Jellemző analitikai adatok: ms m/e (M+);
'1 l-NMR (CDC13) δ ppm: 3,74 (széles s, 2H), 3,92 (s,
2H), 6,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J =
2,1 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,1 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J =
7,7 Hz), 7,82 (ddd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, J =
2,5 Hz), 8,21 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 2,5 Hz, J =
1,9 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 1,9 Hz) valamint 8,5 (dd, 1H, J = 5,7 Hz).
4B. További (4) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 jelentése változó
A 4A. példa szerinti eljárás alkalmazásával, de a
4-(4-amino-3-bróm-benzil)-piridint és a 3-nitro-benzolboronsavat eltérő kiindulási vegyületekkel helyettesítve, további (4) általános képletű vegyületeket állítottunk elő. Például az alábbiakban felsoroljuk azokat a kiindulási vegyületeket, amelyekből a fenti eljárás alkalmazásával a megfelelő kívánt terméket nyertük (megadva a termék nevét is):
2-bróm-4-izopropil-anilin és benzolboronsav reakciójával 2-fenil-4-izopropil-anilint állítottunk elő;
2-bróm-4-izopropil-anilin és 3-nitro-benzolboronsav reakciójával 2-(3-nitro-fcnil)-4-izopropil-ani 1 int állítottunk elő;
4-benzil-2-bróm-anilin és 3-nitro-benzolboronsav reakciójával 4-benzil-2-(3-nitro-fenil)-anilint állítottunk elő;
2-bróm-4-metil-anilin és 3-klór-4-fluor-benzolboronsav reakciójával 2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-metilanilint állítottunk elő;
2-bróm-4-izopropil-anilin és 3-klóM-fluor-benzolboronsav reakciójával 2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-izopropil-anilint állítottunk elő;
4-benzil-2-bróm-anilin és 3-klór-4-fluor-benzolboronsav reakciójával 4-benzil-2-(3-klór-4-fluor-fenil)anilint állítottunk elő;
2-bróm-4-(4-piridil-metil)-anilin és 3-klór-4-fluor-benzoboronsav reakciójával 2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4(4-piridil-metil)-anilint állítottunk elő;
2-bróm-4-metil-anilin- és 4-klór-benzolboronsav reakciójával 2-(4-klór-fenil)-4-metil—anilint állítottunk elő;
2-bróm-4-izopropil-anilin és 4-klór-benzolboronsav reakciójával 2-(4-klór-fenil)-4-izopropil-anilint állítottunk elő; és
2-bróm-4-benzil-anilin és 4-klór-benzolboronsav reakciójával 2-(4-klór-fenil)-4-benzil-anilint állítottunk elő.
4C. (4) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése változó
A fentieken túlmenően, további (4) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő a 4A. példa szerinti eljárás és különféle kiindulási anyagok alkalmazásával. Például
2-bróm-4-etil-anilin és 3-(trifluor-metil)-benzolboronsav-reakciójával 2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4-etilanilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-izopropil-anilin és 3,4-diklór-benzolboronsav reakciójával 2-(3,4-diklór-fenil)-4-izopropilanilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(3-propenil)-anilin és 3-nitro-benzolboronsav reakciójával 2-(3-nitro-fenil)-4-(3-propenil)anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-propenil-anilin és 3-nitro-benzolboronsav
HU 210 816 A9 reakciójával 2-(3-nitro-fenil)-4-propil-aiiilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(n-butil)-anilin és 3 nitro-benzolboronsav reakciójával 2-(3-nitro-fenil)-4-(n-butil)-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(n-hexil)-anilin és benzolboronsav reakciójával 2-fenil-4-(n-hexil)-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-pentil-anilin és 3 nitro-benzolboronsav reakciójával 2-(3-nitro-fenil)-4-pentil-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-benzil-anilin és 3,4-diklór-benzolboronsav reakciójával 2-(3,4-diklór-fenil)-4-benzil-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilin és 3-klór-benzolboronsav reakciójával 2-(3-klór-fenil)-4-(ciklopentil-metil)-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(ciklopropil-metil)-anilin és 3-nitro-benzolboronsav reakciójával 2-(3-nitro-fenil)-4-(ciklopropil-metilj-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(metil-tio-metil)-anilin és 3-klór benzolboronsav reakciójával 2-(3-klór-fenil)-4-(metil-tiometilj-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(metil-szulfonil-metil)-anilin és benzolboronsav reakciójával 2-fenil-4-(metil-szulfonil-metil)-anilint állíthatunk elő;
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilin és 2,3-diklor-benzolboronsav reakciójával 2(2,3-diklór-fenil)-4-(ciklopentil-metilj-anilint állíthatunk elő; valamint
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilin és 3-nitro-benzolboronsav reakciójával 2-(3-nitro-fenil)-4-(ciklopentil-metilj-anilint állíthatunk elő.
5. példa
A 6-(4-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása
5A. (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 4-piridil-metil-csoport, és R1 jelentése 3-nitrofenil-csoport
4-[4-Amino-3-(3-nitro-fenil)-benzil]-piridint (600 mg) nitrogénatmoszféra alatt glicerinnel (489 mg) és arzén(V)-oxiddal (325 mg) reagáltattunk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Cseppenként koncentrált kénsavat (406 mg) adtunk a keverékhez, majd 2 órán keresztül 150 °C hó'mérsékleten tovább melegítettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia (9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát) segítségével követtük nyomon. Amikor a vékonyréteg-kromatogram azt mutatta, hogy a kiindulási anyag konverziója 90%-nál már nagyobb, a reakciókeveréket eltávolítottuk a fűtőeszközről és jeget (hozzávetőleg 1 g) adtunk hozzá, majd ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk a keveréket. A csapadékot kiszűrtük a keverékből, vízzel mostuk és levegőn szárítottuk.
Az így nyert szilárd anyagot forró etil-acetátban felszuszpendáltuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettiik és preparatív vékonyréteg-kromatográfia (4:1 térfogatarány hexán/etil-acetát) útján kromatografáltuk. A nagyobb Rf értékű sávot izolálva viszkózus olaj formájában és 181 mg mennyiségben nyertük a 6-(4-piridil-metil)-8-(3nitro-fenil)-kinolint. A terméket dietil-éterbcíl kristályosítva halványsárga szilárd anyag formájában kaptuk.
Jellemzó' analitikai adatok. Olvadáspont: 131— 143 °C. Elementáranalízis: számított % (talált %): C = 73,89 (73,90); H= 4,43 (4,50); és N= 12,31 (12,30). ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 4,21 (s, 2H), 7,21 (d, 2H, J =
5,9 Hz), 7,48 (dd, IH, J = 8,3 Hz, J = 4,2 Hz), 76,6 (d, IH, J = 2 Hz), 7,66 (dd, IH, J = 8 Hz, J =
7,7 Hz), 7,7 (d, IH, J = 2 Hz), 8,03 (ddd, IH, J =
7,7 Hz, J= 1,4 Hz, J = 1,2 Hz), 8,2 (dd, IH, J =
8,3 Hz, J = 1,7 Hz, J = 1,2 Hz), 8,28 (ddd, IH, J =
Hz, J = 1,44 Hz, J = 1,2 Hz), 8,55 (m, 3H), 8,93 (dd, IH, J = 4,2 Hz, J = 1,7 Hz).
5B. További (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R? jelentése változó
Az 5A. példa szerinti eljárás alkalmazásával és a 4[4-amino-3-(3-nitro-fenil)-benzil]-piridint különböző kiindulási vegyületekkel helyettesítve további (I) általános képletű vegyületeket is előállítottunk. Az alábbiakban felsoroljuk azokat a kiindulási vegyületeket, amelyekből a fenti eljárás alkalmazásával a megfelelő' kívánt terméket nyertük (megadva a termékek nevét is):
2-fenil-4-izopropil-anilin átalakításával a termék: 6izopropil-8-fenil-kinolin, olaj;
2-(3-nitro-fenil)-4-izopropil-anilin átalakításával a termék: 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, olaj;
4-benzil-2-(3-nitro-fenil)-anilin átalakításával a termék: 6-benzil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, olvadáspont: 101-103 °C;
2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-metil-anilin átalakításával a termék: 6-metil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolin, olvadáspont: 96-114 °C;
2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-izopropil-anilin átalakításával a termék: 6-izopropil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)kinolin, olaj;
4-benzil-2-(3-klór-4-fluor-fenil)-anilin átalakításával a termék: 6-benzil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolin, olaj:
2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-(4-piridil-metil)-anilin átalakításával a termék: 6-(4-piridil-metil)-8-(3-klór-4fluor-fenil)-kinolin, olaj
2-(4-klór-fenil)-4-metil-anilin átalakításával a termék: 6-metil-8-(4-klór-fenil)-kinolin, olvadáspont: 9698 °C;
2-(4-klór-fenil)-4-izopropil-anilin átalakításával a termék: 6-izopropil-8-(4-klór-fenil)-kinolin, olaj; valamint
4-benzil-2-(4-klór-fenil)-anilin átalakításával a termék: 6-benzil-8-(4-klór-fenil)-kinolin, olaj.
5C. (I) Általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése változó
A fentieken túlmenően, további (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk eló' az 5A. példa szerinti eljárás és eltérő kiindulási anyagok alkalmazásával. Például
2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4-etil-anilint átalakíthatunk
6-etil-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-kinolinná;
HU 210 816 A9
2-(3,4-diklór-fenil)-4-izopropil-anilint átalakíthatunk
6-izopropil-8-(3,4-diklór-fenil)-kino linná; 2-(3-nitro-fenil)-4-(3-propenil)-anilint átalakíthatunk
6-(3-propenil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolinná; 2-(3-nitro-fenil)-4-propil-anilint átalakíthatunk 6-propil-8-(3-nitro-fenil)-fenil)-kinolinná; 2-(3-nitro-fenil)-4-butil-anilint átalakíthatunk 6-butil8-(3-nitro-fenil)-kinolinná;
2-fenil-4-hexil-anilint átalakíthatunk 6-hexil-8-fenilkinolinná;
2-(3-nitro-fenil)-4-pentil-anilint átalakíthatunk 6-pentil-8-(3-nitro-fenil)-fenil)-kinolinná;
2-(3,4-diklór-fenil)-4-benzil-anilint átalakíthatunk 6benzil-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolinná;
2-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-4-(3-piridil-metil)-anilint átalakíthatunk 6-(3-piridil-metil)-8-[3-(metoxikarbonil-fenil]-fenil)-kinolinná;
2-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-4-(2-piridil-metil)-anilint átalakíthatunk 6-(2-piridil-metil)-8-[3-(metoxikarbonil)-fenil]-kinolinná;
2-(3-klór-fenil)-4-(ciklopentil-metil)-anilint átalakíthatunk 6-(ciklopentil-metil)-8-(3-klór-fenil)-fenil)-kinolinná;
2-(3-nitro-fenil)-4-(ciklopropil-metil)-anilint átalakíthatunk 6-(ciklopropil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-fenil)-kinolinná;
2-(3-klór-fenil)-4-(metil-tio-metil)-anilint átalakíthatunk 6-(metil-tio-metil)-8-(3-klór-fenil)-fenil)-kinolinná;
2-fenil-4-(metil-szulfonil-metil)-anilint átalakíthatunk 6-(metil-szulfonil-metil)-8-fenil-fenil)-kinolinná;
2-(3,4-diklór-fenil)-4-(ciklopentil-metil)-anilint átalakíthatunk 6-(ciklopentil-metil)-8 (3,4-diklór-fenil)kinolinná; valamint
2-(3-mtro-fenil)-4-(ci k lohexil-metilj-anili nt átalakíthatunk 6-(ciklohexil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinohnná.
6. példa
A 6-izopropil-8-bróm-kinolin előállítása 6A. (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése izopropilcsoport
2-Bróm-4-izopropil-anilint (3,0 g) (Aldrich Chemical Co.), glicerint (2,8 ml) és arzén(V)-oxidot (3,22 g) mértünk össze és a keveréket 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Cseppenként koncentrált kénsavat (1,9 ml) adtunk a reakciókeverékhez. A keveréket ezt követően 2,5 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítettük. Az így nyert fekete olajat cseppenként telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (300 ml) és etil-acetát (100 ml) kevertetett elegyéhez adtuk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettiik. Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal (2x200 ml) extraháltuk. A szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűfletett bepároltuk. A kapott anyagot szilikagélen végzett kromatográfiával (30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán) tovább tisztítottuk és izoláltuk. Ennek eredményeképpen barna olaj formájában és 2,5 g mennyiségben nyertük a 6-izopropil-8-bróm-kinolint.
Jellemző analitikai adatok. Elemtáranalízis: számított % (talált %): C = 57,62 (57,65), H = 4,84 (4,78), és N = 5,60 (5,47).
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,34 (d, 6H, J = 6,9 Hz),
3,05 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 4,2 Hz,
J = 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,97 (d, 1H,
1.8 Hz), 8,1 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,7 Hz) valamint 8,9 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 1,7 Hz).
7. példa
A 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin-hidroklorid előállítása
7A. (I) általános képletű vegyület, ahol R' jelentése izopropilcsoport és R2 jelentése 3-nitro-fenilcsoport
6-Izopropil-8-bróm-kinolint (1,15 g) 1:1 térfogatarányú etanol/benzol elegyben (46 ml) oldottunk. Egymás után 3-nitro-benzolboronsavat (1,4 g), nátrium-karbonát-oldatot (2 M, 9,2 ml) és tetrakisz(trifenilfoszfinj-palládiumot (0,23 g) adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük és betöményítettük. A kapott maradékot megosztottuk víz (75 ml) és etil-acetát (100 ml) között, majd etil-acetáttal (2x100 ml) extraháltuk. Az extraktumokat ezt követően magnéziumszulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük és szilikagélen kromatografáltuk (20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán). Ennek eredményeképpen enyhén szennyezett sárga olaj formájában és 1,2 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket, azaz a 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinohnt.
Az előbbi termék hidrokloridsójának átkristályosításával tiszta formájában kaptuk a címvegyületet. Ennek során az olajat feloldottuk 10:90 térfogataránya metanol/metilén-klorid oldószerelegy 25 ml-ében, majd az oldathoz 1 M HCl/Et2O oldatot (100 ml) adtunk. A keveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd betöményítettük. Az így nyert fehér, szilárd anyagot etil-acetát/etanol oldószerelegyből átkristályosítottuk, s ennek eredményeképpen halványsárga kristályok formájában és 0,74 g mennyiségben kaptuk a 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint.
Jellemző analitikai adatok. Elemtáranalízis: számított % (talált %): C = 65,75 (65,92), H = 5,21 (5,21), valamint N = 8,52 (8,67).
'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 3,2 (m, J = 6,9 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J =
1.9 Hz), 8,09 (d, 1H, 1,9 Hz), 8,11 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,7 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J =
8,3 Hz), 8,9 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 8,3 Hz).
8. példa
A 6-metil-8-bróm-kinolin előállítása
8A. (5) általános képletű vegyület, ahol R' jelentése metilcsoport, és X jelentése brómatom 2-Bróm-4-metil-anilinből (5 g), glicerinből (6,7 g) és arzén(V)-oxidból (3,9 g) szuszpenziót képeztünk, majd a szuszpenziót 30 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Cseppenként tömény kénsavat (4,9 g) adtunk a reakciókeverékhez, majd két órán ke21
HU 210 816 A9 resztül 150 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia (9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát) segítségével követtük nyomon. Miután a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket feldolgoztuk. Ennek során a reakciókeverékhez vizet adtunk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk. A kívánt terméket oszlopkromatográfiás úton (9:1 hexán/etil-acetát) izoláltuk és tisztítottuk, s ennek eredményeképpen sárga folyadék formájában és 1,8 g mennyiségben nyertük a 6-metil-8-bróm-kinolint.
Jellemzó' analitikai adatok.
1H-NMR (CDC13) d ppm: 2,5 (s, 3H), 7,4 (dd, IH, J = 8,3 Hz, J = 4,3 Hz), 7,52 (széles, s, IH),
7,9 (d, IH, J = 1,8 Hz), 8,07 (dd., IH, J = 8,3 Hz, J = 1,7 Hz), 8,88 (dd, IH, J = 4,3 Hz, J = 1,7 Hz).
8B. (5) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése változó
Követve a 8A. példa szerinti eljárást, az alábbi kiindulási vegyületekből a következő, (5) általános képletű vegyületeket állathatjuk elő. Például 2-bróm-4-izopropil-anilin és glicerin reakciójával 6izorpopil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-metil-anilin és glicerin reakciójával 6-izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-benzil-anilin és glicerin reakciójával 6-izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-(4-piridil-metil)-anilin és glicerin reakciójával 6-(4-piridil-metil)-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-etil-anilin és glicerin reakciójával 6-izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-(3-propenil)-anilin és glicerin reakciójával
6-izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-propil-anilin és glicerin reakciójával 6-izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-(n-butil)-anilin és glicerin reakciójával 6izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-pentil-anilin és glicerin reakciójával 6-izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-hexil-anilin és glicerin reakciójával 6-izopropil-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-(3-piridil-metil)-anilin és glicerin reakciójával 6-(3-piridil-metil)-8-bróm-kinolin állítható elő; 2-bróm-4-(2-piridil-metil)-anilin és glicerin reakciójával 6-(2-piridil-metil)-8-bróm-kinolin állítható elő;
2-bróm-4-(ciklopentil-metil)-anilin és glicerin reakciójával 6-(ciklopentil-metil)-8-bróm-kinolin állítható elő;
2-bróm-4-(ciklopropil-metil)-anilin és glicerin reakciójával 6-(ciklopentil-metil)-8-bróm-kinolin állítható elő;
2-bróm-4-(metil-tio-metil)-anilin és glicerin reakciójával 6-(metil-tio-metil)-8-bróm-kinolin állítható elő; valamint
2-bróm-4-(metil-szulfonil-metil)-anilin és glicerin reakciójával 6-(metil-szulfonil-metil)-8-bróm-kinolin állítható elő.
9. példa
A 6-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása 9A. (I) általános képletű vegyületek, ahol IV jelentése metilcsoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-Metil-8-bróm-kinolin (1,0 g), 3-nitro-benzolboronsav (0,63 g) (Lancester Chemicals), 2 M nátriumkarbonát-oldat (1,9 ml), metanol (6,5 ml) és benzol (32 ml) keverékéhez palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin)-t (0,47 g) adtunk. A keveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromagtográfia segítségével követtük nyomon. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket lehűtöttük, majd az oldószereket eltávolítottuk. A maradékhoz etil-acetátot adtunk és az oldatot nátriumszulfát-rétegen szűrtük keresztül. Az oldatot betöményítettük, majd a kívánt terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítottuk és izoláltuk. Ennek eredményeképpen sárga olaj formájában és 983 mg mennyiségben nyertük a kívánt terméket, azaz a 6-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint.
Elementáranalízis: számított% (talált%); C = 72,72 (72,63), H = 4,58 (4,32), valamint N = 10,60 (10,72).
9B. (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése változó
Az 1-5. példákban ismertetett (azaz az A. reakcióvázlaton bemutatott) eljárások szerint eló'állított (I) általános képletű vegyületeket a 6., 7., 8. és 9. példában ismertetett (azaz a B. reakcióvázlaton bemutatott) eljárások szerint is előállíthatjuk. Például:
6-izopropil-8-bróm-kinolin-benzolboronsavval reagáltatva 6-izopropil-8-fenil-kinolinná alakítható át; 6-izopropil-8-bróm-kinolin 3-nitro-benzolboronsavval reagáltatva 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-benzil-8-bróm-kinolin 3-nitro-benzolboronsavval reagáltatva 6-benzil-8-(3-nitro-fenil)-kinohnná alakítható át;
6-metil-8-bróm-kinolin 3-klór-4-fluor-benzolboronsavval reagáltatva 6-metil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)kinolinná alakítható át;
6-izopropil-8-bróm-kinolin 3-klór-4-fluor-benzolboronsavval reagáltatva 6-izopropil-8-(3-klór-4-fluorfenil)-kinolinná alakítható át;
6-benzil-8-bróm-kinolin 3-klór-4-fluor-benzolboronsavval reagáltatva 6-benzil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)kinolinná alakítható át;
6-(4-piridil-metil)-8-bróm-kinohn 3-klór-4-fluor-benzolboronsavval reagáltatva 6-(4-piridil-metil)-8-(3klór-4-fluor-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-metil-8-bróm-kinolin 4-klór-benzolboronsavval reagáltatva 6-metil-8-(4-klór-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-izopropil-8-bróm-kinolin 4-klór-benzolboronsavval reagáltatva 6-izopropil-8-(4-klór-fenil)-kinolinná alakítható át; valamint
6-benzil-8-bróm-kinolin 4-klór-benzolboronsavval reagáltatva 6-benzil-8-(4-klór-fenil)-kinolinná alakítható át.
HU 210 816 A9
9C. (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése változó
A fentieken túlmenően, a 9A. példában ismertetett eljárásokat követve és eltérő' kiindulási vegyületeket alkalmazva további (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk eló'. Például:
6-etil-8-bróm-kinolin 3,4-diklór-benzolboronsavval reagáltatva 6-etil-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-(3-propenil)-8-bróm-kinolin 3-(trifluor-metil)-benzolboronsavval reagáltatva 6-(3-propenil)-8-[3-(trifunol-metil)-fenil]-kinolinná alakítható át;
6-propil-8-bróm-kinolin 3-nitro-benzolboronsavval reagáltatva 6-propil-8-(3-nitro-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-(n-butil)-8-bróm-kinolin 3-klór-benzolboronsavval reagáltatva 6-(n-butil)-8-(3-klór-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-pentil-8-bróm-kinolin 3,4-diklór-benzolboronsavval reagáltatva 6-pentil-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-hexil-8-bróm-kinolin 3-nitro-benzolboronsavval reagáltatva 6-hexil-8-(3-nitro-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-(3-piridil-metil)-8-bróm-kinolin 3-nitro-benzolboronsavval reagáltatva 6-(3-piridil-metil)-8 (3-nitrofenilj-kinolinná alakítható át;
6-(2-piridil-metil)-8-bróm-kinolin 3-klór-benzolboronsavval reagáltatva 6-(3-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-(ciklopentil-metil)-8-bróm-kinolin 3-klór-4-fluorbenzolboronsavval reagáltatva 6-(ciklopentil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolinná alakítható át;
6-(ciklopropil-metil)-8-bróm-kinolin benzolboronsavval reagáltatva 6-(ciklopropil-metil)-8-fenil-kinolinná alakítható át;
6-(metil-tio-metil)-8-bróm-kinolin-benzolboronsavval reagáltatva 6-(metil-tio-metil)-8-fenil-kinolinná alakítható át; valamint
6-(metilszulfonil)-metil)-8-bróm-kinolin 3-nitro-benzolboronsavval reagáltatva 6-(metil-szulfonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinohnná alakítható át.
10. példa
A 8.(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxaldehid előállítása
10A. (I) általános képletű vegyület, ahol R ' jelentése bróm-metil-csoport
A 9. példában ismertetett (a B. reakció vázlaton bemutatott) eljárás szerint előállított 6-metil-8-(3-klór-fenil)kinolin (1,64 g) és szén-tetraklorid (30 ml) keverékét refluxhó'mérsékletre melegítettük. A keverékhez N-brómszukcinimidet (1,34 g) és 2,2'-azo-bisz(2-metil-propionitril)-t (0,025 g) adtunk, majd az így nyert reakciókeveréket egy órán keresztül megvilágítottuk egy 250 W-os villanykörtével. A reakciókeveréket ezt követó'en további két órán keresztül kevertettiik. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia (9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát) segítségével követtük nyomon. Miután a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd áteresztettük egy 1 cm-es vastagságú szihkagélréteg tetején elhelyezett 2 cm-es nátrium-szulfát rétegen. A szűrletet betöményítetttik. Maradékként sárga olaj formájában és 2,26 g mennyiségben egy olyan keveréket nyertünk, amely főkomponensként a dibrómozott vegyületből állt. Az olajos nyersterméket (1,84 g) feloldottuk kloroformban (25 ml), majd cseppenként hozzáadtuk tetra(n-butil)-ammónium-dikromát (19,4 g) metilén-kloriddal (30 ml) készült oldatához. Az így nyert reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket ezt követó'en szobahőmérsékletre hűtöttük, dietil-éterrel eluálva szilikagélen átszűrtük és betöményítetttik. A maradékot kromatografálva (70:30 térfogatarány hexán/etil-acetát) 0,93 g mennyiségben nyertük a 8-(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxaldehidet.
Jellemző analitikai adatok:
Ί l-NMR (CDC13) δ ppm: 7,41 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H,
J = 5,2 Hz, J = 4,2 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,71 (m, 1H),
8,19 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 1,9 Hz),
8,4 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 1,8 Hz), 9,6 (dd, 1H, J =
4,2 Hz, J = 1,8 Hz), 10,22 (s, 1H). Elementáranalízis Ci6H10C1NO összegképletre; számított% (talált %): C = 71,78 (71,79); H = 3,77 (3,81); N = 5,23 (5,39).
10B. (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése bróm-metil-csoport, és R2 jelentése változó A 10A. példa szerinti eljárást követve az alább felsorolt kiindulási vegyületekból a következő további olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amelyek képletében R1 jelentése bróm-metil-csoport. Például 6-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin-átalakítható 8-(3-nitro-fenil)-6-kinobn-karboxaldehiddé;
6-metil-8-fenil-kinolin átalakítható 8-fenil-6-kinolinkarboxaldehiddé;
6-metil-8-(3-klór-fenil)-kinolin átalakítható 8-(3-klórfenil)-6-kinolin-karboxi aldehiddé;
6-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin átalakítható 8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-6-kinolin-karboxialdehiddé;
6-metil-8-(3-klór-fenil)-kinolin átalakítható 8-(3-klórfenil)-6-kinolin-karboxaldehiddé;
6-metil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-kinolin átalakítható 8(3-klór-4-fluor-fenil)-6-kinolin-karboxaldehiddé;
6-metil-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolin átalakítható 8-(3,4diklór-fenil)-6-kinohn-karboxialdehiddé; valamint
6-metil-8-(4-klór-fenil)-kinolin átalakítható 8-(4-klórfenil)-6-kinolin-karboxaldehiddé.
11. példa
A 6-(l-hidroxi-etil)-8-(3-klór-fenilfkinolin előállítása 11A. (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport
8-(3-Klór-fenil)-6-kinolin-karboxaldehidet (0,8 g) feloldottunk tetrahidrofuránban (20 ml), majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtöttük. Dietil-éteres metillítiumoldatot (4,5 ml, 1,4 M) csepegtettünk körülbelül 5 perc alatt az oldathoz. Az így nyert oldatot 20 percen keresztül kevertettük, majd telített ammónium-kloridoldatra (50 ml) öntöttük, 5 percen keresztül kevertettük
HU 210 816 A9 és etil-acetáttal (2x75 ml) extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük és magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettiik. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (30: 70 térfogatarányú etil-acetát/hexán), s ennek eredményeképpen sárga olaj formájában és 0,72 g mennyiségben nyertük a 6-(l-hidroxi-etil)-8(3-klór-fenil)-kinolint.
Jellemző adatok.
'll-NMR (CDC13) δ ppm: 1,6 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 5,1 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,8 (d, 1H, J =
1,9 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz), 8,9 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 1,8 Hz).
11B. (I) általános képletű vegyületek, ahol Rx jelentése formilcsoport, és R2 jelentése változó A 11 A. példa szerinti eljárást követve az alább felsorolt kiindulási vegyületekből a következő további olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, amelyek képletében R1 jelentése formilcsoport. Például 8-(3-nitro-fenil)-6-kinolin-karboxaldehid és metil-lítium átalakítható 6-(l-hidroxi-etil)-8-(3-nitro-fenil)kinolinná;
8-fenil-6-kinolin-karboxaldehid és n-butil-magnéziumklorid átalakítható 6-(l-hidroxi-pentil)-8-fenil-kinolinná;
8-(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxaldehid és etil-lítium átalakítható 6-(l-hidroxi-propil)-8-(3-klór-fenil)kinolinná;
8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-6-kinolin-karboxaldehid és hexil-magnézium-klorid átalakítható 6-(l-hidroxiheptil)-8-[3-trifluor-metil)-fenil]-kinolinná;
8-(3-klór-fenil)-6-kinolin-karboxaldehid és metil-magnézium-klorid átalakítható 6-(l-hidroxi-etil)-8-(3klór-fenil)-kinolinná;
8-(3-klór-4-fluor-fenil)-6-kinolin-karboxaldehid és metil-lítium átalakítható 6-(l-hidroxi-etil)-8-(3klór-4-fluor-fenil)-kinolinná;
8-(3,4-diklórfenil)-6-kinolin-karboxaldehid és propillítium átalakítható 6-(l-hidroxi-butil)-8-(3,4-diklór-fenil)-kinolinná; valamint
8-(4-klór-fenil)-6-kinolin-karboxaldehid és hexil-lítium átalakítható 6-(l-hidroxi-heptil)-8-(4-klór-fenil)-kinolinná.
12. példa
A 6-(4-piridil-N-oxid-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin eló'állítása
6-(4-Piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin (100 mg) metilén-kloriddal (10 ml) készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten n-klórperbenzoesavat (59 mg) adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 1/2 órán keresztül kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük nyomon. Amikor a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket feldolgoztuk. Preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton krémszínű kristályok formájában és 87 mg mennyiségben nyertük a 6-(4-piridil-N-oxid-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint.
Jellemző analitikai adatok.
'll-NMR (CDC13) δ ppm: 4,21 (s, 2H), 7,13 (d, 2H, J =
5.2 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 4,2 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 8 Hz),
7.7 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,95 (ddd, 1H, J = 7,7 Hz, J =
1,4 Hz, J= 1,3 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 1,7 Hz), 8,21 (ddd, 1H, J =
8.2 Hz, J= 1,4 Hz, J= 1,3 Hz), 8,55 (dd, 1H, J =
1.3 Hz, J= 13, Hz), 8,92 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J =
1.7 Hz).
13. példa (B-l., B. reakcióvázlat)
A 6-bróm-metil-8-bróm-kinolin-előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése bróm-metil-csoport, és R2 jelentése brómatom 6-Metil-8-bróm-kinolint (3,7 g; 16,66 mmol) feloldottunk szén-tetrakloridban (85 ml), majd előbb Nbróm-szukcinimidet (16,66 mmol), s ezt követően katalitikus mennyiségű azo-bisz(izobutironitril)-t adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 1,5 órán keresztül kevertettük, miközben egy lámpával besugároztuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és vízre (100 ml) öntöttük. A szerves réteget elkülönítettük és vízzel (100 ml), majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mostuk, magnéziumszulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük és maradékként barna, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva 2,84 g (9,44 mmol) mennyiségben világosbarna kristályokat nyertünk. A szűrletet bepároltuk és a maradékot ugyanebből az oldószerrendszerből kristályosítjuk. A világosbarna kristályok második részletét 0,77 g (2,56 mmol) mennyiségben kaptuk. A betöményített szűrletet szilikagélen oszlopkromatografáltuk (20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán), s ennek eredményeképpen barna, szilárd anyag formájában és 0,59 g mennyiségben kaptuk a terméket. A 6-bróm-metil-8-bróm-kinolint összesen 4,2 g (13,95 mól) mennyiségben (84%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Olvadáspont: 156,2-157,8 °C.
A 6-(N-pirro/idini/-meti/)-8-bróm-kino/in előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése pirrolidinil-metil-csoport, és R2 jelentése brómatom
6-Bróm-metil-(-bróm-kinobnt (0,62 g; 2,1 mmol) tetrahidrofuránban (15 ml) szuszpendáltunk, majd nitrogénatmoszféra alatt cseppenként pirrolidint (0,38 ml; 4,6 mmol) adtunk a szuszpenzióhoz. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül kevertettük, majd félig telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (50 ml) és etilacetát (25 ml) keverékére öntöttük. A szerves réteget vízzel (20 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (25 ml) mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettiik. A maradékot 5:95 térfogatarány metanol/metilén-klorid oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen sötét olaj formájában és 0,44 g (1,51 mmol) mennyiségben (72%-os kitermeléssel)
HU 210 816 A9 nyertük a kívánt vegyületet, nevezetesen a 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-bróm-kinolint.
A 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése pirrolidinil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-(N-Pirrolidinil-metil)-8-bróm-kinolint (0,32 g;
1.1 mmol) nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk etanol és benzol 1:1 térfogatarányú elegyében (10 ml). Egymást követően 3-nitro-fenil-boronsavat (0,37 g;
2.2 mmol), 2 M-os nátrium-karbonát oldatot (2, ml;
4,4 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot [Pd(PPh3)4] (0,05 g; 0,044 mmol) adtunk az oldathoz, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A szerves réteget vízzel (10 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (10 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítetttik. A maradékot 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-klorid oldószerelegy alkalmazásával kromatografáltuk. A 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint sárga olaj formájában és 0,35 g (0,87 mmol) mennyiségben nyertük. Az olajat feloldottuk etil-acetátban (15 ml), majd hidrogén-klorid etilacetáttal készült telített oldatával hidrokloridsóvá alakítottuk. A maradékot betöményítettük és etanol/etilacetát/dietil-éter/hexán oldószerrendszerből kristályosítottuk. Ennek eredményeképpen a 6-(N-pirrolidinil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin-dihidrokloridot sárga kristályok formájában és 0,29 g (0,71 mmol) mennyiségben (65%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Olvadáspont: 223-225 °C.
A 6-(N-pirrolidinonil-metil)-8-bróm-kinolin előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése pirrolidinonil-metil-csoport, és R2 jelentése brómatom
8-Bróm-6-bróm-metil-kinolint (1,33 mmol) feloldottunk tetrahidrofurán és l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(lH)pirimidon (DMPU) elegyében, majd az oldatot refluxhőmérsékleten 24 órán keresztül nátrium-hidrid (1,6 mmol) és pirrohdinon (1,6 mmol) oldatával reagáltattuk. Ennek eredményeképpen a 8-bróm-6-(N-pirrohdinonil-metil)-kinohnt sárga olaj formájában nyertük, amelyet közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben.
A 6-(N-pirrolidinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése pirrolidinonil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-(N-Pirrolidinil-metil)-8-bróm-kinolint (1,05 mmol)
3-nirto-fenil-boronsawal (2,1 mmol), 2 M-os nátriumkarbonát-oldattal (4,2 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal [Pd(PPh3)4] (0,04 mmol) reagáltattunk, s ennek eredményeképpen fehér kristályok formájában és 0,55 mmol mennyiségben (52%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt címvegyületet. azaz a 8-(3-nitro-fenil)-6-(N-pirrohdinonil-metil)-kinolint.
Olvadáspont: 127,4-128,3 °C.
14. példa (C-3. reakcióvázlat)
A 6-pirro/i/-meti/-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése pirroliTmetil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenilcsoport
Nátrium-hidrid (0,046 g; 1,9 mmol) száraz N,N-dimetil-formamiddal (5 ml) készült szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt frissen desztillált pirrolt (0,6 g; 1,75 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd 6-bróm-metil-8-(3-nitro-fenil)kinolin (0,6 g; 1,75 mmol) Ν,Ν-dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Sötét oldat képződött. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd ezt követően 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük és vízre (150 ml) öntöttük. A keveréket metilén-kloriddal (4x25 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel (50 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük, majd az így nyert szilárd anyagot 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen 0,3 g mennyiségben egy sárga olajat kaptunk.
Az olajat feloldottuk etil-acetátban (15 ml), majd hidrogén-klorid etil-acetáttal készült telített oldatával hidrokloridsóvá alakítottuk. Az oldatot betöményítettük és a kapott olajat etanol/dietil-éter oldószerrendszerből kristályosítottuk. Ennek eredményeképpen sárga kristályok formájában és 0,26 g (0,64 mmol) mennyiségben (37%-os kitermeléssel) nyertük a 6-pirrohl-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin-dihidrokloridot.
Olvadáspont: 183,2-184,8 °C.
A 6-(fenil-amino-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése fenil-amino-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-Bróm-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (0,5 g; 1,46 mmol) feloldottunk etanolban (10 ml). Az oldathoz anilint (0,15 g; 1,61 mmol) és kálium-karbonátot (0,3 g; 2,2 mmol) adtunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd víz (50 ml) és etil-acetát (50 ml) keverékére öntöttük, a szerves réteget elkülönítettük és vízzel (30 ml), majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (30 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük és a maradékot 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával gyorskromatográfiás úton tisztítottuk. Ennek eredményeképpen egy némileg szennyezett sárga olajat kaptunk, amelyet ugyanazon oldószerrendszer alkalmazásával végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével tovább tisztítottunk. Sárga olajat kaptunk 0,2 g mennyiségben. Az anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítva sárga
HU 210 816 A9 kristályok formájában és 0,1 g (0,28 mmol) mennyiségben (19%-os kitermeléssel) nyertük a 6-(fenil-amino-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint.
Olvadáspont: 149,9-150,5 °C.
A 6-(l,2,4-triazo/i/-meti/)-8-(3-nitro-feni/)-kino/in előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése
1,2,4-triazolil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-Bróm-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (1,75 mmol) refluxáló etil-acetátban 1,2,4-triazollal (3,5 mmol), kálium-karbonáttal 4,38 mmol) és tercbutil-ammónium-jodiddal (0,18 mmol) reagáltattunk, s ennek eredményeképpen sárga kristályok formájában és 0,91 mmol mennyiségben (57%-os kitermeléssel) nyertük a 6(l,2,4-triazolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint. Olvadáspont: 160,7-161,5 °C.
A 6-( 1,2,4-triazolil-metil)-8-(3-klór-fenilfkinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése
1,2,4-triazolil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-klórfenil-csoport
6-Bróm-metil-8-(3-klór-fenil)-kinolint (1,26 mmól) 24 órán keresztül nátrium-hidrid (1,89 mmol) és 1,2,4triazol (1,89 mmol) tetrahidrofuránnal készült keverékével reagáltattunk. Ennek eredményeképpen világosbarna kristályok formájában és 0,22 mmol mennyiségben (18%-os kitermeléssel) nyertük a 6-(l,2,4-triazolilmetil)-8-(3-klór-fenil)-kinolint.
Olvadáspont: 208,1-208,5 °C.
A 6-(imidazolil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin-előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése imidazolil-metil-csoport, és R? jelentése 3-klór-fenil-csoport
6-Bróm-metil-8-(3-klór-fenil)-kinolint (1,7 mmol) szek-butil-lítium (1,7 mmol) és imidazol (1,87 mmol) tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltattunk előbb -78 °C hó'mérsékleten, majd egy órán keresztül szobahó'mérsékleten. Ennek eredményeképpen 1,35 mmol mennyiségben (79%-os kitermeléssel) nyertük a 6-(imidazolil-metil)-8-(3-klór-fenil)-kinolindihidrokloridot.
Olvadáspont: 65-65,4 °C.
A 6-(imidazolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése imidazolil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-Bróm-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (1,28 mmol) n-butil-lítium (1,92 mmol) és imidazol (1,92 mmol) tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltattunk előbb -78 °C hó'mérsékleten, majd egy órán keresztül szobahó'mérsékleten. Ennek eredményeképpen 0,52 mmol mennyiségben (40%-os kitermeléssel) nyertük a 6-(imidazolil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinohnt.
Olvadáspont: 129,5-130,5 °C.
15. példa (C-l. reakcióvázlat)
A 6-(4-fluor-benzil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 4fluor-benzil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenilcsoport
6-Bróm-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (0,5 g; 1,46 mmol) feloldottunk etanol és benzol 1:1 térfogatarányú elegyében (15 ml). Az oldathoz 4-fhtor-fenil-boronsavat (0,41 g; 2,9 mmol), 2 M-os nátriumkarbonátot (3 ml; 5,8 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot [Pd(PPh3)4] (0,07 g; 0,06 mmol) adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában alatt 20 percen keresztül visszafolyatás mellet forraltuk, majd lehűtöttük és vízre (30 ml) öntöttük, s az így nyert keveréket etil-acetáttal (30 ml) extraháltuk. A szerves réteget vízzel (25 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (25 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük, majd a maradékot 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával gyorskromatográfiás úton tisztítottuk. Az így nyert, 0,33 g mennyiségű tiszta olajat etil-acetát/hexán oldószerrendszerből 0 °C hó'mérsékleten kristályosítottuk. Ily módon fehér kristályok formájában és 0,2 g 80,56 mmol) mennyiségben (36%-os kitermeléssel) nyertük a 6-(4-fluor-benzil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint. Olvadáspont: 97,7-98,5 °C.
A 6-(4-metoxi-benzil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I)általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 4metoxi-benzil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenilcsoport
6-Bróm-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (1,17 mmol) 4-metoxi-boronsavval (2,34 mmol), 2 Μοβ nátrium-karbonát-oldattal (2,34 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal [Pd(PPh3)4] reagáltattuk. Ennek eredményeképpen cserszínű kristályos formájában és 0,49 mmol) mennyiségben (42%-os kitermeléssel) nyertük a 6-(4-metoxi-benzil)-8-(3-nitrofenil)-kinolint.
Olvadáspont: 117,5-119,1 °C.
16. példa (B-l. reakcióvázlat)
A 6-izopropil-8-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, és R2 jelentése 3,4-metilén-dioxifenil-csoport
6-Izopropil-8-bróm-kinohnt (0,84 g; 3,36 mmol) feloldottunk száraz tetrahidrofüránban (15 ml), majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtöttiik. Nitrogénatmoszféra alatt cseppenként szek-butil-lítiumot (1,3 M ciklohexános oldat; 2,7 ml; 3,53 mmol) adtunk a lehűtött oldathoz. A reakciókeveréket 5 percen keresztül
HU 210 816 A9 kevertettük, majd cseppenként cink-klorid tetrahidrofuránnal készült 0,5 M-os oldatát (7 ml; 3,53 mmol) adtuk hozzá. A reakciókeveréket körülbelül egy óra alatt szobahőmérsékletre melegítettük. Előbb cseppenként 1-bróm3,4-metilén-dioxi-benzolt (0,44 ml; 3,7 mmol), majd ezt követően tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot [Pd(PPh3)4] (0,19 g; 0,17 mmol) adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük és víz (25 ml), valamint etil-acetát (25 ml) keverékére öntöttük. A szerves réteget vízzel (20 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (25 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük, majd a kapott barna olajat 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával végzett gyorskromatográfia segítségével tisztítottuk. Szennyezőanyagtól mentes, tiszta olajat nyertünk 0,47 g mennyiségben, amely olajat etil-acetát/hexán oldószerrendszerből kristályosítottunk. Ennek eredményeképpen fehér lemezkék formájában és 0,25 g (0,85 mmol) mennyiségben (25%-os kitermeléssel) kaptuk a 6-izopropil-8-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-kinolint. Olvadáspont: 86,6-88,2 °C.
A 6-izopropil-8-(3-ciano-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése izopropilcsöpört, és R2 jelentése 3-ciano-fenil-csoport 6-Izopropil-8-bróm-kinolint (3,8 mmol) 1,3 M-os szek-butil-lítium-oldattal (3,99 mmol), cink-kloriddal (3,8 mmol) 3-ciano-bróm-benzollal (3,8 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal [Pd(PPh3)4] (0,19 mmol) reagáltattunk. Ennek eredményeképpen fehér kristályok formájában és 1,1, mmol mennyiségben (29%-os kitermeléssel) nyertük a 6-izopropil-8-(3ciano-fenil)-kino]in-dihidrokloridot.
Olvadáspont: 194,8-197,6 °C.
A 6-izopropil-8-(4-metoxi-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, és R2 jelentése 4-metoxi-fenilcsoport
6-Izopropil-8-bróm-kinolint (3 mmol) 1,3 Μ-os szekbutil-lítium-oldattal (3,03 mmol), cink-kloriddal (3 mmol),
4-metoxi-jód-benzollal (3,6 mmol) és tetrakisz(trifenilfoszfin (-palládium mai [Pd(PPh3)4] (0,15 mmol) reagáltatunk. Ennek eredményeképpen tiszta olaj formájában és 0,67 mmol mennyiségben (23%-os kitermeléssel) nyertük a 6-izopropil-8-(4-metoxi-fenil)-kinolint.
A 6-izopropil-8-[4-(trifluor-metil)-fenil]-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, és R2 jelentése 4-(trifluor-metil)fenil-csoport
6-Izopropil-8-bróm-kinolint (2,7 mmol) 1,3 M-os szek-butil-lítium-oldattal (2,83 mmol), cink-kloriddal (2,83 mmol), 4-(trifluor-metil)-jód-benzollal (4,05 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-panádiummal [Pd(PPh3)4] (0,14 mmol) reagáltattunk. Ennek eredményeképpen piszkosfehér kristályok formájában és 0,97 mmol menynyiségben (36%-os kitermeléssel) nyertük a 6-izopropil8-[4-(trifluor-metil)-fenil]-kinolin-dihidrokloridot. Olvadáspont: 167,5-168,4 °C.
17. példa (B. reakcióvázlat)
A metil-3-[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-henzoát előállítása (3C) általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése (trifluor-metil)-szulfonil-oxi-csoport
Metil-3-hidroxi-benzoátot (10,0 g; 65,73 mmol) feloldottuk metilén-kloridban (330 ml), majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Trietil-amint (45,8 ml; 328,65 mmol) adtunk az oldathoz, s ennek eredményeképpen egy világosbarna oldat alakult ki. Nitrogénatmoszféra alatt adagolótölcséren keresztül 0,5 óra alatt trifluor-metánszulfonsavanhidridet (16,6 ml; 98,6 mmol) adtunk az előbbi oldathoz. Ennek hatására az oldat színe sötétbarnára változott. A reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatra (200 ml) öntöttük, majd metilén-kloriddal (200 ml) extraháltuk. A szerves réteget vízzel (2x100 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük és a maradékot 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen egy enyhén szennyezett barna olajat nyertünk, amelyet desztilláltunk (1,2 torr, 92-94,5 °C). Ily módon sárga folyadék formájában és 13,79 g (48,52 mmol) mennyiségben (74%-os kitermeléssel) kaptuk a 3-[(trifluormetil)-szulfonil-oxi]-benzoesav-metil-észtert vagy másképpen elnevezve a metil-3-[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-benzoátot.
A 6-izopropil-8-(3-metoxi-karbonil-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, és R2 jelentése 3-metoxi-karbonil-fenil-csoport
6-Izopropil-8-bróm-kinolint (4,12 mmol) 1,3 M-os szek-butil-lítium-oldattal (4,33 mmol), cink-kloriddal (4,33 mmol), metil-3-[(triluor-metil)-szulfonil-oxi]benzoátottal (4,33 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiummal [Pd(PPh3)4] 0,21 mmol) reagáltattunk. Ennek eredményeképpen 0,56 g (1,64 mmol) mennyiségben (40%-os kitermeléssel) nyertük a 6-izopropil-8(3-metoxi-karbonil-fenil)-kinolin-hidrokloridot, amelyet etanol/dietil-éter/hexán oldószerrendszerből átkristályosítva világossárga kristályokat kaptunk. Olvadáspont: 166,5-167,6 °C.
18. példa (C-l. reakcióvázlat)
A 6-ciano-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (1) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése ciano-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-Bróm-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint 1 g; 2,91 mmol) feloldottunk metilén-kloridban (5 ml). Eh27
HU 210 816 A9 hez az oldathoz körülbelül 5 perc alatt cseppenként tetrabutil-ammónium-cianid (0,78 g; 2,91 mmol) metilén-kloriddal (5 ml) készült oldatát adtuk. A reakciókeveréket előbb egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd egy éjszakán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ekkor a tetrabutil-ammónium-cianid újabb részletét (0,39 g; 1,45 mmol) mértük be, és a visszafolyatás melletti forralást további 3 órán keresztül folytattuk. Ez követően a reakciókeveréket betöményítettük és a maradékhoz etil-acetátot (30 ml) és vizet (30 ml) adtunk. A szerves réteget vízzel (2x30 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (30 ml) mostuk. A szuszpendált szilárd anyagok feloldása érdekében a szerves fázishoz metilén-kloridot (50 ml) adtunk, majd az oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük. A maradékot minimális mennyiségű metilén-kloridban oldottuk és ezt az oldatot felvittük egy szilikagéloszlop tetejére, majd 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegygyel eluáltuk a felvitt anyagot. Ennek eredményeképpen sárga szilárd anyag formájában és 0,6 g (2,07 mmol) mennyiségben (71%-os kitermeléssel) nyertük a 6-ciano-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinohnt). Olvadáspont: 178,0-180,5 °C.
A 6-[l-(4-klór-piridazinil)-l-ciano-metil]-8-(3-nitrofenilfkinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése [1(4-klór-piridazinil)-l-ciano-metil]-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport 6-Ciano-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint (0,45 g;
1,56 mmol) és 1,4-diklór-piridazint (0,49 g; 3,28 mmol) nitrogénatmoszféra alatt feloldottuk száraz N,N-dimetil-formamidban (15 ml), majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Részletekben nátriumhidridet (0,078 g; 3,28 mmol) adtunk a lehűtött oldathoz, majd a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékleten 45 percen keresztül, s ezt követően szobahőmérsékleten 45 percen keresztül, s ezt követően szobahőmérsékleten 30 percen át kevertettük. A reakciókeveréket metilén-kloridra (150 ml) öntöttük és félig telített, vizes ammónium-klorid-oldatot (150 ml) adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes réteget metilénkloriddal (100 ml) mostuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel (2x100 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet bepároltuk és a maradékot 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen narancssárga hab formájában és 0,51 g (1,27 mmol) mennyiségben (81%-os kitermeléssel) nyertük a 6-[l-(4-klór-piridazinil)-l-ciano-metil]-8-(3nitro-fenil)-kinolint.
A 6-(piridazinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése piridazinonil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitrofenil-csoport
6-[l-(4-Klór-piridazinil)-l-ciano-metil]-8-(3-nitrofenil)-kinolint (0,4 g; 1 mmol) feloldottunk ecetsav 850 ml), víz (5 ml) és koncentrált, vizes hidrogén-klorid-oldat (10 ml) elegyében. A reakciókeveréket 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd betöményítettük. A maradékot vízben (25 ml) oldottuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (150 ml) és etil-acetátot (100 ml) adtunk az oldathoz. A szerves réteget vízzel (100 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeképpen 0,27 g mennyiségben barna szilárd anyagot nyertünk. A maradékot 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-klorid oldószerelegy alkalmazásával preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítottuk. Ily módon piszkosfehér szilárd anyag formájában és 0,25 g (0,7 mmol) mennyiségben (70%-os kitermeléssel) nyertük a 6-(piridazinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolint.
Olvadáspont: 199,5-202,0 °C.
19. példa (A-l., B. reakcióvázlat)
A 4-nitro-l-ciklopentilidinil-benzol előállítása (la) általános képletű vegyület, ahol R jelentése ciklopentilcsoport
Ciklopentil-trifenil-foszfin-bromidot (5 g; 33,42 mmol) száraz tetrahidrofuránban (100 ml) szuszpendáltunk, majd körülbelül 5 perc alatt 1,8 M-os fenil-lítium-oldatot (18,4 ml; 33,09 mmol) adtunk a szuszpenzióhoz. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 15 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, s ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakciókeverékhez cseppenként hozzáadtuk 4-nitro-fenil-karboxaldehid (5 g; 33,09 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (40 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd víz (100 ml) és etil-acetát (100 ml) keverékére öntöttük. A vizes réteget etil-acetáttal (3x50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával gyorskromatografáltuk, s ennek eredményeképpen egy szennyezett fekete olaj formájában és 4,7 g (23,13 mmol) mennyiségben nyertük a4-nitro-l-ciklopentilidinil-benzolt.
A ciklopentilidinil-anilin előállítása (lb) általános képletű vegyület, ahol R jelentése ciklopentilcsoport
4-Nitro-l-ciklopentilidinil-benzolt (4,7 g) feloldottunk etanolban (100 ml), majd 1 atm hidrogénnyomás alatt 24 órán keresztül katalitikusán (Pd/C) hidrogéneztük. A reakciókeveréket Celite-en szűrtük keresztül, betöményítettük, majd a maradékként nyert narancssárga, félszilárd anyagot 10:90 térfogatarányi etil-acetát/hexán alkalmazásával kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen sárga, félszilárd anyag formájában és 2,14 g (12,35 mmol) mennyiségben nyertük a 4-ciklopentilidinil-anilint.
HU 210 816 A9
A 4-ciklopentil-metil-anilin előállítása (2a) általános képletű vegyület, ahol R jelentése ciklopentilcsoport
4-Nitro-l-ciklopentilidinil-anilint (1,83 g; 10,32 mmol) feloldottunk etanolban (50 ml), majd 1 atm hidrogénnyomás alatt 30 percen keresztül katalitikusán (PtO2) hidrogéneztük. A reakciókeveréket Celite-en szűrtük keresztül, betöményítettük, majd a maradékot 20:80 térfogataránya etil-acetát/hexán alkalmazásával kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen sárga olaj formájában és 1,52 g mennyiségben a kiindulási anyag és a termék keverékét nyertük. A sárga olajat feloldottuk etanolban (25 ml) és 1 atm hidrogénnyomás mellett 5 órán keresztül katalitikusán (PtO2) hidrogéneztük. A reakciókeveréket Celite-en szűrtük keresztül, betöményítettük, majd a maradékot 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán alkalmazásával kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen tiszta olaj formájában és 1,52 g (8,67 mmol) mennyiségben (84%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket, a 4-ciklopentil-metil-anilint.
A 2-bróm-4-ciklopentil-metil-anilin előállítása (3a) általános képletű vegyület, ahol R jelentése ciklopentilcsoport, és X jelentése brómatom 4-Ciklopentil-metil-anilint (1,07 g; 6,1 mmol) feloldottunk Ν,Ν-dimetil-formamidban (2,5 ml), majd az oldatot nitrogénatmoszféra alá helyeztük. Cseppenként Nbróm-szukcinimid (1,09 g; 6,1 mmol) N,N-dimetil-formamiddal (2,5 ml) készült oldatát adtuk az oldathoz.
A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, majd vízre (100 ml) öntöttük és dietil-éterrel (3x25 ml) extraháltuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet bepároltuk és 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen világosbarna olaj formájában és 0,98 g (3,86 mmol) mennyiségben (63%-os kitermeléssel) nyertük a 2-bróm-ciklopentil-metil-anilint).
A 6-ciklopentil-metil-8-bróm-kinolin előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R jelentése ciklopentil-metil-csoport, és X jelentése brómatom Vas(II)-szulfát-heptahidrát (0,094 g, 0,34 mmol), nitro-benzol (0,17 ml; 1,66 mmol) és glicerin (1 g;
10,4 mmol) keverékében 2-bróm-4-ciklopentil-metilanilint (1 g; 10,4 mmol) keverékében 2-bróm-4-cildopentil-metil-anilint (0,66 g; 0,34 mmol) szuszpendáltunk, majd a keveréket nitrogénatmoszféra alatt 115 °C hó'mérsékletre melegítettük. A reakciókeverékhez cseppenként kénsavat (0,55 ml) adtunk, majd 165 °C hó'mérsékletre melegítettük és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (300 ml) és etil-acetát (50 ml) keverékére öntöttük. Az oldatot üveggyapoton szűrtük keresztül, majd a szűrletet etil-acetáttal (2x50 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük és a maradékot 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán alkalmazásával gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen sárga olaj formájában és 0,58 g (2 mmol) mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a 6-ciklopentil-metil-8-bróm-kinolint.
A 6-ciklopentil-metil-8-(3-klór-fenil)-kinolin előállítása (1) általános képletű vegyület, ahol R' jelentése ciklopentil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-klór-fenil-csoport
Nitrogénatmoszféra alatt 6-ciklopentil-metil-8-brómkinolint (0,19 g; 0,65 mmol) oldottunk 1:1 térfogatarányú etanol/benzol oldószerelegyben. Az oldathoz egymás után 3-klór-fenil-boronsavat (0,2 g; 1,3 mmol), 2 M-os nátrium-karbonát-oldatot (1,3 ml; 2,6 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot [Pd(PPh3)4] (0,03 g; 0,026 mmol) adtunk az oldathoz, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és vízre (25 ml) öntöttük, majd etil-acetáttal (25 ml) extraháltuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen gyorskromatografáltuk. Az ennek eredményeként 0,17 g mennyiségben szennyezett terméket az előbbi oldószerrendszer alkalmazása mellett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tovább tisztítottuk, s így 0,16 g mennyiségben egy sárga olajat kaptunk. Etilacetáttal készült telített hidrogén-klorid-oldattal a hidrokloridsóvá alakítottuk az előbbi olajat, majd a szilárd anyagot etanol/etil-acetát/dietil-éter oldószerrendszerből átkristályosítottuk. Ily módon fehér kristályok formájában és 0,14 g (0,4 mmol) mennyiségben (60%-os kitermeléssel) kaptuk a 6-ciklopentil-metil-8-(3-klór-fenil)kinolin-hidrokloridot.
Olvadáspont: 179,3-183,7 °C.
A 6-ciklopentil-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése ciklopentil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
Az előbbiekhez hasonló módon 6-ciklopentil-metil-8bróm-kinolint (0,55 mmol) 3-nitro-fenil-boronsavval (1,1 mmol), 2 M-os nátrium-karbonát-oldattal (2,2 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium [Pd(PPh3)4] (0,02 mmol) reagáltattunk. Ennek eredményeképpen etanol/etil-acetát/dietil-éter oldószerrendszerből végzett átkristályosítást követően - cserszínű kristályok formájában és 0,42 mmol mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket, azaz a 6-ciklopentil-metil-8-(3nitro-fenil)-kinolin-hidrokloridot.
Olvadáspont: 185,8-190,4 °C.
20. példa (B-3., B. reakcióvázlat)
A 6-metoxi-8-amino-kinolin előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése metoxicsoport, és X jelentése aminocsoport Kereskedelmi forgalomban hozzáférhető 6-metoxi8-nitro-kinolint (4 g; 19,6 mmol) feloldottunk etanol
HU 210 816 A9 (100 ml) és tetrahidrofurán (25 ml) keverékében, majd 1 atm hidrogénnyomás mellett 5 órán keresztül katalitikusán (Pd/C) hidrogéneztük. A reakciókeveréket Celiterétegen szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményítetttik. A maradékot 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-klorid oldószerelegy alkalmazásával gyorskromatografálva egy szennyezett terméket kaptunk, amelyet 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával ismételten kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen sárga olaj formájában és 2,76 g (15,84 mmol) mennyiségben (81%-os kitermeléssel) kaptuk a 6-metoxi-8-amino-kinolint.
A 6-metoxi-8-bróm-kino/in előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése metoxicsoport, és X jelentése brómatom 6-Metoxi-8-amino-kinolint (1,25 g; 7,18 mmol) összekevertünk 48%-os hidrogén-bromid oldattal (6 ml) és vízzel (6 ml), s ennek eredményeképpen egy narancssárga szuszpenziót nyertünk. A keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttiik, majd cseppenként nátrium-nitrit (NaNO2; 5 g; 9,3 mmol) vízzel (5 ml) készült oldatát adtuk a szuszpenzióhoz. Az így nyert barna oldatot 15 percen keresztül kevertettiik, majd kevertetés közben 75 °C hőmérsékleten réz(I)-bromid (CuBr; 1,24 g; 8,6 mmol) 48%-os hidrogén-bromid-oldattal (15 ml) készült oldatát adtuk hozzá. A reakciókeveréket 75 °C hőmérsékleten 5,5 órán keresztül kevertettiik, ezt követően 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd szűrőpapíron átszűrtük. A szűrletet megosztottuk víz (50 ml) és etil-acetát (50 ml) között, majd etil-acetáttal (2x50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, majd a maradékként nyert, 0,6 g mennyiségű sötét olajat 20:80 etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítottuk. Ennek eredményeképpen cserszínű szilárd anyag formájában és 0,36 g (1,5 mmol) mennyiségben (21%-os kitermeléssel) kaptuk a 6-metoxi-8-bróm-kinolint. Olvadáspont: 64,5-65,5 °C.
A 6-hidroxi-8-bróm-kinolin előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidroxicsoport, és X jelentése brómatom 6-Metoxi-8-bróm-kinolint (0,26 g; 1,1, mmol) feloldottunk metilén-kloridban (11 ml), majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz cseppenként bór-bromid (BBr3) metilén-kloriddal készült 1 Μοβ oldatát (2,7 ml; 2,75 mmol) adtuk, s így egy sárga szuszpenzió képződött. A reakciókeveréket 10 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertettük, a hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, 1,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük és ezt követően a reakció kvencselése érdekében metanolt (20 ml) adtunk hozzá. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítetttik, metanolt (20 ml) adtunk a maradékhoz, majd ismételten betöményítettiik. Ezt a lépést további két alkalommal megismételtük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves réteget két ízben nátrium-hidroxid-oldattal (0,5 N) mostuk. A bázikus extraktumokat telített, vizes ammónium-klorid-oldattal semlegesítettük és etil-acetáttal (2x25 ml) extraháltuk. A szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd betöményítettiik. Ennek eredményeképpen szürkésfehér szilárd anyag formájában és 0,11 g (0,49 mmol) mennyiségben (45%-os kitermeléssel) nyertük a 6-hidroxi-8-bróm-kinolint.
Olvadáspont: 249,5-250,6 °C.
A 6-ciklopentil-oxi-8-bróm-kinolin előállítása (5) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése ciklopentil-oxi-csoport, és X jelentése brómatom 6-Hidroxi-8-bróm-kinolint (0,2 g, 0,89 mmol) feloldottunk Ν,Ν-dimetil-formamidban (5 ml). Az oldathoz elporított kálium-karbonátot (0,25 g; 1,78 mmol) és ciklopentil-bromidot (0,2 ml; 1,78 mmol) adtunk, majd a reakciókeveréket 1,5 órán keresztül 75 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően lehűtöttük és vízre (20 ml) öntöttük majd di-etil-éterrel (20 ml) extraháltuk. Az éteres fázist vízzel (30 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (30 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (30 ml) mostuk. A vizes fázisokat dietil-éterrel (20 ml) visszaextraháltuk és az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettiik s ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában és 0,26 g (0,89 mmol) mennyiségben (100%-os kitermeléssel) nyertük a 6-ciklopentil-oxi-8-bróm-kinolint.
Olvadáspont: 76,2-79,2 °C.
A 6-ciklopentil-oxi-8-(3-nitro-fenil)-kinolin előállítása (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése ciklopentil-oxi-csoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport
6-Ciklopentil-oxi-8-bróm-kinolint (0,22 g;
0,75 mmol) nitrogénatmoszféra alatt feloldottuk etanol és benzol 1:1 térfogatarányú elegyében (7,5 ml). Egymást követően 3-nitro-fenil-boronsavat (0,25 g; 1,5 mmol), 2 M-os nátrium-karbonát-oldatot (1,5 ml; 3 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot [Pd(PPh3)4] (0,035 g; 0,3 mmol) adtunk az oldathoz, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves réteget vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen 0,2 g mennyiségben egy sárga olajat nyertük. Az olajat hidrogén-klorid etil-acetáttal készült telített oldatával hidrokloridsóvá alakítottuk, amelyet etanol/etil-acetát/dietil-éter oldószerrendszerből kristályosítottuk. Ily módon a 6-ciklopentiloxi-8-(3-nitro-fenil)-kinohnt fehér kristályok formájában és 0,21 g (0,56 mmol) mennyiségben (75%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 190-191,4 °C.
HU 210 816 A9
21. példa
A 1-20. példa szerinti eljárások szerint további, a találmány oltalmi körébe tartozó, 6,8-diszubsztituált kinolinokat állíthatunk elő. A fentiekben ismertetett eljárások alapján például a következő (I) általános képletű, 6,8-diszubsztituált kinolinokat állítottuk elő: 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 204,5-216 °C;
4-piridil-pentil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (dihidroklorid), olvadáspont; 238-240 °C;
4-piridil-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (dihidroklorid), olvadáspont: 238-240 °C;
6-[l-(l,2,4,-triazobl)]-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, olvadáspont: 160,7-162,5 °C;
6-anilino-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, olvadáspont:
149,9-150,5 °C;
6-(4-piridazinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, olvadáspont: 199,5-202 °C;
6-(2-pirrolidinonil-metil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, olvadáspont: 127,4-128,3 °C;
6-ciklopentil-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 186,3-191,2 °C;
6-imidazolil-metil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin; olvadáspont: 129,5-130,5 °C;
6-ciklohexil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 188,5-194,8 °C
6-ciklopentil-oxi-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 190-191,4 °C;
6-etil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 193,1-193,6 °C;
6-n-propil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 208,5-209,7 °C;
6-n-butil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 194,1-198,5 °C;
6-terc-butil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 214-214,8 °C
6-n-pentil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 175,9-177,9 °C;
6-(4-fluor-benzil)-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 97,7-98,5 °C;
6-pirrolidinil-8-(3-nitro-fenil)-kinolin, (dihidroklorid), olvadáspont: 223-225 °C;
4-piridil-metil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (dihidroklorid), olvadáspont: 243,0-246,4 °C;
6-[l-(l,2,4-triazolil)]-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (dihidroklorid), olvadáspont: 208,1-208,5 °C;
6-imidazolil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (dihidroklorid), olvadáspont: 64-64,5 °C;
6-etil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 184,8-185,9 °C;
6-n-propil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 206,4-210,4 °C;
6-n-butil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 202,3-208,7 °C;
6-terc-butil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 197,5-198,5 °C;
6-n-pentil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 182,2-183,6 °C;
6-ciklohexil-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 197,7-203,7 °C;
6-(l-hidroxi-l-metil-etil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 171,2-171,9 °C;
6-izopropil-8-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 86,6-88,2 °C;
6-izopropil-8-(3-karbometoxi-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 166,5-167,6 °C;
6-n-propil-8-fenil-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont:
168-169 °C;
6-izopropil-8-fenil-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 155-158,9 °C;
6-n-pentil-8-fenil-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont:
151,5-152,3 °C;
6-izopropil-8-[4-(trifluor-metil)-fenil]-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 167,5-168,6 °C;
6-izopropil-8-(3-ciano-fenil)-kinolin, (hidroklorid), olvadáspont: 206,5-207,6 °C.
22. példa
Az inhibitorok hatásosságának és szelektivitásának meghatározása PDEIV esetén Humán thrombocyta foszfodiészteráz (PDE III) előállítása
Nagy affinitású cAMP thrombocyta foszfodiészterázt (PDE III) nyertünk humán vérből a következő szakirodalmi helyen a korábbiakban ismertetett eljárások szerint: Mól. Pharmacol. 20: 203-309, Alvarez, R., Taylor, A., Fazarri, J. J., and Jacobs, L. R. (1981).
EDTA-t (7,7 mM végkoncentráció) tartalmazó, evakuált csövekbe vért vettünk. A PRP-t úgy értük el, hogy a vért polikarbonátcsövekben 200x g mellett 15 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk. A thrombocytapelleteket 1 mM magnézium-kloridot tartalmazó A. pufferben (0,137 M nátrium-klorid, 12,3 mM Tris-HCl puffer, pH 7,7) újra szuszpendáltuk. Ahypotoniásan lizált thrombocytaszuszpenziót 48 OOOx g mellett 15 percen keresztül centrifugáltuk, majd a felülúszót félretettük. A pelleteket szárazjégen lefagyasztottuk, majd 22 °C hőmérsékleten rövid ideig felolvasztottuk. A felülúszót egyesítettük a pelletfrakcióval, és az így nyert szuszpenziót 48 OOOx g mellett 30 percen keresztül centrifugáltuk. A felülúszó frakciót 0,5 ml-es részletekben -20 °C hőmérsékleten tároltuk, s ezeket a 0,5 ml-es részleteket mint oldható PDE-t használtuk fel. A10 mM hideg TrisHCl pufferrel (pH 7,7) történő hígítással végzett 10 perces inkubálás után az enzimaktivitást 10-20%-os hidrolízisre állítottuk be.
Humán lymphocyta foszfodiészteráz (PDE IV) előállítása
Humán B sejtvonalat (43D) L-glutaminnal és 10% Nu-szérummal 37 °C hőmérsékleten RPMI 1640-ben 7% szén-dioxidban tenyésztettük. A vizsgálatot megelőzően — l,5xl08 sejtet egy asztali klinikai centrifugában 1000 fordulat/perc mellett 10 percen keresztül centrifugáltuk. A pelleteket 2-3 ml-nyi mennyiségű 45 mM Tris-HCl pufferben (pH 7,4) felszuszpendáltuk. A szuszpenziót homogenizáltuk és 12 OOOx g mellett 4 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül centrifugáltuk. A felülúszót Tris-HCl pufferrel 28 ml-re hígítottuk, majd közvetlenül felhasználtuk a vizsgálatban, vagy
HU 210 816 A9 pedig -20 °C hőmérsékleten tároltuk. A PDE inkubációs médiumban lévő DMSO végkoncentrációja 1% volt. Referencia standardként mindegyik vizsgálat magában foglalt (10 és 100 μΜ) nittoquazone-t is.
Humán thrombocyta cAMP foszfodiészteráz vizsgálat
A foszfodiészteráz inkubációs médium 1,0 ml-es össztérfogatban a következőket tartalmazta: 10 mM TrisHC1 puffer (pH 7,7), 10 mM magnézium-szulfát, 0-11 μΜ [3H]-AMP (0,2 μθί). Az enzim hozzáadását követően a komponenseket összekevertük és 10 percen keresztül 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A reakciót úgy fejeztük be, hogy a csöveket 90 másodpercre egy forrásban lévő vízfürdőbe merítettük. Miután a csöveket egy jegesvízfürdőben lehűtöttük, mindegyik csőbe egy kígyóméregből nyert 5'-nukleotidázt (Crotaéus atrox, Sigma V-7000) adtunk 0,1 ml (100 μg) mennyiségben. A komponenseket összekevertük és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A reakciót úgy fejeztük be, hogy a csöveket 60 másodpercre egy forrásba lévő vízfürdőbe merítettük. A jelzett adenozint a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszernek megfelelően alumínium-oxid-oszlopokról izoláltuk: Anal. Biochem., 52: 505-516 (1973), Filburn, C. R., and Karn, J.. A vizsgálatokat három kísérletben végeztük el. A cAMP hidrolízise 10-20%-os volt. A tesztvegyületeket dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldottuk. A foszfodiészteráz vizsgálatban a DMSO végkoncentrációja 1% volt abban az esetben, ha a tesztvegyületek koncentrációja legfeljebb 0,1 mM volt. Amikor 1 mM mellett végeztük a vizsgálatot, a DMSO koncentrációja 10% volt, s ezt az aktivitást hasonlítottuk össze a 10% DMSO jelenlétében mért kontroll PDE aktivitással.
PDE III aktivitás
I. vegyület IC50: 53 μΜ
I. vegyület: 6-(4-piridil-metil)-8-(3-nitro-fenil)kinolin
Humán lymphocyta cAMP foszfodiészteráz vizsgálat
A foszfodiészteráz inkubációs médium 0,1 ml-es össztérfogatban a következő komponenseket tartalmazta: 40 mM Tris-HCl puffer (pH 7,7) 0,1 mM magnézium-szulfát, 3,75 mM merkapto-etanol, valamint Ο,Ι-Ι,Ο μΜ [3H]-cAMP (0,2 μθί). A reakciót a humán thrombocyta PDE esetén alkalmazott (a fentiekben ismertetett) módszer szerint hajtottuk végre. A DMSO végkoncentrációja 1% volt.
A PDE IV inhibitoraiként jelentős aktivitást és szelektivitást mutattak a találmány szerinti vegyületek reprezentatív példái a humán thrombocyta cAMP foszfodiészteráz vizsgálatban és a humán lymphocyta cAMP foszfodiészteráz vizsgálatban.
A humán lymphocyta PDE IV gátlása
I. vegyület IC50: 0,023 nM
II. vegyület IC50: 0,11 nM
III. vegyület IC50: 0,063 nM
I. vegyület: az olyan (I) általános képletű vegyület, hol R1 jelentés 4-piridil-metil-csoport, és R2 jelentése
3-nitro-fenil-csoport, nevezetesen a 6-(4-piridil-metil)8 - (3 -nitro-fenil)-kinolin.
II. vegyület: az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 4-piridil-metil-csoport, és R2 jelentése 3-klór-fenil-csoport, nevezetesen a 6-(4-piridilmetil)-8-(3-klór-fenil)-kinolin.
III. vegyület: az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, és R2 jelentése 3-nitro-fenil-csoport, nevezetesen a 6-izopropil-8-(3nitro-fenil)-kinolin.
23. példa
Az immunszuppresszív aktivitás meghatározása a humán perifériás vér lymphocyták mitogén hatásra adott válaszreakcióinak felhasználásával Az általunk alkalmazott eljárás az eredetileg Greaves és munkatársai által leírt módszernek egy módosított változata [Greaves, et al., „Activation of humán T and B lymphocytes by polyclonal metogens”, Natúré, 248, 698-701 (1974)].
Heparinizált teljes vérből Ficoll-Paque-ban (Pharmacia) végzett sűrűséggradiens-centrifugálással humán egymagvú (mononukleáris) sejteket (PBL) különítettünk el. Mosást követően mikrotiterlemezekben lyukanként 5xl04 sejtet 1% humán szérummal, gentamicinnel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, 2-merkaptoetanolla, glutaminnal, nemeszenciális aminosavakkal és nátrium-piruváttal kiegészített MEM-mel (minimet essential médium) tenyésztettünk. A conconavalin A (Sigma) mitogént 2 pg/ml koncentrációban alkalmaztuk. A vizsgálati anyagokat 10-4 és 10_1° M koncentrációtartományban teszteltük, 0. időpontnak a tesztvegyületek hozzáadásának idejét választva. A tenyészeteket négy részletbe osztottuk és 37 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxidot tartalmazó nedvesített atmoszférában 48 órán keresztül inkubáltuk. Az utolsó négy órára 3H-timidint adtunk a tenyészetekhez, lyukanként 1,0 pCi mennyiségben. A sejteket üvegszálas szűrőn egy automata szüretelővei összegyűjtöttük és a radioaktivitást standard szcintillációs módszerek alkalmazásával mértük. A mitogén stimuláció 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt („IC5q”) grafikus úton határoztuk meg.
A fenti módszernek megfelelően végezve a vizsgálatokat, a reprezentatív találmány szerinti vegyületek immunszuppresszív aktivitást mutattak.
24. példa
Az immunszupresszív aktivitás meghatározása a hemilitikus plakkformáló sejt vizsgálat alkalmazásával
Az általunk alkalmazott eljárás az eredetileg Jerne és munkatársai által leírt módszernek egy módosított változata [Jerne et al., „The agar plaque technique fór recognizing antibody producing cells”, Cellbound Antibodies, Amos and Kaprowski editors (Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963) p. 109],
Kifejlett C3H nőstény egerek 5-6 tagjából álló csoportokat l,25xl08 juh vörösvérsejttel (SRBC) érzékenyítettük és ezzel egyidejűleg a tesztvegyület vizes
HU 210 816 A9 vivőanyaggal készült orális dózisformájával kezeltük az állatokat. A kontrollcsoportban lévő állatok ugyanolyan mennyiségű vivőanyagot kaptak. Az SRBC inokuláció után négy nappal üveg homogenizátorokban lépett diszpergáltunk. A jelzett (nuclated) sejtek (WBC) számát meghatároztuk, és a lépsejtszuszpenziót összekevertük SRBC-vel, tengerimalac-komplementtal, valamint 0,5%-os koncentrációjú agaroldattal. A fenti keverék részleteit (0,1 ml) egy Petri-csésze négy elkülönített negyedébe cseppentettük, majd fedőlapokkal letakartuk. Kétórás, 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után a plakkformáló sejtek (PFC) körüli hemolízisterületeket (udvarokat) preparálómikroszkóppal számláltuk. Minden egyes egérlép esetében kiszámoltuk a teljes WBC/lép, PFC/lép és PFC/106 WBC (PPM) arányokat. Minden egyes kezelt csoport geometriai középértékét hasonlítottuk össze a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport adataival.
Ezzel a módszerrel vizsgálva a találmány szerinti vegyületek reprezentatív példái immunszuppresszív aktivitást mutatnak.
25. példa
A gyulladásellenes aktivitás meghatározása egerekben arachidonsav által indukált fül-ödéma (AAEE) teszt alkalmazásával
Az általunk alkalmazott eljárás a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszernek egy módosított változata: Young et al., J. Invest. Derm., 82: 367-371 (1984).
Nőstény, 23-27 gramm testtömegű Charles River ICR egereket a tesztanyag 0,2 ml-nyi mennyiségével kezeltünk. Az egereket topikálisan a fülre helyezett arachidonsav 20 μΐ-nyi mennyiségével reagáltattuk. Egy órával ezt követően megmértük egy 8 mm-es korong tömegét. Kiszámítottuk a fülldugó tömegnövekedésének átlagértékét.
A gyulladásellenes aktivitással rendelkező anyagok gátolják a füldugó tömegnövekedését.
Az előbbi vizsgálatban a reprezentatív találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes aktivitást mutattak.
Gyulladásellenes aktivitás (AAEE)
I. vegyület IC50: 0,023 nM
II. vegyület IC50: 0,11 nM
III. vegyület IC50: 0,063 nM
26. példa
A gyulladásellenes aktivitás meghatározása a patkányban adjuváns által indukált arthritis felhasználásával
Az általunk alkalmazott eljárás a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszernek egy módosított változata: Pearson, C: M., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 91: 95-101 (1956).
Nőstény, 160-180 g testtömegű Charles River albínó patkányoknak a 0. napon a farok proximális negyedébe adott intradermalis injekció útján egy hővel elölt (heat-killed) Mycobacterium-butyricum paraffinolajos szuszpenziójának (10 mg/ml) 0,1 ml-ét adtuk be. Az 1.
napon kezdve 17 napon keresztül naponta egy alkalommal orális úton beadtuk a vizes vivőanyagban (0,5 ml/dózis) lévő tesztanyagot. A 18. napon egy pontrendszer alapján meghatároztuk a négy talp és a farok duzzanatának intenzitását; a pontrendszer értelmében mindegyik mancsot 0-4 pont között értékeltük, míg a farok esetében az értékelés 0-3 pont között történt, így a maximális összpontszám értéke 19 volt.
Az előbbi vizsgálat esetében a reprezentatív találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes aktivitást mutattak.
27. példa
Az autoimmun-megbetegedéssel szembeni aktivitás meghatározása MRL/lpr egerek túléléíképességének vizsgálata alapján
Az MRL/lpr egerek egy olyan multiszisztémás betegséget fejlesztenek ki, amelyre jellemző a glomerulonephritis, az arthritis, azt arteritis és a lymphoid hyperplasia. Az ilyen megbetegedésben szenvedő egerek túlélési ideje a betegséget ki nem fejlesztő MRL/n egerek túlélési idejének hozzávetőleg egyharmada. Amint azt a következő szakirodalmi helyen a korábbiakban ismertették, ezekben az egerekben az autoantitestek nagy gyakorisággal fordulnak elő, és a betegség folyamata nagyrészt autoimmun jellegű [Theofilopoulos, et al., Advances in Immunology, Vol. 37, pp. 269-390 (1985)].
A reprezentatív találmány szerinti vegyületek lényegesen megnövelték a vizsgált MRL/lpr egerek életének hosszát.
28. példa
Az analgetikus aktivitás meghatározása az egérben fenil-kinon által indukált feszülés vizsgálatával Az általunk alkalmazott eljárás a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszernek egy módosított változata: Hendershot, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 125: 237-240 (1959).
nyolc darab nőstény CD-I egérből álló csoportokat vizes vivőanyagban lévő tesztanyagokkal orális úton kezeltünk. A tesztanyagok beadása után különböző időpontokban 0,02%-os fenil-kinon-oldat 0,25 ml-nyi mennyiségét adtuk be az állatoknak intraperitonealis úton. A fenil-kinon beadása után egy tízperces időtartam alatt minden egyes állat esetében megszámoltuk a feszülések számát. Az analgetikus aktivitást a feszülések átlagértékének gátlása alapján határoztuk meg.
Az előbbi vizsgálat esetében a reprezentatív találmány szerinti vegyületek jelentős analgetikus aktivitást mutatnak.
29. példa
Kapszulakészítmények
A következő példa egy (I) általános képletű hatóanyagot, például 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint tartalmazó, orális beadásra szolgáló reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását mutatja be.
HU 210 816 A9
Komponens Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag 200
laktóz, porlasztva szárított 148
magnézium-sztearát 2
A fenti összetevőket összekeverjük, majd egy kemény héjú zselatinkapszulába töltjük.
Az ebben a példában ismertetett, orális beadásra szolgáló készítmények előállítása során felhasználhatjuk az 1-20. példa szerinti eljárásokkal előállított további (I) általános képletű vegyületeket is.
30. példa
Orális készítmények
A következő példa egy (I) általános képletű hatóanyagot, például 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint tartalmazó reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását mutatja be.
Egy orális beadásra alkalmas szuszpenzió előállítását például a következő komponensek alkalmazásával végezhetjük el:
Komponens Mennyiség
hatóanyag l.o g
fumársav 0,5 g
nátrium-klorid 2,0 g
metil-paraben 0,1 g
granulált cukor 25,5 g
szorbit (70%-os oldat) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
ízesítőszer 0,035 ml
színezőanyagok 0,5 mg
desztillált víz q. s. 100 ml-re
Az ebben a példában ismertetett, orális beadásra szolgáló készítmények előállítása során felhasználhatjuk az 1-20. példa szerinti eljárásokkal előállított további (I) általános képletű vegyületeket is.
31. példa
Tablettakészítmények
A következő példa egy (I) általános képletű hatóanyagot, például 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint tartalmazó reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását mutatja be.
Egy orális beadásra alkalmas tabletta előállítását például a következő komponensekkel végezhetjük el:
Komponens Mennyiség (mg/tabletta)
hatóanyag 400
kukoricakeményítő 50
laktóz 145
magnézium-sztearát 5
A fenti összetevőket igen alaposan összekeverjük, majd a keveréket egyrovátkás tablettákká préseljük.
Az ebben a például ismertetett, orális beadásra szolgáló tablettakészítmények előállítása során felhasználhatjuk az 1-20. példa szerinti eljárásokkal előállított további (I) általános képletű vegyületeket is.
32. példa
Injektálható készítmények
A következő példa egy (I) általános képletű hatóanyagot, például 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint tartalmazó reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását mutatja be.
Egy injektálható készítmény előállítását például a következő komponensekkel végezhetjük el:
Komponens Mennyiség
hatóanyag 0,2 g
víz (desztillált, steril) q. s. 20,0 ml-re
Az ebben a példában ismertetett, injekció útján beadható készítmények előállítása során felhasználhatjuk az 1-20. példa szerinti eljárássokkal előállított további (I) általános képletű vegyületeket is.
33. példa
Kúpkészítmények
A következő példa egy (I) általános képletű hatóanyagot, például 6-izopropil-8-(3-nitro-fenil)-kinolint tartalmazó reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását mutatja be.
Egy összesen 2,5 gramm tömegű kúp előállítását például a következő alkotórészek alkalmazásával végezhetjük el:
Komponens Mennyiség
hatóanyag 500 mg
Witepsol H-15* q. s. 20,0 ml-re
* telített növényi zsírsav trigliceridek; a Riches-Nelson, Inc., New York, N. Y, USA terméke
Az ebben a példában ismertetett kúpkészítmények előállítása során felhasználhatjuk az 1-20. példa szerinti eljárásokkal előálb'tott további (I) általános képletű vegyületeket is.
TOXIKOLÓGIA
HU 210 816 A9
A fentiekben ismertetett vizsgálatok során veszélyes toxikológiai effektust nem észleltünk.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület,
    - amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-oxi-csoport, cikloalkil-amino-csoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkilj-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport, karboxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, adott esetben helyettesített heterociklil-, heterociklil-oxi-, heterociklil-amino- vagy heterociklil-(rövid szénláncú alkilj-csoport; és
    R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése metoxicsoport, akkor R2 jelentése nem lehet 4-nitro-fenil-csoport vagy 4-amino-fenil-csoport vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója vagy N-oxidja.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R2 jelentése a hármas helyzetében halogénatommal, nitro-, ciano-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonilvagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R2 jelentése 3-klór-fenil-, 3-nitro-fenil- vagy 3-cianofenil-csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R1 jelentése piridil-metil-, benzil-, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)- vagy cikloalkil-metil-c söpört.
  5. 5. A4. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R1 jelentése 4-piridil-metil-, benzil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, 1-hidroxi-l-metil-etil-, ciklopropil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R2 jelentése a hármas és négyes helyzetében egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, ciano-, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-, rövid szénláncú alkilén-dioxi- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R2 jelentése 3-klór-4-fluor-fenil-csoport vagy 3,4-metilén-dioxi-fenil-csoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R1 jelentése piridil-metil-, benzil-, rövid szénláncú alkilén-, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)- vagy cikloalkil-metil-csoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R1 jelentése 4-piridil-metil-, benzil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, 1-hidroxi-l-metil-etil-, ciklopropil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható excipienst és terápiás szempontból hatásos mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-oxi-csoport, cikloalkil-amino-csoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkilj-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport, karboxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, adott esetben helyettesített heterociklil-, heterociklil-oxi-, heterociklil-amino- vagy heterociklil-(rövid szénláncú alkilj-csoport; és
    R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése metoxicsoport, akkor R2 jelentése nem lehet 4-nitro-fenil-csoport vagy 4-amino-fenil-csoport vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját vagy N-oxidját tartalmazza.
  11. 11. Egy (I) általános képletű vegyület
    - amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-oxi-csoport, cikloalkil-amino-csoport, cikloakil-(rövid szénláncú alkilj-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport, karboxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, adott esetben helyettesített hete- rociklil-, heterociklil-oxi-, heterociklil-amino- vagy heterociklil-(rövid szénláncú alkilj-csoport; és
    R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése
    HU 210 816 A9 metoxicsoport, akkor R2 jelentése nem lehet 4-nitro-fenil-csoport vagy 4-amino-fenil-csoport vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának vagy N-oxidjának alkalmazása emló'sökben eló'forduló asztma, allergia, rhinitis, atopiás dermatitis, fájdalom, gyulladásos betegség, átültetett szerv kilökődési betegség, átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépő'betegség, valamint autoimmun-megbetegedés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában.
  12. 12. Eljárás egy (I) általános képletű vegyület
    - amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-oxi-csoport, cikloalkil-amino-csoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkilj-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport,
    R1 nh2 (4) formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkilj-csoport, karboxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, adott esetben helyettesített
    X (5) heterociklil-, heterociklil-oxi-, heterociklil-aminovagy heterociklil-(rövid szénláncú alkilj-csoport; és
    R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése metoxicsoport, akkor R2 jelentése nem lehet 4-nitro-fenil-csoport vagy 4-amino-fenil-csoport vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója vagy N-oxidja előállítására, amely eljárás a következő lépéseket foglalja magában:
    (a) egy (4) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - egy oxidálószer jelenlétében glicerinnel reagáltatunk; vagy (b) egy (5) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében R1 jelentése a fentiekben meghatározott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom egy (3B) általános képletű boronsavval
    R2-N(OH)2 (3B)
    Br (5)
    - amelynek képletében R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - reagáltatunk; vagy (c) egy általános képletű vegyületet - amelyben R1 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (3C) általános képletű trifluor-metánszulfonil-oxi-benzol-származékkal
    R2-OTf
    - amelynek képletében R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, és OTf jelentése trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk; vagy (d) egy (5) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében R jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, aril- vagy heterocikbl-csoport - egy (3B) általános képletű boronsavval
    R2-B(OH)2 (3B)
    HU 210 816 A9
    - amelynek képletében R2 jelentése adott esetben he- lyettesített fenilcsoport - reagáltatunk; vagy (e) egy (I) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - egy (rövid szénláncú alkil)Grignard-reagenssel vagy egy (rövid szénláncú alkil)- lítium-reagenssel reagáltatunk; vagy (f) egy általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - egy (3B) általános képletű boronsavval
    R2-B(OH)2 (3B)
    - amelynek képletében R2 jelentése cikloalkenil-, arilvagy heterociklil-csoport - reagáltatunk; vagy (g) egy általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, és R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy heterociklil-csoport - egy koncentrált savval reagáltatunk; vagy (h) egy általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - egy
    NH2R vagy NHR2 általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, aril-, vagy heterociklil-csoport; és R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport; vagy NR2 jelentése heterociklil-csoport - reagáltatunk; vagy (i) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós só eló'állítása érdekében egy (I) általános képletű vegyület szabad bázisát egy savval reagáltatjuk; vagy (j) a megfelelő' szabad bázis eló'állítása érdekében egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját egy bázissal reagáltatjuk; vagy (k) egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját az (I) általános képletű vegyület egy másik, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át.
  13. 13. Egy emlősökben előforduló asztma, allergia, rhinitis, atopiás dermatitis, fájdalom, gyulladásos betegség, átültetett szerv kilökődést betegség, átültetett szerv/befogadó szervezet között fellépő betegség, valamint autoimmun-megbetegedés kezelésére szolgáló eljárásban alkalmazható anyag vagy kompozíció, amely anyag vagy kompozíció egy (I) általános képletű vegyületet
    - amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-oxi-csoport, cikloalkil-amino-csoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkilj-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, formilcsoport, hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport, karboxi-alkil-csoport, adott esetben helyettesített aril-, aril-oxi-, aril-amino- vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, adott esetben helyettesített heterociklil-, heterociklil-oxi-, heterociklil-amino- vagy heterociklil-(rövid szénláncú alkilj-csoport; és
    R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 jelentése metoxicsoport, akkor R2 jelentése nem lehet 4-nitro-fenil-csoport vagy 4-amino-fenil-csoport vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját vagy N-oxidját tartalmazza, és a kezelési eljárás az anyag vagy kompozíció beadásából áll.
  14. 14. Egy lényegében a fentiekben ismertetett új vegyület.
  15. 15. Egy lényegében a fentiekben ismertetett új gyógyszerkészítmény.
  16. 16. Egy az (I) általános képlettel jellemzett vegyület lényegében a fentiekben ismertetett új alkalmazása.
  17. 17. Egy vegyület előállítására szolgáló lényegében a fentiekben ismertetett új eljárás.
  18. 18. Egy anyag vagy kompozíció kezelési eljárásban történő lényegében a fentiekben ismertetett új alkalmazása.
HU95P/P00111P 1993-03-31 1995-04-24 Optionally substituted 6,8-quinolines HU210816A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/040,731 US5455252A (en) 1993-03-31 1993-03-31 Optionally substituted 6,8-quinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210816A9 true HU210816A9 (en) 1995-08-28

Family

ID=21912628

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502845A HUT73181A (en) 1993-03-31 1994-03-23 Quinolines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00111P HU210816A9 (en) 1993-03-31 1995-04-24 Optionally substituted 6,8-quinolines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502845A HUT73181A (en) 1993-03-31 1994-03-23 Quinolines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5455252A (hu)
EP (1) EP0691966B1 (hu)
JP (1) JP3564133B2 (hu)
KR (1) KR100300275B1 (hu)
AT (1) ATE170855T1 (hu)
AU (1) AU679222B2 (hu)
DE (1) DE69413215T2 (hu)
DK (1) DK0691966T3 (hu)
ES (1) ES2120028T3 (hu)
FI (1) FI109692B (hu)
HU (2) HUT73181A (hu)
NO (1) NO305282B1 (hu)
NZ (1) NZ263436A (hu)
WO (1) WO1994022852A1 (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523267D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2000510866A (ja) * 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
CA2252531A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
GB9712761D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
IT1302677B1 (it) 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ATE294793T1 (de) * 1999-01-15 2005-05-15 Altana Pharma Ag Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
WO2000042017A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
AU2001261962B2 (en) 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6740666B2 (en) 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
CA2447619A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for accelerating bone fracture healing
MXPA03010672A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Composicion para el tratamiento regenerativo de enfermedades del cartilago.
EP1397359B1 (en) 2001-05-24 2005-08-31 Merck Frosst Canada &amp; Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
DE60204463T2 (de) * 2001-06-27 2006-05-18 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Substituierte 8-Arylchinoline als PDE4-Hemmer
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
ATE432261T1 (de) * 2002-03-18 2009-06-15 Merck Frosst Canada Ltd Pde4-inhibitoren mit heterobrückensubstituiertem 8-arylchinolin
ATE356808T1 (de) * 2002-06-25 2007-04-15 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
CN100441185C (zh) 2003-04-30 2008-12-10 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
ES2394971T3 (es) * 2006-08-03 2013-02-07 Rottapharm S.P.A. Derivados de quinolinas y 6-1H-imidazo-quinazolina, agentes antiinflamatorios y analgésicos potentes nuevos
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2728376C (en) 2008-06-20 2015-05-12 Rottapharm S.P.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives/mao inhibitors for treating depression
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
UY33372A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?análogos de quinolina bi?funcionales, su uso en la manufactura de medicamentos,composiciones que los comprenden y procesos de preparacion?.
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
WO2012018059A1 (ja) * 2010-08-04 2012-02-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2664873T3 (es) 2011-03-01 2018-04-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
KR20220147691A (ko) 2013-08-09 2022-11-03 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
US10398689B2 (en) 2015-12-22 2019-09-03 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Benzopiperidine derivative, preparation method thereof and medical use thereof
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4563460A (en) * 1984-01-13 1986-01-07 William H. Rorer, Inc. Quinoline and quinazoline derivatives for treating gastrointestinal motility dysfunctions
US4672029A (en) * 1984-12-06 1987-06-09 Eastman Kodak Company Color-forming couplers and their use in the analytical determination of hydrogen peroxide or other analytes
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3935491A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-carbonylharnstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
HUT73181A (en) 1996-06-28
JPH08511238A (ja) 1996-11-26
WO1994022852A1 (en) 1994-10-13
JP3564133B2 (ja) 2004-09-08
DK0691966T3 (da) 1999-02-08
NO953879L (no) 1995-11-22
AU679222B2 (en) 1997-06-26
FI109692B (fi) 2002-09-30
DE69413215T2 (de) 1999-01-28
AU6412994A (en) 1994-10-24
EP0691966A1 (en) 1996-01-17
US5455252A (en) 1995-10-03
ES2120028T3 (es) 1998-10-16
EP0691966B1 (en) 1998-09-09
FI954651A0 (fi) 1995-09-29
NZ263436A (en) 1997-08-22
NO305282B1 (no) 1999-05-03
KR100300275B1 (ko) 2001-10-22
DE69413215D1 (en) 1998-10-15
NO953879D0 (no) 1995-09-29
HU9502845D0 (en) 1995-11-28
ATE170855T1 (de) 1998-09-15
FI954651A (fi) 1995-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210816A9 (en) Optionally substituted 6,8-quinolines
CA2132297C (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP3290407B1 (en) Bromodomain inhibitors
JP3245165B2 (ja) ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物
US5466697A (en) 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
JP2003522773A (ja) 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
JPH05501566A (ja) ３―置換―１―（アリールまたはアリールアルキル）―２（１ｈ）―キノリノン
JPS61207374A (ja) 新規化合物および医薬組成物
US5716954A (en) Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
KR900004831B1 (ko) 폴리시클릭퀴놀린, 나프티리딘 및 피라지노피리딘 유도체
US5475003A (en) 8-phenylcyclopentenoquinoline and 8-phenylcyclohexenoquinoline derivatives
US4622326A (en) 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
JPH066586B2 (ja) 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法
JPS63159382A (ja) １−置換ナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体
CA2159603C (en) Quinolines as type iv phosphodiesterase inhibitors
WO1999002528A1 (en) Novel compounds
JP2001522370A (ja) ピリド［２，３，４−ｋ，ｌ］アクリジン環系の誘導体：細胞毒性化合物