HU210535A9 - New finasteride processes - Google Patents
New finasteride processes Download PDFInfo
- Publication number
- HU210535A9 HU210535A9 HU94P/P00041P HU9400041P HU210535A9 HU 210535 A9 HU210535 A9 HU 210535A9 HU 9400041 P HU9400041 P HU 9400041P HU 210535 A9 HU210535 A9 HU 210535A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- finasteride
- water
- organic solvent
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 13
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A találmány tárgya új eljárás finasteride előállítására. Az általunk Proscar márkanéven forgalmazott finasteride, azaz kémiai nevén 17P-(N-terc-butil-karbamoil)4-aza-5a-androszt-l-én-3-on-5a-reduktáz inhibitor és így felhasználható szőrtüszőgyulladás, nőknél rendellenes szőrösség és különösen jóindulatú fülmirigy-túlfejlődés kezelésére. Mind az említett vegyület előállítása, mind hatása vonatkozásában utalunk a 4760071 számú, 1988-ban engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra.
E szabadalmi leírás szerint a finasteride szintézise abban áll, hogy 4-aza-5a-androszt-l-én-3-on-^-(2-piridil-tio)-karboxilátotterc-butil-aminnal reagáltatnak. A finasteride előállítására egy további módszert ismertetnek a Synthetic Communications, 30 (17), 2683-2690 (1990) szakirodalmi helyen, mely módszer lényege az, hogy a 4aza-5a-androszt-l-én-3-on valamelyik 17-acil-imidazolszármazékát terc-butil-aminnal reagáltatják.
Mindkét említett szintézismódszernél szükség van azonban heterociklusos aromás aminok alkalmazására, mely vegyületek egyrészt költségesek, másrészt alkalmazásuk problematikus környezeti ártalmakra tekintettel, illetve toxicitásuk miatt. Mindkét említett köztitermék egyébként a megfelelő 17β- karbonsavból állítható elő.
A Bodroux, E által a Bull. Soc. Chim. Francé 33, 831 (1905); ibid, 35, 519 (1906); ibid, 1, 912 (1907); Compt. Rend., 138, 1427 (1904); ibid, 140, 1108 (1905); és ibid, 142, 401 (1906) szakirodalmi helyen ismertetett Bodroux-reakció lényege aminok magnézium-halogenid sóinak reagáltatása észterekkel. Az említett publikációkban azonban nem található ismertetés vagy kitanítás olyan vonatkozásban, hogy ez a reakció végrehajtható egy térbelileg gátolt aminnal, például terc-butil-aminnal és egy térbelileg gátolt észterrel, így például az 1 általános képletű észterrel.
Régóta fennáll az igény a finasteride előállítására egy olyan módszer kidolgozására, amely a környezet szempontjából biztonságos és nem mérgező, ráadásul nem szükséges hozzá aromás heterociklusos amin alkalmazása. Előnyös továbbá, hogy ha a kiindulási anyag valamely 1 általános képletű Π-β-észter, minthogy ebben az esetben a fentiekben említett heterociklusos köztitermékek előállítására szolgáló eljárás egy lépéssel rövidebb.
A TALÁLMÁNY LÉNYEGE Felismertük, hogy a 2 képletű finasteride előállítható az 1 általános képletű észterekből - az 1 képletben R jelentése egy vagy több fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport - úgy, hogy (1) valamely 1 általános képletű észtert terc-butilamino-magnézium-halogeniddel érintkeztetünk közömbös szerves oldószerben közömbös atmoszférában, a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az észterre vonatkoztatott mólarányát legalább mintegy 2:1 értékre beállítva;
(2) a reakcióelegyet legalább 10 “C hőmérsékleten tartjuk; és (3) a termékként képződő 2 képletű finasteride-t elkülönítjük. A találmány továbbá új köztitermékekre vonatkozik, melyek a finasteride előállításában hasznosíthatók. A találmány tárgyát képezi továbbá a finasteride bizonyos polimorf kristályos formáinak előállítására szolgáló módszer, beleértve az elkülönítést és a kristályosítást, valamint maguk a polimorf formák.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
Felismertük tehát, hogy valamely / általános képletű ^-(alkoxi-karbonil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on reakcióba vihető egyidejűleg terc-butil-aminnal és egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel, például etil-magnézium-bromiddal, mimellett a 2 képletű finasteride jó hozammal való előállítása céljából az 1 általános képletű észterre vonatkoztatva a magnéziumhalogenid reagenst és a terc-butil-amint legalább mintegy 2:1 mólarányban hasznosítjuk. Az alifás vagy aromás magnézium-halogenid és a terc-butil-amin közötti reakció egy terc-butil-amino-magnéziurí halogenidet ad. Az 1 általános képletű észter A-gyűrűjének deprotonálására egy mól terc-butil-amino-magnéziumhalogenidre van szükség, egy második mól az amidálási reakcióhoz és egy harmadik mól a képződő amid deprotonálásához. Alternatív módon valamely 1 általános képletű észtert deprotonálhatunk külön egy Grignardreagenssel, majd 2 mól terc-butil-amino-magnéziumhalogeniddel reagáltathatunk az amidálás végrehajtása céljából.
Egy további alternatív megoldás értelmében először előállíthatjuk a terc-butil-amino-magnézium-halogenidet szobahőmérsékleten a későbbi reagáltatáshoz használt berendezésben vagy egy külön berendezésben, majd ezt követően reagáltatjuk valamely 1 általános képletű 4-aza-szteroid-észterrel a halogenid reagens és az észter közötti mólarányt legalább 3:1 értékre beállítva, és ezt követően előnyösen melegítést alkalmazva, például közel 100 °C-ra. Egy további alternatív megoldás értelmében az 1 általános képletű észterre vonatkoztatva 2:1 mólarányban ugyanabban vagy egy másik reakcióedényben előállíthatjuk a terc-butil-magnéziumhalogenidet, majd ezután az 1 általános képletű észterrel érintkeztethetjük, mely utóbbi vegyületet előzetesen 1:1 mólarányban azonos vagy különböző Grignard-reagenssel érintkeztettük a deprotonálás és szolubilizálás céljából. A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében a 2 képletű finasteride-t úgy állítjuk elő, hogy (1) egy reakcióedényben -20 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten közömbös atmoszférában közömbös szerves oldószerben valamely 1 általános képletű 4aza-szteroid-észtert terc-butil-aminnal és egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel érintkeztetünk, a reakcióelegyet keverjük a terc-butil-aminomagnéziumhalogenidnek in situ előállítása céljából, éspedig az 1 általános képletű észterre vonatkoztatva legalább 3:1 mólarányban, anélkül, hogy az észter reakcióba lépne az alifás vagy aromás magnéziumhalogeniddel nem kívánt megfelelő keton és alkohol termékeket képezve,
HU 210 535 A9 (2) a reakcióelegyet 15 'C és 100 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, hogy az észter reakcióba lépjen a terc-butil-amino-magnézium-halogeniddel, és (3) a termékként képződő 2 finasteride-t elkülönítjük. Az 1 általános képletű 4-aza-szteroidok köztitermékként képződő magnézium-halogenid-sói a 3 általános képlettel jellemezhetők, mely utóbbi képletben R jelentése a korábban megadott.
A kiindulási anyagként használt 1 általános képletű észterek, illetve előállításuk megismerhetők a 4 760 071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Közelebbről, az 1 általános képletű észterek előállítása során a megfelelő, 1,2-helyzetben telített szteroid-észterekből indulnak ki, amelyeket dehidrogéneznek, dehidrogénezőszerként például benzol-szelénsav-anhidridet használva klór-benzolban visszafolyató hűtó alkalmazásával végzett forralás közben.
A kiindulási anyagként használt 1 általános képletű észterek tehát olyan vegyületek lehetnek, amelyeknél R jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport, melynél az alkil-lánc egy vagy több fenilcsoporttal adott esetben szubsztituálva lehet. Az ilyen R-csoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-, szek-butil-, izopentil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil- vagy a 3-fenil-propilcsoportot. R előnyösen egyenes láncú alkilcsoport, amely adott esetben monoszubsztituált fenilcsoporttal, és különösen előnyösen R jelentése metilcsoport. Alkalmazhatunk hosszabb láncú alkilcsoportokat, de nem feltétlenül.
Az 1 általános képletű észterre vonatkoztatva a terc-butil-amint és az alifás vagy aromás magnéziunhalogenidet külön-külön legalább 3:1, előnyösen 3,5:1 és 5,5:1 közötti mólarányban hasznosítjuk, hogy az 1 általános képletű észternek a 2 képletű termékké való átalakulását a lehető legjobb hozammal tudjuk végrehajtani és a szennyeződéseket minimalizálni tudjuk. A reakciót tekinthetjük mechanikusan mint 3 mól terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek (mely a terc-butil-amin és az alifás vagy aromás magnézium-halogenid közötti reakcióban képződik) és 1 mól 1 általános képletű észternek a reakcióját. Alternatív módon a reakciót tekinthetjük mint 2 mól terc-butil-magnézium-halogenidnek és 1 mól 1 általános képletű észter-magnézium halogenid-sónak a reakcióját.
Alifás vagy aromás magnézium-halogenidként használhatunk jól ismert vegyületeket, így például alifás magnézium-halogenidként az alifás részben 1-18 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, hexil-, ciklohexil-, oktil-, decil-, dodecil-, tetradecil-, oktadecil-, benzil-, allil-, vinil vagy etiléncsoportot tartalmazó vegyületeket, illetve az arilrészként fenilcsoportot vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot (melyek szubsztituensként például 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot vagy halogénatomot, így például metil vagy metoxicsoportot vagy fluoratomot hordozhatnak) tartalmazó vegyületeket. A halogenidek lehetnek kloridok, bromidok, fluoridok vagy jodidok, előnyösen bromidok vagy kloridok, különösen előnyösen bromidok. Igen előnyös az etil-magnézium-bromid.
A reagáltatáshoz közömbös oldószerként a Grignard-reakciókhoz szokásosan használt oldószereket így például 4-8 szénatomot tartalmazó, lineáris vagy gyűrűs étereket, például dietil-étert, di-n-butil-étert, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk. Az oldószernek a reakció körülményei között vízmentesnek kell lennie. A reagáltatást rendszerint közömbös atmoszférában, például száraz nitrogéngázatmoszférában keverés közben hajtjuk végre.
A reagáltatást kezdetben olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amely elegendő a köztitermék képződéséhez, közelebbről például -40 °C és +40 °C közötti, előnyösebben csökkentett hőmérsékleten, így például -20 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, közelebbről amikor (1) a terc-butil-amint egy alifás vagy aromás magnéziumhalogeniddel reagáltatjuk a terc-butil-aminomagnézium-halogenid előállítása céljából, és (2) az 1 általános képletű észtert és terc-butil-amino-magnézium-halogenidet (vagy egy Grignard-reagenst) reagáltatunk az 1 általános képletű észter magnéziunhalogenid-sójának előállítása céljából.
Ezt követően a reakcióelegyet keverjük és olyan hőmérsékleten tartjuk, amely elegendő ahhoz, hogy az amidálási művelet végbemenjen. A reakcióelegyet általában 10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de felmelegíthetjük 100 °C körüli hőmérsékletre vagy az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre. Általában a melegítés ideje 2 óra és 12 óra közötti.
Alternatív módon a terc-butil-amino-magnéziumhalogenidet előállíthatjuk szobahőmérsékleten, majd ezt követően valamely 7 általános képletű 4-aza-észter-szteroiddal reagáltathatjuk ugyanilyen hőmérsékleten. A nyers finasteride-t tartalmazó reakcióelegy feldolgozását szokásos módon hajthatjuk végre. Ugyancsak szokásos berendezéseket használhatunk az eljárás végrehajtására. Általában a finasteride tisztítására szilikagélen végzett kromatografálás és/vagy egy alkalmas oldószerből, így például metilén-klorid és etil-acetát vagy ecetsav és víz elegyéből végzett kristályosítás szolgál. Az észter, terc-butil-amin és az alifás vagy aromás magnézium-halogenid adagolásának sorrendje kívánt esetben módosítható, illetve megfordítható jó eredményekkel. Közelebbről például eljárhatunk úgy, hogy a terc-butilamint először az alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel reagáltathatjuk a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az 7 általános képletű észterrel való érintkeztetést megelőző előállítása céljából. A következő példák az igényelt eljárást illusztrálják azonban nem foghatók fel korlátozásként vagy behatárolásként az itt ismertetett találmány oltalmi körét vagy szellemét illetően.
HU 210 535 A9
1. példa
A. reakcióvázlat
Keverővei, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal és visszafolyató hűtővel ellátott edénybe bemérünk 840 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 20,0 g 4 képletű Δ’-metil-észtert. Az így kapott szuszpenziót -5 ’C és -10 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd 27,6 ml terc-butil-amint adunk hozzá. Ezután beadagolunk 122 ml, tetrahidrofuránnal készült 2 mólos etilmagnézium-bromid-oldatot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartva. Ezt kővetően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd hozzáadjuk hideg (10 ’C) 25 %os vizes ammónium-klorid-oldathoz. Az így kapott vizes keveréket 25 °C-ra felmelegítjük, majd ülepedni hagyjuk. A tetrahidrofurános fázist ezután elválasztjuk, majd atmoszferikus nyomáson 200 ml térfogatra betöményítjük. A terméket közel 600 ml híg vizes sósavoldat adagolása útján kristályosítjuk. A képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 21,7 g (97) mennyiségben finasteride-t kapunk. Az így kapott terméket hagyományos módon tisztítjuk, például metilén-klorid és etilacetát vagy ecetsav és víz elegyéből végzett átkristályosítás útján. Olvadáspontja 261 ’C.
2. példa
Keverővei, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal és visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemérünk 516 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 27,6 ml terc-butil-amint. Az oldatot ezután 10 ’C-ra lehűtjük, majd beadagolunk 244 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos etil-magnézium-bromid-oldatot, az adagolás során a reakcióelegy hómérsékletét 30 ’C alatt tartva. Ezután beadagoljuk 10,0 g 4 képletű A'-metil-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 4-6 órán át forraljuk, majd hideg (10 ’C-os) 25%-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 25 ’C-ra felmelegítjük, majd ülepedni hagyjuk. A tetrahidrofurános fázist elválasztjuk, majd atmoszferikus nyomáson desztillálással 200 ml térfogatra betöményítjük. Ezután 200 ml híg vizes sósavoldat adagolása útján a terméket kristályosítjuk. A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban 70 ‘C-on szárítjuk. így 21,6 g (97%) mennyiségben fmasteride-t kapunk.
Polimorfizmus alatt egy kémiai anyagnak azt a képességét értjük, hogy különböző kristályos szerkezetekben létezhet. A különböző szerkezeteket polimorfoknak, polimorf módosulatoknak vagy formáknak nevezhetjük. A finasteride felismerésünk szerint legalább kétféle polimorf nem szolvatált formában, éspedig az I formában és a II formában létezhet melyek mindegyike előállítható a kristályosítási körülmények gondos szabályozása mellett. Az I polimorf forma előállítható úgy, hogy (1) a finasteride-t egy szerves oldószer és 0% vagy ennél több víz elegyéből kristályosítjuk úgy, hogy a szerves oldószer és a víz mennyisége az elegyben elegendő kell legyen ahhoz, hogy a finasteride nem-szolvatált formájának (I forma) szolubilitása meghaladásra kerüljön, illetve a finasteride nem-szolvatált formája kevésbé oldható kell hogy legyen, mint a finasteride bármilyen formája ugyanebben az elegyben;
(2) elkülönítjük a képződött szilárd fázist; és (3) az oldószert eltávolítjuk ebból a fázisból.
Az említett eljárásnál alkalmazható szerves oldószerek azok a szerves oldószerek, amelyekben a finasteride feloldható. Az ilyen szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a tetrahidrofuránt, szerves savakat, az etil-acetátot toluolt vagy az izopropil-acetátot. Továbbá a szerves oldószer olyan lehet, amely ismert módon vízzel elegyedő. A vízzel elegyedő kifejezés alatt olyan oldószereket értünk amelyek nem képeznek kétfázisú rendszert vízzel olyan körülmények között, amelyek megfelelnek a szóbanforgó polimorfok kristályosításához szükséges körülményeknek. így például a vízzel elegyedő oldószerek közé tartozik a tetrahidrofurán (bár nincs erre az oldószerre korlátozva ez a kör), illetve a szerves savak, például a hangyasav, ecetsav vagy propionsav. Használhatunk azonban olyan szerves oldószereket is, amelyeket a szakirodalom vízzel nem elegyedőnek tekint. A vízzel nem elegyedő oldószerek alatt a jelen esetben olyan oldószereket értünk, amelyek vízzel kétfázisú rendszert alkotnak a szóbanforgó polimorfok kristályosításához szükséges körülmények között. Ilyen vízzel nem elegyedő oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a toluolt, eúl-acetátot vagy az izopropil-acetátot, bár nem korlátozható körük ezekre az oldószerekre. Ha a fenti eljárásban vízzel elegyedő oldószereket hasznosítunk, akkor a finasteride polimorf I formáját viszonylag magas víztartalmú oldószerelegyet használva állíthatjuk elő. így például ha jégecetet használunk, akkor a hasznosított oldószer körülbelül 83 tömeg% vagy ennél nagyobb mennyiségű vizet tartalmaz az I forma képződésének elősegítésére. A reagáltatást közel 25 ’C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha általában vízzel nem elegyedőnek tekintett szerves oldószereket, így például toluolt, etil-acetátot vagy izopropil-acetátot használunk, akkor az I forma előállítására a fentiekben ismertetett eljárást viszonylag kis víztartalmú oldószerben hajtjuk végre. így például a finasteride I formájának etil-acetát és víz elegyéből való előállításakor a víz mennyiségét legfeljebb 3,5 mg/ml értékre állítjuk be, míg izopropil-acetát és víz elegyének használatakor a víz mennyiségét legfeljebb 1,6 mg/ml értékre állítjuk be, mindkét esetben a reagáltatást 25 ’C körüli hőmérsékleteken végrehajtva.
A fentiekben ismertetett kristályosítási módszereket szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Szakember számára érthető, hogy az I forma előállításához szükséges víz mennyisége bármely adott szerves oldószerrel alkotott oldószerelegyben hőmérsékletfüggő, minthogy a hómérséklet hatására az oldott anyag szolubilitása változik. így például ha az I forma előállítására izopropil-acetátot használunk, akkor a következő mennyiségű víz lehet jelen a következőkben megadott hőmérsékleteken:
HU 210 535 A9
| Hőmérséklet | Víz mennyisége |
| 1,4’C | 0,8 mg/ml vagy kevesebb |
| 6°C | 0,9 mg/ml vagy kevesebb |
| 12’C | 1,0 mg/ml vagy kevesebb |
| 18’C | 1,3 mg/ml vagy kevesebb |
Az I polimorf forma úgy is előállítható, hogy a finasteride II polimorf formáját legalább 25 °C-ra melegítjük vízben vagy egy szerves oldószerben annyi időn át, amely elegendő a II forma I formává való átalakításához, majd a képződött szilárd fázist elkülönítjük, például szűréssel.
AII polimorf forma előállítható úgy, hogy (1) finasteride polimorf formáinak keverékéből kristályosítást végzünk szerves oldószer és víz elegyében, ezek mennyiségét úgy megválasztva, hogy azok elegendők legyenek a finasteride szolvatált formája szolubilitásának meghaladására és ahhoz, hogy a finasteride szolvatált formája kevésbé legyen oldható, mint a polimorf formák elegyében a finasteride bármelyik másik formája;
(2) a képződött szilárd fázist elkülönítjük; és (3) ebből a formából az oldószert eltávolítjuk.
Az ennél az eljárásnál alkalmazható szerves oldószerek ugyanazok, mint a fentiekben ismertetett oldószerek, és így használhatunk egyaránt vízzel elegyedő és vízzel nem elegyedő oldószereket. Ha azonban a II formát vízzel elegyedő oldószerből állítjuk elő, az oldószerelegyben felhasznált víz tömeg%-os mennyisége kisebb lesz, mint amikor ugyanezen vízzel elegyedő oldószert az I forma előállítására hasznosítjuk. így például ha a Π formát jégecet és víz elegyéből állítjuk elő, akkor a víz tömeg%-os mennyisége az oldószerelegyben kisebb, mint körülbelül 83% 25 °C körüli hőmérsékleten.
Továbbá ha vízzel nem elegyedő oldószerként etilacetátot vagy izopropil-acetátot használunk a II forma előállítására, akkor az oldószerelegyben a víz mennyisége nagyobb, mint ugyanezen szerves oldószerben az I forma előállítása víz elegyéből állítjuk elő, akkor a felhasznált víz mennyisége nagyobb, mint körülbelül 3,5 mg/ml, míg izopropil-acetát és víz elegyének hasznosításakor a felhasznált víz mennyisége nagyobb, mint körülbelül 1,6 mg/ml, mindkét esetben 25 °C körüli hőmérsékleten dolgozva. Miként ezt a korábbiakban már kifejtettük, szakember számára érthető, hogy a hőmérsékletváltozás befolyásolja a II forma előállításához szükséges víz mennyiségét bármely adott oldószerelegyben.
A II polimorf forma előállítható úgy is, hogy a finasteride I polimorf formáját legalább mintegy 150 °C-on melegítjük annyi időn át, amennyi elegendő az I forma II formává való teljes átalakulására, így például egy órás melegítésre van szükség. Ezt követően a képződött szilárd fázist elkülönítjük. A következőkben a finasteride I és II polimorf formáinak előállítására ismertetünk példákat, megadva ezen polimorf formák néhány jellemző adatát.
3. példa
A finasteride I formáját állítjuk elő úgy, hogy feloldunk finasteridet jégecetben közel 100 mg/ml mennyiségben, majd a kapott oldathoz keverés közben vizet adunk addig, míg a víz tömeg%-os mennyisége 84% vagy ennél nagyobb érték nem lesz. A képződött szilárd fázist szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban közel 50 °C-on szárítjuk. Az így kapott I forma jellemezhető az úgynevezett differenciális scanning kalorimetriás görbével (DSC-görbe), a meghatározást zárt edényben 20 °C/perc felfűtési sebességgel végezve. Egy kisebb endoterma jelentkezik közel 232 °C csúcshőmérsékletnél az extrapolált indulási hőmérséklet közel 223 ’C mintegy 11 joule/g társult hővel és a nagyobb ömledék-endoterma csúcshőmérséklete közel 261 °C-nál van, melyhez az extrapolált indulási hőmérséklet közel 258 ’C mintegy 89 joule/g társult hővel. A röntgendiffraktometriai vizsgálatok során a jellemző d-távolságok a következők: 6,44,5,69,5,36,4,89,4,55, 4,31, 3,85, 3,59 és 3,14. Kalium-bromidban felvive az FT-inffavörös spektrum csúcsai a következő értékeknél találhatók: 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 és 688 cm1. 25 °C-on vízben, illetve ciklohexánban az oldékonyság 0,05+0,02 mg/g, illetve 0,27+0,05 mg/g.
A finasteride I formája előállítható továbbá száraz (a víz mennyisége kisebb, mint 1 mg/ml) etil-acetátból vagy izopropil-acetátból végzett átkristályosítás útján, 25 ’C körüli hőmérsékleten. Az elkülönített csapadékokat vákuumban 50 ’C körüli hőmérsékleten megszárítjuk. Az ekkor kapott termékek fizikai jellemzői megegyeznek az előző bekezdésben megadottakkal.
Az I formát előállítottuk továbbá úgy is, hogy a Π formát száraz toluolban szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd a képződött szilárd fázist elkülönítettük. Ugyancsak előállítottuk az I formát a Π formát egy éjszakán át vízmentes acetonitrilben szobahőmérsékleten keverve, majd a kapott szilárd fázist elkülönítve.
4. példa
A finasteride Π formáját állítjuk elő úgy, hogy feloldunk finasteridet jégecetben közel 100 mg/ml mennyiségben, majd keverés közben vizet adagolunk, míg a víz tömeg%-os mennyisége közel 75%, de semmiképpen nem haladja meg 80%-ot. A képződött szilárd fázist szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban 100 ’C körüli hőmérsékleten megszárítjuk. A képződött II formára jellemző DSC-görbe 20 ’C/perc felfűtési sebességnél zárt edényben a következő: egyetlen ömledék-endoterma észlelhető közel 261 ’C csúcshőmérséklettel, melyhez az extrapolált indulási hőmérséklet közel 258 ’C 89 joule/g társult hővel. A röntgendiffraktometriai vizsgálat a következő jellemző d-távolságokat adja: 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 és 3,25. A kálium-bromidban felvett FT-infravörös spektrum jellegzetes csúcsai a következők: 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 és 752 cm-1. Vízben, illetve ciklohexánban 25 ’C-on az oldékonyság 0,16+0,02 mg/g, illetve 0,42+0,05 mg/g.
A finasteride Π formája előállítható közel 3,530 mg/ml vizet tartalmazó etil-acetátból vagy közel 1,65
HU 210 535 A9 mg/ml vizet tartalmazó izopropil-acetátból 25 ’C körüli hőmérsékleten végzett átkristályosítás útján. Az elkülönített csapadékokat vákuumban közel 80 °C-on szárítjuk, amikor az előző bekezdésben ismertetett fizikai jellemzőket mutató termékeket kapunk.
A Π forma előállítható az I formának közel 150 ’Cra való felmelegítése, ezen a hőmérsékleten közel 1 órán át való tartása és szobahőmérsékletre való visszahűtés útján is. Az ilyen módon előállított Π forma fizikai jellemzői megegyeznek az előzőekben említett fizikai jellemzőkkel.
Claims (44)
- (1) finasteride poliform formáinak keverékéből kristályosítást végzünk szerves oldószer és víz elegyében, ezek mennyiségét úgy megválasztva, hogy azok elegendők legyenek a finasteride szolvatált formája szolubilitásának meghaladására és ahhoz, hogy a finasteride szolvatált formája kevésbé legyen oldható, mint a polimorf formák elegyében a finasteride bármelyik más formája;(1) a finasteride-t egy szerves oldószer és 0% vagy ennél több víz elegyéből kristályosítjuk úgy, hogy a szerves oldószer és a víz mennyisége az elegyben elegendő kell legyen ahhoz, hogy a finasteride nem-szolvatált formájának szolubilitása meghaladásra kerüljön, illetve a finasteride nem-szolvatált formája kevésbé oldható kell hogy legyen, mint a finasteride bármilyen formája ugyanebben az elegyben (2) elkülönítjük a képződött szilárd fázist; és (3) az oldószert eltávolítjuk ebből a fázisból.1. Eljárás a 2 képletű finasteride előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) valamely 1 általános képletű észtert - az 1 képletben R jelentése egy vagy több fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport - terc-butil-amino-magnézium-halogeniddel érintkeztetünk közömbös szerves oldószerben közömbös atmoszférában, a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az észterre vonatkoztatott mólarányát legalább mintegy 2:1 értékre beállítva;
- (2) a képződött szilárd fázist elkülönítjük; és (3) ebből a formából az oldószert eltávolítjuk.(2) elkülönítük a képződött szilárd fázist; és (3) az oldószert eltávolítjuk ebből a fázisból.(2) a képződött szilárd fázist elkülönítjük; és (3) ebből a formából az oldószert eltávolítjuk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely 1 általános képletű észterrel való reagáltatást megelőzően terc-butil-amint egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel reagáltatunk közömbös szerves oldószerben.(2) a reakcióelegyet legalább 10 ’C hőmérsékleten tartjuk; és (3) a termékként képződő 2 képletű finasteride-t elkülönítjük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-magnézium-halogeniddel való reagáltatást megelőzően valamely 1 általános képletű észtert egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel reagáltatunk -20 °C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogenidként bromidot vagy kloridot használunk.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás magnézium-halogenidként 1-18 szénatomot tartalmazó, egyenes, elágazó vagy gyűrűs alkilcsoportot vagy benzil-, allil-, vinil- vagy etinilcsoportot tartalmazót, míg aril-magnézium-halogenidként árucsoportként fenil- vagy egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy fluor-szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot tartalmazót használunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás magnézium-halogenidként alkil-magnézium-bromidot vagy cikloalkil-magnézium-bromidot használunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként 4-8 szénatomos, egyenes szénláncú vagy gyűrűs étert használunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként dietil-étert, di-nbutil-étert, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű észtert használunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén metilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű észtert használunk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az 1 általános képletű észterre vonatkoztatott mólarányát 3,5:1 és 5,5:1 közötti értékre állítjuk be.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az 1 általános képletű észterre vonatkoztatott mólarányát 4:1 és 5:1 közötti értékre állítjuk be.
- 13. 3 általános képletű halogenid-vegyületek - a képletben R jelentése egy vagy több fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek bromidok vagy kloridok formájában.
- 15. Terc-butil-amino-magnézium-halogenidek.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek bromidok vagy kloridok formájában.
- 17. A 2 képletű 17-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza5a-androszt-l-én-3-on (továbbiakban: finasteride) polimorf I formája, azzal jellemezve, hogy a következőképpen kerül előállításra:
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárással kapott termék, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer jégecet, és a víznek az oldószerelegyben a mennyisége legalább 83 tömeg%.
- 19. A 17. igénypont szerinti eljárással kapott termek, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer etilacetát, és a víznek az oldószerelegyben a mennyisége legfeljebb 3,5 mg/ml.
- 20. A17. igénypont szerinti eljárással kapott tennék azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer izopropilacetát, és a víznek az oldószerelegyben a mennyisége legfeljebb 1,6 mg/ml.
- 21. A 2 képletű 17P-(N-terc-butil-karbamoil)-4aza-5a-androszt-l-én-3-on (továbbiakban: finasteride) polimorf I formája, azzal jellemezve, hogy a következőképpen kerül előállításra: a finasteride polimorf II formáját legalább 25 ’C-ra melegítjük vízben vagy szerves oldószerben, majd a képződött szilárd fázist elkülönítjük.HU 210 535 A9
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárással kapott termék azzal jellemezve, hogy az oldószer víz, toluol vagy acetonitril,
- 23. A 2 képletű 17P-(N-terc-butil-karbamoil)-4aza-5a-androszt-l-én-3-on (továbbiakban: finasteride) polimorf II formája, azzal jellemezve, hogy a következőképpen kerül előállításra:
- 24. A 23. igénypont szerinti eljárással kapott termék, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer jégecet, és a víznek az oldószerelegyben a mennyisége legalább 83 tömeg%.
- 25. A 23. igénypont szerinti eljárással kapott termék azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer etil-acetát, és a víznek az oldószerelegyben a mennyisége legfeljebb 3,5 mg/ml.
- 26. A 23. igénypont szerinti eljárással kapott termék, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer izopropil-acetát, és a víznek az oldószerelegyben a mennyisége legfeljebb 1,6 mg/ml.
- 27. A 2 képletű 17p-(N-terc-butil-karbamoil)-4aza-5a-androszt-l-én-3-on (továbbiakban: finasteride) polimorf II formája, azzal jellemezve, hogy a következőképpen kerül előállításra: a finasteride polimorf I formáját legalább 150 °C-ra melegítjük.
- 28. A 2 képletű 17-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza5a-androszt-l-én-3-on polimorf I formája, azzal jellemezve, hogy röntgendiffraktometriai jellemző d-távolságai 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 és 3,14 differenciális scanning kalorimetriás görbéjében 20 °C/perc felfűtési sebességnél kisebb endoterma van 232 °C csúcshőmérsékletnél, az extrapolált indulási hőmérséklet 223 °C 11 joule/g társult hővel és a nagyobb ömledék-endoterma csúcshőmérséklete 261 ’C-nál van, melyhez az extrapolált indulási hőmérséklet 258 'C 89 joule/g társult hővel; a kálium-bromidban felvett FT-infravörös spektrum csúcsai a következő értékeknél találhatók: 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 és 688 cm-1; 25 °C-on vízben az oldékonyság0,0+0,02 mg/g és ciklohexánban 0,27+0,05 mg/g.
- 29. A 2 képletű 17P-(N-terc-butil-karbamoil)-4aza-5a-androszt-l-én-3-on polimorf II formája, azzal jellemezve, hogy röntgendiffraktometriai jellemző d-távolságai 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 és 3,25; differenciális scanning kalorimetriás görbéjében 20 °C/perc felfűtési sebességnél egyetlen ömledék-endoterma van 261 °C csúcshőmérsékletnél, az extrapolált indulási hőmérséklet 258 °C 89 joule/g társult hővel; a kálium-bromidban felvett FT-infravörös spektrum jellegzetes csúcsai a következők: 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 és752 cm-1 vízben 25 'C-on az oldékonyság 0,16+0,02 mg/g és ciklohexánban 0,42+0,05 mg/g.
- 30. Eljárás a 2 képletű ^-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on poliform I formája előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) a finasteride-t egy szerves oldószer és 0% vagy ennél több víz elegyéből kristályosítjuk úgy, hogy a szerves oldószer és a víz mennyisége az elegyben elegendő kell legyen ahhoz, hogy a finasteride nem-szolvatált formájának szolubilitása meghaladásra kerüljön, illetve a finasteride nem-szolvatált formája kevésbé oldható kell hogy legyen, mint a finasteride bármilyen formája ugyanebben az elegyben;
- 31. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerkéntjégecetet használunk, és a víznek az oldószerelegyben a mennyiségét legalább 83 tömeg%-ra állítjuk be.
- 32. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként etil-acetátot használunk, és a víznek az oldószerelegyben a mennyiségét legfeljebb 3,5 mg/ml értékre állítjuk be.
- 33. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként izopropil-acetátot használunk, és a víznek az oldószerelegyben a mennyiségét legfeljebb 1,6 mg/ml értékre állítjuk be.
- 34. Eljárás a 2 képletű 17P-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on polimorf I formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy a finasteride polimorf II formáját legalább 25 °C-ra melegítjük vízben vagy szerves oldószerben, majd a képződött szilárd fázist elkülönítjük.
- 35. Eljárás a 2 képletű 17P-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on polimorf II formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) finasteride poliform formáinak keverékéből kristályosítást végzünk szerves oldószer és víz elegyében, ezek mennyiségét úgy megválasztva, hogy azok elegendők legyenek a finasteride szolvatált formája szolubilitásának meghaladására és ahhoz, hogy a finasteride szolvatált formája kevésbé legyen oldható, mint a polimorf formák elegyében a finasteride bármelyik másik formája;
- 36. A 35 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként jégecetet használunk, és a víznek az oldószerelegyben a mennyiségét legalább 83 tömeg%-ra állítjuk be.
- 37. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként etil-acetátot használunk, és a víznek az oldószerelegyben a mennyiségét legfeljebb 3,5 mg/ml értékre állítjuk be.
- 38. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként izopropil-acetátot használunk, és víznek az oldószerelegyben a mennyiségét legfeljebb 1,6 mg/ml értékre állítjuk be.
- 39. Eljárás a 2 képletű 17p-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on polimorf II formájá7HU 210 535 A9 nak előállítására, azzal jellemezve, hogy a finasteride polimorf I formáját legalább 150 °C-ra melegítjük.
- 40. Eljárás a 2 képletű finasteride előállítására, miként ismertetve van a példákban.
- 41. A 13. igénypont szerinti általános képlettel jel- 5 lemzett vegyület, miként ismertetve van a példákban.
- 42. A 17., 21., 23. vagy 27. igénypont szerinti vegyület, miként ismertetve van a példákban.
- 43. Eljárás a 34. vagy 35. igénypont szerinti vegyület előállítására, miként ismertetve van a példákban.
- 44. A 34-39. vagy 43. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyület.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU210535A9 true HU210535A9 (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303275A HU216195B (hu) | 1992-11-19 | 1993-11-18 | Új eljárás finasteride előállítására |
| HU94P/P00041P HU210535A9 (en) | 1992-11-19 | 1994-11-07 | New finasteride processes |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303275A HU216195B (hu) | 1992-11-19 | 1993-11-18 | Új eljárás finasteride előállítására |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (hu) |
| EP (3) | EP0599376B2 (hu) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (hu) |
| CN (1) | CN1058018C (hu) |
| AT (2) | ATE177112T1 (hu) |
| AU (1) | AU658774B2 (hu) |
| BG (2) | BG62362B1 (hu) |
| CA (1) | CA2103107C (hu) |
| CY (1) | CY2135B1 (hu) |
| CZ (3) | CZ301160B6 (hu) |
| DE (4) | DE69317856T2 (hu) |
| DK (2) | DK0599376T4 (hu) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (hu) |
| ES (2) | ES2052476T5 (hu) |
| FI (4) | FI107450B (hu) |
| GR (4) | GR940300045T1 (hu) |
| HK (1) | HK1008338A1 (hu) |
| HR (2) | HRP931410B1 (hu) |
| HU (2) | HU216195B (hu) |
| IL (1) | IL107574A (hu) |
| IS (2) | IS1692B (hu) |
| LV (2) | LV12212B (hu) |
| MX (1) | MX9307222A (hu) |
| MY (2) | MY110410A (hu) |
| NO (3) | NO305912B1 (hu) |
| PH (1) | PH31120A (hu) |
| RO (2) | RO115164B1 (hu) |
| RU (1) | RU2120445C1 (hu) |
| SI (1) | SI9300603B (hu) |
| SK (2) | SK286488B6 (hu) |
| TW (1) | TW257766B (hu) |
| UA (1) | UA41341C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| WO1997010217A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EP1228084A1 (en) * | 1999-11-01 | 2002-08-07 | TORCAN CHEMICAL Ltd | Production of polymorphic forms i and ii of finasteride by complexation with group i or ii metal salts |
| SK2732003A3 (en) * | 2000-09-07 | 2004-01-08 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic form of 17-beta-(N-ter.butyl carbamoyl)-4-aza- 5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| MXPA03002031A (es) * | 2000-09-07 | 2004-12-13 | Reddys Lab Ltd Dr | Forma polimorfica novedosa de 17-beta-(n-tercbutil carbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ona y proceso para preparar la misma. |
| NZ525116A (en) * | 2000-09-07 | 2004-11-26 | Dr | Novel polymorphic form of 17- beta -(N-ter.butyl carbamoyl)-4-AZA-5- alpha -androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| ATE406376T1 (de) * | 2003-07-03 | 2008-09-15 | Cipla Ltd | Verfahren zur herstellung von finasterid form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| WO2007089267A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Jr Chem, Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| US9004752B2 (en) * | 2008-05-05 | 2015-04-14 | Abbvie, Inc. | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| CA2750636C (en) | 2009-01-23 | 2017-07-25 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| EP0461930B1 (en) * | 1990-06-15 | 1995-09-13 | Merck & Co. Inc. | A crystallization method to improve crystal structure and size |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990468A patent/NO307888B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210535A9 (en) | New finasteride processes | |
| JPH089610B2 (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| US4515950A (en) | Process for the isomerization of ergovine derivatives | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| SU584781A3 (ru) | Способ получени производных 1-ацилгомопиримидазола или их солей | |
| JPH0240655B2 (hu) | ||
| JPH0623176B2 (ja) | 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法 | |
| US3535337A (en) | 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-metallo-methyl indoles | |
| JP3074665B2 (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾール化合物の製造法 | |
| PL186740B1 (pl) | Sposoby wytwarzania polimorficznej formy I i formy II 17beta-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-onu w zasadniczo czystej postaci | |
| JPS6344757B2 (hu) | ||
| HU199389B (en) | Process for producing chloro-oxytetracycline-hemiketal-hydrobromide salt |