HU203558B - New process for producing complexes of platinum - Google Patents
New process for producing complexes of platinum Download PDFInfo
- Publication number
- HU203558B HU203558B HU891684A HU168489A HU203558B HU 203558 B HU203558 B HU 203558B HU 891684 A HU891684 A HU 891684A HU 168489 A HU168489 A HU 168489A HU 203558 B HU203558 B HU 203558B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- platinum
- pyrrolidine
- aminomethyl
- optically active
- silver
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 33
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XNGYKPINNDWGGF-UHFFFAOYSA-L silver oxalate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]C(=O)C([O-])=O XNGYKPINNDWGGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NCC1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- -1 IV Chemical compound 0.000 description 43
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VCBOVIRRWXUOOY-UHFFFAOYSA-L C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] VCBOVIRRWXUOOY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- LVBJQCCMVUQDKO-UHFFFAOYSA-L calcium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 LVBJQCCMVUQDKO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XXUHLUDUCZQMDI-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+);pyrrolidin-2-ylmethanamine Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCN1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 XXUHLUDUCZQMDI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- AUKXFNABVHIUAC-RXMQYKEDSA-N (R)-pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NC[C@H]1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 2
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSXDVYWNFUSBU-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)[Pt][N+]([O-])=O Chemical compound [O-][N+](=O)[Pt][N+]([O-])=O DOSXDVYWNFUSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIWZEHRTLSWFL-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1NCCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1NCCC1 VYIWZEHRTLSWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IPOHICDGJPRKMS-UHFFFAOYSA-N platinum pyrrolidin-2-ylmethanamine Chemical compound [Pt].NCC1CCCN1 IPOHICDGJPRKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-DBXDQKISSA-N platinum-186 Chemical compound [186Pt] BASFCYQUMIYNBI-DBXDQKISSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás platina-komplexek előállítására.
A találmány közelebbről az (1) képletű 1,1-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II) és optikailag aktív származékai előállítására vonatkozik, a fenti képletben a * a pirrolidingyűrű 2-es helyzetű szénatomjának aszimmetriás voltát jelzi.
A találmány értelmében az (1) képletű platinakomplexet vagy annak optikailag aktív származékát úgy állítjuk elő, hogy (a) egy négyértékű platinasavsót 2-(amino-metil)-pirrolidinnel vagy annak egy optikailag aktív származékával reagáltatunk, és a kapott tetrahalogeno(diamin)-platina(IV)-komplexet ezüst-oxaláttal, és ezt követően 1,1-ciklobután-dikarbonsav kalciumsójával reagáltatjuk, vagy a kapott platina(IV)-komplex vegyületet 1,1-ciklobután-dikarbonsav ezüstsójával reagáltatjuk, és a reakcióterméket redukáljuk.
A találmány értelmében a fenti (1) képletű platinakomplexet vagy annak optikailag aktív származékát úgy is előállíthatjuk, hogy (b) cisz-dikloro-[2-(aminometil)-pirrolidin]-platina(II)-t vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk az 1,1-ciklobután-dikarbonsav ezüstsóját.
A ciszplatina (CDDP) tumorellenes aktivitásának felderítése óta [Rosenberg és munkatársai: Natúré 222, 385 (1969)] intenzív kutatómunka folyik antitumor hatású platina-komplexek felfedezésére. így számos, különféle ligandumokat tartalmazó szerves platina-kompelxet előállítottak már, és vizsgálták tumorellenes aktivitásukat. Ezek közül különösen kiváló tumorellenes aktivitást mutatott az 1,1-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(n), és optikailag aktív származékai.
Ezeket a platina-komplexeket a szokásos módon állították elő, például a J. Med. Chem. 21, 1315 (1978) irodalmi helyen, vagy az 59-139 360 vagy 54-46572 számon közzétett japán szabadalmi leírások stb szerint (lásd 61-76497 számon közzétett japán szabadalmi leírást), amelyet az 1. reakcióvázlattal szemléltethetünk. A reakcióvázlat képleteiben
M jelentése hidrogénatom vagy nátriumatom, és a * aszimmetriás szénatomot jelöl.
A fenti ismert eljárás hátrányait az alábbiakban foglalhatjuk össze.
(1) A kiindulási diaminból a kívánt végterméket három reakciólépésben állítjuk elő, míg a találmány szerinti b) eljárással két lépésben kapjuk a kívánt végterméket (2) Az ismert eljárásban a kívánt vegyületeket dinitráto-platina-vegyületen keresztül állítják elő, dikloro-platinavegyület és ezüst-nitrát reagáltatásával. A reakcióban keletkező AgCl csapadék centrifugálással és szűréssel való eltávolítása után a reakcióelegyben feleslegben levő ezüst-ionokat is el kell távob'tani, a következő műveletsorral:
1) szűrletet koncentrálják,
2) koncentrált szűrletből vizes NaCl-oldattal kicsapják a feleslegben levő ezüst-ionokat,
3) a kapott AgCl-csapadékot leszűrik.
A fenti 1)-2)-3) műveletekből álló műveletsort addig kell megismételni, amíg az elegyből teljesen eltávolítják a feleslegben levő ezüst-ionokat, ehhez legalább hatszor kell megmismételni a fenti utókezelést. A NaCl-ot azért kell több részletben, ismételt kezelésekkel hozzáadni a reakcióelegyhez a feleslegben levő ezüstionok eltávolítására, mert ha egyszerre adnak nagy mennyiségű NaCl-ot a koncentrált szűrlethez, a dinitráto-platina-vegyület is visszaalakul dikloro-platina-vegyületté. A NaCl vizes oldatát lassan, titrálással kell hozzáadni, hogy a NaCl túladagolást elkerüljék. Ezért az ismert eljárás rendkívül időigényes, mivel a dinitráto-vegyület előálb'tása önmaga sokkal hosszabb időt vesz igénybe, mint az összes többi reakciőlépés, és a titrálási műveletet is rendkívül óvatosan kell végezni (lásd kísérleti példát).
Kutatásaink eredményeként sikerült olyan eljárásokat kidolgoznunk az (1) képletű platina-komplex előállítására, amellyel a kívánt vegyület magas hozammal, rövid idő alatt álb'tható elő, ezáltal az ismert eljárás hátrányai elkerülhetők.
A találmány értelmében az 1,1-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II) vagy optikailag aktív származéka előállítására három alapeljárást dolgoztunk ki, amelyekben sikerült elkerülnünk az ismert eljárás hátrányait.
Az első eljárásban egy négyértékű platinasavsót 2(amino-metil)-pirrolidinnel, vagy annak optikailag aktív származékával reagáltatunk, és a reakció termékeként kapott tetrahalogeno-(diamin)-platina(IV)komplexet ezüst-oxaláttal, majd 1,1-ciklobután-dikarbonsav kalciumsójával reagáltatjuk (2. teakcióvázlat).
A második eljárás értelmében a kapott tetrahalogeno-(diamin)-platina(IV) komplexet 1,1-ciklobutándikarbonsav ezüstsójával reagáltatjuk, és a reakcióterméket redukáljuk (3. reakcióvázlat).
A harmadik eljárás szerint a cisz-dikloro-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II)-komplexet vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 1,1-ciklobután-dikarbonsav ezüstsójának hozzáadásával megindítjuk a reakciót (4. reakcióvázlat).
A találmányt a fenti három eljárás alapján dolgoztuk ki.
A 2-4. reakcióvázlat képleteiben M jelentése nátrium- vagy káliumatom,
X jelentése halogénatom és * optikailag aktív szénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárásokat közelebbről alább ismertetjük.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásban az (5) képletű tetrahalogeno-[2-(amino~metil)-pinOlidin]-platina (IV)-komplexet, vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpendáljuk, és hozzáadunk 2 ekvivalens mennyiségű ezüst-oxalátoL A szuszpenziót 60 és 100 ’C közötti hőmérsékleten 1-2 órán keresztül ke-21
HU 203 558 Β veijük. A reakcióelegyből az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kicsapódott terméket vízzel mossuk és szárítjuk.
A kapón oxaláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II)-komplexet vagy annak optikailag aktív származékát vízben oldjuk, és az oldathoz azonos mennyiségben vagy feleslegben 1,1-ciklobután-dikaibonsavkalciumsót adunk. A reakcióelegyet 80 és 100 *C közötti hőmérsékleten, rendszerint 2-5 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyből a kicsapódott kalciumoxalátot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a kicsapódott terméket vízzel mossuk és szárítjuk. A reakció termékeként (1) képletű l,l-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-piiTolidin]-platina(II) komplexet, vagy annak optikailag aktív származékát kapjuk.
A 3. reakcíóvázlat szerinti ejárásban az (5) képletű tetrahalogeno-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina (IV) komplexet azonos mennyiségű 1,1-ciklobután-dikarbonsav-ezüstsóval reagáltatjuk. A reakcióterméket két ekvivalens ezüst-nitrát jelenlétében megfelelő redukálószerrel redukáljuk, a reakció termékeként 1,1 -ciklobután-dikarboxiláto-2[2-(amino-metil)-pir rolidin]-platina(II)-komplexet vagy annak optikailag aktív származékát kapjuk.
A 4. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (3) képletű cisz-dikloro-[2-(amino-metíl)-pinolidin]-platina(II) -komplexet vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpenzáljuk, és ekvimoláris mennyiségű
1,1-ciklobután-dikarbonsav-ezüstsót adunk hozzá. Az elegyet 0 és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-60 ’C-on rendszerint 0,5-4 ólán keresztül keverjük. A rewakcióelegyből a kicsapódott ezüst-kloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A csapadék formájában kivált terméket vízzel mossuk, és levegőztetés közben, rendszerint 0 és 80 ’C közötti hőmérsékleten szárítjuk. 1,1-ciklobután-dikarboxiláto-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-plat ina(ü)-t vagy annak optikailag aktív származékát kapjuk.
A találmány szerinti eljárással a rákellenes szerként használható l,l-ciklobután-dikarboxiláto-/2(amino-metil)-pírrolidin/-platina(II)-t vagy annak optikailag aktív származékát rövid idő alatt, hatékonyan lehet előállítani. A találmány szerinti ejárás előnyei az alábbiak:
(i) Az ismert eljárásban a (4) képletű dinitro-vegyület (3) képletű dikloro-vegyületből való előállításakor a feleslegben levő ezüstionok eltávolítása NaCl-os titrálással, több lépésben történik, ez a művelet rendkívül időigényes. A találmány szerinti eljárásokból ezt a reakciólépést kiküszöböltük, így az eljárás időszükségletét lényegesen csökkentettük.
(ii) az ismert eljárásban az ezüst-klorid igen finom csapadék formájában képződik, és azt centrifugálással és szűréssel kell eltávolítani, ami sok munkát és időt, valamint speciális eszközöket - például Millipore szűrőt - igényel. A találmány szerinti 2.,
3. és 4. reakcióvázlat szerinti eljárásban is oldhatatlan anyag (ezüst-halogenid) keletkezik, de a részecskék a reakcióközegben agglomerálódnak, és méretük nagyobb. így igen egyszerűen eltávolíthatók Celite-tel és üvegszálas szűrőpapíron szűrve és az eljárás időigénye emiatt is csökken.
(iii)Az ismert eljárásban a végterméket (azaz az (1) képletű platina-komplexet) á kiindulási (3) képletű dikloro-vegyületből két lépésben állítják elő. A találmány szerinti, 4. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (3) képletű vegyületből egyetlen lépésben tudjuk előállítani az (1) képletű vegyületet. Ennek eredményeként a teljes reakcióidő néhány órára csökken, szemben az ismert eljárásban szükséges néhány nappal.
A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
Tetrakloro[(R)-2-(amino-metií)-pirrolidin]platina(IV) előállítása
56.2 g (0,1 mól) nátrium-kloroplatinát(IV)-et vízben oldunk, és az oldathoz 220 ml, 19,3 g (0,11 mól) (R)-2-(amino-metil0-pirrolidin-di(hidrogén-klorid)
-ot tartalmazó 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 19 ml tömény sósavoldatot és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtőalatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 50 C-on 5 órán keresztül szárítjuk.
34,4 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 240 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a Ci5Hj2N2Cl40t öszszegképlet alapján:
számított C = 13,74%, H=2,77%, N=6,41%; talált: C = 13,80%, H=2,61 %, N=6,47%. IR-spektrum n KBrmax(cm_1):
3220, 3170, 1580.
2. példa
Tetrabromo-[(R)-2-(amino-metil)-pirrolidin]platina(IV) előállítása g (39,9 mmól) kálium-bromoplatinát(IV)-et 300 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 80 ml vizes oldatot, amely 3,51 g (87,7 mmól) nátrium-hidroxidot és 7,58 g (43,8 mmól) (R)-2-(amino-metil)-pirrolidin-di(hidrogén-klorid)ot tartalmaz. A szuszpenziót szibahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 15 ml 47%os hidrogén-bromidot és az elegyet 80 ’C-on 20 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 5 ’C-on 20 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 5 'C-ra hűtjük, és 1 órán keresztül keveijük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk és 60 ’C-on 2 órán keresztül szárítjuk.
23.2 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 94%.
Olvadáspont: 263 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C5H12N2Br4Pt összegképlet alapján:
HU 203 558 Β számított: C = 10,00%, H = 2,04%, N = 4,59%, Br = 51,85%, Pt=31,40%;
talált: C = 9,77%, H = 1,97%, N = 4,56%, Br = 51,98%,Pt=31,73%.
IR-spektrum vKBrmax (cm 1): 3500,31,50,1560. 5
3. példa (1) Oxaláto-[ (R)-2-(amino-metil )-pirrolidin]platina(II) előállítása
1,0 g (2,3 mmól) tetrakloro-[(R)-2-(amino-metil)- 10 pirrolidin]-platina(IV) és 1,53 g (5 mmól) ezüst-oxalát 50 ml vízzel készült elegyét keverés közben 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban 15 kb. 5 ml-re koncentráljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk.
0,67 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalizis eredmények a C7H12N2O4Pt összegképlet alapján: 20 számított C=21,94%, H=3,16%,N=7,31%; talált C = 21,64%, H = 3,09%, N=7,18%.
(2) l,l-Ciklobután-dikarboxiláto-l(R)-2-(ami no-metil)-pirrolidin]-platina(H) előállítása
0,67 g (1,8 mmól) (1) lépésben kapott ocaláto-[(R)- 25 2-(amino-metiI)-pirroIidin]-platina(II)-t 45 ml vízben oldunk és az oldathoz 0,42 g (2,3 mmól) kalcium-1,1ciklobután-dikarboxilátot adunk. Az elegyet keverés közben 2 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 30 majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban 3 ml-re koncentráljuk. A kicsapódott kristályos anyagot leszűrjük és szárítjuk.
0,65 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk, [<x]20D = 40.1(0,lg/20mlH20. lOOmm). 35
4. példa l,l-Ciklobután-dikarboxiláto-[(R)-2-(aminometil)-pirrolidin]-platina(II) előállítása
1,0 g (2,3 mmól) tetrakloro-[(R)-2-(amino-metil)- 40 pirrolidin]-platina(IV)-et és 1,53 g (5 mmól) ezüstoxalátot adunk 50 ml vízhez, és az elegyet keverés közben 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyhez 0,75 g (4,1 mmól) kalcium-1,1-ciklobután-dikarboxilátot adunk, és az elegyet keverés 45 közben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet kb.
ml-re koncentráljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 50
0,67 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20D = -40,4 (0,1 g/20 ml H20.100 mm).
5. példa ,l-Ciklobután-dikarboxiláto-[(R)-2-(amino- 55 metil)-pirrolidin]-platina(II) előállítása
15,0 g (24,4 mmól) 2. példa szerint előállított tetrabromo-[(R)-2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina (IV)-et a 4. példában leírtak szerint kezelünk.
8,53 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20D 60 = -40(2’ (0,1 g/20 ml H20.100 mm).
6. példa l,l-Ciklobután-dikarboxiláto-[(R)-2-(aminometil)-pirrolidin]-platina(II) előállítása
4,37 g (10 mmól) tetrakloro-[(R)-2-(amino-metil)pirrolidin]-platina(IV)-et és 3,08 g (10 mmól) ezüst1,1-ciklobután-dikarboxilátot adunk 400 ml vízhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlethez 3,40 g (20 mmól) ezüst-nitrátot és 0,250 g (5 mmól) hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 20 ml (20 mmól) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és a reakcióelegyet 1 órán keresztül továbbkeverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet 30 ml-re koncentráljuk. A kicsapódott kristályos \ anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk.
2,28 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20D = -40,3· (0,1 g/20 ml H20.100 mm).
7. példa (R)-l,l-Ciklobután-dikarboxiláto-[2-(aminometil)-pirrolidin]-platina(II) előállítása
4,95 g (13,5 mmól) (R)-cisz-dikloro-[2-(amino-metil)-pirrolidin]-platina(II)-t 420 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 4,85 g (13,5 mmól) ezüst1,1-ciklobután-dikarboxilátot adunk, amelyet ismert módon állítunk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A csapadék formájában kivált ezüst-kloridot eltávolítjuk, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson 50 ml-re koncentráljuk, eközben fehér kristályos csapadék képződik. Az oldatot szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük, és a kapott kristályos anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kristályokat vízzel mossuk, és levegőztetés mellett, 60 C-on 8 órán keresztül szárítjuk.
4,92 g (80%) cím szerinti vegyületet Irapunk.
Olvadáspont 256 C (bomlás közben), [aj20D = 40,4 (0,1 g/20 ml H20.100 mm).
Elemanalízis eredmények a CjjH18N2O4Pt öszszegképlet alapján:
számított C = 30,20%, H=4,15%,N=6,40%; talált: C = 30,08%, H=4,09%, N=6,37%.
Kísérleti példa
200 g cisz-dikloro-/2-(amino-metil)-pirrolidin/platina(II)-t/(3) képletű vegyűlet/186 g AgNO3-tal reagáltatunk 111 vízben. Ezután a felülúszó folyadékból körülbelül 8 1-t hűtőcentrifugával (Model RS-18GL,
TOMY SEIKO CO., LTD., Japán) centrifugálunk, az ezüst-klorid csapadék eltávolítása céljából. Ezenkívül a megmaradt 3 1 reakcióelegyet, amelyből a csapadékot centrifugálással nem lehetett eltávolítani, Celite-n és üvegszálas szűrőpapíron szűrjük keresztül, az AgCl csapadék eltávolítására. A kapott szűrletet koncentráljuk. A koncentrált szűrlethez vizes NaCl-oldatot adunk, amellyel a feleslegben levő ezüst-ionokat AgCl formájában kicsapdjuk. Az elegyet membránszűrőn átszűrjük. A szűrletet koncentráljuk. A fenti
HU 203 558 Β műveletsort (koncentrálás, AgCl kicsapása, szűrés, koncentrálás) hatszor megismételve a feleslegben levő Ag-ionok szinte teljesen távolíthatók. Az utolsó szűrlet koncentrálásával kapjuk a (4) képletű dinitio-platin-vegyületeL
A dinitro-platina vegyületet - amely még csak köztitennék - a fenti eljárással közel 2 nap alatt lehet előállítani.
Ezzel szemben, a találmány szerinti eljárásokban azonos mennyiségű anyagokból kiindulva - az AgClot Celite-n és üvegszálas szűrőpapíron keresztül szűréssel körülbelül 1 óra alatt távolítjuk el a reakcióelegyből.
Az ismert eljárás egyetlen lépése - a dinitro-platina köztitermék előállítása - tehát sokkal időigényesebb, mint bármelyik találmány szerinti eljárás, még akkor is, ha a reakciólépések száma azonos.
SZABADALMI IGÉNYPONT
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTÉlj árás az (1) képletű platina-komplex - a képletben * a pirrolidingyűrű 2-es helyzetű szénatomjának5 aszimmetriájátjelentivagy optikailag aktív származékai előállítására, 2(amino-metil)-pirrolidinből, azzal j ellemezve, hogya) egy négyértékű platinasavsót 2-(amino-metil)-pirrolidinnel vagy annak optikailag aktív származéká10 val reagáltatunk, majd a kapott tetrahalogeno-(diamin)-platina(IV)-et ezüst-oxaláttal, majd 1,1-ciklobután-dikarbonsav kalciumsójával reagáltatjuk, vagy1,1-ciklobután-dikarbonsav ezüstsójával reagáltat15 juk és a reakcióterméket redukáljuk, vagyb) cisz-dikloro-/2-(amino-metil)-pirroiidin/-platina( II)-t vagy annak optikailag aktív származékát vízben szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk az 1,1-ciklobután-dikarboxilát ezüstsóját.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8559488 | 1988-04-07 | ||
JP8559588 | 1988-04-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT51639A HUT51639A (en) | 1990-05-28 |
HU203558B true HU203558B (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=26426606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU891684A HU203558B (en) | 1988-04-07 | 1989-04-07 | New process for producing complexes of platinum |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR950000982B1 (hu) |
AT (1) | AT392273B (hu) |
ES (1) | ES2016441A6 (hu) |
HU (1) | HU203558B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2042364B1 (es) * | 1991-06-05 | 1994-07-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
ES2056721B1 (es) * | 1991-06-05 | 1995-05-01 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n{ 9101355 que se refiere a procedimiento de obtencion de nuevos derivados de platino con aminopirrolidinas. |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2134103A (en) * | 1983-01-21 | 1984-08-08 | Tanabe Seiyaku Co | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof |
-
1989
- 1989-04-06 ES ES8901207A patent/ES2016441A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 AT AT816/89A patent/AT392273B/de active
- 1989-04-07 KR KR1019890004620A patent/KR950000982B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-07 HU HU891684A patent/HU203558B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR890016054A (ko) | 1989-11-28 |
AT392273B (de) | 1991-02-25 |
ES2016441A6 (es) | 1990-11-01 |
HUT51639A (en) | 1990-05-28 |
ATA81689A (de) | 1990-08-15 |
KR950000982B1 (ko) | 1995-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7956208B2 (en) | Preparation of platinum (II) complexes | |
JP3997232B2 (ja) | 1,2−ジアミノシクロヘキサン−白金(ii)−錯体の製造方法 | |
JPH0462320B2 (hu) | ||
US7208616B2 (en) | Cis-diiodo-(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) platinum (II) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin | |
JPH0412277B2 (hu) | ||
US7589225B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
US7888390B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
US7351846B2 (en) | Oxaliplatin with a low content of accompanying impurities and a method for preparation thereof | |
HU203558B (en) | New process for producing complexes of platinum | |
EP0296321B1 (en) | Synthesis of cisplatinum analogs | |
RU2361817C1 (ru) | Способ получения цис-дихлороди(этиламин)платины(ii) | |
RU2303571C2 (ru) | Способ получения трихлороамминплатината(ii) калия или аммония из цисдихлородиамминплатина(ii) | |
JPH09132583A (ja) | シス−オキザラート(トランス−(−)−1、2−シクロヘキサンジアミン)白金(ii)の製造方法 | |
JPS62298596A (ja) | 白金錯体の製造方法 | |
RU2086559C1 (ru) | Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii) | |
JPH0228135A (ja) | 白金錯体の製造方法 | |
JPS62238297A (ja) | 白金錯体の製造方法 | |
JPS6148495B2 (hu) | ||
JPH0395196A (ja) | 高純度白金錯体の製造方法 | |
JP2857920B2 (ja) | 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法 | |
JPH07138025A (ja) | テトラアンミン白金(ii)ジクロライドの製造方法 | |
JPH072741B2 (ja) | (−)−16−ブロモビンカジホルミンおよびその製造方法 | |
JPH07267973A (ja) | 白金錯体の製造方法 | |
JPH0665679B2 (ja) | 新規な白金錯体 | |
JPS62226996A (ja) | カルボキシラト(ジアミン)プラチナムの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |