HU194313B - Process for preparing novel alpha-glycosidase inhibitor and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents
Process for preparing novel alpha-glycosidase inhibitor and pharmaceuticals comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU194313B HU194313B HU853252A HU325285A HU194313B HU 194313 B HU194313 B HU 194313B HU 853252 A HU853252 A HU 853252A HU 325285 A HU325285 A HU 325285A HU 194313 B HU194313 B HU 194313B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- inhibitor
- water
- pharmaceuticals
- medium
- same
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új a-glükozidáz-inhlbitor és az tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány az új vegyület fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóira is kiterjed. Az új vegyület az (I) képletnek felel meg, gátolja az a-glükozidáz enzimek, így például az Oramiláz és a diszacharáz működését, ezért a humán és az állatgyógyászatban, a takarmányozás területén, valamint a keményítő ipari felhasználásában hatóanyagként alkalmazható. Az (I) képletű pszeudooligoszacharidnak bázikus és redukáló tulajdonságai vannak, mólsúlya a C44-H74NaO3(, összegképletnek megfelelően 1110. Az új vegyületet az alábbiakban AI-5662 jelű Inhibitornak is nevezzük. A találmány az AI-5662 jelű inhibitorra és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóira vonatkozik.
A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy az (1) általános képletű pszeudooligoszacharfd termelésére képes Streptomyces törzset tápközegben súlylyesztett tenyészetben fermentáljuk, az inhibitort a mieéliumból vagy a szürletből önmagában ismert módon elkülönítjük, majd tisztítjuk. Alkalmas a Streptomyces nov. spec. FH 1717 jelű törzs. Ez a törzs a Német Mikroorganizmus Gyűjteményben (DSM) van letétben DSM 3006 szám alatt. Az AI-5662 inhibitor előállítására azonban az említett törzs mutánsai és variánsai is alkalmasak.
A Streptomyces FH 1717, DSM 3006 törzs taxonómiai tulajdonságai semmilyen leírt ismert Streptomyces törzshöz (pl. Bergeleys Manual of Determlnative Bacteriology, 8. kiadás, Verlag Williams u. Wilkins Corp. Baltimore, 1974) nem rendelhetők hozzá. A leírt törzsekhez képest eltérések vannak fontos fiziológiai jellemzőkben. Az 1. táblázat a törzs morfológiai jellemzőit, valamint fiziológiai vizsgálatok eredményeit mutatja.
1. táblázat
Streptomyces novo species FH 1717 azonosítása léginícélíum színe szürke azonosítva Streptomyces species ként szuhsztrátumos micélium festékanyaga endoplgment fekete exopigment sötét a spóralánc morfológiája' RA/S a spórák felülete rima melaninképzés + komplex + szintetikus +
C-források hasznosítása glükóz ♦ arabinóz ♦ xllóz ♦ fruktóz (♦) ramnóz ♦ laktóz — szacharóz (♦) raffinóz (1) mannlt 1 inozit — savsorozat glükonát + cltrát — malonát malát * laktát ♦ oxalát * savképzés — makromolekulák hasznosítása zselatin * hemolizis -/tojássárga-reakciók lecitovitellin-reakcíó Peary layer 5 proteolízis ' 7 kaibamld-bontás + nitrát lg * nitrit lg + nitrit 3 g lizozim (pg/ml) +
100 allantoin-bontás 1 aesculin-bontás + hippursav-bontás (+)
Voges-Proskauer-féle reakció 1
NaCl-rezisztencia (%)
- 10 antibiotikumos aktivitás (gátlás mm-ben)
Escherichia coli DMS 682 Pseudonomas aeruginosa DSM 50071 —
Corynebacterium bovis Staphylococcus aureus DSM 346 Bacillus cereus DMS 486 —
Mucor ramannianis NRRL 1839 —
Candlda albicans NRRL Y-477 hőmérséklet tartomány +
♦
7 kol + = növekedés vagy pozitív reakció (+) = gyenge növekedés = igen gyenge növekedés — = negatív reakció
Az 1. táblázatban leírt Streptomyces fajtát az irodalomban eddig nem Írták le, a törzs tehát új.
Az AI-5662 inhibitor előállítása során az alábbiak szerint járunk el.
A Streptomyces novo spec. FH 1717 törzset vizes tápközegben süllyesztett és előnyösen aerob tenyészetben addig tenyésztjük, amíg az AI-5662 jelű inhibitor elegendő koncentrációban keletkezett. A tápközeg egyrészt szénforrást, így például szénhidrátokat, másrészt nitrogénforrást, így protein-tartalmú anyagokat tartalmaz. Előnyös szénfonások például az alábbiak: glükóz, szacharóz, glicerin, malátakivonat, keményítő, olajok, zsírok stb. Nitrogénforrásként a következőket részesítjük előnyben: kukoricalekvár, élesztőkivonat, szójaliszt, halliszt, sovány tejpor, félig emésztett; kazein és húskivonat. Lehetséges az ún. „szintetikus ’ tápoldatok alkalmazása is. Előnyös lehet, ha a tápközeghez nyomelemeket, így cinket, magnéziumot, vasat, kobaltot vagy mangánt adunk.
Az AI-5662 jelű Inhibitort eredményező fermentálást széles hőmérséklettartományon bélül valósithat-22
194 313 juk meg. Fermentálhatunk például 10-40°C-on, előnyösen mintegy 20-35°C-on. A tápközeg pHértékét olyan értéken tartjuk, amely a mikroorganizmus növekedése szempontjából kedvező, például 4,0 és 10,0 közötti érték, előnyösen 6,0 és 9,0 közötti érték. A tápközeg minőségi és mennyiségi összetételétől, a tenyésztés körülményeitől, így a szellőztetés mértékétől, a hőmérséklettől és a pHértéktől függően az A 5662 jelű Inhibitor mintegy 1-10 nap alatt keletkezik a tápközegben.
Az A-5662 jelű Inhibitor mind a micéliumban, mind a tenyésztőben jelen van, a főtömeg általában a szürletben van. Ezért előnyösen a vizes fázist például szűréssel vagy centrifugálással elválasztjuk a micéliumtól, és a kívánt terméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk. Erre számos eljárás alkalmas, így például ioncserélős kromatográfia, molekulaszűrő, adszorbeáló gyanták, oldószerekkel vagy sókkal végzett kicsapás, ultraszűrés, Craig-elosztás stb.
Az A-5662 jelű inhibitor kinyerésére előnyösen úgy járunk el, hogy alkalmas gyantához, például polisztirol bázisú gyantához adszorbeáltatjuk az Inhibitorokat a tenyéssdéből, majd később alkalmas puffer-oldattal, így például foszfát- vagy nátriumacetát-pufferrel, vagy adott esetben vizet tartalmazó szerves oldószerrel (metanol, etanol, aceton, előnyösen vizes izopropanol) eluálva izoláljuk. Az Inhibitort tartalmazó elua'tomokat ismert módon ultraszűréssel töményítjük, egyidejűleg sómentesítjük. Az inhibitorok vizes, ionokban szegény oldatát ioncserélő gyantával töltött oszlopon Ismert módon szétválasztjuk komponenseire. Gyantaként előnyösen erősen vagy gyengén savas kationcserélő gyantát, például sztríol-divinilbenzol-kopolimer bázisút alkalmazunk, amely funkcionális csoportként —SO3H vagy -COÓH csoportokat tartalmaz (Dowcx 50 W) (Amberlite CG 120), vagy módosított szulfopropilbázisut (SP Sephadex), de a kereskedelmi forgalomban levő számos ioncserélő gyanta szintén alkalmas. A kinyerés utolsó lépése a molekulaszűrő, például poliakrilamid-gél bázisú molekulaszűrő (Biogel P-6) vagy módosított cellulóz bázisú molekulaszűrő (Sephadex) alkalmazása.
Az 1100 Dalton körüli frakciók összegyűjtésével nyeljük az A 5662 jelű inhibitort. Előfordulhat, hogy a kapott anyag még kis mértékben szennyeződéseket tartalmaz. Ilyen esetekben hasznos, ha Kleselgélen még utótisztítást végzünk, mégpedig célszerűen n propanol, etflacctát, víz és jégecet 6:1 : 3 : 0,5 arányú elegyével. Az inhibitort tartalmazó eluátumokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, majd fagyasztva szárítjuk. Az így kapott anyag fajlagos aktivitása 4x10’ aamiláz inhibitor egység, 1 mg szilárd termékre vonatkoztatva.
A tiszta Inhibitor színtelen, amorf pszeudooligoszacharid. Nitrogént tartalmaz, kémhatása enyhén lúgos, például savas pufferrel, így például vizes hangyasav/ecetsav elegyekkel végzett nagyfeszültségű vizes hangyasav/ecetsav elegyekkel végzett nagyfeszültségű elektroforézisben az inhibitor a katód irányába vándorol. Az új inhibitor kötött glükózt tartalmaz, savas hidrolízis esetén glükóz mellett többnyire nitrogén-tartalmú bomlási termékek keletkeznek. További jellemzőjük a redukáló képesség, amelyet - mint ahogy a cukorkémiában szokás — például trifenll-tetrazolium-klorlddal (TTC) kimutathatunk.
Az új vegyületre az (I) képlet jellemző. Az anyag vízben könnyen oldódik. Az ultraibolya fényben, 400-210 nm között vizes oldatban felvett abszorpciós színkép a kisebb hullámhosszná] mutat abszorpciót. A KBr-ban felvett IR-színképet a csatolt rajzon mutatjuk be.
Az irodalomban már több pszeudoollgoszacharid jellegű o-glükozidáz-inhlbitort ismertettek (E. Truscheit és társai, Angew. Chem. 93, 738-755. o. (1981), T. Tajiri és társai, Agric. Bioi. Chem. 47, 671-679 (1983), K. Yokose és társai, J. Antibiotics 36, 1157-1175(1983).)
A találmány szerint előállítható Inhibitor azonban a redukáló tulajdonságai, valamint az 0) képlet révén az összes ismert aglükozidáz-inhibitortól különbözik, tehát új anyagról van szó. Az új anyag mikrobiológiai úton jó hozammal állítható elő.
A találmány szerint előállítható inhibitor tulajdonságai főleg a cukorbetegség és előzményeinek kezelése, a beteges elhízás kezelése és a diétás étrend segítése szempontjából érdekes. Ugyanezek miatt a tulajdonságok miatt a pszeudooligoszacharid diagnosztikai célú reagensként is alkalmas.
Keményítőtartahnú élelmiszer mind az fcmberi, mind az állati szervezetben a vércukorszint növekedését és így a hasnyálmirigy fokozott inzullntermelését eredményezi. A lúperglikéinla oka, hogy a gyomor-bél-rendszerben az amiláz és maltáz hatására a keményítő glükózzá bomlik. Cukorbetegeknél a lúperglikéinla különösen erős, hosszantartó.
A keményítő felvétel utáni alimcntáris hlperglikémla, valamint a hiperinzulinémia a találmány szerint előállított amfláz-inhibitor segítségével csökkenthető. Ez a hatás a dózistól függ. Az új inhibitor ezért cukorbetegség, előzményei, beteges elhízás és a diétás étrend segítése céljából alkalmazható. Az orális beadás előnyös, ajánlatos étkezéskor szedni az 5—500 mg egyszeri dózist, amelyet a beteg súlyától és egyedi szükségleteitől függően kell megállapítani. A dózis indokolt esetekben nagyobb, vagy kisebb is lehet.
A találmány sz,érint előállított amfláz-inhibitor különösen az orális applikációra alkalmas. Adagolhatjuk a hatóanyagot önmagában, savaddiciós sói alakjában vagy a szokásos hordozó- és segédanyagokkal készített gyógyászati készítmények formájában. Az Is lehet előnyös, hogy az új hatóanyagot egyéb gyógyszerekkel, például a vércukorszintet csökkentő vagy a llpídszintet csökkentő anyagokkal együtt kombináltan alkalmazzuk. Tekintettel arra, hogy a nagyobb molekulasúlyú szacharidok a gyomor-bélrendszerben egyáltalán nem vagy csak kevéssé szívódnak fel, az új inhibitornak nem lehetnek toxikus mellékhatásai. Ennek megfelelően még p. o. alkalmazva Igen nagy adag amflázlnhlbitorral kezelt kísérleti állat esetén sem lehetett semmilyen tünetet észlelni. Az amfláz-inhibitor farmakológiái hatásának kimutatása céljából éheztetett, hímnemű, 200-250 g testsúlyú Wistar-patkány oknak 1 kg-ra számítva 2 g keményítővel együtt A-5662 inhibitort adtunk be orálisan. Az inhibitor adagolása előtt, alatt és után vett vérminták cukorszintje kimutatja a készítmény hatását.
A vércukorszint szabályozásán kívül az új inhibitor a nyálban lévő a-amíláz enzim gátlására is alkalmas. Ez az enzim a szájüregben bontja a keményítőt cukorrá, és az ott keletkezett cukor a fogszuvasodást elősegíti. Az új Inhibitor tehát a fogszuvasodás megelőzésére vagy visszaszorítására is alkalmazható. Végül a vegyidet biokémiai reagensként és diagnosztikai eszközként alkalmazható.
Amiláz-teszt
Egy amilázinhlbltor-egység (AIE) definíció szerint az az Inhibitor mennyiség, amely rögzített kísérleti körülmények között két amfláz-egységet (AE) 50%-ig gátol. Egy amiláz-egység a nemzetközi megállapodás szerint az az enzim mennyiség, amely a keményítőben 1 perc alatt 1 mlkroegyenértéknyi glükózkötést bont. A bontott glükozld-kötések mikroegyenértékeit a redukáló cukor mikroegyenértékelként határozzuk meg, fotometrlkusan, dinítroszalicllsawal, majd kalibráló görbe segítségével maltóz-mlkromólban fejezzük ki.
A teszt végrehajtása:
Sertés hasnyálmirigyből nyert a-amHázt és a megvizsgálandó oldatot együtt 1,0 ml 20 mmólos foszfátpufferben (pH = 6,9 + 10 mmól NaCl) 37°C-on 10-20 percen át előinkubáljuk. Az endmes reakciót Zuíkowskl szerint 1,0 ml oldható keményítő (a megadott pufferrel készített 0,25%-os oldat alakjában) hozzáadásával indítjuk. Pontosan 10 perc múlva a reakciót 2,0 ml djnltroszaJJcilsav reagens (Boehringer Mannheim: Biochemica-Informatlon II szerint) adagolásával leállítjuk, és az oldatot 5 percen át fonó vízfürdőn tartjuk, hogy a szín kifejlődjék. Lehűlés után 546 nm hullámhosszon mérjük az extinkciót, az üres reagensekkel töltött küvetta ellen. Az 50%-os gátlást különböző inhibitor-mennyiségek felhasználásával kalibráló görbét rajzolva állapítjuk meg.
1. példa
Ás, AI-5662 inhibitor előállítása céljából a mikrobiológiai gyakorlatban szokásos módon a Streptomyces novo species FH 1717 DSM 3006 fagyasztva szárított, konzervált formájából egytelepes passzálás és ferdeagaras tenyésztés útján oltóanyagot készítünk. A fermentáláshoz szükséges mennyiségű spórákat sdntén szilárd táptalajon, Roux-palackokban tenyésztettük.
A lemez, ferde agar és Roux-palack táptalaja g zabpelyhet finomra őrölünk, 950 ml csapvízzel felengedjük és 5 percen át ultra turrax turmix készülékkel homogenizáljuk. A szuszpenzióhoz 18 g agart adunk, majd az elegyet 120°C-on 20 percen át sterilizáljuk.
A beoltott kémcsövet, valamint a Roux-palackot 5 napon át 28°C-on inkubáljuk, utána *4°C-on tartjuk. A spórákat 10 m] sterilizált desztillált vízzel (fiziológiai konyhasóoldat Is alkalmas) lemossuk a szilárd táptalajról, 2000 ml-es Erlenmeyer-lombikban lévő 500 ml sterilizált vizes, 7,3 pH-jú táptalajt beoltunk 5 ml szuszpendóval. A táptalaj tömegszázalékos összetétele:
glükóz 1,00 kazeln-pepton 0,40 húsklvonat 0,40
NaCl 0,05 éleszt őklvonat 0,05 májpor 0,05 gépen 24 órán át rázzuk, utána a kapott előtenyészetet 12 literes Braun-fermentorba töltjük, amelyben liter sterilizált vizes, 7,4 pH-jú, alábbi összetételű (tömegé) tápközeg van.
húskivonat 2,0 tnalátakivonat 2,0 kalcium-karbonát 1,0 habzásgátló 0,1 víz ad 100
A főtenyészetet 28°C-on, 500 perc'1 rázófrekvencia és 120 1/óra szellőztetés mellett 4 napon át fermentáljuk. 24, 48, 60, 72, 84 és 96 óra múlva az Orglükoddáz-inhibitor koncentrációját R. Bender és társai (Anal. Biochem. 137, 307-312 (1984) előírása szerint meghatározzuk. Az Ismertetett körülmények között a Str. nov. spec. FH 1717 törzs átlagosan 3x10’ AEI/ml mennyiségben termelte az inhibitort, a tenyésdé végső pH-értéke 8,8 volt.
2. példa
Az 1. példa szerint előállított tenyésdé 8 literjéből centrifugával eltávolítjuk a biomasszát, és a szürlet pH-értékét 9,5-re állítjuk. Utána az oldatot 0,8 Uter polisztirolgyanta adszorbenst (Diaion HP-20) tartalmazó oszlopra visszük, 1,5 liter vízzel mossuk, majd víz és izopropanol gradienssel eluáljuk. Az 5% izopropanolt tartalmazó ‘ elegy kioldja az Al 5662 Inhibitort az oszlopról. Az aktív eluátuinokat (1,5 liter) ultraszűréssel betöményítjük, vízzel hígítjuk, további ultraszűréssel addig sómentesítjük, míg só már nem mutatható ld. A kapott 0,2 Uter koncenjrátumot szulfopropfl-csoportokkal módosított, H formájú cellulóz (SP-Sephadex) adszorbensen, eluensként 0-1 mólos amrnónium-acetát-gradlenssel alkalmazva elválasztjuk az Oramfláz-lnhibitort tartalmazó frakciót, ultraszűrő cellákban (Amlcon) betöményítjük és sómentesítjük. A fagyasztva szárított aktív anyagot Kieselgel oszlopra (3x35 cm) visszük, majd n-propanol, etU-acetát, víz és jégecet 6:1 : 3 :0,5 arányú elegyével nyomás alatt eluáljuk. Az aktív frakciót vákuumban oldószermentesítjük, a maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-értékét 9-re állítjuk és Biogel P 6 adszorbens alkalmazásával, vízzel eluálva tisztítjuk. A kapott aktív anyagot fagyasztva szárítjuk:
0,8 g fehér amorf port kapunk, amelynek az a-amlláz-gátló aktivitása 4x10* AIE/mg. A mellékelt ábrán a kállum-bromldban felvett IR-színképet közöljük. Az elemanalíds 47,6% szenet, 6,7% hidrogént, 2,5% nitrogént és 43,2% oxigént mutatott ki.
3. példa
A 2. példa szerint előállított Inhibitor 200 mg-ját 1 ml vízben feloldjuk, az oldatot jeges fürdőben kénsawal pH 2-re savanyítjuk, majd acetonnal 10 ml térfogatra kiegészítjük és 30 percen át állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, majd vízben oldjuk és az oldatot fagyasztva szárítjuk. 204 mg AI-5662 inhibitor-szulfátot kapunk.
4. példa
A 2. példa szerint kapott Inhibitor 50 g-ját 946 g mannlttel és 4 g dtromsawal összekeverjük, az elegyet őröljük, majd vízzel nedvesen granuláljuk. A granulátumot szárítószekrényben szárítjuk, majd 500 mg-os adagokban légmentesen záró réteggel ellátott kis tasakokba töltjük. Az így nyert granulátum vízben oldható, de szórókészltményként is alkalmazható.
Claims (2)
1. Eljárás (1) képletű pszeudooligoszacharid és savaddidós sóinak az előállítására, azzal jel- g 1 e mez ve, hogy a Streptomyces DMS 3006 törzset vagy mutánsait és variánsait süllyesztett tenyészetben, tápközegben fermentáljuk, a pszeudooligoszacharidot a mlcéliumból vagy a tóqyészléből elkülönítjük és tisztítjuk, majd kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddidós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. Igénypont szerint előállított (1) általános képletű pszeudooligoszacharidot vagy savaddidós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3432432 | 1984-09-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT39473A HUT39473A (en) | 1986-09-29 |
HU194313B true HU194313B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=6244579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU853252A HU194313B (en) | 1984-09-04 | 1985-08-28 | Process for preparing novel alpha-glycosidase inhibitor and pharmaceuticals comprising the same |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4618602A (hu) |
EP (1) | EP0173950A3 (hu) |
JP (1) | JPS6178396A (hu) |
AU (1) | AU570612B2 (hu) |
DK (1) | DK402685A (hu) |
ES (1) | ES8702489A1 (hu) |
FI (1) | FI853369L (hu) |
GR (1) | GR852128B (hu) |
HU (1) | HU194313B (hu) |
IL (1) | IL76274A0 (hu) |
NO (1) | NO853461L (hu) |
PT (1) | PT81075B (hu) |
ZA (1) | ZA856734B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2056801T3 (es) * | 1986-08-13 | 1994-10-16 | Hoechst Ag | Oxirano-seudooligosacaridos, procedimiento para su preparacion, su utilizacion y preparados farmaceuticos. |
AT389516B (de) * | 1987-10-08 | 1989-12-27 | Hoechst Ag | Neue oxiran-pseudooligosaccharide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
JP2920402B2 (ja) * | 1990-04-06 | 1999-07-19 | 協同乳業株式会社 | 大豆由来アミラーゼインヒビター及びその製造法 |
JP2503809B2 (ja) * | 1991-07-11 | 1996-06-05 | タイガー魔法瓶株式会社 | 電動注出式液体容器 |
CN1045208C (zh) * | 1993-09-24 | 1999-09-22 | 华北制药集团新药研究开发中心 | 异戊他定化合物、其制备方法及生产该化合物的微生物 |
IL186223A0 (en) * | 2000-05-24 | 2008-01-20 | Pfizer | Treatment of rumen acidosis with ??-amylase inhibitors |
US7022684B2 (en) * | 2000-05-24 | 2006-04-04 | Pfizer Inc. | Treatment of rumen acidosis with α-amylase inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4062950A (en) * | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
US4065557A (en) * | 1974-03-21 | 1977-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugars and their use in improving the meat:fat ratio in animals |
JPS5953920B2 (ja) * | 1977-12-28 | 1984-12-27 | 東洋醸造株式会社 | 新規なアミノ糖化合物およびその製法 |
-
1985
- 1985-08-27 EP EP85110755A patent/EP0173950A3/de not_active Withdrawn
- 1985-08-28 HU HU853252A patent/HU194313B/hu unknown
- 1985-09-02 ES ES546645A patent/ES8702489A1/es not_active Expired
- 1985-09-02 GR GR852128A patent/GR852128B/el unknown
- 1985-09-02 IL IL76274A patent/IL76274A0/xx unknown
- 1985-09-02 FI FI853369A patent/FI853369L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-03 AU AU47018/85A patent/AU570612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-03 US US06/771,638 patent/US4618602A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-03 NO NO853461A patent/NO853461L/no unknown
- 1985-09-03 PT PT81075A patent/PT81075B/pt unknown
- 1985-09-03 JP JP60193299A patent/JPS6178396A/ja active Pending
- 1985-09-03 ZA ZA856734A patent/ZA856734B/xx unknown
- 1985-09-03 DK DK402685A patent/DK402685A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL76274A0 (en) | 1986-01-31 |
FI853369A0 (fi) | 1985-09-02 |
NO853461L (no) | 1986-03-05 |
EP0173950A3 (de) | 1987-10-28 |
ZA856734B (en) | 1986-04-30 |
GR852128B (hu) | 1986-01-03 |
EP0173950A2 (de) | 1986-03-12 |
DK402685D0 (da) | 1985-09-03 |
DK402685A (da) | 1986-03-05 |
US4618602A (en) | 1986-10-21 |
PT81075B (de) | 1987-03-31 |
JPS6178396A (ja) | 1986-04-21 |
ES546645A0 (es) | 1987-01-01 |
PT81075A (de) | 1985-10-01 |
AU4701885A (en) | 1986-03-13 |
HUT39473A (en) | 1986-09-29 |
AU570612B2 (en) | 1988-03-17 |
ES8702489A1 (es) | 1987-01-01 |
FI853369L (fi) | 1986-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3782720T2 (de) | Glykopeptid-antibiotika. | |
EP0055069B1 (en) | Derivatives of actaplanin | |
EP0182315B1 (en) | Novel antibiotic nk84-0218 pharmaceutical compositions containing it and process for the production of the same | |
JPS60152500A (ja) | α−アミラ−ゼ抑制作用を有する新規ポリペプチドおよびそれらの製法 | |
NL192989C (nl) | Antibioticum, werkwijze voor de bereiding en farmaceutisch preparaat dat dit antibioticum bevat. | |
CA1339348C (en) | Novel glycopeptide antibiotics | |
JPH02117666A (ja) | 抗生物質tan―1057,その製造法および用途 | |
HU188684B (en) | Process for producing a2, and simultaneously produced a1 and a3 components of antibioticum a/16686 | |
HU194313B (en) | Process for preparing novel alpha-glycosidase inhibitor and pharmaceuticals comprising the same | |
US4181715A (en) | Novel antibiotic substance SF-1540 and its derivative, and process for the production thereof | |
US3987029A (en) | Antibacterial antibiotics AM31α, AM31β and AM31γ | |
FR2517697A1 (fr) | Nouveaux aminoglycosides antibiotiques appeles saccharocines et leur production | |
US4632917A (en) | Pseudooligosaccharides with an α-glucosidase-inhibiting action, their use and pharmaceutical products | |
US20090023665A1 (en) | Antibiotics ge 81112 factors a, b, b1, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof | |
DE3785868T2 (de) | Tierwachstum foerdernde mittel. | |
KR950013857B1 (ko) | 신규 항생물질 무레이도마이신 a, b, c 및 d 그의 제조 방법 및 치료학적 용도 | |
US4990500A (en) | Oxirane pseudooligosaccharides, a process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations | |
USRE29903E (en) | Antibacterial antibiotics AM31α, AM31β and AM31γ | |
US4197292A (en) | Novel amylase inhibitors | |
JPS60172985A (ja) | 抗生物質a39079因子s−1およびその製造方法 | |
JPS60156392A (ja) | Fr−900336物質およびその製造法 | |
CA1046965A (en) | Naphthyridinomycin antibiotics from streptomyces | |
JPH07313180A (ja) | 新規ポリエン化合物 | |
US4950605A (en) | FR-900493 substance, a process for its production and a pharmaceutical composition containing the same | |
EP0142121B1 (en) | Ws 7739 substances, their preparation and pharmaceutical composition containing the same |