HRP20000530A2 - Pharmaceutical compositions - Google Patents
Pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000530A2 HRP20000530A2 HR20000530A HRP20000530A HRP20000530A2 HR P20000530 A2 HRP20000530 A2 HR P20000530A2 HR 20000530 A HR20000530 A HR 20000530A HR P20000530 A HRP20000530 A HR P20000530A HR P20000530 A2 HRP20000530 A2 HR P20000530A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- methanol
- cis
- purin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 19
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 7
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 20
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 18
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- -1 for example Substances 0.000 description 10
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 6
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 6
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 5
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 5
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 4
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 4
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 4
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 4
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZJXIOFISBBLT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4,7-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)methylamino]-5-ethyl-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)=C(CC)C=C1NCC1=NC2=C(C)C=CC(C)=C2O1 VDZJXIOFISBBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000016247 Mentha requienii Nutrition 0.000 description 1
- 240000003321 Mentha requienii Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 241001290151 Prunus avium subsp. avium Species 0.000 description 1
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006463 atevirdine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ylmethanol Chemical compound OCC1CCC=C1 LMYOLOWXQDLHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N n-butyl para-hydroxybenzoate Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na nove farmaceutske sastavine spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol.
Spoj (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol te njegova uporaba u antivirusne svrhe, posebice protiv infekcije tipa HIV opisana je u europskom patentu broj EP 0434450. Sukcinatna sol spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol opisana je u patentu WO96/06844. Hemisulfatna sol spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol opisana je u patentu WO98/52949.
Spoj (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (također poznat i kao 1592U89) trenutno se klinički analizira kao mogući anti-HIV farmaceutski agens. Postoji potreba da se ovaj spoj priprema u topljivom obliku, na primjer za pedijatrijsku uporabu.
Otopine spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol imaju gorak okus pa je zbog toga neophodno dodavanje agenasa za zaslađivanje i agenasa za poboljšanje okusa. Međutim, pripravci spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol u otopini dodatno su zahtjevni zbog tvari koji sadrže -COOH skupinu što predstavlja problem povezan s kompatibilnošću sa spojem (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. Na primjer, glukoza oblikuje adukt sa spomenutim spojem i to zamjenom skupine metanola u ciklopentilnom prstenu spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. Za spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol se pokazalo da je nekompatibilan sa sukrozom (koja se raspada na glukozu i fruktozu), ali također i s glukozom.
Otopine spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol koje sadrže sorbitol dovode do pojave promjene boje te do oblikovanja tamno obojanih čestica kod pH raspona od 4,5 - 6,5.
Dodatno, pokazalo se da koncentracija propilen glikola ima utjecaj na boju pripravka tako da veća koncentracija propilen glikola (10%) dovodi do nastanka boje.
Mi smo pronašli da su sorbitol ili saharin te kombinacija sorbitola i saharina kompatibilni sa spojem (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol te da ne dovode do nastanka adukata sa spomenutim spojem. Dodatno, sniženje pH do vrijednosti od oko 4,0 eliminira proces promjene boje te proces nastanka čestica. Također smo pronašli da su kombinacije fruktoze, acesulfama i saharina kompatibilne sa spojem (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. Dodatno, pronašli smo da je abakavir stabilan u pH rasponu od oko 2,0 do oko 4,5 te od oko 6,6 do 7,5. Prikladan pH može iznositi 3,8 do 4,5. Također smo pronašli da dodatak metalnog helatora, na primjer citrata, poboljšava stabilnost abakavira u otopini.
Prema prvom aspektu ovog izuma predstavljena je farmaceutska sastavina koja sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol i sorbitol kod raspona pH od oko 2,0 do oko 4,5, a najprikladnija pH vrijednost je 4,0. U alternativnoj izvedbi, predstavljena je farmaceutska sastavina koja sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol i saharin kod raspona pH od oko 2,0 do oko 4,5, a najprikladnija pH vrijednost je 4,1. Farmaceutska sastavina može sadržavati i sorbitol i saharin kod raspona pH od oko 2,0 do oko 4,5, a najprikladnija pH vrijednost je 4,1.
Drugi aspekt ovog izuma uključuje sastavine koje sadrže spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol i sorbitol i/ili saharin kod raspona pH od oko 6,6 do oko 7,5, a najprikladnija pH vrijednost je 7,0. Sastavine kod pH vrijednosti od oko 7 mogu uključivati propilen glikol ili druge prikladne tvari za otapanje kako bi se poboljšala topljivost.
Prema drugom aspektu ovog izuma predstavljena je farmaceutska sastavina koja sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol i agens za zaslađivanje koji je kompatibilan s navedenim spojem (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol kod raspona pH od oko 2,0 do oko 4,5.
U drugom aspektu ovog izuma predstavljena je farmaceutska sastavina koja sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol, fruktozu, acesulfam i saharin kod raspona pH od oko 2,0 do oko 4,5, a najprikladnija pH vrijednost je 4,0. Alternativno, ova sastavina može biti predstavljena i kod raspona pH od 6,6 do 7,5, a najprikladnija pH vrijednost je 7,0.
Prema drugom aspektu ovog izuma predstavljena je farmaceutska sastavina koja sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilanimo)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol, sorbitol, saharin i citrat kod raspona pH od oko 2,0 do oko 4,5. Prikladna koncentracija citratnog iona može biti u rasponu od oko 0,01M do oko 0,13M. Osim toga, mogu se koristiti i natrij citrat te limunska kiselina.
Sastavine ovog izuma također mogu sadržavati jedno ili više farmaceutski prihvatljivih organskih otapala, na primjer, propilen glikol, polipropilen glikol, polietilen glikol te neka slična otapala; farmaceutski prihvatljive alkohole, na primjer etanol ili 2-(2-etoksietoksi)etanol kao i neke slične alkohole; antioksidanse, na primjer, dinetrijev edetat, maličnu kiselinu, fumarnu kiselinu ili natrij metabisulfat te neke slične spojeve; farmaceutski prihvatljive kiseline, na primjer, klorovodičnu kiselinu, octenu kiselinu, limunsku kiselinu, sumpornu kiselinu i slične kiseline; ulja ili surfaktante i slične spojeve.
Sastavine ovog izuma također mogu sadržavati druge farmaceutski prihvatljive agense za zaslađivanje i/ili agense za poboljšanje okusa, na primjer, aspartam, sukralozu kao i slične agense i/ili okus višanja, umjetni okus banane, karamel, okus čokoladnog minta, okus grejpa, okus divljih višanja, okus malina, okus jagoda, okus biljaka iz roda Citrus, okus naranče, okus ananasa, okus limete, okus kreme od biljaka iz roda Citrus, okus vanilije s višnjama, okus creme de menthe i slične okuse.
Prema ovom izumu može se iskoristiti bilo koji ester hidroksibenzoata (parabeni) ili kombinacija takvih estera, uključujući i kombinacije metil i propil parabena te butil i propil parabena. Kao konzervansi mogu se koristiti natrij benzoat (0,02 - 0,5% w/v) ili kalij sorbat (0,05 - 0,2% w/v).
O daljnjem aspektu ovog izuma predstavljene su sastavine spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol koje sadrže metil paraben i propil paraben. Za otopine i suspenzije za oralnu uporabu, raspon koncentracije metil parabena može biti od 0,15 - 0,2% (1,5 mg/mL do 2 mg/mL) dok raspon koncentracije propil parabena može biti od 0,01% do 0,02% (0,1 do 0,2 mg/mL).
Prema drugom aspektu ovog izuma bilo koji odgovarajući pufer može se koristiti za osiguravanje pH > 5,5. Prikladni puferi za korištenje su natrij citrat ili natrij fosfat. Isto tako, za postizanje raspona pH od oko 2,0 do oko 4,5 prikladno se mogu koristiti citrat, fumarat, glutarat, malat, maleat, tartarat ili acetat.
U ovom izumu uključene su i farmaceutski prihvatljive soli, esteri ili soli estera spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol ili bilo koji drugi spoj koji nakon primjene u sigurnim i terapeutski učinkovitim količinama u čovjeka može osigurati (direktno ili indirektno) antivirusni aktivni metabolit ili ostatak koji iz toga proizlazi.
Preferirani esteri u skladu s izumom neovisno su selekcionirani iz slijedećih skupina: (1) iz estera karbonske kiseline u kojima je ne-karbonilna polovica karbokslnog djela estera selekcionirana iz nerazgranatih ili razgranatih lanaca alkila (na primjer, metila, n-propila, t-butila ili n-butila), cikloalkila, alkoksialkila (na primjer, metoksimetila), aralkila (na primjer, benzila), ariloksialkila (na primjer, fenoksimetila), arila (na primjer, fenila prema potrebi supstituiranog, na primjer halogenom, C1-4 alkilom ili C1-4 alkoksi) ili amino; (2) iz estera sulfonata kao što su alkil- ili aralkilsulfonil (na primjer, metansulfonil); (3) iz estera amino kiselina (na primjer, L-valil ili L-izoleucil); te (4) iz estera fosfonata. U takvim esterima, ako nije drugačije naznačeno, bilo koja prisutna alkilna skupina prikladno sadrži od 1 do 18 atoma ugljika, posebice od 1 do 6 ugljikovih atoma, još preciznije od 1 do 4 atoma ugljika. Bilo koja prisutna cikloalkil polovica u takvim esterima prikladno sadrži od 3 do 6 ugljikovih atoma. Bilo koja arilna polovica prisutna u takvim esterima prikladno sadrži jednu fenilnu skupinu. Sve reference za bilo koji od gore navedenih spojeva također uključuju reference za fiziološki prihvatljivu sol koja iz toga proizlazi.
Poželjni derivati spoja 1592U89 su mono-, di- i tri-fosfatni esteri spoja (1R, 4S)-9-[4-(hidroksimetil)-2-ciklopenten-1-il]guanin (karbovir).
Primjeri fiziološki prihvatljivih soli spoja 1592U89 te njihovih fiziološki prihvatljivih derivata uključuju soli izvedene iz odgovarajuće baze kao što su alkalni metali (na primjer, natrij), zemne alkalije (na primjer, magnezij), amonij i NX4+ (gdje X predstavlja C1-4 alkil). Fiziološki prihvatljive soli vodikovog atoma ili amino skupine uključuju soli organskih karboksilnih kiselina kao što su octena, mliječna, vinska, malična, izotionska, laktobionska i sukcinska kiselina, organskih sulfonskih kiselina, kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i p-toluensulfonska kiselina te anorganskih kiselina, kao što su klorovodična, sumporna, fosforna i sulfaminska kiselina. Fiziološki prihvatljive soli spoja hidroksilne skupine uključuju anion navedenog spoja u kombinaciji s odgovarajućim kationom na primjer Na+, NH4+ i NX4+ (gdje X predstavlja C1-4 alkilnu skupinu).
Za terapeutsku uporabu, fiziološki prihvatljive soli spoja 1592U89 biti će one koje su izvedene iz fiziološki prihvatljive kiseline ili baze. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive također mogu naći svoju primjenu, na primjer u pripremi ili pročišćavanju fiziološki prihvatljivog spoja. Sve soli bilo da su izvedene iz fiziološki prihvatljive ili neprihvatljive kiseline odnosno baze, u interesu su ovdje predstavljenog izuma.
Poželjne soli spoja 1592U89 su sukcinatna sol te hemisulfatna sol.
Pripravci prema ovom izumu mogu biti predstavljeni u različitim oblicima koji su adaptirani za direktnu oralnu primjenu uključujući tekuće forme, na primjer, sirupe, suspenzije ili otopine. Pripravci prema ovom izumu mogu uključivati druge farmaceutski prihvatljive nosače kao ekscipijente uobičajeno korištene u takvim pripravcima.
Sastavine ovog izuma mogu se pripremiti korištenjem postupaka i tehnika koje su prilagođene fizičkim i kemijskim karakteristikama same sastavine, a koje obično koriste stručnjaci u području za pripremu oblika prikladnih za oralno doziranje (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., 1995).
Sastavine prema ovom izumu mogu biti uključene u medicinsku terapiju u kombinaciji s drugim terapeutskim agensima pogodnim za tretman HIV infekcija, kao što su inhibitori reverzne nukleozidne transferaze na primjer zidovudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, 5-kloro-2’,3’-dideoksi-3’-fluorouridin, lamivudin te (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hidroksimetil)1,3-oksatiolan-5-il]citozin; inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze, na primjer HEPT, derivati TBIO-a, atevirdin, L-ofloksacin, L-697,639, L-697-661, nevirapin (BI-RG-587), lovirid ("-APA), delavuridin (BHAP), fosfonoformna kiselina, (-)-6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on (L-743,726 ili DMP-266) i izopropil (2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-okso-1-(2H)-kinoksalinkarboksilat (HBY 1239); inhibitori proteaze virusa HIV, na primjer sakuinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir i 141W94; drugi anti-HIV agensi kao na primjer topljivi CD4; imuno modulatori, na primjer interleukin II, eritropoetin, tukaresol; te interferoni poput "-interferona.
Prema drugom aspektu, ovaj izum donosi postupak za tretman HIV infekcije u inficiranoj životinji, na primjer, sisavcu uključujući i čovjeka, koji podrazumijeva tretiranje navedene životinje sa sastavinom prema ovom izumu.
Reference za ovdje navedeni tretman, odnose se i na profilaksu kao i na tretman ustaljenih infekcija, simptoma i pratećih kliničkih stanja kao što su kompleks povezan s AIDS-om (ARC), Kaposi-jev sarkom i demencija povezana s AIDS-om.
Ovaj izum također donosi mogućnost uporabe prije opisane sastavine u pripravi lijekova za tretman i/ili profilaksu infekcija HIV-om te pratećih kliničkih stanja opisanih prije.
Za općenito odgovarajuću dozu spoja 1592U89 za tretman HIV-a u ljudi, injekcija se može kretati u rasponu od 0,1 do 120 mg po kilogramu tjelesne težine recipijenta po danu, poželjno u rasponu od 3 do 90 mg po kilogramu tjelesne težine po danu, a još poželjnije u rasponu od 5 do 60 mg po kilogramu tjelesne težine po danu.
Ukoliko nije drugačije naznačeno sve količine aktivnih sastojaka izračunate su u smislu lijeka per se. U slučaju fiziološki funkcionalnog derivata spoja 1592U89 ili otopljene tvari koja iz njega proizlazi, uzorci će biti razmjerno povećani. Željena doza može preferirano biti predstavljena kao jedna, dvije, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza koje se daju u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Ove pod-doze mogu biti primijenjene u jediničnom doznom obliku, na primjer tako da sadrže od 1 do 1500 mg, poželjno od 5 do 1000 mg, najpoželjnije od 10 do 700 mg aktivnog sastojka po jedinici doznog oblika. Alternativno, ukoliko stanje recipijenta tako zahtjeva, doza može biti primijenjena kao kontinuirana infuzija.
Farmaceutske sastavine prema ovom izumu mogu sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata te prema potrebi druge terapeutske agense. Nosač(i) moraju biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni s drugim sastojcima sastavine te da nisu štetni za recipijenta.
Ovaj izum može uobičajeno biti predstavljen kao farmaceutska sastavina u jediničnom doznom obliku. Prikladna sastavina za doznu jedinicu sadrži aktivne sastojke u količinama od 50 mg do 3 g svaki, na primjer, 100 mg do 2 g.
Koncentracija hemisulfatne soli spoja 1592U89 može biti od 1 - 90 mg/ml kod pH raspona od oko 2,0 do oko 4,5.
Jedinični dozni oblik može biti pripremljen dobro poznatim postupkom u ovom području farmacije. Takav postupak predstavlja daljnju budućnost ovog izuma te uključuje korak u kojemu se dovode u kontakt aktivni sastojci s nosačem koji sadrži jedan ili više pomoćnih sastojaka. Općenito, sastavine se priređuju ujednačenim i bliskim kontaktom aktivnih sastojaka s tekućim ili fino razdijeljenim krutim nosačem, ili i tekućim i krutim nosačem te nakon toga slijedi oblikovanje produkta ukoliko je potrebno.
Preferirane sastavine jedinične doze jesu one koje sadrže dnevnu dozu ili dnevnu pod-dozu ovdje navedenih aktivnih sastojaka, ili odgovarajuću frakciju koja iz toga proizlazi.
Farmaceutske sastavine često su pacijentu prepisane u obliku “pacijentskih paketića” koji sadrže cjelokupnu količinu za tretman u jediničnom pakiranju uobičajeno kao blister pakiranje ili vrećicu od folije. Pacijentski paketići imaju prednost nad uobičajenim receptima kod kojih ljekarnik raspodjeljuje pacijentovu količinu lijeka iz većeg pakiranja jer na taj način pacijent uvijek ima pristup unutrašnjosti pakiranja koje se nalazi u pacijentovom paketiću, što nije uobičajeno kod tradicionalnih recepata. Ovakav način predstavljanja unutrašnjosti pakiranja izveden je kako bi se poboljšala uslužnost pacijentu s obzirom na preporuke liječnika te kako bi se omogućio čim uspješniji tretman.
Trebalo bi biti jasno da pored ovdje posebno spomenutih sastojaka, sastavine ovog izuma mogu uključivati i druge agense konvencionalne za ovo područje, na primjer, one prikladne za oralnu primjenu mogu uključivati takve dodatne agense kao što su agensi za zaslađivanje, agensi za zgrušavanje te agensi za poboljšanje okusa.
Spoj 1592U89 može se pripremiti postupkom koji je opisan u europskom patentu pod specifičnim brojem 0434450 ili u PCT aplikaciji pod brojem GB95/00225, koji su citirani u ovom izumu.
Sukcinatna sol spoja 1592U89 može se pripremiti postupkom opisanim u PCT aplikaciji pod brojem GB95/02014, koja je citirana u ovom izumu.
Slijedeći primjeri imaju za svrhu ilustrirati ovaj izum te ni na koji način ne ograničavaju područje samog izuma.
Primjer 1
Priprema hemisulfatne soli spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-Amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol
Mješavina vode (25 ml) i izopropanola (IPA-a) (100 ml) grijana je do temperature od 45 do 55°C nakon čega joj je dodana sukcinatna sol spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (WO 96/06844) (50 g)) te je sve oprano s IPA-om (12,5 ml). Mješavina je grijana u uvjetima refluksa u trajanju od oko 0,5 h kako bi nastala bistra otopina koja je onda ohlađena na temperaturu od 65 do 75°C te joj je dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (6,07 g) u vodi (12,5 ml). Nakon dodatka otopine IPA-a (37,5 ml) i vode (12,5 ml), cjelokupna otopina ohlađena je na temperaturu od 45 do 55°C, a zatim joj je dodano malo autentične hemisulfatne soli spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. Kako bi došlo do kristalizacije, nakon miješanja u spomenutom temperaturnom rasponu u trajanju od 1h dodano je još IPA-a (300 ml) uz održavanje temperature mješavine u rasponu od 45 do 55°C. Suspenzija je nakon toga ohlađena na temperaturu od 0 do 5°C u trajanju od oko 2h, nakon čega je produkt filtriran, opran s IPA-om (2 × 75 ml) i osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni produkt u obliku svjetlo zućkastosmeđe obojanog praha (34,3 g, 90%); točka taljenja 224 - 225°C (rastavljanje); 1H-NMR (DMSO-d6)*: 10,76(br m, 1,purin NH), 8,53(vbr m, 1, NH), 7,80(s,1,purin CH), 6,67(br m, 1, NH2), 6,13(m, 1, = CH), 5,87(m,1, = CH), 5,40(m,1,NCH), 3,45(d, J = 5,8HZ,2, OCH2), 2,96(br, m, 1 CH od ciklopropila), 2,87(m, 1, CH), 2,67 - 2,57 (M, 1, CH), 1,65 - 1,55(m, 1, CH), 0,84-0,64(m, 4, 2 × CH2 od ciklopropila).
Primjer 2
Otopina spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-Amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (1592U89 Hemisulfat) za oralnu uporabu
Sastavina A
[image]
Legenda:
1Hemisulfatna sol prevedena u bazu koristeći se faktorom 1,17, može biti podešena na čistoću.
2Otopina sorbitola kakvoće USP ili otopina nekristalizirajućeg sorbitola kakvoće NF mogu biti zamijenjene za sorbitol kakvoće NF.
3Kvantitet može varirati [image] 10% od izlistane vrijednosti.
4Umjesto pročišćene vode kakvoće USP tijekom cjelokupnog proizvodnog procesa može se koristiti voda za injekciju kakvoće USP.
5Vrijednost pH može biti u rasponu od 3,8 - 4,5.
A. Priprema
Veličina šarže od 500 L, 20 mg (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol po mL.
1. Uporaba otopine sorbitola
40%-tni propilen glikol kakvoće USP dodan je u pomoćnu posudu odgovarajuće veličine. Metilparaben kakvoće NF i propilparaben kakvoće NF dodani su propilen glikolu kakvoće USP uz miješanje nakon čega je sve miješano do otapanja. Pročišćena voda kakvoće USP dodana je do otprilike 40% konačnog volumena šarže u radnu posudu od nehrđajućeg čelika opremljenu odgovarajućom miješalicom. Odgovarajući volumen otopine sorbitola kakvoće USP dodan je u radnu posudu s vodom. Tijekom miješanja dodan je hemisulfat spoja 1592U89 te je miješan sve do otapanja. Uz stalno miješanje dodani su otopina paraben/glikola, preostali propilen glikol kakvoće USP, umjetni okus jagode, umjetni okus banane, natrij saharin kakvoće NF, bezvodna limunska kiselina kakvoće USP i natrij citrat dihidrat kakvoće USP, te je sve miješano do otapanja. Sada je miješalica isključena, a volumen otopine podešen do 500 L te je miješanje nastavljeno sve do pojave homogene otopine. Otopina je uzorkovana te joj je izmjeren pH. Vrijednost pH podešena je na 3,8 -4,5 pomoću otopina NaOH ili HCl-a. Konačna otopina je filtrirana kroz filter za bistrenje u odgovarajuću posudu prikladne veličine. Čisti, komprimirani i filtrirani zrak upuhan je u boce koje su nakon toga napunjene s otopinom hemisulfata spoja 1592U89 za oralnu uporabu, a potom začepljene i zatvorene snagom obrtanja. Umjesto pročišćene vode kakvoće USP, alternativno se može koristiti voda za injekciju kakvoće USP tijekom cjelokupnog proizvodnog procesa.
2. Uporaba sorbitola kakvoće NF
Umjesto otopine sorbitola kakvoće USP, alternativno se može koristiti sorbitol kakvoće NF. Pročišćena voda kakvoće USP dodana je do volumena od otprilike 70% radne posude od nehrđajućeg čelika opremljene s odgovarajućom miješalicom. Tijekom miješanja dodan je i otopljeni sorbitol kakvoće NF. Također, tijekom miješanja dodan je hemisulfat spoja 1592U89 koji je miješan sve do otapanja. Nastavljajući s miješanjem dodani su otopina paraben/glikola, preostali propilen glikol kakvoće USP, umjetni okus jagode, umjetni okus banane, natrij saharin kakvoće NF, bezvodna limunska kiselina kakvoće USP i natrij citrat dihidrat kakvoće USP, te su miješani sve dok se ne otope. Miješalica je isključena, a volumen otopine je podešen do 500 L te je miješanje nastavljeno sve do potpune homogenosti. Otopina je uzorkovana te joj je podešen pH. Vrijednost pH je podešena na 4,0 pomoću otopina NaOH/HCl. Konačna otopina profiltrirana je kroz filter za bistrenje u odgovarajuću posudu prikladne veličine. Čisti, komprimirani i filtrirani zrak upuhan je u boce koje su nakon toga ispunjene s otopinom hemisulfata spoja 1592U89 za oralnu uporabu, te začepljene i zatvorene snagom obrtanja.
Primjer 3
Otopina spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-Amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (1592U89 Hemisulfat) za oralnu uporabu.
A. Sastavina B
[image]
1Hemisulfatna sol prevedena u bazu koristeći se faktorom 1,17, može biti korigirana na čistoću.
B. Priprema
40%-tni propilen glikol kakvoće USP dodan je u odgovarajuću pomoćnu posudu prikladne veličine. Metilparaben kakvoće NF i propilparaben kakvoće USP dodani su propilen glikolu kakvoće USP uz miješanje te sve je miješano do otapanja. Pročišćena voda kakvoće USP dodana je do volumena od otprilike 70% radne posude od nehrđajućeg čelika opremljene prikladnom miješalicom. Tijekom miješanja dodana je fruktoza kakvoće USP te sve je miješano do otapanja. Također, tijekom miješanja dodan je hemisulfat spoja 1592U89 koji je miješan do otapanja. Nastavljajući s miješanjem dodani su otopina paraben/glikola, preostali propilen glikol kakvoće USP, umjetni okus jagode, umjetni okus banane, natrij saharin kakvoće NF, acesulfam, bezvodna limunska kiselina kakvoće USP i natrij citrat dihidrat kakvoće USP, te je sve miješano do otapanja. Miješalica je isključena, a volumen otopine podešen je do 500 L te je sve miješano do potpune homogenosti. Otopina je uzorkovana te joj je izmjeren pH. Vrijednost pH je podešena na 3,8 - 4,5 pomoću otopina NaOH ili HCl-a. Konačna otopina filtrirana je kroz filter za pročišćavanje u odgovarajuću posudu prikladne veličine. Čisti, komprimirani i filtrirani zrak upuhan je u boce koje su nakon toga napunjene s otopinom hemisulfata spoja 1592U89 za oralnu uporabu te začepljene i zatvorene snagom obrtanja.
Umjesto pročišćene vode kakvoće USP, alternativno se može koristiti voda za injekciju kakvoće USP tijekom cjelokupnog proizvodnog postupka.
Primjer 4
Priprema spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol
Klorovodična sol spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-kloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (EP0434450 (80g)) grijana je u uvjetima refluksa u industrijskom metiliranom spiritu (IMS, 800ml) u prisutnosti ciklopropilamina (110ml) u trajanju od 5 h. Mješavina je nakon toga ohlađena na temperaturu od 70 do 75°C te joj je kapanjem dodana vodena otopina natrij hidroksida (10M, 55ml, 2 molarni ekvivalenti). Nastala suspenzija tada je ohlađena na temperaturu od 20 do 25°C i nakon toga filtrirana, a sakupljena krutina oprana pomoću IMS-a (2×60ml). Sakupljeni filtrati i oprana tvar tretirani su drvenim ugljenom (8g), a nakon toga filtrirani uz pomoć Harbolite-a J2 (4g) te je sve grijano na temperaturi od 40 do 50°C. Nakon otprilike 0,5h mješavina je ohlađena na temperaturu od 15 do 20°C nakon čega su krutine odstranjene filtracijom i oprane pomoću IMS-a (2×160ml te 1×80ml), a sakupljeni filtrati i oprana tvar koncentrirani su procesom destilacije u uvjetima sniženog tlaka do rezidualnog volumena od oko 240ml. Dodan je IMS (560ml) nakon čega je mješavina koncentrirana u uvjetima sniženog tlaka do rezidualnog volumena od oko 240ml. Nakon ponavljanja procesa razrjeđivanja i ponovnog ugušćivanja, nastali koncentrat na kraju je razrijeđen s IMS-om (240ml) te grijan kako bi se dobila konačna otopina koja je podijeljena u četiri jednaka dijela.
Jedan dio je koncentriran procesom destilacije u uvjetima sniženog tlaka do rezidualnog volumena od oko 60ml. Tada je dodan aceton (140ml), a mješavina je ponovno koncentrirana do volumena od oko 60ml. Ovi procesi razrjeđivanja i ponovnog ugušćivanja ponovljeni su dva puta kako bi nastala tekućina volumena od oko 80ml. Nastala suspenzija ohlađena je na temperaturu od 0 do 5°C nakon čega je produkt filtriran i opran s hladnim (0 do 5°C) acetonom (2×40ml) te osušen u uvjetima in vacuo kako bi nastao navedeni spoj u obliku narančaste krutine (16,8g, 90%); 1H-NMR (D2O)*: 7,71(s, 1, purin CH), 6,22(m, 1, =CH), 5,93(m, 1, =CH), 5,37(m, 1, NCH), 3,61(m, 2, OCH2), 3,04(br m, 1, CH od ciklopropila), 2,82(br m, 1,CH), 2,80-2,70(m, 1, CH), 1,58-1,50(m, 1, CH), 0,90-0,60(m, 4, 2 × CH2 od ciklopropila).
Primjer 5
Priprema hemisulfatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol.
Stalno miješana mješavina vode (25ml) i IPA-a (100ml) ugrijana je na temperaturu od 45 do 55°C nakon čega je dodana sukcinatna sol spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]2-ciklopenten-1-metanol (WO96/06844 (50g)) te je sve oprano s IPA-om (12,5ml). Mješavina je grijana u uvjetima refluksa u trajanju od oko 0,5h kako bi nastala bistra otopina nakon čega je sve ohlađeno na temperaturu od 65 do 75°C te je dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (6,07g) u vodi (12,5ml). Nakon dodatka mješavine IPA-a (37,5ml) i vode (12,5ml) cjelokupna otopina ohlađena je na temperaturu od 45 do 55°C te je nakon toga dodano malo autentične hemisulfatne soli spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. Da bi se dozvolila kristalizacija, nakon završenog miješanja kod iste temperature tijekom otprilike 1 h dodano je još IPA-a (300ml) uz održavanje temperature u rasponu od 45 do 55°C. Suspenzija je ohlađena na temperaturu od 0 do 5°C u trajanju od oko 2h nakon čega je produkt filtriran i opran s IPA-om (2×75ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku svjetlo žućkastosmeđe obojanog praha (34,3g, 90%); točka taljenja 224-225° (rastavljanje); 1H-NMR (DMSO-d6)*: 10,76(br m, 1, purin NH), 8,53(vbr m, 1, NH), 7,80(s, 1, purin CH), 6,67(br m, 1, NH2), 6,13(m, 1, =CH), 5,87(m, 1, =CH), 5,40(m, 1, NCH), 3,45(d, J = 5,8Hz, 2, OCH2), 2,96(br m, 1, CH od ciklopropila), 2,87(m, 1, CH), 2,67-2,57(m, 1, CH), 1,65-1,55(m, 1, CH), 0,84-0,64(m, 4, 2 × CH2 od ciklopropila).
Primjer 6
Priprema hemisulfatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol
Izmiješana suspenzija sukcinatne soli spoja (1S,4R-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (WO96/06844 (1000g)) u industrijskom metiliranom spiritu (IMS) (7000ml) grijana je u uvjetima refluksa u trajanju od oko 0,5h kako bi se dobila bistra otopina. Nakon toga, tako dobivena otopina ohlađena je na temperaturu od oko 70°C te joj je dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (121g) u IMS-u (1000ml). Nakon zasijavanja s autentičnom hemisulfatnom soli spoja (1S,4R-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol, otopina je miješana kod temperature od 70°C kako bi se produkt kristalizirao. Nakon oko 0,5h mješavina je ohlađena na temperaturu od 20 do 30°C u trajanju od oko 2h. Tada je mješavina filtrirana, a kolač opran pomoću IMS-a (2× 2000ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od oko 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku svjetlo žućkastosmeđe obojenog praha (764g, 92%) sa specifikacijama spektra identičnim onima koje je pokazao produkt iz Primjera 5.
Primjer 7
Priprema hemisulfatene soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol
Suspenzija sukcinatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (10g) u industrijskom metiliranom spiritu (IMS) (30ml) i vodi (5ml) grijana je u uvjetima refluksa u trajanju od oko 0,5h kako bi nastala bistra otopina. Takva otopina ohlađena je na temperaturu od 55 do 65°C nakon čega je dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (1,21g) u vodi (2,5ml) te mješavina IMS-a (7,5ml) i vode (2,5ml). Otopina je dalje hlađena do temperature od 45 do 55°C nakon čega je dodan aceton (80ml) u trajanju od 0,25h u istom temperaturnom rasponu. Nastala suspenzija ohlađena je na temperaturu od 0 do 5°C u trajanju od 1h. Produkt je filtriran, opran s acetonom (2×10ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku svjetlo žućkastosmeđe obojanog praha (6,28g, 82%) sa specifikacijama spektra identičnim onima koje je pokazao produkt iz Primjera 5.
Primjer 8
Priprema hemesulfatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol
Spoj (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (Međuprodukt 1) (5,98g) suspendiran je u IMS-u (40ml) nakon čega je suspenzija grijana u uvjetima refluksa u trajanju od oko 0,5h. Mješavina je ohlađena na temperaturu od oko 70 do 75°C nakon čega je kapanjem dodana mješavina otopine koncentrirane sumporne kiseline u IMS-u (10M, 1,03ml, 0,5 molarni ekvivalent) i IMS-a (10ml). Kiselina je tada oprana pomoću IMS-a (10ml) dok je nastala suspenzija ohlađena na temperaturu od oko 0 do 5°C. Produkt je izoliran filtracijom i opran pomoću IMS-a (2 × 12ml) te konačno osušen u uvjetima in vacuo kod temperature 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku blijedo žute krutine (6,15, 88%) sa specifikacijama spektra identičnim onima koje je pokazao produkt iz Primjera 5.
Primjer 9
Priprema hemisulfatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol
Slijedeći dio otopine IMS-a Međuprodukta 1 grijan je na temperaturi od oko 75 do 80°C kako bi nastala potpuna otopina. Takva otopina je nakon toga ohlađena na temperaturu od 70 do 75°C te joj je kapanjem dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (3,90g) u IMS-u (30ml) kako bi nastala narančasto obojena suspenzija. Mješavina je ohlađena na temperaturu od 0 do 5°C u trajanju od oko 2h nakon čega je produkt filtriran i opran pomoću IMS-a (2×40ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni produkt u obliku žuto/narančaste krutine (17,7g, 76%) sa specifikacijama spektra identičnim onima koje je pokazao produkt iz Primjera 5.
Količina od 5,0g ovog produkta suspendirana je u mješavini izopropanola (IPA-a) (40ml) i vode (10ml) te je sve grijano u uvjetima refluksa u trajanju od oko 0,5h nakon čega je sve ostavljeno da se ohladi do temperature od 55 do 60°C te je nakon toga dodano malo autentične hemisulfatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. Suspenzija je dalje hlađena do temperature od 0 do 5°C te je takva temperatura održavana u trajanju od oko 1h. Krutina je filtrirana, oprana pomoću IPA-a (2×5ml) i osušena u uvjetima in vacuo kod temperature od oko 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku žućkasto obojanog praha (4,4g, 88%) sa specifikacijama spektra identičnim onima koje je pokazao produkt iz Primjera 5.
Primjer 10
Benzoatna sol spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol
Klorovodična sol EP0434450 spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-kloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (70g) grijana je u uvjetima refluksa u IMS-u (700ml) u prisutnosti ciklopropilamina (94,5ml) u trajanju od oko 4h. Otopina je ohlađena na temperaturu od 45 do 50°C, a nakon toga filtrirana uz pomoć Harbolite-a J2 (3,5g) i tretirana drvenim ugljenom (7g). Nakon otprilike 0,5h mješavina je ohlađena na temperaturu od oko 20 do 25°C te filtrirana. Krutine su oprane pomoću IMS-a (2 × 140ml), a tako nastali filtrati i oprana tvar koncentrirani su destilacijom u uvjetima sniženog tlaka na volumen od oko 210ml. Nakon razrijeđenja pomoću IMS-a (490ml) otopina je ponovno koncentrirana do volumena od oko 210ml. Procesi rezrijeđivanja i ponovnog ugušćivanja ponovljeni su još jednom nakon čega je konačni koncentrat podijeljen na sedam jednakih dijelova. Jedan dio je razrijeđen s pomoću IMS-a (80ml) i grijan sve dok nije nastala potpuna otopina. Tada je odjednom dodana cijela propisana količina benzoične kiseline (4,85g) dok je mješavina ugrijana na temperaturu od oko 70 do 75°C kako bi nastala potpuna otopina koja je nakon toga ostavljena da se polagano ohladi. Kod temperature od oko 40 do 45°C mješavina je zasijana s autentičnom benzoatnom soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol nakon čega je mješavina dalje hlađena do temperature od oko 0 do 5°C. Krutina je filtrirana i oprana pomoću IMS-a (2x20ml) te osušena u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku bijele krutine (8,7g, 64%), temperatura taljenja: 156-157°C; 1H-NMR (DMSO-D6)*: 7,95(m, 2, benzoat CH), 7,63(m, 1, benzoat CH), 7,61(s, 1, purin CH), 7,50(m, 2, benzoat CH), 7,28( br m, 1, NH), 6,11(m, 1, =CH), 5,86(m, 1, =CH), 5,81(br m, 1, OH), 5,39(m, 1, NCH), 3,45(d, J = 6,0Hz, 2, OCH2), 3,04(br m, 1,CH od ciklopropila), 2,87(br m, 1, CH), 2,65-2,55(m, 1, CH), 1,63-1,53(m, 1, CH), 0,70-0,54(m, 4, 2 × CH2 od ciklopropila).
Primjer 11
Priprema hemisulfatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol.
Suspenzija benzoatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (5g) u IPA-u (25ml) grijana je na temperaturi od 60 do 65°C. Nakon toga dodana je otopina koncentrirane sumporne kiseline (0,64g) u vodi (1,25ml), a nastala mutna suspenzija ugrijana je do temperature od 70 do 75°C. Mješavina je ohlađena na temperaturu od 20 do 25°C te filtrirana. Krutina je oprana pomoću IPA-a (2×10ml) i osušena u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku bijele krutine (3,57g, 87%) sa specifikacijama spektra identičnim onima koje je pokazao produkt iz Primjera 5.
Primjer 12
Priprema glutaratne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol.
Kloridna sol (EP0434450) spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-kloro-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (80g) grijana je u uvjetima refluksa u IMS-u (800ml) u prisutnosti ciklopropilamina (108ml) u trajanju od oko 3,5h. Otopina je ohlađena na temperaturu od oko 45 do 50°C te tretirana drvenim ugljenom (8g) i filtirana pomoću Harbolite-a J2 (4g). Nakon oko 1h mješavina je ohlađena do temperature od 20 do 25°C te filtrirana. Krutine su oprane pomoću IMS-a (2×160ml), a tako nastali filtrati i oprana tvar koncentrirani su destilacijom u uvjetima sniženog tlaka na volumen od oko 240ml. Mješavina je razrijeđena pomoću IMS-a (560ml) te ponovno koncentrirana do volumena od oko 240ml. Procesi razrjeđivanja i ponovnog ugušćivanja ponovljeni su dva puta. Konačan koncentrat podijeljen je na četiri jednaka dijela. Jedan dio je grijan do temperature od 70 do 75°C kako bi dao otopinu. Ovoj otopini dodana je otopina glutarne kiseline (8,75g) u vodi (144ml) koja je prije dodavanja bila ugrijana na temperaturu od 70 do 75°C. Mješavina je ohlađena do temperature od 60 do 65°C te zasijana s autentičnom glutaratnom soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. Mješavina je ohlađena na temperaturu od 0 do 5°C te filtrirana. Produkt je opran pomoću mješavine vode i IMS-a (4:1, 2×36ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku svijetlo smeđe krutine (19,9g, 80%); točka taljenja 184-188°C; 1H-NMR (DMSO-d6)*: 7,60(s, 1, purin CH), 7,27(br m, 1, NH), 6,10(m, 1, =CH), 5,86(m, 1, =CH), 5,82(br m, 1, OH), 5,39(m, 1, NCH), 3,44(d, J = 5,9Hz, 2, OCH2), 3,04(br m, 1, CH od ciklopropila), 2,87(br m, 1, CH), 2,65-2,55(m, 1, CH), 2,24(t, J = 7,2Hz, 4, glutarat 2 × CH2), 1,70(m, J = 7,2Hz, 2, glutarat CH2), 1,62-1,54(m, 1, CH), 0,68-0,54(m, 4, 2 x CH2 od ciklopropila).
Primjer 13
Priprema hemisulfatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol.
Suspenzija glutaratne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (10g) u IPA-u (50ml) grijana je na temperaturi od 60 do 65°C nakon čega joj je dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (1,18g) u vodi (2,5ml). Nastala suspenzija grijana je do temperature od 70 do 75°C nakon čega je ohlađena na temperaturu od 20 do 25°C. Produkt je filtriran, opran pomoću IPA-a (2×20ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku svijetlo smeđe krutine (6,78, 85%) sa specifikacijama spektra identičnim onima koje je pokazao produkt iz Primjera 5.
Primjer 14
Priprema hemisulfatne soli iz sukcinatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol u prisustvu njenog enantiomera.
Mješavina sukcinatne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol i njenog enantiomera (134g) u enantiomerskom omjeru 97,5:2,5, kako je pokazano kiralnim HPLC-om (eluant (1,0 v/v acetonitril u vodenom 0,05M kalij fosfatnom puferu, pH 6,5; kolona ChromTech Chiral-AGP, 100 x 4,0mm; protok 1,0ml/min; određivanje kod 220nm), suspendirana je u izopropanolu (IPA-u) (302ml) i vodi (67ml) nakon čega je sve grijano do refluksa kako bi nastala bistra otopina. Otopina je ohlađena na temperaturu od 75 do 80°C nakon čega je dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (16,26g) u vodi (33,5ml), a nastala otopina razbistrena je vrućom filtracijom nakon čega je kroz filter propuštena mješavina IPA-a i vode (3:1, 134ml). Tako nastali filtrati i oprana tvar ohlađeni su na temperaturu od 45 do 50°C te zasijani autentičnom hemisulfatnom soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. U istom temperaturnom rasponu dodano je još IPA-a (804ml) nakon čega je nastala suspenzija ohlađena do temperature od 0 do 5°C. Suspenzija je filtrirana, a produkt je opran pomoću IPA-a (2×200ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku bijele kristalne krutine (75g, 68%).
Analiza produkta pomoću kiralnog HPLC-a (isti uvjeti kako je prije navedeno) pokazala je omjer enantiomera od 99,2:0,8.
Serija sličnih eksperimenata provedena je s količinom od 8g služeći se istim eksperimentalnim protokolom, ali uz korištenje drugačijeg omjera enantiomera početne sukcinatne soli. Rezultati su sažeti u tablici ispod:
[image]
Primjer 15
Priprema hemisulfatene soli iz glutaratne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol u prisustvu njenog enantiomera.
Mješavina glutaratne soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol i njenog enentiomera (100g) u enatiomerskom omjeru od 98,6:1,4, kako je pokazano kiralnim HPLC-om (uvjeti su isti kako je navedeno u Primjeru 14), suspendirana je u izopropanolu (IPA-u) (400ml) i vodi (100ml) te grijana do refluksa kako bi nastala bistra otopina. Tada je otopina ohlađena na temperaturu od 70 do 75°C nakon čega je dodana otopina koncentrirane sumporne kiseline (12,01g) u vodi (25ml) što je praćeno dodatkom mješavine IPA-a i vode (4:1, 100ml) te samog IPA-a (100ml). Otopina je ohlađena do temperature od 50 do 55°C te zasijana s autentičnom hemisulfatnom soli spoja (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol. U istom temperaturnom rasponu dodano je još IPA-a (800ml) nakon čega je nastala suspenzija ohlađena do temperature od 0 do 5°C. Suspenzija je filtrirana, a produkt je opran pomoću IPA-a (2×200ml) te osušen u uvjetima in vacuo kod temperature od 40 do 45°C kako bi nastao navedeni spoj u obliku bijele kristalne krutine (72g, 90%).
Analiza produkta pomoću kiralnog HPLC-a (uvjeti su isti kako je navedeno u Primjeru 14) pokazala je omjer enantiomera od 99,6:0,4.
Ova aplikacija koja sadrži navedene opise i patentne zahtjeve može se koristiti kao baza za prioritet u odnosu na bilo koju drugu aplikaciju koja bi se pojavila naknadno. Patentni zahtjevi takve naknadne aplikacije mogu biti usmjereni na bilo koju značajku ili kombinaciju značajki opisanih ovdje. Mogu zauzeti oblik produkta, sastavine, procesa ili zahtjeva koji se odnose na uporabu te mogu uključivati, kao primjer i bez ograničenja, jedan ili više od slijedećih zahtjeva.
Claims (15)
1. Farmaceutska sastavina, naznačena time, da sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol ili farmaceutski prihvatljiv derivat koji iz njega proizlazi i najmanje jedan zaslađivać odabranim između sorbitola i saharina u rasponu pH od 2,0 do 4,5.
2. Farmaceutska sastavina, naznačena time, da sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol ili farmaceutski prihvatljiv derivat koji iz njega proizlazi i najmanje jedan zaslađivać izabranim između sorbitola i saharina u rasponu pH od 6,6 do 7,5.
3. Farmaceutska sastavina prema zahtjevu 1, naznačena time, da je za oralnu uporabu, da u svom sastavu sadrži saharin kao zaslađivač, a dodatno da sadrži fruktozu i acesulfam.
4. Farmaceutska sastavina prema zahtjevu 2, naznačena time, da je za oralnu uporabu, da u svom sastavu sadrži saharin kao zaslađivač, a dodatno da sadrži fruktozu i acesulfam.
5. Farmaceutska sastavina prema zahtjevima od 1 do 4, naznačena time, da farmaceutski prihvatljiv derivat spoja (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol predstavlja hemisulfatnu sol.
6. Farmaceutska sastavina prema zahtjevu 1, naznačena time, da sadrži citrat.
7. Farmaceutska sastavina, naznačena time, da sadrži spoj (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol ili farmaceutski prihvatljiv derivat koji iz njega proizlazi te zaslađivać koji je kompatibilan s navedenim spojem (1S, 4R)-cis-4-[2-amino-6-ciklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol kod raspona pH od 2,0 do 4,5.
8. Farmaceutski prihvatljiva sastavina prema zahtjevu 7, naznačena time, da sadrži metalni helator.
9. Farmaceutska sastavina prema zahtjevu 8, naznačena time, da metalni helator predstavlja citrat.
10. Farmaceutska sastavina prema zahtjevu 7, naznačena time, da se u njoj raspon pH kreće od 3,8 do 4,5.
11. Farmaceutska sastavina prema zahtjevu 10, naznačena time, da pH u njoj iznosi 4,1.
12. Farmaceutska sastavina prema zahtjevima od 7 do 11, naznačena time, da je zaslađivač odabran iz skupine koja sadrži sorbitol, saharin, acesulfam, fruktozu, sukralozu te aspartam.
13. Farmaceutska sastavina prema zahtjevu 9, naznačena time, da se koncentracija citratnog iona kreće u rasponu od 0,01 M do 0,13M.
14. Farmaceutska sastavina prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 13, naznačena time, da je za oralnu uporabu.
15. Farmaceutska sastavina prema zahtjevima od 1 do 14, naznačena time, da je predstavljena u obliku otopine.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9802472.2A GB9802472D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/EP1999/000663 WO1999039691A2 (en) | 1998-02-06 | 1999-02-04 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000530A2 true HRP20000530A2 (en) | 2001-02-28 |
| HRP20000530B1 HRP20000530B1 (en) | 2003-10-31 |
Family
ID=10826520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000530A HRP20000530B1 (en) | 1998-02-06 | 2000-08-04 | Pharmaceutical compositions |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6641843B1 (hr) |
| EP (1) | EP1051156B1 (hr) |
| JP (1) | JP3560550B2 (hr) |
| KR (1) | KR100564854B1 (hr) |
| CN (2) | CN101239063A (hr) |
| AP (1) | AP1212A (hr) |
| AR (1) | AR017455A1 (hr) |
| AT (1) | ATE237309T1 (hr) |
| AU (1) | AU754255B2 (hr) |
| BR (1) | BR9907649A (hr) |
| CA (1) | CA2319010C (hr) |
| CO (1) | CO5070673A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ299608B6 (hr) |
| DE (1) | DE69906934T2 (hr) |
| DK (1) | DK1051156T3 (hr) |
| EA (1) | EA002916B1 (hr) |
| EE (1) | EE04217B1 (hr) |
| ES (1) | ES2196779T3 (hr) |
| GB (1) | GB9802472D0 (hr) |
| HK (1) | HK1030552A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000530B1 (hr) |
| HU (1) | HU228315B1 (hr) |
| ID (1) | ID26215A (hr) |
| IL (2) | IL137403A0 (hr) |
| IS (1) | IS2200B (hr) |
| MA (1) | MA26604A1 (hr) |
| MY (1) | MY121043A (hr) |
| NO (1) | NO329041B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ505811A (hr) |
| PE (1) | PE20000271A1 (hr) |
| PL (1) | PL194558B1 (hr) |
| PT (1) | PT1051156E (hr) |
| RS (1) | RS49953B (hr) |
| SI (1) | SI1051156T1 (hr) |
| SK (1) | SK284397B6 (hr) |
| TR (1) | TR200002293T2 (hr) |
| TW (1) | TWI222878B (hr) |
| WO (1) | WO1999039691A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA99890B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2080511A3 (en) * | 2000-08-22 | 2009-09-30 | Shire LLC | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| EP2085397A1 (en) * | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| EP2305680A3 (en) * | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
| CN104788451A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种阿巴卡韦的制备方法 |
| CN105315280A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种阿巴卡韦结晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5567703A (en) | 1988-01-20 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides |
| GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| GB9417249D0 (en) * | 1994-08-26 | 1994-10-19 | Wellcome Found | A novel salt |
| TR199802703T2 (xx) * | 1996-06-25 | 1999-03-22 | Glaxo Group Limited | HIV tedavisinde Vx478, Zidov�din, ve/veya 1592U89 i�eren kombinasyonlar�n kullan�m�. |
| US6124319A (en) * | 1997-01-21 | 2000-09-26 | Merck & Co., Inc. | 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6177464B1 (en) * | 1997-03-14 | 2001-01-23 | Sepracor, Inc. | Ring opening metathesis of alkenes |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
-
1998
- 1998-02-06 GB GBGB9802472.2A patent/GB9802472D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-02 TW TW088101534A patent/TWI222878B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-03 AR ARP990100439A patent/AR017455A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-03 PE PE1999000088A patent/PE20000271A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 KR KR1020007008595A patent/KR100564854B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 MA MA25452A patent/MA26604A1/fr unknown
- 1999-02-04 JP JP2000530191A patent/JP3560550B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 PT PT99907477T patent/PT1051156E/pt unknown
- 1999-02-04 EP EP99907477A patent/EP1051156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 HU HU0100802A patent/HU228315B1/hu unknown
- 1999-02-04 CN CNA2008100838827A patent/CN101239063A/zh active Pending
- 1999-02-04 CN CN99804843A patent/CN1296406A/zh active Pending
- 1999-02-04 EE EEP200000459A patent/EE04217B1/xx unknown
- 1999-02-04 US US09/601,671 patent/US6641843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 IL IL13740399A patent/IL137403A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-04 ZA ZA9900890A patent/ZA99890B/xx unknown
- 1999-02-04 AT AT99907477T patent/ATE237309T1/de active
- 1999-02-04 ES ES99907477T patent/ES2196779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 SK SK1168-2000A patent/SK284397B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 CA CA002319010A patent/CA2319010C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 RS YUP-482/00A patent/RS49953B/sr unknown
- 1999-02-04 MY MYPI99000389A patent/MY121043A/en unknown
- 1999-02-04 ID IDW20001507A patent/ID26215A/id unknown
- 1999-02-04 TR TR2000/02293T patent/TR200002293T2/xx unknown
- 1999-02-04 CZ CZ20002867A patent/CZ299608B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 DK DK99907477T patent/DK1051156T3/da active
- 1999-02-04 PL PL99342628A patent/PL194558B1/pl unknown
- 1999-02-04 CO CO99006407A patent/CO5070673A1/es unknown
- 1999-02-04 DE DE69906934T patent/DE69906934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-04 SI SI9930271T patent/SI1051156T1/xx unknown
- 1999-02-04 WO PCT/EP1999/000663 patent/WO1999039691A2/en active IP Right Grant
- 1999-02-04 AP APAP/P/2000/001878A patent/AP1212A/en active
- 1999-02-04 AU AU27221/99A patent/AU754255B2/en not_active Expired
- 1999-02-04 NZ NZ505811A patent/NZ505811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 EA EA200000736A patent/EA002916B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-04 BR BR9907649-7A patent/BR9907649A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-07-19 IL IL137403A patent/IL137403A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-20 IS IS5569A patent/IS2200B/is unknown
- 2000-08-04 NO NO20003962A patent/NO329041B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 HR HR20000530A patent/HRP20000530B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-06 HK HK01101617A patent/HK1030552A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10738076B2 (en) | Lanosterol prodrug compound and preparation method therefor and use thereof | |
| US20050069585A1 (en) | Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use | |
| TW201625618A (zh) | 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道 | |
| US20140100224A1 (en) | Neurotrophin mimetics and uses thereof | |
| HRP20000530A2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20070191481A1 (en) | Sulphonic acid salt of sibutramine | |
| SA98190179B1 (ar) | مركب carbocyclic nucleoside hemisulfate واستخدامه في معالجة الإصابات الفيروسية | |
| US11279727B2 (en) | Anti-viral compounds and methods of use | |
| US9751840B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| MXPA00007620A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US11878994B1 (en) | Compositions for treatment of inflammation | |
| CN112457291A (zh) | 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途 | |
| HRP980264A2 (en) | Antiviral combinations | |
| CN114349665B (zh) | 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用 | |
| EP2818470A1 (en) | Cocrystals of raltegravir potassium | |
| CN113195453A (zh) | 异喹啉磺酰胺的新形态 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20180129 Year of fee payment: 20 |
|
| PB20 | Patent expired after termination of 20 years |
Effective date: 20190204 |