FI75803B - Vid framstaellning av tienamycin och homotienamycin saosom mellanprodukt anvaendbar 4-jodmetylazetidin-2-on och foerfarande foer dess framstaellning. - Google Patents

Description

ΓΓΰΰ^ΤΙ KUULUTUSJULKAISU

[β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7580 3 C (45) ‘'-1·" 'lvi 3liietty (51) Kv.ik.VintCi4 C 07 D 205/08 // C 07 D 471 M, 487/04

S UO MI-FI N LAND

(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792497 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 10.08.79

Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 27.04.79

Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 15.02.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 29 04 88

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 14.08.78 USA(US) 933323 Toteennäytetty-Styrkt (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey,

Ronald William Ratcliffe, Matawan, New Jersey,

Thomas Norse Salzmann, North Plainfield, New Jersey, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Tienamysiinin ja homotienamysiin in valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen 4-jodimetyy1iatsetidin-2-oni ja menetelmä sen valmistamiseksi -Vid framstäl1 ning av tienamycin och homotienamycin säsom mellanprodukt användbar 4-jodmetylazetidin-2-on och förfarande för dess framstälIning (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 791378 (patentti 66001) -Avdelad frän ansökan 791378 (patent 66001) Tämä keksintö liittyy menetelmään 7-(1-hydroksietyyli)-3-(2-aminoetyylitio)-1-karbadetiakef-3-em-3-karboksyylihapon (homo-tienamysiinin) ja sen farmaseuttisesti käytettävien happojen ja esterien valmistamiseksi, jolla hapolla on kaava

OH

NH2

COOH

2 75803 Nämä yhdisteet ovat arvokkaita antibiootteja.

Keksintö liittyy myös menetelmään tunnetun antibiootin, tie-namysiinin, valmistamiseksi, jonka kaava on

OH

1 _ NH2 ^vry

J- N--COOH

O

Homotienamysiini (I) on kuvattu US-patenttihakemuksessa 903 455, ja tienamysiini on kuvattu US-patenttihakemuksessa 3 950 357.

Tämä keksintö siis liittyy kokonaissynteesiin, jossa lähdetään L-aspartiinihaposta, ja synteesi suoritetaan stereoselektiivi-sesti välituotteiden II ja Ha kautta: ro J—

0 T OH

C02R

r-1

Ha

J,-NH

O

kaavassa II on R tavanomainen poistuva ryhmä. Kokonaissynteesin yksityiskohdat esitetään seuraavassa reaktiokaaviossa: 3 75803

H

C02H

I I -> H02C NH2 1

H

i

i ^CO-,R

i—i" _, R02C NH2 2

H

!^co2r -*

J-NH

CT

3

r^J

H

_I* 0H

->

^-NH

O

4

nJ

H

i — ^^OSOjCIij -„

)—NH

o 4a 4 75803 “K'1 -,

S- NH

O

5 H

j 1 —-—>

J-NH

0 r co2r

6 *~SJ

H

H)r "

co2R

z

H

rh —* s- ·γΝ»

CO R

2 8 5 75803

H

J— N 0 *

o OR

co2r 9

SV

OH

A,—1^1 N sC--0R° > 0^-κγ

co2R

10 OH

Λ—^ I 0/\^ΝΗ2 ->

co2R

11

rO

OH H

A— ^ NH_ Q<J_Νγ#^2 co2h 6 75803

Sanoin selitettynä L-aspartiinihappo 1 esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla. Tyypillisesti 1 saatetaan reagoimaan liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, kloroformissa tms. esteröintiaineen, kuten bentsyylialkoholin, metanolin, etanolin, isopropanolin tms. kanssa, p-tolueenisulfonihapon, suolahapon, bromivedyn tms. läsnäollessa 0-110°C:ssa 1-2U tunnin ajan halutun tuotteen saamiseksi ja siten karboksyylifunktioiden suojaamiseksi. Saatua yhdistettä 2 käsitellään liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa tms. trimetyylikloorisliaanilla tms. ja sitten etyylimagnesium-bromidilla, metyylimagnesiumjodidilla, fenyylimgnesiumbromidilla, tert.-butyylimEgnesiumkloridilla tms. -HO - +50°C:ssa 1-72 tunnin ajan, jolloin saadaan atsetidinonia 3. Pelkistämällä yhdiste 3 pelkistysaineella, kuten natrium-boorihydridillä, liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa -10 - +U0°C:ssa 1-6 tunnin aikana, saadaan yhdiste H.

Käsittelemällä yhdistettä H liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tms., metaanisulfonyylikloridilla, metaanisulfonihappoanhydridillä tms., emäksen, kuten trietyyliamiinin di-isopropyyli-etyyli-amiini tms. , läsnäollessa ja sitten stökiometrisellä määrällä tai jopa 5_kertaisella ylimäärällä natriumjodidia asetonissa saadaan yhdisteen Ha välityksellä yhdiste 5· Käsittelemällä yhdistettä 5 liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dietyylieetterissä tms. kaavan

'AAU

mukaisella yhdisteellä lämpötilassa -T8...25°C 1-2H tunnin ajan saadaan yhdiste 6i em. kaavassa M on metalli-ioni, kuten litiumini tai muu alkalimetalli-ioni R on tavanomainen karboksyylisuojaryhmä, kuten tert.-butyyli-bentsyyli- tai pemet oks ibentsyyliryhmä.

Yhdisteen 6 diatsotointi suoritetaan käsittelemällä yhdistettä liuottimessa, kuten CH^CNissä, atsidilla, kuten p-karboksibentseenisulfonyyliatsidilla tai tosyyliatsidilla, emäksen, kuten trietyyliamiinin tai di-rsopropyyli-etyyli-amiinin läsnäollessa 1-2Π tunnin ajan -20..,25°C:ssa.

Syklisointi J-^ 8 suoritetaan käsittelemällä yhdistettä 7 liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai oktaanissa 50-110°C:ssa 1-5 tunnin ajan katalysaattorin, kuten bis(asetyyliasetonato)Cu(H) ^»/CuiacacJ^rn, CuCO-CO-CF^n 7 75803 tai RH(0-C0-CH3):n läsnäollessa. Välituote 8 on keto-enol tautomeerien seos (pääasiallisesti enolimuotoa).

Suojaryhmän OR° liittäminen suoritetaan käsittelemällä välituotetta 8 tosyylianhydridilla, mesyylianhydridilla, tosyylikloridilla tai nosyylikloridilla, emäksen, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyyli-etyyliamiinin läsnäollessa, liuottimessa, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa, lämpötilassa -30...

25°C 1/2-10 tunnin ajan; siten välituotteessa 9 R° voi olla esimerkiksi tosyyli, CH3S02~ tai °2N--^ ^-S02“.

Alkyloimalla yhdiste 9 saadaan yhdiste 10; reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten tetrahydrofuräänissä tai di-metoksietaanissa, vahvalla emäksellä, kuten litiumi-isopropyyliamidilla, litium-tetrametyylipiperididia tai kalium-hydridia, jonka jälkeen käsitellään stökiometrisellä - 20-kertaisella määrällä asetaidehydiä. Tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa -78...25°C, ja tavallisesti asetaldehydi lisätään 5“60 minuutin kuluttua vahvan emäksen lisäämisestä; alkylointireaktio kulkee loppuun 0,1-1 tunnissa.

Aldolireaktiossa saadaan isomeerien seos, joka sopivasti erotetaan kroma-tografisesti.

Aminoetyylitio-sivuketju liitetään käsittelemällä yhdiste 11 liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforamidissa tai dimetyylisuifoksidissa lämpötilassa -1+0...50°C 1~72 tunnin ajan, aminoetyylimerkaptaanilla tai sen happo-additiosuolalla emäksen, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyyli-etyyli-amiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Poistamalla suojaryhmä yhdisteestä 11 saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Suojaryhmän poisto suoritetaan tavanomaisella tavalla, kuten hydrolysoimalla tai hydraamalla. Kun R on esimerkiksi tert-butyyli, p-metoksi-bentsyyli- tai bentshydryyliryhmä on hapan hydrolyysi lämpötilassa 0-25°C:ssa 0,1-5 tunnin ajan sopiva; kun karbonyylisuojaryhmä R on p-nitrobentsyyli- tai bentsyyliryhmä, suoritetaan suojaryhmän poisto hydraamalla liuottimessa, kuten dioksaanissa tai etanolissa, vedyn paineen ollessa 1-Hoatm hydrauskatalysaattorin, kuten Pd/hiilen läsnäollessa 0,2-1+ tunnin· a jän.

Esimerkki t

Homotienamysiini

Vaihe A

8 75803

H

_^CO2CH20 Hj> CO2CH20 0CH2O2i fo^.TSOH _^ 0CH2O2C’ ^CO2CH20 _^ 0CH2O2d NHSiMe3__y

H

CO CH 0 —I 2 2

_NH

Bentsyyli-(S)-atsetidin-2-oni-U-karboksylaatti 1000 ml:n erotussuppiloon lisättiin dibentsyyli-(s)-aspartaatti-p-tolueenisulfonihapposuolaa (U8,6 g, 0,1 mol), jääkylmää dietyylieetteriä (300 ml), jääkylmää vettä (100 ml) ja jääkylmää kyllästettyä kaliumkarbonaatin vesiliuosta (50 ml). Seosta ravistellaan voimakkaasti ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan vielä kylmällä dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriliuokset pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan dibentsyyli(s)-aspartaattia (31,^ g» 0,1 mol) värittömänä nesteenä.

Dibentsyyli-(s)-aspartraattiliuos vedettömässä dietyylieetterissä (200 ml) jäähdytetään jäähauteessa typpikehässä. Liuokseen lisätään sekoittaen trimetyylikloorisilaania (12,7 ml, 0,1 mol), jolloin saadaan valkea sakka.

Sitten seokseen lisätään trietyyliamiinia (lU,0 ml, 0,1 moolia). Jäähdytyshaude poistetaan, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa (22-25°C) 2 tuntia. Seos suodatetaan suoraan 1 litran pyöreäpohjaiseen 3-kaulakolviin, joka on varustettu lasisintterisuodattimella, magneettisekoittajalla ja putkella tyhjöä ja typpi-virtaa varten. Suodatus suoritetaan typpisuojakaasussa ja huolehtien siitä, ettei ilman kosteus pääse vaikuttamaan. Lasisintterisuodatin korvataan tulpalla, ja eetteri haihdutetaan tyhjössä samalla sekoittaen, jolloin saadaan dibentsyyli-(S)-N-trimetyylisilyyliaspartaattia (35,5 g, 0,092 moolia) lievästi sameana öljynä.

Silyylijohdannaista sisältävään pulloon lisätään vedetöntä dietyylieetteriä (250 ml) ja magneettisekoittaja korvataan mekaanisella sekoittajalla. Saatua liuosta sekoitetaan typpikehässä ja jäähdyttäen jäähauteessa. Seokseen lisätään tipoittain etyylimagnesiumbromidin eetteriliuosta (3^ ml 2,9^~m liuosta, 0,1 9 75803 moolia) Uo minuutin kuluessa, jolloin saadaan kerraanvärinen sekoittuva sakka. Jäähdytyshaude poistetaan ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa. 1,5 tunnin kuluttua muodostuu viskoosinen kumi. Seos saa seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se jäähdytetään jää-metanolihauteessa, ja siihen lisätään hitaasti samalla sekoittaen ammoniumkloridilla kyllästettyä 2-n kloorivety-happoa (100 ml). Saatu seos laimennetaan etyyliasetaatilla (100 ml) ja vedellä (100 ml), ja kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan vielä etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään vedellä (200 ml), 5~% natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml), vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Haihduttamalla liuotin tyhjössä saadaan oranssinväristä öljyä, jossa on hienoa rakeista sakkaa (25,3 g). Tämä materiaali liuotetaan lämpimään kloroformiin (75 ml), liuos laimennetaan petrolieetterillä (125 ml), siihen lisätään ymppikiteitä, astian reunoja raaputetaan ja liuos jäähdytetään jäähauteessa. Sakka kootaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan bentsyyli-(S)-atseti- din-2-oni-4-karboksylaattia (3,85 g) lähes valkeana kiinteänä saneena, sp.

- o ...

136-139 C. Emaliuokset ja pesunesteet yhdistetään, laimennetaan petrolieetterillä 500 ml:ksi, ympätään siemenkiteillä ja jätetään useammaksi päiväksi jääkaappiin. Saatu sakka kootaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan lisää haluttua tuotetta (0,82 g) vaaleankeltaisina kiteinä. Uudelleenkiteyttämällä näyte kloroformi-petrolieetteristä saadaan pieniä valkeita hiutaleita. Sp. 1U1 — 11+3°C; M ^ -U3,U° (c = 3,275, CHCl^ ; IR-spektri (CHC13) : 3^25, 1778 ja 17½ cm"1; 1H MMR (CDCl^ : £3,00 (ddd, 1, J = 1,9, 3,2 ja 1U,6 Hz, H-3a), £3,35 (ddd, 1, J = 1,5, 5,U ja 1U,6 Hz, H-3b), £l*,20 (dd, 1, J = 3,2 ja 5,U Hz, H-l*), £5,22 (s, 2, OCHgPh) ja £6 ,U8 (m, 1, NH), 7,38 (s, 5, fenyyli); massaspektri m/e 205 (M+), 163, 91, 70 ja U3.

Analyysi:

Laskettu (C^H^NO^: C 6U,38, H 5,^0, N 6,83 Saatu: C 6U,10, H 5,70, N 6,77-

Vaihe B

-hv , cT"

_NH S/ H

& 10 75 80 3 k(S)-H-hydroksimetyyliatsetydin-2-oni l^(S)-atsetidin-2-oni-U-karboksylaatin (20,0 g, 97,5 mmol) suspensioon 300 ml:ssa vedetöntä metanolia lisätään 0°C:ssa yhtenä annoksena natrium-boori hydri di ä (3>69 g, 97»5 mmol). Seos saa sitten lämmetä hitaasti, jolloin sitä silloin tällöin jäähdytetään sisäisen lämpötilan pitämiseksi 30°C. Seosta sekoitetaan 2 tuntia, siihen lisätään jääetikkaa (23,5 g, 390 mmol), ja reaktio-seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä käsitellään 500 ml:11a kloroformia, ja seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kromatografoidaan 250 g:lla piihappogeeliä (kloroformi-metanoli 1+:1), jolloin saadaan 9,62 g (98 %) U(S)-hydroksimetyyliatsetidin-2-onia valkeana kiinteänä aineena. Sp. 51-53°Ci - +68,0° (c = 2,676, CHCl3)i IR-spektri (CHCl^ : 3^10 ja 1765 cm”1; 1H NMR (CDC1 ) :$7,07 (1H, br, s, NH),$U,05 (1H, br. s, OH), 53,77 (2H, m Hi+, H-5a tai b) , S3,58 (1H, dd, J = 11, 6, H-5a tai b), 62,97 (1H, ddd, J = 1U,5, 8, 1,3, H3b) ja «2,7 (1H, br, d, J = 1U,5, H3a); massaspektri m/e 101 (M+), 83·

Vaihe C

H 0 H ? "

j^^OH L^^OSCH

IX -» J—; 0

h cr H

U(S)-U-metaanisulfoavylioksimetyyliatsetidin-2-oni

Metaanisulfonyylikloridia (11 ,U6 g, 100 mmol) lisätään ruiskun avulla tipoittain 0°C:ssa ^(S)-U-hydroksimetyyliatsetidin-2-onin (10,1 g 100 mmoolia) ja trietyyliamiinin (10,1 g, 100 mmol) liuokseen 15 ml:ssa kuivaa metyleeni-kloridia. (On käytettävä lämmitystä, jotta alkoholi saataisiin aluksi liukenemaan. Saatu liuos jäähdytetään sitten 0°C:een ennen muiden reagenssien lisäämistä). Liuosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan, jolloin siinä muodostuu tilaa-vievä sakka. Tämän jälkeen reaktioseos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Molemmat kiinteät jäännökset yhdistetään, niihin lisätään 500 ml kloroformia. Seos suodatetaan, jolloin saadaan olennaisesti puhdasta l+(S)-metaani-sulfonyylioksimetyyliatsetidin-2-onia valkeana kiinteänä aineena. Suodos, joka sisältää suurimman osan trietyyliamiinihydrokloridista, väkevöidään tyhjössä ja kromatografoidaan 200 g:11a piihappogeeliä (kloroformimetanoli L: 1), jolloin saadaan lisää mesylaattia. Tämä erä yhdistetään aikaisemmin saatuun, ja kiteyte- 11 75803 tään kloroformista, jolloin saadaan 15,57 g (87 %) U(S)-^-metaanisulfonyyli-oksimetyyliatsetidin-2-onia värittöminä neulasina. Sp· 109 »5~ 110,5 Ci £*tf ^ -+25,8° (c = 1 ,025, HgO) j NMR-spektri (Dg0) : £U,62 (1H. dd> J = H»2, 3,0, H-5a tai b), S^, U3 (1H, dd, J = 11,2, 6, H-5a tai B). S1*»12 (81H» m *»H)» S3,26 0 (3H, s, -SCH ), S3,19 (1H, dd, J = 15, U,5, H3b) ja52,88 (1H, dd, J = 15, " 3 0 2,5, H3a)i massaspektri m/e 179 (Mt), 136.

Analyysi:

Laskettu: C 33,51, H 5,06, N 7,82, S 17,89,

Saatu: C 33,51* H 5,08 N 7,72 S 17,93.

Vaihe D

H S H

_°fH3 . (—r j

M 0 asetoni l__N

-N s, \

(f/ Nh CT H

U(S)-^-jodimetyyliatsetidin-2-oni U(S)-U-metaanisulfonyylioksiatsetidin-2-onin (11,8 g, 65,9 mmol) ja jauhetun natriumjodidin (19,8 g, 132 mmol) seosta 130 ml:ssa asetonia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä, jäännökseen lisätään 200 ml kloroformia, ja seos suodatetaan.

Suodos pestään 2 x 50 ml:11a vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen faasi suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja kromatografoidaan 250 g:lla piihappogeeliä (etyyliasetaatti), jolloin saadaan 11,9^ g (86 %) MS)-^-jodimetyyliatsetidin-2-onia valkeana kiinteänä aineena. Se kiteytetään eetteri-petrolieetteristä, jolloin saadaan valkeita kiteitä. Sp. 91-92°C*, &J-Q - -23,7° (c = 1,35U, CHCl3)i IR-spektri (CHC1 ) : 3^50 ja 1765 cnf\ 1H NMR (CHClg) : 6*6,13 (brs, N-H), S 3,9^ (m, 1H, He), $ 3,36 (m, 2H, Hd ja e), S3,16 (ddd, kH, J = 1U,9, 5 ,U 2,3, Ha) jaS2,72 (d, d, d, 1H, J = 1U,9» 2,1, 2, Hb): massaspektri me/e 211 (M+) 168, 1U2, 127 ja 81+.

Vaihe E

12 75803 X/co* -h

H j LDA H

II + LiO LiO ΞΕ_> NJv J-H A>'0_p8°C 0^~H ( ° , i°2 -f- l+(R)-l+-Z3-okso-l+-(tert-butyyliQksikarbonyyli )butyyli_7atsetidin-2-oni n-butyylilitiumia (15>3 ml 2,6-m heksaaniliuosta, 39,8 mmol) lisätään ruiskun avulla di-isopropyyliamiinin (1+,028, 39,8 mmol) liuokseen vastatisla-tussa tetrahydrofuraanissa (TO ml) 0°C:ssa, ja sekoitetaan 0°C:ssa 15 min. ajan. Lisätään tipoittain tertbutyyliasetoasetaattia (3,11+8 g, 19,9 mmol). Muodostunutta keltaisen oranssia liuosta sekoitetaan 0°C:ssa 20 min ajan. Lisätään l+(S)-l+-jodimetyyli-atsatidin-2-onia (2,00 g, 9,^8 mmol) liuotettuna 6 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 0°C:ssa 1,25 tunnin ajan, lisätään 10 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja kaadetaan seos erotussuppiloon, jossa on etyyliasetaattia (100 ml) ja 2-% suolahappoa (50 ml). Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (30 ml), ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan (50 g piihappogeeliä, eluointi etyyliasetaatilla), jolloin saadaan 500 mg (25 %) l+(S)-l+-jodimetyyliatsetidin-2-onia, ja 1 ,1+1+ g (81+ %) L(R)-l+-£3-okso-l+-(tertbutyylioksikarbonyyli)butyyli7-atsetidin-2-onia valkoisena kiinteänä aineena. Kiteytetään uudestaan eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saadaan tuote valkoisina hiutaleina; sp. 63~6U°C; ^7,^+2,90° (C = 1+,L1 CHCl^: ssa) , IR-spektri (CHCl^: 3380, 1750, 1705 cm"1; 1H NMR (CDCl^: $6,02 (1H, br.s, -N-H) ,63,7 (1H, m, H-1+), 63,36 (2H, s, o co4-, g3,08 (1H, ddd, J = 15, 5, 2,5, H-3b),52,6 (3H, m, H-3a 2H-6) ja$2,95 (2H, m, 2H-5); massaspektri: m/e 2U1 (M+), 185, 168 ja 126.

Analyysi:

Laskettu: C 59,73; H 7,9*+; N 5,81 Todettu: C 59,71*; H 8,12; N 5,87 Vaihe F

13 75803

g 1 »20 eg. H02C ^Q^>-°2N3 H

-3,6 eks. Et _N l- LN l > I N \ λ £ H CH CU, 0°C huoneen H / 0 ^0 | lämpötila N^COg | 1+(R)-l+-/3-okso-U-diatso-U-(tert-butyylioksikarbonyyli )-butyyl£7- atsetidin-2-oni_

Trietyyliamiinia (3,37 g, 33,3 mmol) lisätään ruiskun avulla seokseen, jossa on MR)-U-£3~okso-U-(tert-butyylioksikarbonyyli)butyyli7atsetidin-2-onia (2,22 g, 9,2^ mmol) ja p-karboksibentseenisulfonyyliatsidia (2,52 g, 11,1 mmol) 75 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä 0°C:ssa. Kun koko trietyyliamiinimäärä on lisätty, annetaan reaktioseoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan yli yön. Reaktioseos laimennetaan 300 ml:11a eetteriä ja suodatetaan. Väkevöi-dään suodos tyhjössä, jolloin saadaan keltainen öljy; öljy kromatografoidaan (100 g piihappogeeliä, eluointi etyyliasetaatilla), jolloin saadaan 2,30 g (93 %) lt(R)-U-/3~okso-U-diatso-^-(tert-butyylioksikarbonyyli)butyyli7-atsetidin- 2-onia värittömänä öljynä. Trituroidaan petrolieetterillä, jolloin saadaan valkoinen kiinteä aine. IR-spektri (CHCl^): 3^15, 2118, 1755, 170U ja 16U9 cm 1; 1H NMR (CDC13): €6,6U (br, s, 1H, N-H),S3,63 (m, 1H, 30 He) , 63,02 (ddd, J = 16, 5, 2 1H, ^)62,9 (m, 2H, Hfg) 52,55 (ddd, J = 16, 2, 1,5, 1H, Ha), δ 1 ,9 (m, 2H, Hde) ja g 1,55 (s, 9H, tBu).

Vaihe G

H 1.) Rh^OAc)^ H

_0H, 75°C___1^\ | ]„ 2.)1.,,0, Bt B > -» i o°c, ch2ci2 & OTs

“2 +- K

Tert-butyy li-6— (E)- 3~p—tolueenisulfonyylioksi- 8— okso*· 1—ats abisyklonit, 2, Q7okt-2-eeni-2-karboksylaatt'i ____j_

Liuotetaan L(R)-U-/3-okso-U-diatso-l+-(tert-butyylioksikarbonyyli)-butyyli7atsetidin-2-onia (6,55 mmol) ja rhodium (II) asetaattia (17 Mg) 130 ml:aan kaasutonta bentseeniä ja kuumennetaan 75—80^C:ssa kunnes lähtöaine on reagoinut loppuun (TLC-analyysi, etyyliasetaatti). Reaktioseos jäähdytetään 14 75803 huoneen lämpötilaan, suodatetaan, ja väkevöidään suodos tyhjössä, jolloin saadaan tert-butyyli-6(R)-3_hydroksi-8-okso-1-atsäbisyklo/i, 2, Q7okt-2-eeni-2-karboksylaattia: γίΠ 'h b -< Tämä aine liuotetaan 35 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C:een, jonka jälkeen lisätään peräkkäin p-tolueenisulfonihappoanhydridia (2,56 g, 7*86 mmol) ja trietyyliamiinia (795 mg, 7,86 mmol). Saatua seosta sekoitetaan 0°C:ssa 1*5 min, ja sitten laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään 2-% suolahapolla, vedellä ja suolaliuoksella, ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan viskoosi öljy. Öljy puhdistetaan kromatografisesti (100 g piihappogeeliä, eetteri), jolloin saadaan valkoinen kiinteä aine; uudelleen kiteytetään eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saadaan 1,79 g (70 %) tert-butyyli-6(R)-3-p-tolueenisulfonyylioksi-8-okso-1-atsahisyklo/^, 2, Q7-okt-2-eeni-2-karboksylaattia valkoisina hiutaleina; sp. 99-100°C; [<*]D = +132,5° (C * 3,57, CHCl^; IR-spektri (CHC1 ): 1772, 1725, 1600 ja 1155, H NMR (CDC1 ): £7,61 (AA» BB», UH, aromatic), S 3,6 U (m, 1H, H6), «3,28 (dd, J = 15,2, 5, 1H, H7b),£2,61+ (dd, J = 15, 2 2,3, 1H, H7a),62,U- 2,55 (m, 1H, HUa tai b) , £2,1*5 (s, 3H, CH3 >» S2,23 (m, 1H, HUa tai b) , £1,3-1,7 (m, 2H,H5a 4 b) ja S1,1*9 (s, 9H,tBu); massaspektri: m/e 393(M+), 337, 320, 292, 238, 182 ja 155·

Analyysi:

Laskettu: C^H^NO^lle: C 58,00; H 5,89; N 3,56; S 8,15

Todettu: C 57,98; H 5,99; N 3.31*; S 7,80

Vaihe H

H

P (T)lda,thf oh j- <&*> ——> -Vu ©CHjCHO <®>"CH3 ©“s0* C02-(- 15 75803

Tert-butyyli-6(R)-7(S)-3-p-tolueenisulfonyylioksi-7-Zj-(R)-hydroksietyyli7-8-okso-1-atsäbisykloZi+, 2, Q7okt-2-eeni-2- karboksylaatti (trans-R isomeeri)_

Butyylilitiumia (960 /ul 2,3_m liuosta, eli 2,2 mmol) lisätään ruiskulla liuokseen, jossa on isopropyyliamiinia (223 mg, 2,2 mmol) 20 ml:ssa vastatislat-tua tetrahydrofuraania ~78°C:ssa ja sekoitetaan -78°C:ssa 15 min ajan, jonka jälkeen lisätään tipoittaan liuosta, jossa on tert-butyyli 6(R)-3-p-tolueeni-sulfonyylioksi-8-okso-1-atsabisyklo/)+, 2, 07~okt-2-eeni-2-karboksylaattia (786 mg, 0,2 mmol) 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua tumman oranssia enolaatti-liuosta sekoitetaan -78°C:ssa 15 min ajan, ja lisätään sitten asetaldehydiä (880 mg, 20 mmol). Sekoitetaan vielä 10 min ajan -78°C:ssa, jonka jälkeen lisätään kyllästettyä aramoniumkloridiliuosta, ja annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla (100 ml), ja pestään 2-% suolahapolla, vedellä ja suolaliuoksella, ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistetaan liuottimet tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen aine. Saatu aine puhdistetaan kromatografisesti (20 g piihappogeeliä, etyyli-eetteri), polaaristen ja ei-polaaristen sivutuotteiden poistamiseksi. Tuote-seos eristetään valkoisen vaahdon muodossa (537 mg). Lähtöaine (37 mg, 5 %) eristetään sekin valkoisena aineena. Tuoteseos fraktioidaan kromatografisesti käyttäen 3 2000 Aim piihappogeeli-GF-levyä ja eluoimalla k kertaa eetterillä. Polaarisin yhdiste on S-trans-yhdiste (277 mg); melko polaarinen yhdiste on R-trans-yhdiste (173 mg), ja vähiten polaarinen yhdiste on R- ja S-cis-yhdistei-den seos (80 mg). Kokonaissaanto on 63 %, ja halutun trans-R-yhdisteen saanto on 21 %t ja sen karakteristiset arvot ovat: IR-spektri (CHCl^): 1763 ja 172U cm \ AMR (CDC13): 67,62 (AA' BB1 , 1+H, aromatic) , Sk ,20 (m, 1H, H8),S3,62 (ddd, J = 11, 2,1, 2, 1H, H-6) , 6 2,87 (dd, J = 6,5, 2,1, 1H, H-7) , 62,1+6 (s, 3H, CH^-Ar) , 62,2-2,1+ (m, 2H, Hj|a & b), 6 1 ,3“ 1,7 (m, 2H, H5a & b) , ξ 1 ,1+8 (S, 9H, tBu) ja 61,33 (d, J = 6,5, CH -CH-); massaspektri: (m/e) 1+37 (M+), 381, 361+, 336, 282, 226 ja 182.

Π0 H ©r,1ekvHS NH Cl 1.1 ekv Et3N, 3 H.

jr- n^^Lots dmf, o°c ^ pfj ^ nh2 60 I ©TFA, anisoli * V”

CH2C12, 25°C ^°2H

© Dovex 50 +

Na 16 75803

Homotienamysiini

Trietyyliamxinia (23,3 mg, 0,23 mmol) lisätään ruiskulla seokseen, jossa on tert-butyyli-6(R)~7(S)-3-p~tolueenisulfonyylioksi-1-//1-(R)-hydroksi-etyyli7-8-okso-1-atsabisyklo/T+/ 2, 0/okt-2-eeni-2-karboksilaattia (91 mg 0,208 mmol) ja kysteamiinihydrokloridia (26 mg, 0,23 mmol) 600 /ul:ssa kuivaa , » , . o . , o dimetyyliformamidia 0 C:ssa ja sekoitetaan 0 :ssa 5 tunnin ajan, jonka jälkeen väkevöidään korkeavakuumissa. Jäännös siirretään erotussuppiloon, jossa on metyleenikloridia ja kyllästettyä kaliumkarbonaattia, ja ravistetaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi pestään metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 56 mg (79 %) raakaa tert-butyyli-6-R-7(S)-3-(2-aminoetyylitio)-1-/"l-(R)-hydroksyetyyli7_8-okso-1-atsabisyklo/i+, 2, Q7okt-2-eeni-2-karboksylaat-tia; IR-spektri (CHCl^): 1750» 1700 ja 1600 cm \ UV-spektri (Me0H),^max = 295· Saatu aine liuotetaan 500 mlraan metyleenikloridia ja lisätään 500 /ui anisolia sekä trifluorietikkahappoa (500 /ui), ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, jolloin välillä analysoidaan kromatografisesti (TLC; kloroformi-metanoli, U:1). Tunnin kuluttua lähtöainetta ei enään voida todeta. Haihtuvat aineet poistetaan korkeavakuumissa, ja jäännös liuotetaan 1 ml:aan 0,1-m fosfaattipuskuria (pH = 7)· Johdetaan liuos kolonnin läpi, jossa on U0 ml "Dowex--50"-hartsia (Na+-muodossa), ja eluoidaan ionittomalla vedellä keräten 6 ml fraktioita.

Fraktiot n:o 10-20 yhdistetään. UV-analyysi osoittaa )¾ = 279· Olettaen että E = 8000, saannoksi saadaan 20 mg (3^ %). Liuos jaetaan kahteen yhtä suureen osaan. Toinen osa lyofi li soidaan, jolloin saadaan 12 mg homotienaiqysiinia valkoisena aineena^ analyysitulokset: HPLC (C^g Bondapak Reverse Phase, 37 ~ 75 /u, 10 % vettä/tetrahydrofuraania: 90 % puhtaus. NMR (DgO): S ^ ,26 (ps. p, J * 6,5, H-8) ,<5 3,70 (ddd, J = 11,2, 2, 1H, H-6) , 63,18 (dd, J = 6,5, 2, 1H, H-T), £3,0-3,3 (m, 2H, H^-CHg-), 62,8-3,2 (m, 2H, -S 0^-),^2,3^,6 (m, 3H, H-Ua ja b, H5a), S1,7 (m, 1H H5b) ja, £ 1,29 (d, J = 6,5, 3H, CH3-CH-).

Claims (2)

17 75803

1. Tienamysiinin ja homotienamysiinin valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen 4-jodimetyyliatsetidin-2-oni, tunnettu siitä, että sen kaava on H rh· X- NH IIa O

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan vastaava karbosyylisuojatun L-aspartiinihapon /3-laktaami, jonka jälkeen pelkistetään, jolloin muodostuu kaavan H i -j-^OH ^- NH O mukainen yhdiste, ja käsitellään saatua yhdistettä alkyyli- tai aryy-lisulfonyylihalogenidilla, jotta saadaan vastaava sulfonyyliesteri, jonka jälkeen käsitellään alkalimetallijodidilla, jotta saadaan haluttu 4(S)-4-jodimetyyliatsetidin-2-oni.